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OBJECTIVE Since the pioneering work of Claude Bernard, the scientific community has considered the liver to be the major source of endogenous glucose production in all postabsorptive situations. Nevertheless, the kidneys and intestine can also produce glucose in blood, particularly during fasting and under protein feeding. The aim of this study was to better define the importance of the three gluconeogenic organs in glucose homeostasis. RESEARCH DESIGN AND METHODS We investigated blood glucose regulation during fasting in a mouse model of inducible liver-specific deletion of the glucose-6-phosphatase gene (L-G6pc−/− mice), encoding a mandatory enzyme for glucose production. Furthermore, we characterized molecular mechanisms underlying expression changes of gluconeogenic genes (G6pc, Pck1, and glutaminase) in both the kidneys and intestine. RESULTS We show that the absence of hepatic glucose release had no major effect on the control of fasting plasma glucose concentration. Instead, compensatory induction of gluconeogenesis occurred in the kidneys and intestine, driven by glucagon, glucocorticoids, and acidosis. Moreover, the extrahepatic action of glucagon took place in wild-type mice. CONCLUSIONS Our study provides a definitive quantitative estimate of the capacity of extrahepatic gluconeogenesis to sustain fasting endogenous glucose production under the control of glucagon, regardless of the contribution of the liver. Thus, the current dogma relating to the respective role of the liver and of extrahepatic gluconeogenic organs in glucose homeostasis requires re-examination.

Using Northern blot with a specific glucose-6-phosphatase (Glc6Pase) cDNA probe and enzymatic activity determination, we studied the effect of streptozotocininduced diabetes on Glc6Pase in rat gluconeogenic tissues. The Glc6Pase mRNA abundance was increased four to five times in both the liver and kidney of diabetic rats. This was correlated with a concomitant 130% increase in Glc6Pase catalytic subunit in both tissues. The elevated level of Glc6Pase mRNA was significantly corrected in both the liver and kidney of diabetic rats after a 12-h insulin treatment. We also studied Glc6Pase mRNA and activity in gluconeogenic tissues during the fed-fasted and fasted-refed transitions in normal rats. In the liver, the abundance of Glc6Pase mRNA was sharply increased about four times after 24 or 48 h of fasting. In the kidney, the Glc6Pase mRNA level was gradually increased some three and five times after 24 and 48 h of fasting, respectively. The increase of Glc6Pase mRNA in both organs was matched with a doubling of the activity of Glc6Pase catalytic subunit: rapid in the liver and gradual in the kidney. The liver Glc6Pase mRNA abundance in 48-h fasted rats was acutely and importantly decreased upon refeeding. The kidney Glc6Pase mRNA level was also significantly lowered under these conditions, albeit less rapidly. These data demonstrate that efficient control of Glc6Pase takes place in both gluconeogenic organs at the pretranslational level and suggest that insulin might play an important role in this control. In addition, using reverse transcription-polymerase chain reaction and Northern blot, we report that Glc6Pase mRNA is not detectable in several other tissues previously assumed to express the enzyme.

Introduction De nombreuses donnees suggerent des interactions entre les systemes mu-opioide et endocannabinoide dans les domaines de la nociception et de l'addiction. Les recepteurs aux mu-opioides (MOR) et aux endocannabinoides (CB1) forment des heterodimeres in vitro et in vivo et partagent des sites d'expression dans plusieurs regions du cerveau. Nous avons pu montrer 1) que les MOR periportaux modulent la prise alimentaire en induisant la neoglucogenese intestinale, fonction peripherique connue pour ses effets de satiete ; 2) que les CB1 periportaux agissaient de maniere similaire. Nous avons emis l'hypothese que les deux systemes agiraient en synergie pour controler la prise alimentaire. Materiels et methodes Des souris sauvages sont perfusees en veine porte avec des doses combinees subefficaces d'antagonistes CB1 et/ou MOR. Leur prise alimentaire et leurs neoglucogeneses intestinale et hepatique sont evaluees. Pour etudier si l'effet de satiete dependant des MOR necessite la presence des CB1, nous avons etudie la prise alimentaire et suivi le poids de souris CB1-/- nourries avec un regime hyperproteique (qui est un effecteur MOR). Resultats Des doses combinees subefficaces d'antagonistes CB1 et MOR diminuent la prise alimentaire de 50 % chez les souris sauvages alors qu'elles n'ont aucun effet lorsqu'elles sont perfusees separement. L'activite de la glucose-6 phosphatase (G6Pase) intestinale est augmentee par les doses combinees (29,0 ± 1,1 vs 18,0 ± 2,2 U/g de proteines pour le vehicule, p vs 77,2 ± 4,6 U/g pour le vehicule, p Conclusion Les recepteurs MOR et CB1 controlent de maniere synergique la prise alimentaire via la modulation d'une fonction peripherique: la neoglucogenese intestinale. Declaration d’interet Les auteurs declarent ne pas avoir d'interet direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme prive, industriel ou commercial en relation avec le sujet presente.

