Search

43 p., ill., Les tests pharmacogénétiques visent à déterminer comment l’ADN des patients peut influencer l’effet qu’aura, chez eux, un traitement pharmacologique donné. Grâce à cette information, il est possible d’affiner le choix du médicament ou de son dosage. À la demande de l’INAMI, le Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) s’est penché sur l’utilisation de ces tests dans notre pays. Conclusion ? Actuellement, les conditions préalables à l’utilisation efficace de la pharmacogénétique ne sont pas suffisamment réunies, et il n’existe pas toujours de consensus quant à l’utilité clinique de certains tests. Une approche plus harmonisée et scientifiquement étayée de l’utilisation de ces tests nécessite notamment un déploiement plus important de l’expertise en pharmacologie clinique, pour conseiller les médecins et leurs patients, et pour élaborer des directives nationales quant à l’utilisation des tests pharmacogénétiques., PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION 4 -- 1.1. QU’EST-CE QUE LA PHARMACOGÉNÉTIQUE ? 4 -- 1.2. POURQUOI CETTE ÉTUDE ? 4 -- 1.3. QUESTIONS DE RECHERCHE ET MÉTHODOLOGIE 4 -- 1.4. QUELQUES PRÉCISIONS SUR LE CHAMP D’APPLICATION DE CETTE ÉTUDE 5 -- 1.4.1. L’accent sur l’hérédité 5 -- 1.4.2. Alternative aux tests génétiques : les tests phénotypiques 6 -- 1.4.3. Du point de vue de l’assurance maladie obligatoire (INAMI) 6 -- 2. SITUATION ACTUELLE EN BELGIQUE 6 -- 2.1. UNE VINGTAINE D’INDICATIONS SUR LA LISTE DE L’INAMI 8 -- 2.2. LES TECHNOLOGIES UTILISÉES DANS LES LABORATOIRES BELGES 10 -- 2.3. LES VOLUMES D’ANALYSES PGX 12 -- 2.3.1. Dans les CGH et les laboratoires HLA 12 -- 2.3.2. Les tests PGx des panels oncologiques 14 -- 2.3.3. Que peut-on déduire des volumes de tests PGx au sujet de leur mise en application en Belgique ? 15 -- 2.4. LES DÉPENSES LIÉES AUX TESTS PGX EN BELGIQUE 15 -- 2.5. LE CONTRÔLE DE QUALITÉ DES LABORATOIRES 16 -- 3. DONNÉES PROBANTES EN MATIÈRE DE TESTS PGX 17 -- 3.1. NOTICES PHARMACEUTIQUES 17 -- 3.2. GUIDELINES 17 -- 3.3. DES NIVEAUX DE PREUVES DIFFÉRENTS 18 -- 3.4. FRÉQUENCE DES VARIANTS GÉNÉTIQUES DANS LA POPULATION ET AUTRES CRITÈRES 18 -- 3.5. DISCORDANCE ENTRE LES GUIDELINES CLINIQUES ET LES GUIDELINES PGX : L’EXEMPLE DU CLOPIDOGREL 18 -- 3.6. RÉSULTATS DE L’ÉTUDE PREPARE 19 -- 4. ASPECTS ÉCONOMIQUES 20 -- 4.1. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DES TESTS PHARMACOGÉNÉTIQUES 20 -- 4.2. ANALYSES D’IMPACT BUDGÉTAIRE 20 -- 5. COMPARAISON INTERNATIONALE 22 -- 6. OPTIONS POSSIBLES POUR LA BELGIQUE 26 -- 6.1. LA PHARMACOGÉNÉTIQUE, UNE BRANCHE DE LA PHARMACOLOGIE CLINIQUE 26 -- 6.2. INTERPRÉTER LES DONNÉES SCIENTIFIQUES 26 -- 6.3. ACCÈS AUX TESTS PGX 26 -- 6.3.1. Améliorer les connaissances des prescripteurs 27 -- 6.3.2. Améliorer la logistique 28 -- 6.3.3. Remédier aux incohérences en matière de remboursement 28 -- 6.4. COLLECTER SYSTÉMATIQUEMENT DES DONNÉES 29 -- 6.5. VALIDER LES TECHNOLOGIES ET HARMONISER LE CONTRÔLE DE QUALITÉ 29 -- 6.6. CONSENTEMENT

42 p., ill., Een farmacogenetische test gaat na hoe het DNA van een patiënt de werking van een bepaald geneesmiddel kan beïnvloeden. Op die manier kan een geneesmiddel of de dosering ervan nauwkeuriger worden afgestemd. Op vraag van het RIZIV nam het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) het gebruik van deze tests in ons land onder de loep. Het kwam tot de conclusie dat de randvoorwaarden voor een efficiënt gebruik van farmacogenetica momenteel niet voldoende aanwezig zijn, en dat er geen consensus bestaat over het klinisch nut van sommige farmacogenetische tests. Voor een meer geharmoniseerd en wetenschappelijk onderbouwd beleid rond deze testen is er o.a. meer inzet van expertise in klinische farmacologie nodig, om advies te verlenen aan artsen en patiënten, en om nationale richtlijnen voor het gebruik van farmacogenetische tests te ontwikkelen., VOORWOORD 1 -- SYNTHESE 2 -- 1. INLEIDING 4 -- 1.1. WAT IS FARMACOGENETICA? 4 -- 1.2. WAAROM DEZE STUDIE? 4 -- 1.3. ONDERZOEKSVRAGEN EN METHODOLOGIE 4 -- 1.4. ENKELE DETAILS OVER DE REIKWIJDTE VAN DEZE STUDIE 5 -- 1.4.1. Focus op erfelijkheid 5 -- 1.4.2. Alternatief voor genetische tests: fenotype tests 6 -- 1.4.3. Vanuit het perspectief van de nationale verplichte ziekteverzekering (RIZIV) 6 -- 2. HUIDIGE SITUATIE IN BELGIË 6 -- 2.1. DE RIZIV-LIJST MET EEN 20-TAL PGX-INDICATIES 8 -- 2.2. TECHNOLOGIEËN GEBRUIKT IN BELGISCHE LABORATORIA 10 -- 2.3. AANTAL PGX-ANALYSES 12 -- 2.3.1. In CME- en HLA-laboratoria 12 -- 2.3.2. PGx in oncologie-panels 14 -- 2.3.3. Wat kan het aantal PGx-tests ons vertellen over het gebruik ervan in België? 14 -- 2.4. UITGAVEN VOOR PGX-TESTS IN BELGIË 15 -- 2.5. KWALITEITSCONTROLE VAN DE LABORATORIA 15 -- 3. WETENSCHAPPELIJK BEWIJS OVER PGX-TESTS 16 -- 3.1. BIJSLUITERS VAN GENEESMIDDELEN 17 -- 3.2. RICHTLIJNEN 17 -- 3.3. NIVEAU VAN BEWIJS VERSCHILT 18 -- 3.4. FREQUENTIE VAN GENETISCHE VARIANT IN DE POPULATIE EN ANDERE CRITERIA 18 -- 3.5. DISCREPANTIE TUSSEN KLINISCHE RICHTLIJN EN PGX-RICHTLIJN: HET VOORBEELD VAN CLOPIDOGREL 18 -- 3.6. RESULTATEN VAN DE PREPARE-STUDIE 19 -- 4. ECONOMISCHE ASPECTEN 20 -- 4.1. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN FARMACOGENETISCHE TESTS 20 -- 4.2. BUDGETIMPACT ANALYSE 20 -- 5. INTERNATIONALE VERGELIJKING 22 -- 6. MOGELIJKE OPTIES VOOR BELGIË 26 -- 6.1. FARMACOGENETICA, EEN TAK VAN DE KLINISCHE FARMACOLOGIE 26 -- 6.2. WETENSCHAPPELIJK BEWIJS INTERPRETEREN 26 -- 6.3. TOEGANG TOT PGX-TESTS 26 -- 6.3.1. Kennis van de voorschrijvers vergroten 27 -- 6.3.2. Verbeteren van de logistiek 28 -- 6.3.3. Incoherenties in de terugbetaling aanpakken 28 -- 6.4. SYSTEMATISCHE GEGEVENSVERZAMELING 29 -- 6.5. TECHNOLOGIEËN VALIDEREN EN KWALITEITSCONTROLE HARMONISEREN 29 -- 6.6. GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING DOOR DE PATIËNT 29 -- 6.7. DE RESULTATEN BEWAREN EN HERGEBRUIKEN 30 -- AANBEVELINGEN 31

