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Die Anorexia nervosa gilt als die psychiatrische Erkrankung mit der höchsten Mortalität. Da dies mitunter an kardialen Komplikationen liegt, soll diese Arbeit die Ursachen hierfür genauer untersuchen und damit Angriffspunkte für neue Therapieansätze liefern. Aus einigen vorausgehenden Studien ist bekannt, dass bei magersüchtigen Patientinnen Veränderungen im autonomen Nervensystem vorliegen, wobei meist eine Überaktivität des Vagotonus bei Reduktion des Sympathotonus konstatiert wurde. In dieser sowie in einigen weiteren Arbeiten wurde bereits festgestellt, dass Patientinnen mit Anorexia nervosa eine erniedrigte Hauttemperatur aufweisen. Eine Zentralisation durch eine Erhöhung des Sympathotonus wäre ein möglicher Erklärungsansatz. Durch Messung weiterer vegetativer Parameter ist das Ziel der Arbeit zu erfassen, ob die verringerte Hauttemperatur tatsächlich durch einen gesteigerten Sympathotonus verursacht wird. Wir konnten in unserer Studie vorherige Untersuchungen bestätigen, welche eine Erhöhung des Vagotonus konstatierten. Hinweise hierfür waren beispielsweise eine signifikante Verminderung der Herzfrequenz sowie eine Steigerung der Herzfrequenzvariabilität. Durch die Erniedrigung des tonischen Hautleitniveaus konnten Rückschlüsse auf eine Reduktion des Sympathotonus gezogen werden. Hierdurch lässt sich schlussfolgern, dass die erniedrigte periphere Temperatur bei den Anorexie-Patientinnen nicht durch einen erhöhten Sympathotonus, sondern durch andere Mechanismen bedingt sein muss. Unsere Auswertungen führten also zu dem Ergebnis, dass bei der Anorexia nervosa eine Veränderung des sympathovagalen Gleichgewichts im Sinne einer Dominanz des Parasympathikus bei Reduktion der peripheren sympathischen Antwort vorliegt. Da diese autonome Imbalance lebensbedrohlich sein kann, sollten bei der Behandlung der Anorexia nervosa die Überwachung vegetativer und dabei besonders kardialer Parameter durchgeführt werden und gegebenenfalls eine therapeutische Intervention erfolgen.

Für Patienten mit muskuloskelettalen Schmerzen zeigt sich, dass neben dem Schmerz auch die individuelle Schmerzverarbeitung zu einer Stressreaktion mit einhergehendem Anstieg in HHN-Achse führt. Studien zeigen, dass ängstlich-meidende Schmerzverarbeitungsreaktionen (FAR) zu einer vermehrten und suppressive Reaktionen (ER) zu einer verringerten Aktivität führen. Ziel ist es, den Zusammenhang zwischen Schmerzverarbeitung und dem durch Schmerz induzierten neurophysiologischen Stress-Arousal unter kontrollierten Bedingungen nachzugehen. Suppressive Schmerzverarbeitungsreaktionen (ER) zeigten einen arousalsenkenden Effekt in Erwartung einer akuten Schmerzsituation. Bei Probanden mit ängstlich meidenden Schmerzverarbeitungsreaktionen (FAR) konnte ein arousalsteigernder Effekt in Erwartung und im Anschluss einer Schmerzreizexposition nachgewiesen werden. Es zeigt sich ein Einfluss maladaptiver Schmerzverarbeitungsreaktionen auf das Ausmaß des physiologischen Arousals.

Ziel dieser Studie war die Analyse der Herzfrequenzvariabilität mittels Analgesia Nociception Index (ANI) und die Untersuchung, ob der ANI ein probates Instrument zur Quantifizierung von Schmerzen und Differenzierung zwischen schmerzhaften und nicht schmerzhaften Reizen ist. Der ANI wird als Index zwischen 0 und 100 abgebildet. Es wurden 20 gesunden Probanden am rechten Unterarm vier unterschiedliche Reize appliziert. Ein unangekündigter und ein angekündigter schmerzhafter elektrischer Reiz gleicher Intensität, ein angekündigter neutraler Hautreiz und ein angekündigter Plazeboreiz. Nach jedem Reiz bewerteten die Probanden ihr subjektives Schmerzempfinden auf einer NRS-Skala zwischen 0 und 10. Der angekündigte elektrische Schmerzreiz wurde trotz gleicher Stärke als signifikant schmerzhafter empfunden als der unangekündigte elektrische Reiz. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den ANI-Werten der verschiedenen Reizqualitäten und keine Korrelation zwischen NRS und ANI.