We studied in rats the expression of genes involved in gluconeogenesis from glutamine and glycerol in the small intestine (SI) during fasting and diabetes. From Northern blot and enzymatic studies, we report that only phospho enolpyruvate carboxykinase (PEPCK) activity is induced at 24 h of fasting, whereas glucose-6-phosphatase (G-6-Pase) activity is induced only from 48 h. Both genes then plateau, whereas glutaminase and glycerokinase strikingly rebound between 48 and 72 h. The two latter genes are fully expressed in streptozotocin-diabetic rats. From arteriovenous balance and isotopic techniques, we show that the SI does not release glucose at 24 h of fasting and that SI gluconeogenesis contributes to 35% of total glucose production in 72-h-fasted rats. The new findings are that 1) the SI can quantitatively account for up to one-third of glucose production in prolonged fasting; 2) the induction of PEPCK is not sufficient by itself to trigger SI gluconeogenesis; 3) G-6-Pase likely plays a crucial role in this process; and 4) glutaminase and glycerokinase may play a key potentiating role in the latest times of fasting and in diabetes.

This study was conducted to test the hypothesis of the activation of glucose-6-phosphatase (G-6-Pase) in situations where the liver is supposed to sustain high glucose supply, such as during the counterregulatory response to hypoglycemia. Hypoglycemia was induced by insulin infusion in anesthetized rats. Despite hyperinsulinemia, endogenous glucose production (EGP), assessed by [3-3H]glucose tracer dilution, was paradoxically not suppressed in hypoglycemic rats. G-6-Pase activity, assayed in a freeze-clamped liver lobe, was increased by 30% in hypoglycemia ( P < 0.01 vs. saline-infused controls). Infusion of epinephrine (1 μg · kg−1· min−1) in normal rats induced a dramatic 80% increase in EGP and a 60% increase in G-6-Pase activity. In contrast, infusion of dexamethasone had no effect on these parameters. Similar insulin-induced hypoglycemia experiments performed in adrenalectomized rats did not induce any stimulation of G-6-Pase. Infusion of epinephrine in adrenalectomized rats restored a stimulation of G-6-Pase similar to that triggered by hypoglycemia in normal rats. These results strongly suggest that specific activatory mechanisms of G-6-Pase take place and contribute to EGP in situations where the latter is supposed to be sustained.