232 p., ill., LIST OF FIGURES 8 -- LIST OF TABLES 9 -- LIST OF ABBREVIATIONS 12 -- SCIENTIFIC REPORT 18 -- 1 BACKGROUND 18 -- 1.1 PHARMACOGENETIC TESTING IN THE CONTEXT OF PERSONALISED MEDICINE 18 -- 1.1.1 Which genetic information is tested? 19 -- 1.1.2 Clinical actionability of gene variants – genotype phenotype 22 -- 1.1.3 What’s in a name? 22 -- 1.2 SCOPE AND METHODOLOGY 26 -- 1.2.1 Rationale 26 -- 1.2.2 Aim and Scope 26 -- 1.2.3 Research questions and methodology 26 -- 2 BELGIAN SITUATION 28 -- 2.1 WHAT IS KNOWN AND WHAT REMAINS A MYSTERY? 28 -- 2.1.1 Is there a legal framework? 28 -- 2.1.2 The rules of financial accessibility are more stringent 29 -- 2.1.3 Scale of PGx remains unclear 30 -- 2.2 UNRAVELLING THE BELGIAN SITUATION 31 -- 2.2.1 Methodology 31 -- 2.2.2 The PGx targets on the RIZIV-INAMI limitative list 32 -- 2.2.3 Volume analysis 35 -- 2.2.4 Current RIZIV expenditure 40 -- 2.2.5 Uptake of PGx in Belgium 42 -- 3 TECHNOLOGIES FOR PHARMACOGENETIC TESTS 45 -- 3.1 METHODOLOGY 45 -- 3.2 TESTING TECHNIQUES 45 -- 3.2.1 PCR based techniques 46 -- 3.2.2 Sequencing 47 -- 3.2.3 Microarray 48 -- 3.3 TESTING APPROACHES 49 -- 3.3.1 Single gene testing 49 -- 3.3.2 Gene panel testing = multiple gene testing 50 -- 3.3.3 Whole genome/exome testing (= sequencing) 52 -- 3.4 COMPARISON TABLE OF THE AVAILABLE TECHNOLOGIES/PLATFORMS 52 -- 3.5 POINTS OF ATTENTION 57 -- 3.6 ALTERNATIVE METHODS TO GENOTYPING 57 -- 3.6.1 Assessing the enzymatic metabolic activity 58 -- 3.6.2 Therapeutic drug monitoring 59 -- 3.7 METHODS IN BELGIAN LABORATORIES 59 -- 3.8 QUALITY MONITORING OF BELGIAN LABORATORIES 61 -- 3.8.1 Legislative requirements - Certification/recognition 61 -- 3.8.2 Accreditation 61 -- 3.8.3 External quality assurance 62 -- 3.8.4 Regulation of in vitro Diagnostic: impact on quality 62 -- 4 EVIDENCE ON PHARMACOGENETIC TESTING 64 -- 4.1 SOURCES OF EVIDENCE AND THEIR METHODOLOGY 64 -- 4.1.1 Methodology 64 -- 4.1.2 Drug labels 65 -- 4.1.3 Guidelines 66 -- 4.1.4 Pharmacogenomics Knowledgeba

The emergence of the precision medicine paradigm in oncology has led to increasing interest in the integration of real-world data (RWD) into cancer clinical research. As sources of real-world evidence (RWE), such data could potentially help address the uncertainties that surround the adoption of novel anticancer therapies into the clinic following their investigation in clinical trials. At present, RWE-generating studies which investigate antitumour interventions seem to primarily focus on collecting and analysing observational RWD, typically forgoing the use of randomisation despite its methodological benefits. This is appropriate in situations where randomised controlled trials (RCTs) are not feasible and non-randomised RWD analyses can offer valuable insights. Nevertheless, depending on how they are designed, RCTs have the potential to produce strong and actionable RWE themselves. The choice of which methodology to employ for RWD studies should be guided by the nature of the research question they are intended to answer. Here, we attempt to define some of the questions that do not necessarily require the conduct of RCTs. Moreover, we outline the strategy of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) to contribute to the generation of robust and high-quality RWE by prioritising the execution of pragmatic trials and studies set up according to the trials-within-cohorts approach. If treatment allocation cannot be left up to random chance due to practical or ethical concerns, the EORTC will consider undertaking observational RWD research based on the target trial principle. New EORTC-sponsored RCTs may also feature concurrent prospective cohorts composed of off-trial patients.

The emergence of the precision medicine paradigm in oncology has led to increasing interest in the integration of real-world data (RWD) into cancer clinical research. As sources of real-world evidence (RWE), such data could potentially help address the uncertainties that surround the adoption of novel anticancer therapies into the clinic following their investigation in clinical trials. At present, RWE-generating studies which investigate antitumour interventions seem to primarily focus on collecting and analysing observational RWD, typically forgoing the use of randomisation despite its methodological benefits. This is appropriate in situations where randomised controlled trials (RCTs) are not feasible and non-randomised RWD analyses can offer valuable insights. Nevertheless, depending on how they are designed, RCTs have the potential to produce strong and actionable RWE themselves. The choice of which methodology to employ for RWD studies should be guided by the nature of the research question they are intended to answer. Here, we attempt to define some of the questions that do not necessarily require the conduct of RCTs. Moreover, we outline the strategy of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) to contribute to the generation of robust and high-quality RWE by prioritising the execution of pragmatic trials and studies set up according to the trials-within-cohorts approach. If treatment allocation cannot be left up to random chance due to practical or ethical concerns, the EORTC will consider undertaking observational RWD research based on the target trial principle. New EORTC-sponsored RCTs may also feature concurrent prospective cohorts composed of off-trial patients.

Infections with SARS-CoV-2 continue to cause significant morbidity and mortality. Interleukin (IL)-1 and IL-6 blockade have been proposed as therapeutic strategies in COVID-19, but study outcomes have been conflicting. We sought to study whether blockade of the IL-6 or IL-1 pathway shortened the time to clinical improvement in patients with COVID-19, hypoxic respiratory failure, and signs of systemic cytokine release syndrome., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

4-5, Background Silicone adhesive multilayer foam dressings are used as adjuvant therapy to prevent hospital-acquired pressure ulcers (PUs). Objectives To determine whether silicone foam dressings in addition to standard prevention reduce the incidence of PUs of category 2 or worse compared with standard prevention alone. Methods This was a multicentre, randomized controlled medical device trial conducted in eight Belgian hospitals. At-risk adult patients were centrally randomized (n = 1633) to study groups based on a 1 : 1 : 1 allocation: experimental groups 1 (n = 542) and 2 (n = 545) – pooled as the treatment group – and the control group (n = 546). The experimental groups received PU prevention according to hospital protocol, and a silicone foam dressing on the relevant body sites. The control group received standard of care. The primary endpoint was the incidence of a new PU of category 2 or worse at the studied body sites. Results In the intention-to-treat population (n = 1605), PUs of category 2 or worse occurred in 4·0% of patients in the treatment group and 6·3% in the control group [relative risk (RR) 0·64, 95% confidence interval (CI) 0·41–0·99, P = 0·04]. Sacral PUs were observed in 2·8% and 4·8% of the patients in the treatment group and the control group, respectively (RR 0·59, 95% CI 0·35–0·98, P = 0·04). Heel PUs occurred in 1·4% and 1·9% of patients in the treatment and control groups, respectively (RR 0·76, 95% CI 0·34–1·68, P = 0·49). Conclusions Silicone foam dressings reduce the incidence of PUs of category 2 or worse in hospitalized at-risk patients when used in addition to standard of care. The results show a decrease for the sacrum, but no statistical difference for the heel and trochanter areas.