Sporttauchen gewinnt zunehmend an Popularität. Es hat sich von einer Nischensportart zu einer Breitensportart aller möglicher Altersklassen entwickelt. Die vorgelegte Studie untersuchte die Sympathikus-/ Parasympathikusaktivierung beim Presslufttauchen. Durch die Untersuchung der Aktivität des vegetativen Nervensystems sollten der Taucherreflex, sowie der Stress beim Tauchen untersucht werden. In der Studie wurden Tauchanfänger mit fortgeschrittenen Tauchern verglichen. Die Probanden absolvierten zwei Hallenbadtauchgänge in der Universitätsschwimmhalle in Kiel und einen Freiwassertauchgang im Plöner See. Der erste Hallenbadtauchgang bestand aus „Knien unter Wasser“ und „Tauchen im Kreis“. Der zweite Hallenbadtauchgang bestand aus „Knien unter Wasser mit abgedunkelter Maske“, „Tauchen im Kreis mit abgedunkelter Maske“ und „Tauchen im Kreis ohne Maske“. Der Freiwassertauchgang fand im Plöner See auf 15m Tiefe bei 10°C Wassertemperatur statt. Tauchen mit „abgedunkelter Maske“ und „ohne Maske“ wurde als Stressor angenommen. Während aller Tauchgänge wurde ein Langzeit EKG aufgezeichnet, aus welchem die Aktivität des Sympathikus und Parasympathikus mittels Herzfrequenzvariabilitätsanalyse (HRV) ermittelt wurde. Bei der HRV unterscheidet man eine hochfrequente (HF) von einer nieder-frequenten (LF) Komponente, wobei die HF eher den Parasympathikus und die LF eher den Sympathikus abbildet. Die LF/HF Ratio ist somit ein Indikator für den Shift in Richtung Sympathikus bzw. Parasympathikus. Als Vergleichswert wurde vor den Hallenbadtauchgän-gen ein Ruhe EKG im Sitzen mit HRV-Analyse abgeleitet. Des Weiteren wurden vor und nach den Tauchgängen Urin- und Speichelproben zur Bestimmung der Stressmarker Cortisol, Chromogranin A und Metanephrine abgegeben. Beim „Knien unter Wasser“ zeigte sich bei beiden Versuchsgruppen ein Anstieg der LF und noch ausgeprägter der HF. Bei den Anfängern lag die LF/HF Ratio signifikant niedriger als bei den Fortgeschrittenen. Somit scheinen beim Tauchen sowohl der Sympathikus als auch der Parasympathikus aktiviert zu werden, wobei der Parasympathikus dominiert. Letzterer wird wahrscheinlich durch den Taucherreflex aktiviert. Beim „Tauchen mit abgedunkelter Maske“, „Tauchen ohne Maske“ und im Freiwassertauchgang zeigten sich die niedrigsten LF/HF Werte, und auch die Cortisol-, Chromogranin-A- und Metanephrinwerte änderten sich im Vergleich zum Ruhewert nicht signifikant. Somit stellten diese Tauchabschnitte entgegen den Erwartungen keinen wesentlichen messbaren Stress dar. Stattdessen scheinen Dunkelheit, direkter Kontakt der Gesichtshaut mit Wasser und Kälte parasympathische Reize darzustellen, die die physiologische Sympathikusaktivierung überla-gern und Teil des Taucherreflexes sind. Bei den Anfängern lagen bei den Abschnitten mit starken parasympathischen Reizen die LF/HF Werte signifikant niedriger als die der Fortgeschrittenen. Somit scheint die parasympathische Aktivierung bei den Anfängern deutlich ausgeprägter als bei den Fortgeschrittenen zu sein. Dies lässt vermuten, dass mit zunehmender Taucherfahrung eine Habituation an den Taucherreflex eintritt.