Objectifs Les effets hypophagiques des antagonistes selectifs du recepteur aux endocannabinoides CB1 sont attribues a des mecanismes centraux. On trouve aussi des CB1 sur les fibres nerveuses innervant l’intestin. La neoglucogenese intestinale (NGI) induit la satiete et potentialise la suppression de la production hepatique de glucose (PHG) par l’insuline via un signal glucose portal. Nous avons emis l’hypothese que les CB1 peripheriques pourraient moduler la prise alimentaire en induisant la NGI. Methodes Des souris vigiles sauvages et invalidees pour le gene de la G6Pc dans l’intestin (I-G6Pc-/−) sont perfusees en veine porte avec un antagoniste des CB1 semblable au Rimonabant (AM251). Leur prise alimentaire, leur neoglucogenese intestinale et hepatique sont quantifiees. Un marquage c-Fos des noyaux hypothalamiques et des relais centraux des voies spinale et vagale a ete egalement realise. Resultats L’activite de la glucose-6 phosphatase (G6Pase) intestinale est augmentee par l’AM251 (34,8 ± 2,4 vs 19,4 ± 2,8 U/g de proteines avec le vehicule). Au contraire, l’activite G6Pase hepatique est diminuee par l’AM251 (43,7 ± 4,2 vs 60,8 ± 8,1 U/g de proteines avec le vehicule). La perfusion de l’AM251 est associee a une diminution de la prise alimentaire de 30 %. On constate une activation neuronale des centres de satiete ainsi que des relais centraux des voies spinale et vagale en reponse a l’inhibition des CB1 portaux. L’ensemble de ces effets est aboli chez les souris I-G6Pc-/− et par denervation portale (capsaicine). Discussion L’effet hypophagique et de diminution de la PHG de l’AM251 perfuse en veine porte sont dependants de l’induction d’une fonction peripherique : la NGI.

Introduction La chirurgie de l'obesite de type by-pass gastrique (BPG) a montre des effets spectaculaires dans l'amelioration, voire la remission, du diabete de type 2 independamment de la perte de poids. La neoglucogenese intestinale (NGGI) induit des effets benefiques sur l'homeostasie glucidique via l'emission d'un « signal glucose portal » a destination du cerveau. Nous avons teste l'hypothese selon laquelle les effets metaboliques benefiques du BPG pourraient dependre de la NGGI et donc ne pas prendre place chez des souris invalidees pour la glucose-6-phosphatase intestinale, l'enzyme essentielle de la neoglucogenese (I-G6pc-KO). Materiels et methodes Des BPG (sans reduction de la taille de l'estomac) et des laparotomies-sham ont ete realises sur des souris temoins (B6J) et I-G6pc-KO (n=5–6) nourries en regime standard a base d'amidon. Le poids, la prise alimentaire et les tolerances au glucose et a l'insuline ont ete etudies. Resultats Apres BPG, les souris B6J et I-G6pc-KO ingerent la meme quantite de nourriture que leurs temoins laparotomie. La sensibilite a l'insuline n'est modifiee apres BPG ni chez les souris B6J ni chez les souris I-G6pc-KO par rapport aux temoins laparotomie (aire sous la courbe : 624±36 vs 565±26 pour les B6J-BPG vs B6J-laparotomie, NS ; 780±54 vs 692±33 pour les I-G6pc-KO-BPG vs I-G6pc-KO-laparotomie, NS). Par contre, la tolerance au glucose est amelioree chez les souris B6J-BPG vs B6J-laparotomie (aire sous la courbe : 2 291±74 vs 2 588±72, p Conclusion Chez la souris en regime standard, la NGGI a un role causal dans l'amelioration de la tolerance au glucose induite par le BPG, en absence de perte de poids. Cet effet semble etre independant de la sensibilite a l'insuline.

Objectif Les effets hypophagiques des antagonistes selectifs du recepteur aux endocannabinoides CB1 (CB1R) sont attribues a des mecanismes centraux notamment hypothalamiques. On trouve aussi des CB1Rs sur les fibres nerveuses innervant le tractus gastro-intestinal. En induisant un signal glucose portal, la neoglucogenese intestinale (NGI) induit la satiete et potentialise la suppression de la production hepatique de glucose par l'insuline. Nous avons emis l'hypothese que les CB1Rs peripheriques pourraient initier un circuit nerveux intestin-cerveau-foie par induction de la NGI. Materiels et methodes Des souris vigiles controles et invalidees pour le gene de la G6Pc dans l'intestin (I-G6Pc-/-) sont perfusees en veine porte avec un antagoniste des CB1Rs analogue au Rimonabant (AM251). Leur prise alimentaire est etudiee. Leur neoglucogenese intestinale et hepatique est quantifiee. Un marquage c-fos des noyaux hypothalamiques et des relais centraux des voies spinales et vagales a ete egalement realise. Resultats L'activite de la glucose-6 phosphatase (G6Pase) intestinale est augmentee par l'AM251 (34,8±2,4U/g de proteines vs 19,4±2,8U/g avec le vehicule ; p Discussion Cette etude suggere que l'inhibition des CB1Rs portaux par un antagoniste selectif induirait la NGI et produirait ainsi ses effets benefiques sur la prise alimentaire et l'homeostasie glucidique hepatique. Le systeme nerveux portal serait essentiel dans l'initiation de ce circuit nerveux intestin-cerveaufoie.