221 p., ill., SCIENTIFIC REPORT 13 -- 1 INTRODUCTION, AIMS AND SCOPE OF THIS REPORT 13 -- 1.1 BACKGROUND 13 -- 1.2 THE REGULATORY SYSTEM OF MEDICINAL PRODUCTS AND MEDICAL DEVICES 17 -- 1.3 HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT AND COVERAGE OF HEALTHCARE 17 -- 1.4 NEW EU REGULATIONS FOR MEDICAL DEVICES AND PHARMACEUTICALS 19 -- 1.5 AIMS AND SCOPE OF THIS PROJECT 20 -- 2 METHODS 22 -- 3 LEGAL AND ETHICAL CONSIDERATIONS 23 -- 3.1 INTRODUCTION: THE LEGAL AND ETHICAL FRAMEWORKS ON EVIDENCE REQUIREMENTS 23 -- 3.2 METHODOLOGY 24 -- 3.3 APPLICABLE RULES 25 -- 3.4 EVIDENTIARY REQUIREMENTS FOR MEDICINAL PRODUCTS AND MEDICAL DEVICES 28 -- 3.4.1 Ethical rules for the conduct of clinical trials 28 -- 3.4.2 Research and human rights 32 -- 3.4.3 Evidentiary requirements in the marketing authorisation process for medicines 33 -- 3.4.4 Evidentiary requirements in the CE-marking process for high-risk medical devices 47 -- 3.4.5 The role of ethics committees in reviewing the evidence and the Belgian situation 61 -- 3.5 TRANSPARENCY REQUIREMENTS FOR CLINICAL DATA 64 -- 3.5.1 Ethical rules regarding the transparency on clinical trials data 64 -- 3.5.2 Transparency requirements in the regulatory framework for medicines 65 -- 3.5.3 Transparency requirements for Medical devices 69 -- 3.5.4 Transparency of national reimbursement decisions 73 -- 3.5.5 Enforcement and penalties 73 -- 3.6 CONCLUSION / DISCUSSION REGARDING LEGAL FRAMEWORK 75 -- 4 ANALYSIS OF RIZIV-INAMI DOSSIERS 76 -- 4.1 METHODS 76 -- 4.2 FINDINGS 77 -- 4.2.1 Applications for reimbursement of 18 medicinal products 77 -- 4.2.2 Applications for reimbursement of 18 medical devices 81 -- 5 LITERATURE REVIEW 85 -- 5.1 METHODS 85 -- 5.1.1 Search strategy 85 -- 5.1.2 Selection procedure 86 -- 5.1.3 Selection criteria 87 -- 5.2 OVERVIEW OF THE LITERATURE ON MEDICINAL PRODUCTS 87 -- 5.2.1 Introduction 87 -- 5.2.2 Evidence gaps at market entry (and in the post-market period) 93 -- 5.2.3 Evidence gaps and reimbursement decisions 97 -- 5.2.4 Need for more colla

43 p., ill., Om een Europese marktvergunning te krijgen, moet voor elk nieuw geneesmiddel de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid worden aangetoond. Voor “hoog-risico” medische hulpmiddelen (bijvoorbeeld implantaten) zijn de eisen minder streng. Voor de ziekteverzekering, de artsen en de patiënten telt vooral de waarde van het nieuwe product in vergelijking met de bestaande behandeling. Dergelijke vergelijkende studies met patiëntrelevante eindpunten zijn echter niet noodzakelijk voor een markttoelating. De belangrijkste aanbeveling van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) is dat bedrijven die geneesmiddelen of medische hulpmiddelen op de markt brengen, hun klinische studies niet alleen afstemmen op de huidige vereisten voor Europese markttoegang, maar meteen ook vergelijkende gegevens verzamelen zodat ook aan de informatienoden van de nationale zorgbetalers, clinici en patiënten wordt voldaan. Deze studie komt op het juiste moment, gezien de recente evoluties in het regelgevend kader van de Europese Unie., SYNTHESE 2 -- 1. INLEIDING, DOEL EN METHODOLOGIE 4 -- 1.1. MARKTTOEGANG IS EUROPEES GEREGULEERD TERWIJL DE TERUGBETALING DOOR DE -- LIDSTATEN WORDT VASTGELEGD. 4 -- 1.1.1. Geneesmiddelen 5 -- 1.1.2. Medische hulpmiddelen 6 -- 1.1.3. Evolutie in de Europese regelgeving 7 -- 1.2. INITIATIEVEN DIE DE EVIDENCE GAP HEBBEN VERGROOT EN INITIATIEVEN OM DE EVIDENCE GAP TE VERKLEINEN 7 -- 1.3. DOEL VAN DEZE STUDIE EN ONDERZOEKSVRAGEN 8 -- 1.4. METHODOLOGIE 8 -- 2. ETHISCHE EN JURIDISCHE OVERWEGINGEN 11 -- 2.1. ETHISCHE NORMEN ROND HET LEVEREN VAN BEWIJS EN ROND TRANSPARANTIE 11 -- 2.2. EUROPESE WETGEVING INZAKE GENEESMIDDELEN 12 -- 2.2.1. Vereisten wat betreft bewijs 12 -- 2.2.2. Procedure voor de toelating van klinische studies 12 -- 2.2.3. Transparantievereisten 12 -- 2.3. EUROPESE WETGEVING INZAKE MEDISCHE HULPMIDDELEN 13 -- 2.3.1. Vereisten wat betreft bewijs 13 -- 2.3.2. Toelatingsprocedure voor klinisch onderzoek 13 -- 2.3.3. Transparantievereisten 14 -- 2.4. EUROPESE EVALUATIE VAN GEZONDHEIDSTECHNOLOGIE 14 -- 3. ANALYSE VAN DE RIZIV-DOSSIERS 14 -- 3.1.1. Resultaten voor de 18 beoordelingsdossiers voor geneesmiddelen. 16 -- 3.1.2. Resultaten voor de 18 beoordelingsdossiers voor medische hulpmiddelen 16 -- 4. LITERATUURSTUDIE 16 -- 4.1. GENEESMIDDELEN 16 -- 4.2. MEDISCHE HULPMIDDELEN 17 -- 5. DISCUSSIE EN MOGELIJKE OPLOSSINGEN 18 -- 5.1. DE SCHEIDING TUSSEN REGELGEVENDE INSTANTIES EN HTA-INSTANTIES, MEER SAMENWERKING NOODZAKELIJK 19 -- 5.1.1. Vereisten wat betreft de onderzochte populatie 22 -- 5.1.2. Vereisten wat betreft de onderzochte interventie 22 -- 5.1.3. Vereisten wat betreft het gebruikte vergelijkend middel (de comparator) 22 -- 5.1.4. Vereisten wat betreft de uitkomsten (outcomes) 24 -- 5.1.5. Naar meer efficiënte klinische studies, beperkingen van observationele ‘real-world data’ 25 -- 5.1.6. Mag de bewijsdrempel voor medische hulpmiddelen lager liggen? 26 -- 5.2. TRANSPARANTIEVEREISTEN 27 -- 5.2.1. Voor geneesmiddelen 27 -- 5.2.2. Voor medische hulpmiddelen