Hintergrund: Autonome Antworten auf Weckreize, also Arousalreize, und emotionale Reize verändern sich mit dem Alter der Person. Altersabhängige autonome Antworten auf den Beginn von Musik nach Ruhe wurden bislang nicht untersucht. Zielsetzung dieser Arbeit: Es sollte geprüft werden, ob sich die kardiovaskulären autonomen Antworten auf den Beginn von Musik zwischen jungen und älteren gesunden Hörern als Antwort auf „entspannende“ oder „aggressive“ Musik unterscheiden. Methoden: Wir zeichneten bei jeweils 10 jungen gesunden (Durchschnittsalter 22,8 ± 1,7 Jahre) und 10 älteren gesunden Probanden (Durchschnittsalter 61,7 ± 7,7 Jahre) die Atemfrequenz (RESP), RR-Intervalle (RRI) im Elektrokardiogramm (EKG), systolische und diastolische Blutdruckwerte (BPsys, BPdia) während einer Ruhemessung und unmittelbar nach Beginn von zwei „entspannenden“ und zwei stimulierenden, „aggressiven“ klassischen Musikstücken auf. Wir berechneten bei den jungen und älteren Zuhörern während 30 Sekunden Ruhe vor den Musikstücken und während der ersten 30 Sekunden nach Beginn der Musik die durchschnittliche Atemfrequenz, RRIs, Blutdruckwerte und die spektralen Leistungen der vorwiegend sympathisch vermittelten,sogenannten low-frequency Modulation (LF: 0,04-0,15 Hz) und der parasympathisch vermittelten sogenanntenhigh-frequency Modulation (HF: 0,15-0,5 Hz) der RR-Intervalle, die sogenannte RRI-LF/HF-Ratio als Maß für die sympathischparasympathische Balance, die aus der Summe von LF-und HF-Leistungen errechnete Gesamtleistung der RRI Modulation (TP-RRI) als Maß für die autonome Gesamtmodulation und die sympathisch vermittelten Leistungen der Blutdruckmodulation im LF-Bereich. Diese Werte wurden zwischen den Gruppen, sowie vor und nach Beginn der Musik mittels Varianzanalyse und post-hoc Analyse verglichen. Signifikanz wurde für p-Werte

Problem: Frühere Studien zeigten eine eingeschränkte Nierenfunktion bei Obstruktiver Schlafapnoe (OSA). Wir untersuchten den Einfluss der OSA sowie deren Therapie auf den duplexsonographisch ermittelten renalen Widerstandsindex (RI). Methode: Duplexsonographisch erfolgte die Ermittlung des renalen RIs bei Patienten mit (n=97) und ohne (n=61) OSA. Der Einfluss einer effektiven und ineffektiven Therapie der OSA auf den RI wurde untersucht. Ergebnis: Bei OSA-Patienten zeigte sich ein Trend hinsichtlich erhöhter Werte für den RI (69.1\(\pm\)8.8 vs. 66.5\(\pm\)8.3, p=0.068). Bei Patienten mit mild bis moderater OSA war dieser Unterschied signifikant (RI: 70.5\(\pm\)9.0 vs. 66.5\(\pm\)8.3, p=0.012). Bei Patienten mit pathologischen Widerstandsindices kam es unter effektiver Therapie einer milden bis moderaten OSA zu einem Abfall des RI (73.5\(\pm\)7.5\(\rightarrow\)71.0\(\pm\)8.1, p=0.038). Diskussion: Die Ergebnisse weisen auf einen unabhängigen Zusammenhang zwischen OSA und RI hin.

Zur Frage, ob Chorea Huntington HD mit Störungen der Funktion des autonomen Nervensystems ANS einhergeht, gab es bisher nur wenige inkonsistente Daten. Die Untersuchung wurde als offene, kontrollierte monozentrische Studie durchgeführt. Es wurden 20 HD-Patienten (Untergruppe E-HD leicht und M-HD mittelgradig symptomatisch) und 60 Kontrollen untersucht. Bei 2 Patienten war die statistische Auswertung der HRV wegen der Vielzahl der bewegungsbedingten EKG-Artefakte nicht möglich. Pathologische Befunde in mindestens einem der verwendeten autonomen Funktionstests (HRV in Ruhe und während tiefer Respiration, Blutdruck bei Lagewechsel) hatten insgesamt 4 M-HD Patienten. Der Gruppenunterschied war signifikant. Schon in frühen Stadien der HD sind also autonome Störungen nachweisbar, die das sympathische und parasympathische ANS betreffen. Es besteht ein inverser Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der HD und der kardiovagalen Aktivität mit einer resultierenden Dominanz sympathischer Aktivität.