PEPCK is a key enzyme of gluconeogenesis in liver and kidney. Recently, we have shown that small intestine also contributes to the endogenous glucose production in insulinopenia in rats and that glutamine is the main precursor of glucose synthesized in this tissue. The expression of the PEPCK gene in rat and human small intestine and the effect of streptozotocin-induced diabetes and fasting have been studied using reverse transcriptase-polymerase chain reaction, Northern blot analysis, and determination of enzyme activity. The PEPCK gene is expressed along the whole small intestine in adult rat and human. The abundance of PEPCK mRNA was increased approximately 30 times in the duodenum, 15 times in the jejunum, and only 3 times in the ileum from diabetic rats. PEPCK mRNA was downregulated in all parts of the tissue upon insulin treatment for 10 h. In 48-h fasted rats, the PEPCK mRNA abundance was increased 17 times in the duodenum and the jejunum and 3 times in the ileum, and it was normalized upon refeeding for 7 h. PEPCK activity was also increased 2-5 times in diabetic and fasted rats in the duodenum and jejunum but not in the ileum. We conclude that PEPCK is a crucial enzyme contributing to the induction of gluconeogenesis in small intestine, just as it is well known to be in the liver and kidney.

But Comprendre pourquoi le by-pass gastrique (BPG) (et non l’anneau gastrique) chez la souris C57Bl6 soumise au regime gras (HFD) provoque une amelioration rapide de la sensibilite a l’insuline et de la secretion d’insuline. Materiels et methodes Nous avions montre que le BPG provoquait une hausse de la concentration plasmatique de GLP-1 observable lors du test de tolerance orale au glucose (OGTT). Pour connaitre la place du GLP-1 dans les modifications metaboliques apres BPG, la prise alimentaire, le poids, la sensibilite a l’insuline et l’OGTT ont ete realisees chez des souris mâles C57Bl6 HFD avant et apres BPG avec ou sans traitement par un antagoniste du GLP-1 (exendine [9-39] amide). Par ailleurs, nous avons teste l’hypothese que les effets du BPG pouvaient s’expliquer en partie par une stimulation de la neoglucogenese intestinale. L’activite de la glucose-6 phosphatase (Glc6Pase) a ete mesuree dans les differents segments intestinaux de souris C57Bl6 HFD temoins (sham operated), BPG et anneau (n = 10 souris par groupe). Dans ces groupes, le flux de glucose portal a egalement ete mesure. Le transporteur GLUT2 a ete suggere comme sensor essentiel de la detection du glucose portal. Nous avons alors realise un BPG chez des souris KOGLUT2 soumises au regime gras. Resultats Nous montrons que l’exendine 9-39 reduit l’insulinosecretion lors de l’OGTT mais ne modifie pas les effets du BPG sur la prise alimentaire et sur sensibilite a l’insuline. Le BPG est la seule situation ou l’on observe une augmentation de l’activite de la Glc6Pase intestinale et une augmentation du flux de glucose portal. Dans ce cas, la neoglucogenese hepatique diminue et la sensibilite a l’insuline hepatique augmente. Enfin, les effets metaboliques du BPG ne sont pas observes chez les souris KOGLUT2. Conclusion Nos resultats suggerent que le GLP-1 a un role crucial dans les modifications de l’insulinosecretion apres BPG alors que les autres modifications metaboliques (prise alimentaire, sensibilite a l’insuline) semblent determinees par la stimulation de la neoglucogenese intestinale.