43 p., ill., Pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché européen, tout nouveau médicament doit faire la preuve de sa qualité, de sa sécurité et de son efficacité. Pour les dispositifs médicaux à haut risque (comme p. ex. les implants), les exigences sont moindres. Mais aux yeux de l’assurance maladie, des médecins et des patients, ce qui compte surtout, c’est la valeur du nouveau produit par comparaison aux traitements déjà existants. Le problème est que les études comparatives – et qui mesurent des paramètres significatifs pour les patients – ne sont pas obligatoires pour obtenir une autorisation de mise sur le marché. La principale recommandation du Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) est que les firmes pharmaceutiques ou de dispositifs médicaux ne conçoivent pas seulement leurs études cliniques pour rencontrer les exigences actuelles de l’accès au marché européen, mais qu’elles collectent aussi, dès le départ, des données comparatives leur permettant de répondre aux demandes des organismes d’assurance maladie nationaux, des médecins et des patients. L’étude du KCE arrive à point nommé, compte tenu des évolutions récentes des différents règlements européens relatifs aux médicaments et aux dispositifs médicaux., SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION, OBJECTIF ET MÉTHODOLOGIE 4 -- 1.1. L’ACCÈS AU MARCHÉ EST RÉGLEMENTÉ AU NIVEAU EUROPÉEN, ALORS QUE LE REMBOURSEMENT EST FIXÉ PAR LES ÉTATS MEMBRES. 5 -- 1.1.1. Médicaments 5 -- 1.1.2. Dispositifs médicaux 6 -- 1.1.3. Évolution de la réglementation européenne 7 -- 1.2. INITIATIVES QUI ONT AUGMENTÉ LES EVIDENCE GAP ET INITIATIVES VISANT À LES COMBLER 7 -- 1.3. OBJECTIF DE CETTE ÉTUDE ET QUESTIONS DE RECHERCHE 8 -- 1.4. MÉTHODOLOGIE 8 -- 2. CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES ET JURIDIQUES 11 -- 2.1. NORMES ÉTHIQUES EN MATIÈRE D’ÉVIDENCE ET DE TRANSPARENCE 11 -- 2.2. LÉGISLATIONS EUROPÉENNES SUR LES MÉDICAMENTS 12 -- 2.2.1. Exigences en matière de données probantes 12 -- 2.2.2. Procédure d’autorisation des essais cliniques 12 -- 2.2.3. Exigences en matière de transparence 12 -- 2.3. LÉGISLATIONS EUROPÉENNES SUR LES DISPOSITIFS MÉDICAUX 13 -- 2.3.1. Exigences en matière de données probantes 13 -- 2.3.2. Procédure d’autorisation des investigations cliniques 13 -- 2.3.3. Exigences en matière de transparence 14 -- 2.4. ÉVALUATION EUROPÉENNE DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ 14 -- 3. ANALYSE DES DOSSIERS DE L’INAMI 15 -- 3.1.1. Résultats pour les 18 dossiers d’évaluation de médicaments. 16 -- 3.1.2. Résultats pour les 18 dossiers d’évaluation de dispositifs médicaux 16 -- 4. REVUE DE LITTÉRATURE 16 -- 4.1. MÉDICAMENTS 16 -- 4.2. DISPOSITIFS MÉDICAUX 17 -- 5. DISCUSSION ET POSSIBLES SOLUTIONS 18 -- 5.1. COLLABORATIONS ENTRE LES AUTORITÉS RÉGLEMENTAIRES ET LES AGENCES D’HTA, UN RENFORCEMENT DE LA COLLABORATION EST NÉCESSAIRE 19 -- 5.1.1. Exigences relatives à la population étudiée 22 -- 5.1.2. Exigences relatives à l’intervention étudiée 22 -- 5.1.3. Exigences relatives au comparateur utilisé 22 -- 5.1.4. Exigences relatives aux critères d’évaluation (outcomes) 24 -- 5.1.5. Vers des études cliniques plus efficientes : limites des données observationnelles et des études ‘real world’ 25 -- 5.1.6. Le seuil d’exigence peut-il être abaissé pour les dispositifs médicau

38 p., ill., SUMMARY 1 -- 1. INTRODUCTION, OBJECTIVE AND METHODOLOGY 3 -- 1.1. MARKET ACCESS IS REGULATED AT THE EUROPEAN LEVEL, WHILE REIMBURSEMENT IS DETERMINED BY THE MEMBER STATES. 3 -- 1.1.1. Medicinal products 4 -- 1.1.2. Medical devices 5 -- 1.1.3. Changes in the European regulations 5 -- 1.2. INITIATIVES THAT HAVE INCREASED THE EVIDENCE GAP AND INITIATIVES TO REDUCE THE EVIDENCE GAP 6 -- 1.3. OBJECTIVE OF THIS STUDY AND STUDY QUESTIONS 6 -- 2. ETHICAL AND LEGAL CONSIDERATIONS 9 -- 2.1. ETHICAL STANDARDS ON THE PROVISION OF EVIDENCE AND TRANSPARENCY 9 -- 2.2. EUROPEAN LEGISLATION ON MEDICINAL PRODUCTS 10 -- 2.2.1. Evidence requirements 10 -- 2.2.2. Procedure for the authorisation of clinical studies 10 -- 2.2.3. Transparency requirements 10 -- 2.3. EUROPEAN LEGISLATION ON MEDICAL DEVICES 10 -- 2.3.1. Evidence requirements 11 -- 2.3.2. Authorisation procedure for clinical research 11 -- 2.3.3. Transparency requirements 11 -- 2.4. EUROPEAN EVALUATION OF HEALTH TECHNOLOGY 12 -- 3. ANALYSIS OF THE INAMI/RIZIV DOSSIERS 12 -- 3.1.1. Results for the 18 assessment dossiers for medicinal products 13 -- 3.1.2. Results for the 18 assessment dossiers for medical devices 13 -- 4. LITERATURE STUDY 14 -- 4.1. MEDICINAL PRODUCTS 14 -- 4.2. MEDICAL DEVICES 15 -- 5. DISCUSSION AND POSSIBLE SOLUTIONS 16 -- 5.1. THE SEPARATION BETWEEN REGULATORY BODIES AND HTA BODIES; MORE COLLABORATION NECESSARY 16 -- 5.1.1. Study population requirements 19 -- 5.1.2. Requirements regarding the intervention 19 -- 5.1.3. Requirements regarding the comparator 19 -- 5.1.4. Requirements regarding outcomes 21 -- 5.1.5. Toward more efficient clinical studies; limitations of observational ‘real-world data’ 21 -- 5.1.6. Should the threshold of evidence for medical devices be lower? 22 -- 5.2. TRANSPARENCY REQUIREMENTS 23 -- 5.2.1. For medicinal products 23 -- 5.2.2. For medical devices 23 -- 5.3. PUBLISHED POLICY RECOMMENDATIONS 23 -- RECOMMENDATIONS 27 -- REFERENCES 32

45 p., ill., FOREWORD 1 -- KEY MESSAGES 2 -- SUMMARY 4 -- 1. INTRODUCTION 6 -- 1.1. CANCER MEDICINE IS BECOMING MORE AND MORE EXPENSIVE 6 -- 1.2. ARE THE BENEFITS FOR THE PATIENT SUFFICIENTLY PROVEN? 6 -- 1.3. THE CONFIDENTIALITY OBLIGATION MAKES THE SYSTEM EVEN LESS TRANSPARENT 7 -- 2. RESEARCH QUESTIONS AND METHODS 8 -- 2.1. RESEARCH QUESTIONS 8 -- 2.2. HOW DID WE PROCEED? 9 -- 2.2.1. Observational data 9 -- 2.2.2. Literature study 10 -- 3. EVOLUTION OF THE OVERALL SURVIVAL AND BUDGETARY IMPACT OF THE INNOVATIVE -- MEDICINES 11 -- 3.1. PRELIMINARY REMARKS 11 -- 3.2. SUMMARY OF RESULTS 12 -- 4. RESTRICTIONS OF OBSERVATIONAL DATA 19 -- 5. COST EFFECTIVENESS 20 -- 6. WAYS TO BETTER ASSESS THE ADDED VALUE OF INNOVATIVE MEDICINES IN THE FUTURE 21 -- 6.1. UNCERTAINTIES IN CLINICAL STUDIES 22 -- 6.1.1. Randomised controlled studies remain the ‘golden standard’ 22 -- 6.1.2. Survival is not always the primary outcome measure 22 -- 6.1.3. New medicines are not always compared with the right treatment 23 -- 6.1.4. The outcome is measured by surrogate endpoints 24 -- 6.1.5. Quality of life is one thing that is often overlooked in clinical studies. 25 -- 6.2. UNCERTAINTIES WITH REGARD TO MEAS 28 -- 6.2.1. Refund mechanisms of the MEAs and taxes paid by the pharmaceutical industry 29 -- 6.2.2. The industry is not encouraged to provide the missing evidence 30 -- 6.2.3. Confidential pricing creates a lack of transparency with negative consequences 32 -- 7. ADDITIONAL STATEMENTS THAT DESERVE THE NECESSARY NUANCE 34 -- 8. CONCLUSION 37 -- RECOMMENDATIONS 38 -- REFERENCES 43