\(\bf Problem:\) Untersuchungsgegenstand waren alternative Regulationsmechanismen der Noradrenalinfreisetzung aus humanem Herzvorhofmyokard. \(\bf Methode:\) Mit Tritium markiertem Noradrenalin gesättigtes Myokardgewebe wurde elektrisch stimuliert und die darauf freigesetzte Menge an Noradrenalin durch die Messung der Radioaktivität mittels Flüssigkeitsszintillation quantifiziert. \(\bf Ergebnis:\) Aldosteron bewirkte eine Steigerung der Noradrenalinfreisetzung, die durch gleichzeitige Verabreichung des selektiven Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten Eplerenon gehemmt wurde. Der kombinierte Einsatz von Aldosteron und Angiotensin II zeigte keine Wirkungsverstärkung. PTH wirkte steigernd, TIP-39 hemmend. \(\bf Diskussion:\) Aldosteron scheint lokal Einfluss auf die Noradrenalinfreisetzung aus humanem Herzvorhofgewebe nehmen zu können. Ein weiterer alternativer Modulationsmechanismus beruht auf Aktivierung der PTH-1 und -2 Rezeptorsubtypen durch PTH und TIP-39.

Hintergrund: Patienten mit familiärer Dysautonomie (FD) haben ausgeprägte orthostatische Hypotonie (OH), die verlängerte zerebraler Hypoperfusion verursacht. Gegenmanöver wie abdominelle Kompression oder Flachlagerung verbessern den Blutdruck (BP). Hypothese: Wir vermuten, dass kombinierte Flachlagerung und passives Anhocken der Beine zu rascherer Blutdruckerholung führt als alleinige Flachlagerung. Zielsetzung: Diese Studie sollte prüfen, ob sich der Blutdruck von FD Patienten nach OH schneller erholt, wenn ein kombiniertes Gegenmanöver aus Flachlagerung und passivem Anhocken der Beine durchgeführt wird, als bei alleiniger Flachlagerung. Patienten und Methoden: Bei 9 FD Patienten (5 weiblich, Durchschnittsalter 17,8 ± 3,9 Jahre) und 10 Gesunden (5 weiblich, Durchschnittsalter 18,8 ± 5 Jahre) bestimmten wir 2-Minuten-Durch-schnittswerte von systolischem und diastolischem BP (BPsys, BPdia), Herz- (HR) und Atemfrequenz (Resp) während Ruhemessung in Rückenlage, im Stehen, nach Flachla-gerung, während einer zweiten Ruhemessung, während zweitem Stehen und nach Flach-lagerung mit zusätzlichem passiven Anhocken der Beine. Wir bestimmten die Erhol-ungszeiten für BPsys und BPdia als Intervall zwischen Flachlagerung und dem Zeit-punkt, an dem BPsys oder BPdia den Ruhe-Ausgangswert eines jeden Teilnehmers ab-züglich zweier Standardabweichungen erreicht hatte. Unterschiede der 2-Minuten-Durchschnittswerte von HR, BPsys, BPdia und Resp zwischen Patienten und Gesunden in den 6 Positionen sowie der BPsys- und BPdia-Erholungszeiten nach Flachlagerung ohne und mit Anhocken der Beine wurden mittels Varianzanalyse für wiederholte Mes-sungen und post-hoc Testung bestimmt. Signifikanz wurde für p-Werte < 0,05 definiert. Ergebnisse: Bei FD Patienten änderten sich HR und Resp mit Wechsel der Körperpositionen nicht; alle Patienten hatten im Stehen ausgeprägte orthostatische Hypotonie. Nach Flachlager-ung stiegen die BP-Werte der Patienten und waren im Vergleich zu den Werten in Ruheposition bei zusätzlichem Anhocken der Beine höher als ohne Anhocken. Die Gesunden hatten im Stehen höhere HR-Werte als im Liegen und senkten HR nach Flachlagerung signifikant ab; dabei war die HR bei zusätzlichem Anhocken der Beine höher als bei alleiniger Flachlagerung. Dagegen änderten sich die BP-Werte der Gesun-den bei Positionswechsel nicht, jedoch waren die BP-Werte bei Flachlagerung etwas höher, wenn die Beine zusätzlich angehockt wurden. Die BP-Erholungszeiten der Patienten waren ohne Anhocken der Beine länger als die der Gesunden und länger als bei zusätzlichem Anhocken (BPsys: 83,7 ± 64,1 vs. 36 ± 49,5 s; BPdia: 84,6 ± 65,2 vs. 35,3 ± 48,9 s, p < 0,05). Bei den Gesunden unterschieden sich die Erholungszeiten mit und ohne passives Anhocken nicht signifikant (BPsys: 15,1 ± 29,5 vs. 30,4 ± 46,2 s; BPdia: 24,1 ± 53,5 vs. 28,0 ± 46,6 s; p > 0,05). Schlussfolgerung: Die Kombination aus Flachlagerung und passivem Anhocken der Beine verkürzt die BP-Erholungszeiten bei FD Patienten mit ausgeprägter OH signifikant und trägt so zu schnellerer kardiovaskulärer Erholung und Stabilisierung bei. Passives Anhocken der Beine verbessert die kardiale Auswurfleistung und den BP mittels Frank-Starling-Mechanismus. Dieser ist von der, bei FD eingeschränkten, kardial-autonomen Modu-lation unabhängig. Somit verringert zusätzliches Anhocken der Beine in Rückenlage die Dauer zerebraler Hypoperfusion bei FD Patienten nach OH. Background: Patients with Familial Dysautonomia (FD) have prominent orthostatic hypotension (OH) that causes prolonged cerebral hypoperfusion. Physical countermaneuvers such as abdominal compression or supine positioning improve blood pressure (BP. Hypothesis: We assume that combined supine repositioning and “squatting-like” abdominal compression by elevation of legs with flexing of hips and knees towards the abdomen, improves BP more rapidly than does supine repositioning only. Objective: To determine whether BP recovers faster with combined supine repositioning and additional abdominal compression than supine repositioning only. Patients and methods: In 9 FD patients (five female, mean age 17.8 ± 3.9 years) and 10 healthy controls (five female, mean age 18.8 ± 5 years), we determined 2-minute average values of systolic and diastolic BP (BPsys, BPdia), heart rate (HR) and respiratory rate (Resp) at supine base-line, during standing, upon return to supine, during another supine baseline, a second standing, and return to supine with additional abdominal compression. We determined BPsys- and BPdia-recovery times as intervals from return to supine until BPsys or BPdia had reached the participant’s personal baseline average minus two standard deviations of BPsys or BPdia baseline average values. Differences in HR, BPsys, BPdia and Resp between groups and during the 6 body positions, and in BPsys- or BPdia-recovery times with and without additional abdominal compression were assessed by analysis of varian-ce for repeated measurements with post-hoc testing. Significance was set at p < 0.05. Results: FD patients did not change HR and Resp with position change but had pronounced OH upon standing. Upon return to supine, they increased BPsys to higher values with than without additional abdominal compression. Controls increased HR upon standing and decreased HR with return to supine, showing higher HR with than without abdominal compression. Controls had stable BP with position changes, but slightly higher BP with than without abdominal compression. Only patients had longer BP recovery times without than with abdominal compression (BPsys: 83.7 ± 64.1 vs. 36.6 ± 49.5 sec; BPdia: 84.6 ± 65.2 vs. 35.3 ± 48.9 sec; p < 0.05). Conclusion: The combination of supine repositioning and additional abdominal compression shortens BP recovery times significantly in FD patients with pronounced OH, and thereby contributes to a more rapid cardiovascular re-stabilization. Additional abdominal compression seems to increase cardiac output and BP via the Frank-Starling mechanism that is largely independent from autonomic cardiovascular modulation. The maneuver thus lowers the risk of cerebral hypoperfusion in FD.