Introduction L’effet spectaculaire des by-pass gastriques sur l’equilibre glucidique et la sensation de faim est associe a une augmentation de la concentration plasmatique des acides biliaires (AB). Ces derniers sont des inhibiteurs de l’expression des genes de la neoglucogenese in vitro. Notre hypothese est que les AB plasmatiques diminueraient la neoglucogenese hepatique (NGH), tandis que leur absence dans l’anse alimentaire induirait la neoglucogenese intestinale (NGI, initiant satiete et sensibilite a l’insuline). Materiels et methodes Des derivations biliaires sont realisees a partir du canal choledoque soit directement dans une veine mesenterique (VM), soit au milieu du jejunum (MJ) ou de l’ileon (MI), afin de mimer differents by-pass, chez des rats mâles nourris en regime standard. Resultats Les rats ayant subi une derivation biliaire presentent, 6 jours apres l’operation, une diminution de leur poids (– 24,7 ± 6,8 g pour VM, – 28,5 ± 7,4 g pour MJ, − 12,7 ± 7,2 g pour MI versus +24,2 ± 5,2 g pour temoins, p Discussion Les changements de biodisponibilite des AB permettraient d’expliquer les modifications d’expression de la NGH et de la NGI in vivo chez le rat. Ces regulations opposees par les AB pourraient etre un facteur cle de l’amelioration du controle glucidique apres by-pass gastrique.

Introduction Les fibres alimentaires solubles, en particulier l’oligofructose (FOS), sont benefiques pour l’homeostasie glucidique, mais cet effet est encore mal compris. Ces fibres sont fermentees par les bacteries intestinales, produisant les acides gras a courte chaine (AGCC) acetate, butyrate et propionate, un substrat de la neoglucogenese. La neoglucogenese intestinale (NGI) induit la satiete et la sensibilite a l’insuline. Notre hypothese est que les AGCC exercent leurs effets benefiques via la NGI. Materiels et methodes La prise alimentaire de rats nourris avec une nourriture enrichie en FOS ou AGCC (10% des calories ingerees) pendant deux semaines est mesuree. La tolerance au glucose et a l’insuline est egalement evaluee. Les rats sont ensuite euthanasies et la NGI caracterisee. Les memes experiences sont faites chez des souris sauvages ou invalidees specifiquement pour la glucose-6-phosphatase (G6Pase) intestinale (I-G6PC-KO). Les niveaux d’ARNm des enzymes de la NGI sont caracterises par Q-PCR sur cellules Caco-2 cultivees en presence d’AGCC. Resultats L’activite de la G6Pase intestinale est augmentee par les FOS et les AGCC (propionate : 25,5 ± 1,3 U/g de proteines ; butyrate : 20,6 ± 0,8 U/g ; FOS : 24,5 ± 2,0 U/g ; temoin : 12,5 ± 1,2 U/g ; P Discussion La NGI aurait donc un role causal dans les effets benefiques des FOS et AGCC. Ces derniers agiraient comme substrats de la NGI et signaux d’induction des genes.