47 p., ill., Medische ontwikkelingen hebben tot veel vooruitgang geleid en het feit dat er regelmatig nieuwe, innovatieve geneesmiddelen tegen kanker op de markt komen is een reden tot vreugde. Helaas wordt een groot deel van deze kankermedicijnen reeds terugbetaald door de Belgische ziekteverzekering zonder dat de echte voordelen voor de patiënten voldoende bewezen zijn. Het KCE dringt erop aan om tot een meer transparant systeem te komen dat de nadruk legt op de werkelijke meerwaarde van elk nieuw kankergeneesmiddel voor de patiënt. Op die manier kunnen de beperkte middelen van de ziekteverzekering op een meer verantwoorde en efficiënte manier worden gebruikt., VOORWOORD 1 -- KERN BOODSCHAPPEN 2 -- SAMENVATTING 5 -- 1. INLEIDING 7 -- 1.1. GENEESMIDDELEN TEGEN KANKER WORDEN STEEDS DUURDER 7 -- 1.2. ZIJN DE VOORDELEN ERVAN VOOR DE PATIËNT VOLDOENDE BEWEZEN? 7 -- 1.3. DE VERPLICHTING TOT VERTROUWELIJKHEID MAAKT HET SYSTEEM STEEDS -- ONDOORZICHTIGER 8 -- 2. ONDERZOEKSVRAGEN EN METHODEN 9 -- 2.1. ONDERZOEKSVRAGEN 9 -- 2.2. HOE ZIJN WE TE WERK GEGAAN? 11 -- 2.2.1. Observationele gegevens 11 -- 2.2.2. Literatuuroverzicht 12 -- 3. EVOLUTIE VAN DE TOTALE OVERLEVING EN BUDGETTAIRE IMPACT VAN DE INNOVATIEVE -- GENEESMIDDELEN 13 -- 3.1. VOORAFGAANDE OPMERKINGEN 13 -- 3.2. SAMENVATTING VAN DE RESULTATEN 14 -- 4. BEPERKINGEN VAN OBSERVATIONELE DATA 20 -- 5. KOSTENEFFECTIVITEIT 21 -- 6. PISTES OM DE MEERWAARDE VAN INNOVATIEVE GENEESMIDDELEN IN DE TOEKOMST -- BETER TE BEOORDELEN 23 -- 6.1. ONZEKERHEDEN IN DE KLINISCHE STUDIES 23 -- 6.1.1. Gerandomiseerde gecontroleerde studies blijven de ‘gouden standaard’ 23 -- 6.1.2. Overleving is niet altijd de primaire uitkomstmaat 24 -- 6.1.3. Nieuwe geneesmiddelen worden niet altijd met de juiste behandeling vergeleken 25 -- 6.1.4. De uitkomsten worden gemeten door surrogaateindpunten 26 -- 6.1.5. Wat in het bijzonder over het hoofd wordt gezien in klinische studies is de levenskwaliteit 27 -- 6.2. ONZEKERHEDEN IN VERBAND MET MEA'S 30 -- 6.2.1. Compensatiemechanismen van de MEA’s en door de farmaceutische industrie betaalde heffingen 31 -- 6.2.2. De industrie wordt niet aangemoedigd om de ontbrekende bewijskrachtige gegevens te -- verstrekken 32 -- 6.2.3. Vertrouwelijke prijzen zorgen voor een gebrek aan transparantie met negatieve gevolgen 35 -- 7. BIJKOMENDE STATEMENTS DIE DE NODIGE NUANCE VERDIENEN 36 -- 8. CONCLUSIE 39 -- AANBEVELINGEN 40 -- REFERENTIES 45

346 p., ill., SCIENTIFIC REPORT 22 -- 1 INTRODUCTION 22 -- 1.1 SETTING THE SCENE 22 -- 1.1.1 Increasing expenditures for oncology drugs 22 -- 1.1.2 The increasing cancer drug prices 23 -- 1.1.3 Patient benefit, no longer a hard requirement for marketing authorisation 24 -- 1.2 ARE THE EXTRA EXPENDITURES ASSOCIATED WITH PATIENT BENEFITS? 26 -- 1.2.1 Cancer drugs as one of many contributors to cancer survival 26 -- 1.2.2 Small and uncertain patient benefit of new cancer medicines 27 -- 2 OBJECTIVES 28 -- 2.1 OPPORTUNITY COST OR DISPLACEMENT EFFECT 28 -- 2.2 RESEARCH QUESTIONS 28 -- 3 METHODOLOGY 29 -- 3.1 PART 1: DATABASES, STATISTICAL ANALYSES, AND PRESENTATION OF RESULTS 29 -- 3.1.1 Belgian Cancer Registry (BCR) data selection and linkage with Intermutualistic Agency (IMA) data and vital status 29 -- 3.1.1.1 Selection of the study population in the Belgian Cancer Registry database 29 -- 3.1.1.2 Linkage with health insurance data 32 -- 3.1.1.3 Vital status 32 -- 3.1.2 Statistical analyses 33 -- 3.1.2.1 Descriptive analyses 33 -- 3.1.2.2 Survival analysis 33 -- 3.1.2.3 Statistical software 34 -- 3.1.3 Graphics and Tables 34 -- 3.2 PART 2: SELECTION OF DRUGS 35 -- 3.2.1 Selection criteria and process 35 -- 3.2.2 Selected cancer types and drugs 37 -- 3.3 PART 3: LITERATURE SEARCHES 37 -- 3.3.1 Search medical literature 37 -- 3.3.2 Search economic literature 38 -- 3.4 PART 4: RIZIV REIMBURSEMENT CRITERIA 39 -- 4 RESULTS PER CANCER TYPE 40 -- 4.1 BREAST CANCER 40 -- 4.1.1 Introduction 40 -- 4.1.2 Observational data 42 -- 4.1.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 42 -- 4.1.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 47 -- 4.1.3 Medical literature: efficacy 48 -- 4.1.3.1 HER2(+) Breast cancer: neo-adjuvant and adjuvant setting (pertuzumab) 48 -- 4.1.3.2 HER2(+) Breast cancer: metastatic disease or locally advanced disease – first line (pertuzumab) 49 -- 4.1.3.3 HER2(+) Breast cancer: metastatic disease or locally advanced disease – s

1116 p., ill., APPENDIX 1. BREAST CANCER 56 -- APPENDIX 1.1. BCR DATA 56 -- Appendix 1.1.1. Descriptive statistics 56 -- Appendix 1.1.2. Uptake of selected drugs 92 -- APPENDIX 1.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 94 -- APPENDIX 1.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 100 -- Appendix 1.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 100 -- Appendix 1.3.2. Critical appraisal systematic reviews 104 -- Appendix 1.3.3. Search strategy 107 -- APPENDIX 1.4. ECONOMIC LITERATURE 118 -- Appendix 1.4.1. Search economic literature (HTA reports) 118 -- Appendix 1.4.2. Results economic literature (HTA reports) 121 -- APPENDIX 2. CHRONIC MYELOID LEUKAEMIA 147 -- APPENDIX 2.1. BCR DATA 147 -- Appendix 2.1.1. Descriptive statistics 147 -- Appendix 2.1.2. Uptake of selected drugs 166 -- APPENDIX 2.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 167 -- APPENDIX 2.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 173 -- Appendix 2.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 173 -- Appendix 2.3.2. Critical appraisal systematic reviews 177 -- Appendix 2.3.3. Search strategy 180 -- APPENDIX 2.4. ECONOMIC LITERATURE 189 -- Appendix 2.4.1. Search economic literature (HTA reports) 189 -- Appendix 2.4.2. Results economic literature (HTA reports) 192 -- APPENDIX 3. COLORECTAL CANCER 207 -- APPENDIX 3.1. BCR DATA 207 -- Appendix 3.1.1. Descriptive statistics 207 -- Appendix 3.1.2. Uptake of selected drugs 244 -- APPENDIX 3.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 246 -- APPENDIX 3.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 249 -- Appendix 3.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 249 -- Appendix 3.3.2. Critical appraisal systematic reviews 256 -- Appendix 3.3.3. Search strategy 258 -- APPENDIX 3.4. ECONOMIC LITERATURE 274 -- Appendix 3.4.1. Search economic literature (HTA reports) 274 -- Appendix 3.4.2. Results economic literature (HTA reports) 276 -- APPENDIX 4. HEAD & NECK CANCER 290 -- APPENDIX 4.1. BCR DATA 290 -- Appendix 4.1.1. Descriptive statistics 290 -- Appendix 4.1