Introduction Le diabete de type 2 est caracterise par une hyperglycemie chronique, qui engendre la production d’especes actives de l’oxygene (EAOs), generatrices de phenomenes de glucotoxicite. Cette hyperglycemie est associee a une induction paradoxale de l’expression de la sous-unite catalytique de la glucose-6-phosphatase (G6PC), enzyme cle de la neoglucogenese, concourant probablement a la deregulation de la production hepatique de glucose observee chez les diabetiques. Nous avons fait l’hypothese que le glucose regule l’activite transcriptionnelle du gene G6pc via les EAOs. Materiels et methodes La production d’EAOs induite par un traitement de 24 h avec 25 mM de glucose est mesuree dans des hepatocytes primaires de rat et la lignee HepG2. L’activite transcriptionnelle du promoteur G6pc (gene rapporteur) est etudiee dans la lignee HepG2. La liaison de facteurs de transcription au promoteur G6pc de rat est etudiee par immunoprecipitation de chromatine issue d’hepatocytes de rats. Resultats L’induction de l’activite transcriptionnelle du gene G6pc par le glucose est annulee lorsque la quantite d’EAOs est reduite par un traitement antioxydant ou lorsque l’activite transactivatrice du facteur HIF-1alpha (hypoxia inducible factor 1alpha) est annulee par la surexpression de son dominant negatif. Dans les hepatocytes, le glucose induit la stabilisation du facteur HIF-1alpha et sa liaison au promoteur G6pc. La production d’EAOs ou une forte concentration de glucose stimule l’interaction entre HIF-1alpha et le co-facteur CBP (CREB binding protein), permettant a CBP d’etre recrute sur le promoteur G6pc. Cette regulation est mise en evidence dans le foie de souris rendues obeses et diabetiques par un regime hypercalorique. Conclusion Cette etude caracterise le role des EAOs et de HIF-1alpha dans la regulation de l’activite transcriptionnelle du gene G6pc par le glucose. Elle met egalement en evidence un mecanisme graduel de regulation d’HIF-1alpha par le glucose, dependant des EAOs, semblable a celui decrit lors de l’hypoxie.

Introduction Les regimes hyperproteiques augmentent la satiete et ameliorent le controle glycemique. Ces effets sont inities par la detection du glucose produit par l’intestin dans la veine porte, signal transmis au cerveau par les afferences nerveuses peripheriques. Le transporteur GLUT2, et le catabolisme glucidique, ont ete impliques dans l’initiation de ce signal, notamment pour des perfusions de glucose equivalentes a la production endogene. Afin de proposer un modele general pour la detection portale, nous avons etudie le role eventuel de mecanismes alternatifs de detection du glucose, dans les conditions de sa production en reponse aux proteines alimentaires. Materiels et Methodes Le role de GLUT2 dans la detection du glucose issu de l’intestin a ete evalue par la mesure de la prise alimentaire de souris C57BL6/J depourvues du transporteur et soumises a un regime hyperproteique. Des rats Sprague-Dawley adultes ont recu des perfusions portales d’activateurs ou d’inhibiteurs des autres voies de detection etudiees, et leur prise alimentaire a ete mesuree pour evaluer les mecanismes du signal glucose portal. Resultats Les souris depourvues du transporteur GLUT2 recevant un regime riche en proteines diminuent leur prise alimentaire du meme ordre de grandeur que les souris sauvages (-20 %). La perfusion portale d’edulcorants (sucralose, acesulfame K) a des doses suffisantes pour activer les recepteurs au gout sucre n’a pas eu d’effet sur la prise alimentaire des animaux. La perfusion a 25umol/kg/min d’alpha-methylglucose (activateur des transporteurs couples au sodium, SGLTs), mais pas celle de 3-O-methylglucose (activateur de SGLT1), diminue la prise alimentaire des individus avec une efficacite similaire au glucose (-37 %). L’ajout de 0,2umol/kg/min de phlorizine a une perfusion de glucose annule l’effet de ce dernier sur la satiete, sans que cet inhibiteur des SGLTs ne modifie la prise alimentaire s’il est perfuse seul. Enfin, la presence de SGLT3 et GLUT2 dans la zone portale a ete confirmee par Western blot. Conclusion Nos resultats suggerent l’existence de deux mecanismes de detection du glucose dans la veine porte, qui conferent a ce site une sensibilite a la fois a des variations de glycemie importantes (via GLUT2), et plus faibles (via SGLT3).

Introduction : La production endogene de glucose est une fonction restreinte a trois tissus : le foie, le rein et l'intestin qui, seuls, expriment la glucose-6-phosphatase (G6Pase). Les souris transgeniques invalidees pour la sous-unite catalytique de la G6Pase specifiquement dans le foie (B6.g6pc ex3del .SA +/CreERT2 ) sont capables de reguler leur glycemie meme au cours du jeune grâce a leurs productions intestinale et renale de glucose. Nous avons voulu determiner le role de l'intestin dans cette regulation. Materiels et Methodes : Des souris B6.g6pc ex3lox .SA +/CreERT2 (pour l'invalidation hepatique) et des souris B6.g6pc ex3lox .Vill +/CreERT2 (pour l'invalidation intestinale) ont ete croisees pour obtenir des souris doublement invalidees (DKO) par une strategie Cre-Lox ciblee et inductible. La glycemie des souris a ete etudiee au cours du jeune. Les activites des enzymes de la neoglucogenese ont ete determinees sur des homogenats tissulaires. Resultats : La glycemie des souris DKO est fortement diminuee (61 ± 2,3 mg/dL) a 6 h de jeune, comme celle des souris invalidees dans le foie (L-g6pc-/-), en raison de l'absence de glycogenolyse hepatique. Au contraire, les souris temoins maintiennent leur glycemie (169 ± 3,9 mg/dL). Au cours du jeune prolonge, la glycemie des souris DKO reste basse (environ 60 mg/dL) alors que celle des souris L-g6pc-/- augmente des 16 h de jeune, pour atteindre environ 100 mg/dL a 48 h de jeune. A l'euthanasie des souris, les activites G6Pase et phosphoenol pyruvate carboxykinase cytosolique renales des souris DKO etaient augmentees par rapport a celles des souris temoins et comparables a celles des souris L-g6pc-/-. Conclusion : En l'absence de production hepatique et intestinale de glucose, les reins sont capables d'assurer le maintien d'une glycemie minimale, compatible avec la survie au cours du jeune. Nos resultats suggerent aussi que la neoglucogenese intestinale, lorsqu'elle s'ajoute a la neoglucogenese renale, permet le maintien d'une glycemie physiologique dans cette situation.

Introduction Les proteines induisent chez le rat l'expression des genes intestinaux et renaux des enzymes clefs de la neoglucogenese. Par ailleurs, les parametres glycemiques de patients diabetiques de type 2 sont rapidement ameliores par un regime enrichi en proteines. Nous avons voulu preciser l'impact d'un tel regime 1. sur la repartition de la production endogene de glucose (PEG) entre les differents organes neoglucogeniques 2. sur la sensibilite a l'insuline. Materiels et methodes Chez le rat nourri par un regime enrichi en proteines (50 % proteines vs. 17 % en regime standard), nous avons 1. determine la production renale de glucose (PRG) par une methode combinee de dilution de traceur et de balance glycemique arterio-veineuse, 2. estime la reponse de la PEG et du captage peripherique de glucose a l'insuline a l'aide de clamps hyperinsulinemiques euglycemiques, 3. quantifie le contenu en glycogene hepatique. Resultats La PRG est fortement induite par le regime proteique (26,0±4,7μmol/kg/mn vs 12,5±1,9μmol/kg/mn en regime standard) et porte la participation du rein dans ces conditions a 40 % de la PEG (contre 17 % en regime standard). Cette derniere est similaire chez les deux groupes de rats. Les clamps hyperinsulinemiques euglycemiques indiquent une suppression plus importante de la PEG sous regime proteique (inhibition de 50 % contre 25-30 % chez les rats temoins). Le captage de glucose n'est cependant pas affecte par le regime. L'insulinemie des rats est semblable chez les deux groupes de rats, que ce soit en basal ou apres clamp. Le contenu en glycogene hepatique est plus eleve chez les rats nourris par le regime riche en proteines que chez les rats en regime standard (18±3,5 vs 4.,7±3,2mg/g de tissus). Discussion Associes a de precedents resultats sur l'intestin, nous pouvons conclure a une redistribution de la PEG au profit du rein et de l'intestin, induite par les proteines. Ceci s'accompagne d'une amelioration de la sensibilite a l'insuline de la PEG, principalement dans le foie par le biais d'une epargne du glycogene. Conclusion Ces resultats pourraient expliquer au moins en partie l'amelioration spectaculaire des parametres glycemiques observes sous regime hyperproteique chez les patients diabetiques.