47 p., ill., Les progrès de la médecine ont permis de nombreuses avancées ; l'arrivée régulière sur le marché de nouveaux médicaments innovants contre le cancer est une bonne chose en soi. Hélas une grande partie de ces médicaments sont remboursés par l’assurance maladie belge sans preuves suffisantes d’un réel bénéfice pour les patients. Le KCE plaide pour un système plus transparent qui mette davantage l’accent sur la véritable valeur ajoutée pour le patient de chaque nouveau médicament. De cette manière, les moyens limités de l'assurance maladie pourront être utilisés de manière plus responsable et plus efficace., 1. INTRODUCTION 7 -- 1.1. LES MÉDICAMENTS CONTRE LE CANCER COÛTENT DE PLUS EN PLUS CHER 7 -- 1.2. LES BÉNÉFICES POUR LES PATIENTS SONT-ILS SUFFISAMMENT PROUVÉS ? 7 -- 1.3. L’OBLIGATION DE CONFIDENTIALITÉ REND LE SYSTÈME DE PLUS EN PLUS OPAQUE 8 -- 2. QUESTIONS ET MÉTHODES DE RECHERCHE 9 -- 2.1. QUESTIONS DE RECHERCHE 9 -- 2.2. COMMENT AVONS-NOUS PROCÉDÉ? 11 -- 2.2.1. Données observationnelles 11 -- 2.2.2. Analyse de la littérature 12 -- 3. ÉVOLUTION DE LA SURVIE GLOBALE ET DE L’IMPACT BUDGÉTAIRE DES MÉDICAMENTS INNOVANTS 13 -- 3.1. REMARQUES PRÉLIMINAIRES 13 -- 3.2. RÉSUMÉ DES RÉSULTATS 14 -- 4. LIMITATIONS DES DONNÉES OBSERVATIONNELLES 20 -- 5. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ 21 -- 6. PISTES POUR MIEUX ÉVALUER LA VALEUR AJOUTÉE DES MÉDICAMENTS INNOVANTS À L’AVENIR 23 -- 6.1. INCERTITUDES ISSUES DES ESSAIS CLINIQUES 23 -- 6.1.1. Les essais contrôlés randomisées restent le ‘gold standard’ 23 -- 6.1.2. La survie n’est pas le principal outcome 24 -- 6.1.3. Les comparateurs ne sont pas toujours adéquats 25 -- 6.1.4. Les résultats se mesurent par substitution 26 -- 6.1.5. La qualité de vie est la grande oubliée des essais cliniques 27 -- 6.2. INCERTITUDES LIÉES AUX MEA 30 -- 6.2.1. Les mécanismes de compensation des MEA et taxes payées par l’industrie pharmaceutique . 31 -- 6.2.2. L’industrie n’est pas encouragée à fournir les données probantes manquantes 32 -- 6.2.3. Les prix confidentiels génèrent un manque de transparence aux conséquences négatives 35 -- 7. QUELQUES AFFIRMATIONS SUPPLÉMENTAIRES QUI MÉRITENT D'ÊTRE NUANCÉES 36 -- 8. CONCLUSION 39

18 p., ill., INHOUDSTAFEL . 2 -- 1. CONTEXT EN DOELSTELLINGEN VAN DEZE STUDIE 3 -- 2. WAT IS DE MAMMAPRINT®? . 3 -- 2.1. BORSTKANKER IN EEN VROEG STADIUM 4 -- 2.2. BEOORDELING VAN HET KLINISCHE RISICO . 4 -- 2.3. GENEXPRESSIETESTEN 5 -- 3. KLINISCHE DOELTREFFENDHEID VAN DE MAMMAPRINT ® . 6 -- 3.1. DE MINDACT-STUDIE 6 -- 3.2. RESULTATEN 7 -- 3.2.1. Patiëntes met hoog klinisch en laag genomisch risico 7 -- 3.2.2. Laag klinisch en hoog genomisch risico 8 -- 3.2.3. Levenskwaliteit 8 -- 3.2.4. Conclusie 8 -- 4. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN DE MAMMAPRINT® 9 -- 4.1. BESCHIKBAAR BEWIJS 9 -- 4.2. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN DE MAMMAPRINT 9 -- 5. EXTRAPOLATIE NAAR DE BELGISCHE CONTEXT 10 -- 5.1. GEBRUIKTE GEGEVENS . 10 -- 5.2. RESULTATEN . 10 -- 5.3. RAMING VAN DE KOSTEN VOOR ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE 13 -- AANBEVELINGEN 15

18 p., ill., SYNTHÈSE 2 -- 1. CONTEXTE ET OBJECTIFS DE CETTE ÉTUDE 3 -- 2. QU’EST-CE QUE LE TEST MAMMAPRINT® ?3 -- 2.1. LE CANCER DU SEIN AU STADE PRÉCOCE 4 -- 2.2. L’ÉVALUATION DU RISQUE CLINIQUE 4 -- 2.3. LES TESTS D’EXPRESSION GÉNIQUE 5 -- 3. EFFICACITÉ CLINIQUE DU MAMMAPRINT® 6 -- 3.1. L’ÉTUDE MINDACT 6 -- 3.2. RÉSULTATS 7 -- 3.2.1. Patientes à risque clinique élevé et risque génomique faible 7 -- 3.2.2. Risque clinique faible et risque génomique élevé 8 -- 3.2.3. Qualité de vie 8 -- 3.2.4. Conclusion 8 -- 4. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DU MAMMAPRINT® 9 -- 4.1. DONNÉES PROBANTES DISPONIBLES 9 -- 4.2. COÛT-EFFICACITÉ DU MAMMAPRINT® 9 -- 5. EXTRAPOLATION AU CONTEXTE BELGE 10 -- 5.1. DONNÉES UTILISÉES 10 -- 5.2. RÉSULTATS 10 -- 5.3. ESTIMATION DES COÛTS LIÉS À LA CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE 14

70 p., ill., SCIENTIFIC REPORT 6 -- 1 INTRODUCTION AND SCOPE 6 -- 2 BREAST CANCER 7 -- 2.1 EPIDEMIOLOGY 7 -- 2.2 PROGNOSIS AND TREATMENT 7 -- 3 MAMMAPRINT® IN EARLY BREAST CANCER 8 -- 3.1 MAMMAPRINT® 8 -- 3.2 METHODS FOR ASSESSMENT OF CLINICAL UTILITY 8 -- 3.3 RESULTS ON THE CLINICAL UTILITY OF MAMMAPRINT® 8 -- 4 SYSTEMATIC LITERATURE REVIEW OF ECONOMIC STUDIES 12 -- 4.1 INTRODUCTION 12 -- 4.2 METHODS 12 -- 4.2.1 Search strategy 12 -- 4.2.2 Selection procedure 12 -- 4.2.3 Selection criteria 12 -- 4.3 OVERVIEW OF ECONOMIC EVALUATIONS 13 -- 4.3.1 Type of economic evaluation 14 -- 4.3.2 Time frame of analyses and discounting 14 -- 4.3.3 Perspective 15 -- 4.3.4 Population 15 -- 4.3.5 Comparators 15 -- 4.3.6 Cost and outcome inputs 15 -- 4.3.7 Modelling 16 -- 4.3.8 Results 17 -- 4.3.9 Sensitivity analysis 22 -- 4.3.10 Conflict of interest 22 -- 4.4 DISCUSSION AND CONCLUSIONS 22 -- 5.2 PATIENTS’ SELECTION 25 -- 5.4.2 Characteristics of the subset of patients for the Belgian context 30 -- 5.4.3 Target population and projection 32 -- 6 CHEMOTHERAPY USE AND RELATED COSTS IN EARLY BREAST CANCER PATIENTS IN BELGIUM 36 -- 6.1 CHEMOTHERAPY COMBINATIONS 36 -- 6.2 OTHER NON-PHARMACOLOGICAL CHEMOTHERAPY-RELATED COSTS 37 -- 6.2.1 Chemotherapy administration 37 -- 6.2.2 Blood tests 37 -- 6.2.3 Costs of prophylaxis or management of common chemotherapy related adverse events (AEs) 38 -- 6.2.4 Other costs 39 -- 6.2.5 Limitations 40 -- 7.1 CLINICAL UTILITY OF MAMMAPRINT® 43 -- 7.1.1 The evidence 43 -- 7.2 GENERALIZABILITY OF ECONOMIC EVALUATIONS TO THE BELGIAN CONTEXT 46 -- APPENDICES 48 -- REFERENCES 67

p. 181-188, Background: High-risk medical devices may not always provide a therapeutic added value to patients. In Europe, no proof of efficacy is required to receive a CE label, making it difficult for policymakers to decide on reimbursement of (often expensive) high-risk medical devices. We explore, within the framework of the European legislation, the possibilities at a national level for a guided introduction of such devices. Research design and Methods: HTA and legal experts worked in close collaboration with medical specialists and government representatives making a legal analysis of what is possible under the (revised) European and national legislation. Results: At national level, measures for a better evidence-based introduction can be taken that are not in contradiction with the European regulation. From a legal point of view, all restrictive measures must be justified, necessary and proportional. Several measures are possible, a.o.making use of reference centres, applying the IDEAL framework or the 6-step plan set up by the Dutch Order of Medical Specialists. Conclusions: Within the framework of the (revised) European legislation, measures at national level can be taken to temporarily restrict and follow up the use of high-risk medical devices with a greater focus on the therapeutic added value for the patients. Disclaimer As a service to authors and researchers we are providing this version of an accepted manuscript (AM). Copyediting, typesetting, and review of the resulting proofs will be undertaken on this manuscript before final publication of the Version of Record (VoR). During production and pre-press, errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal relate to these versions also.

32 p., ill., LIST OF FIGURES 2 -- LIST OF TABLES 2 -- LIST OF ABBREVIATIONS 3 --  SCIENTIFIC REPORT 4 -- 1 INTRODUCTION 4 -- 2 METHODS 5 -- 2.1 THE USE OF SCENARIOS IN THE DRUG PRICING PROJECT 5 -- 2.2 RECRUITMENT OF PARTICIPANTS 6 -- 2.3 INTERVIEWS 6 -- 2.4 ANALYSIS OF THE INTERVIEWS 7 -- 2.4.1 Approach 7 -- 2.4.2 General framing of the drug pricing problematique 7 -- 2.4.3 Building blocks for alternative drug development and pricing mechanisms 10 -- 2.5 THE SCENARIO DEVELOPMENT PROCESS 14 -- 3 RESULTS 15 -- 3.1 RESULTS FROM THE FIRST SCENARIO BUILDING WORKSHOP 15 -- 3.1.1 Refinement of the purpose served by the projected drug development and pricing system 15 -- 3.1.2 Refinement of the collection of functional building blocks 15 -- 3.1.3 Development of scenario seeds 16 -- 3.2 RESULTS FROM THE SECOND SCENARIO BUILDING WORKSHOP 19 -- 3.2.1 Scenario 1 – Needs-oriented Public-Private Partnerships 20 -- 3.2.2 Scenario 2 – Parallel Drug Development Track 20 -- 3.2.3 Scenario 3 – Pay for Patents 21 -- 3.2.4 Scenario 4 – Public Good from A to Z 21 -- 4 CONCLUSION 22

p. 551-560, AIM: Many questions of relevance to patients/society are not answered by industry-sponsored clinical trials. We consider whether there are benefits to governments in funding practice-oriented clinical trials. METHODOLOGY: A literature search including publications on institutions' websites was performed and supplemented with information gathered from (inter)national stakeholders. RESULTS: Areas were identified where public funding of clinical trials is of importance for society, such as head-to-head comparisons or medical areas where companies have no motivation to invest. The available literature suggests publicly funded research programs could provide a positive return on investment. The main hurdles (e.g., sufficient funding and absence of equipoise) and success factors (e.g., selection of research questions and research infrastructure) for the successful conduct of publicly funded trials were identified. CONCLUSION: Governments should see public funding of pragmatic practice-oriented clinical trials as a good opportunity to improve the selection and quality of treatments and stimulate efficient use of limited resources.

24 p., ill., Les nouveaux médicaments antiviraux contre l’hépatite C sont plus efficaces et ont moins d’effets secondaires que les anciens, mais ils sont aussi très chers: environ 40.000 € par traitement. Pour le moment, ils ne sont remboursés que pour les patients qui ont des lésions avancées du foie et en cas de transplantation hépatique. La Ministre de la Santé a déjà annoncé qu’elle souhaitait élargir leur remboursement, à partir de 2017, aux patients à un stade moins avancé. Le Centre fédéral d’Expertise des soins de santé (KCE) suggère de continuer sur cette voie et d’envisager de traiter toutes les personnes porteuses du virus, étant donné que plus on traite tôt, plus les bénéfices pour la santé sont importants. Un tel élargissement du remboursement devrait toutefois se faire par paliers de manière à garder le budget de l’assurance maladie sous contrôle. Afin d’obtenir une réduction plus importante des prix et de permettre d’élargir plus rapidement le remboursement, d’autres options pourraient être envisagées, comme s’associer avec d’autres pays pour lancer un appel d’offres conjoint., PRÉFACE 1--MESSAGES CLÉS 2--SYNTHÈSE 4--1. CONTEXTE DE CE RAPPORT 5--1.1. L’HÉPATITE C 5--1.2. NOMBRE DE PERSONNES ATTEINTES PAR LE VHC EN BELGIQUE 6--1.3. LES TRAITEMENTS 6--1.4. OBJECTIFS DE CE RAPPORT 7--2. CRITÈRES D’ÉLIGIBILITÉ POUR LE TRAITEMENT 7--2.1. LA SITUATION JUSQU’À AUJOURD’HUI 7--2.2. DÉTERMINER LE STADE DE LA FIBROSE PAR DES TESTS NON INVASIFS ? 7--2.3. DÉTERMINATION DES CRITÈRES D’ÉLIGIBILITÉ 8--3. ANALYSE COÛT-EFFICACITÉ DES DIFFÉRENTES STRATÉGIES ENVISAGEABLES 9--3.1. CINQ STRATÉGIES 9--3.2. MÉTHODE 10--3.3. RÉSULTAT DES ANALYSES COÛT-EFFICACITÉ ET COÛT-UTILITÉ 12--3.4. TRAITEMENT DE L’INCERTITUDE 13--4. IMPACT BUDGÉTAIRE 16--5. VERS UNE ÉRADICATION? 21--5.1. LES USAGERS DE DROGUES INJECTABLES (UDI) 21--5.2. LES MSM (MEN HAVING SEX WITH MEN) 21--5.3. L’IMMIGRATION 21--6. CONCLUSION ET DISCUSSION: VERS UN AUTRE MODÈLE DE REMBOURSEMENT? 22--RECOMMANDATIONS 24

25 p., ill., FOREWORD 1 -- KEY MESSAGES 2 -- SUMMARY 4 -- 1. BACKGROUND 5 -- 1.1. HEPATITIS C 5 -- 1.2. NUMBER OF HCV-INFECTED PEOPLE IN BELGIUM 6 -- 1.3. THERAPIES 6 -- 1.4. OBJECTIVES OF THIS REPORT 6 -- 2. ELIGIBILITY CRITERIA FOR THE TREATMENT 7 -- 2.1. THE CURRENT SITUATION 7 -- 2.2. DETERMINING THE STAGE OF FIBROSIS THROUGH NON-INVASIVE TESTS? 8 -- 2.3. SETTING THE ELIGIBILITY CRITERIA 8 -- 3. COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF THE VARIOUS POTENTIAL STRATEGIES 9 -- 3.1. FIVE STRATEGIES 9 -- 3.2. METHOD 10 -- 3.3. RESULT OF THE COST-EFFECTIVENESS AND COST-UTILITY ANALYSES 12 -- 3.4. TREATMENT OF THE UNCERTAINTY 14 -- 4. BUDGET IMPACT 16 -- 5. TOWARDS AN ERADICATION? 22 -- 5.1. INTRAVENOUS DRUG USERS. 22 -- 5.2. MSM (MEN WHO HAVE SEX WITH MEN) 22 -- 5.3. IMMIGRATION 22 -- 6. CONCLUSION AND DISCUSSION: TOWARDS A DIFFERENT REIMBURSEMENT MODEL? 23 -- RECOMMENDATIONS 25

144 p., ill., SCIENTIFIC REPORT 14 -- 1 INTRODUCTION .14 -- 1.1 BACKGROUND 14 -- 1.1.1 Transmission 14 -- 1.1.2 Hepatitis C in Belgium 15 -- 1.1.3 Treatments 16 -- 1.2 OBJECTIVE OF THIS REPORT AND RESEARCH QUESTIONS 17 -- 2 REVIEW OF THE PUBLISHED ECONOMIC EVALUATIONS 18 2.1 INTRODUCTION .18 -- 2.2 METHODS 18 2.2.1 Inclusion and exclusion criteria .18 -- 2.2.2 Search strategy .19 2.2.3 Selection procedure 19 2.2.4 Coverage of the reviews 21 -- 2.3 CLASSIFICATION OF THE ECONOMIC EVALUATIONS 21 -- 2.3.1 Early publications based on emerging and weak evidence 21 -- 2.3.2 Pegylated interferon as an intervention 21 -- 2.3.3 Disease progression after sustained viral response 22 -- 2.3.4 Selected economic evaluations 22 -- 2.4 OVERVIEW OF THE SELECTED ECONOMIC EVALUATIONS 23 -- 2.4.1 Country and study design 23 -- 2.4.2 Perspective .23 -- 2.4.3 Time horizon and discount rate .23 -- 2.4.4 Targeted patient group 23 -- 2.4.5 Intervention and comparators 23 -- 2.4.6 Assumptions used in modelling the HCV natural history .24 2.4.7 Non-liver mortality 25 -- 2.4.8 Quality of life 25 -- 2.5 MAIN RESULTS OF THE ECONOMIC EVALUATIONS 34 -- 2.5.1 Genotype 1 34 -- 2.5.2 Genotype 2 35 -- 2.5.3 Genotype 3 35 -- 2.5.4 Genotype 4 35 -- 2.6 SENSITIVITY AND SUBGROUP ANALYSES .35 -- 2.6.1 Sensitivity analyses .35 -- 2.6.2 Subgroup analyses .35 -- 2.7 DISCUSSION 41 -- 2.7.1 Summary of the results .41 -- 2.7.2 General conclusion .42 -- 3 THE COST-EFFECTIVENESS AND BUDGET IMPACT OF TREATMENT STRATEGIES FOR HEPATITIS C IN BELGIUM 43 -- 3.1 INTRODUCTION .43 -- 3.2 METHODS 43 -- 3.2.1 Design and analytic technique 43 -- 3.2.2 Perspective .44 -- 3.2.3 Time window and discounting 44 -- 3.2.4 Target population .44 -- 3.2.5 Intervention and comparator 45 -- 3.2.6 Model structure and basic assumptions 45 -- 3.2.7 Transition probabilities 48 -- 3.2.8 Performance of non-invasive liver tests 50 -- 3.2.9 Effectiveness of antiviral treatment .52 -- 3.2.10 Disease management, diagnostic tests and treatment costs 53 -- 3.2.11

24 p., ill., De nieuwe antivirale middelen tegen hepatitis C zijn meer doeltreffend en hebben minder nevenwerkingen dan de oude, maar zijn ook zeer duur: ongeveer €40.000 per behandeling. Momenteel wordt deze behandeling enkel terugbetaald voor patiënten met gevorderde leverschade en bij levertransplantatie. De minister van Volksgezondheid heeft al aangekondigd dat ze de terugbetaling vanaf 2017 zal uitbreiden naar patiënten met minder gevorderde schade. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) pleit ervoor om op de ingeslagen weg verder te gaan, met het oog op het uiteindelijk behandelen van alle besmette patiënten, want hoe eerder men behandelt, hoe groter de gezondheidswinst. Dergelijke uitbreiding van de terugbetaling moet wel stapsgewijs gebeuren, om de uitgaven van de ziekteverzekering onder controle te houden.Om een grotere prijskorting te verkrijgen en om de terugbetaling sneller te kunnen uitbreiden zouden ook andere pistes kunnen worden bewandeld, zoals het lanceren van een openbare aanbesteding, samen met andere landen, VOORWOORD 1 -- KERN BOODSCHAPPEN 2 -- SYNTHESE 4 -- 1. CONTEXT VAN DIT RAPPORT 5 -- 1.1. HEPATITIS C 5 -- 1.2. AANTAL PERSONEN BESMET MET HCV IN BELGIË 6 -- 1.3. DE BEHANDELINGEN 6 -- 1.4. DOELSTELLINGEN VAN DIT RAPPORT 7 -- 2. TOELAATBAARHEIDSCRITERIA VOOR DE BEHANDELING 7 -- 2.1. DE SITUATIE TOT VANDAAG 7 -- 2.2. HET STADIUM VAN DE FIBROSE BEPALEN MET NIET-INVASIEVE TESTEN? 7 -- 2.3. BEPALING VAN DE TOELAATBAARHEIDSCRITERIA” 8 -- 3. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN DE VERSCHILLENDE STRATEGIEËN 9 -- 3.1. VIJF STRATEGIEËN 9 -- 3.2. METHODE 10 -- 3.3. RESULTAAT VAN DE KOSTENEFFECTIVITEITS- EN KOSTENUTILITEITSANALYSES 12 -- 3.4. AANPAK VAN DE ONZEKERHEID 14 -- 4. BUDGETTAIRE IMPACT 16 -- 5. NAAR EEN UITROEIING? 21 -- 5.1. DE INTRAVENEUZE DRUGGEBRUIKERS (IDU) 21 -- 5.2. MSM (MEN HAVING SEX WITH MEN) 21 -- 5.3. IMMIGRATIE 21 -- 6. CONCLUSIE EN DISCUSSIE : NAAR EEN ANDER TERUGBETALINGSMODEL ? 22 -- AANBEVELINGEN 24

21 p., ill.

21 p., ill.

1347-1352, BACKGROUND: Several countries today struggle with suboptimal performances in many aspects of the fetal aneuploidy screening process and consider introducing non-invasive prenatal screening (NIPT) as a solution. In this study, costs and benefits of different scenarios for contingent NIPT screening in Belgium are evaluated with respect to partial redistribution of the national screening budget into quality improving measures for those screening activities that will be maintained when full NIPT screening is implemented. METHODS: Data from the Belgian National Institute for Health and Disability Insurance and the Study Centre for Perinatal Epidemiology were used in modeled calculations of medical and economic impact of NIPT after prior conventional screening (1) at thresholds 1:300 and 1:600, and (2) at current and improved screening sensitivity. RESULTS: Contingent NIPT screening under current screening conditions would maintain today's 7.9(0) /000 live birth prevalence of Down syndrome (LBPD) at an 11% reduction of overall short-term costs. Lowering the screening threshold to 1:600 or increasing sensitivity by 10% would reduce LBPD to 7(0) /000 at a maximum 3% increase of overall short-term costs. CONCLUSION: Today, in Belgium and in many other countries, full NIPT screening is considered too expensive for immediate introduction into the national fetal aneuploidy screening program. Contingent NIPT screening is both clinically and economically beneficial. A temporary contingent NIPT protocol allows for reinvesting economic savings into optimization of those screening aspects, which are to be maintained in parallel to full NIPT screening.

p. 454-461, INTRODUCTION: Despite the lack of randomized evidence, stereotactic body radiotherapy (SBRT) is being accepted as superior to conventional radiotherapy for patients with T1-2N0 non-small-cell lung cancer in the periphery of the lung and unfit or unwilling to undergo surgery. To introduce SBRT in a system of coverage with evidence development, a correct financing had to be determined. METHODS: A time-driven activity-based costing model for radiotherapy was developed. Resource cost calculation of all radiotherapy treatments, standard and innovative, was conducted in 10 Belgian radiotherapy centers in the second half of 2012. RESULTS: The average cost of lung SBRT across the 10 centers (6221&OV0556;) is in the range of the average costs of standard fractionated 3D-conformal radiotherapy (5919&OV0556;) and intensity-modulated radiotherapy (7379&OV0556;) for lung cancer. Hypofractionated 3D-conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy schemes are less costly (3993&OV0556; respectively 4730&OV0556;). The SBRT cost increases with the number of fractions and is highly dependent of personnel and equipment use. SBRT cost varies more by centre than conventional radiotherapy cost, reflecting different technologies, stages in the learning curve and a lack of clear guidance in this field. CONCLUSIONS: Time-driven activity-based costing of radiotherapy is feasible in a multicentre setup, resulting in real-life resource costs that can form the basis for correct reimbursement schemes, supporting an early yet controlled introduction of innovative radiotherapy techniques in clinical practice.