Stress is a vital response of all organisms to the demands of life. By adjusting to stimuli from the outside world, and stimuli arising from its internal organs, the body is continually at work to ensure its proper function under a widely variable range of conditions. Thus, acute and adequate responses to such stimuli (stressors) are essential. However, when these responses are either insufficient or excessive, the well-being of the organism is at risk. Furthermore, if stress becomes chronic and the cost of continual adjustment rises, a plethora of illnesses can result. This phenomenon has grown into epidemic proportions, particularly in Western societies, with the physical and mental health of millions severely affected. Despite much research, the mechanisms underlying responses to stressors are still incompletely understood. Our experiments show that the neuropeptide PACAP is required for normal responses to acute stressor exposure. Expanding previous results from our laboratory, evidence is provided for PACAP-dependent regulation of the catecholaminergic system in the adrenal medulla during responses of the ANS. By inducing the expression of enzymes required for epinephrine biosynthesis (tyrosine hydroxylase, phenylethanolamine N-methyltransferase), as well as neuropeptides involved in modulation of adrenal secretory activity (galanin, Tac1, VIP), PACAP appears to provide a mechanism for plasticity during periods of high demand. Our data suggest that this PACAP-dependent stimulus-transcription coupling may proceed via stressor-specific mechanisms, as the induction of a number of transcription factors which are putatively responsible for the regulation of enzymes and neuropeptides (e.g. Egr1, Fos, Nur77) is PACAP-dependent in response to restraint, but not hypoglycemia. Furthermore, PACAP controls upregulation of transcripts encoding potential cytoprotectants (Ier3, Stc1) in the adrenal glands, in response to hypoglycemia and restraint. Most importantly, our present work is the first to show that the endogenous PACAPergic system is required for activation of the HPA axis in response to stressor exposure. This appears to be mediated at the central level, via PACAP-dependent stimulation of hypophysiotropic neurons, as restraint-induced upregulation of CRH mRNA in the PVN is completely abolished in PACAP-deficient mice. Consequently, restraint-induced secretion of ACTH and corticosterone is blunted, particularly when stressor exposure is prolonged, while serum concentrations of both hormones in untreated mice are equivalent to those in wild-types. These PACAP-dependent effects seem to involve PACAP-dependent stimulus-transcription coupling throughout the HPA axis, and possibly rely on inducible transcription factors from the Nr4a family of orphan nuclear receptors. Thus, rapid regulation of Nur77 (Nr4a1), Nurr1 (Nr4a2) and Nor1 (Nr4a3) in the PVN, pituitary gland and adrenal cortex occurs in a PACAP-dependent pattern. The fact that stressor-induced upregulation of transcripts encoding steroidogenic acute regulatory protein (StAR) and steroidogenic factor 1 (SF-1) is significantly attenuated in adrenal glands from PACAP-deficient mice provides a link between PACAP-dependent central control of the HPA axis and peripheral corticosterone production. Beyond the acute regulation of responses to stressor exposure, our results have implications for the understanding, and potentially the treatment, of disease states associated with chronic stress. In this regard, a crucial finding from the present work concerns stressor-induced corticosterone secretion. The initial phase is largely intact in PACAP-deficient animals, while more sustained secretion during prolonged stressor exposure becomes increasingly blunted. This suggests that chronic hypersecretion of glucocorticoids, such as during certain psychiatric illnesses, could be targeted by blockade of the PACAPergic system, without compromising acute HPA responses that are necessary for survival and health. As mentioned, our experiments suggest that PACAP is a central regulator of the HPA axis, controlling activation in response to stressors at the level of the hypothalamic PVN. Future work will address the exact signaling mechanisms employed during PACAP-dependent stress responses, in order to reveal potential avenues for therapeutic intervention. To further clarify the involvement of this neuropeptide in chronic stress-related diseases, the PACAP-deficient mouse model will continue to be used as a valuable tool in experiments concerning the behavioral, physiological, cellular and molecular mechanisms of stress., Stress ist eine notwendige Reaktion aller Organismen auf die Anforderungen des Lebens. Durch ständige Anpassung an Reize aus der Aussenwelt und seinen inneren Organen bewirkt der Körper, dass seine normale Funktion unter stark variierenden Bedingungen aufrecht erhalten werden kann. Akute und adäquate Reaktionen auf derartige Reize (Stressoren) sind daher lebenswichtig, während zu schwache oder exzessive Reaktionen ein Risiko für die Gesundheit darstellen. Wenn Stress zudem chronisch wird, die Kosten ständiger Anpassung also zu hoch werden, kann dies zu einer Vielzahl an Krankheiten führen. Dieses Phänomen hat mittlerweile epidemische Ausmaße erreicht, besonders in westlichen Ländern, in denen Millionen von Menschen chronisch an physischen und seelischen Krankheiten leiden. Trotz intensiver Forschungsanstrengungen sind die Mechanismen, die Stressreaktionen zugrunde liegen, noch nicht vollständig bekannt. Unsere Experimente zeigen, dass das Neuropeptid PACAP für den Ablauf akuter Stressreaktionen notwendig ist. Aufbauend auf vorherigen Befunden aus unserem Labor liefern wir Hinweise darauf, dass das catecholaminerge System des Nebennierenmarks während Stressreaktionen des ANS PACAP-abhängig reguliert wird. Durch Induktion der Enzyme, welche die Biosynthese von Adrenalin steuern (Tyrosinhydroxylase, Phenylethanolamine N-methyltransferase), sowie von Neuropeptiden, welche die sekretorische Aktivität der Nebennieren modulieren (Galanin, Tac1, VIP), scheint PACAP funktionelle Plastizität im Zuge erhöhter Anforderungen zu gewährleisten. Diese Kopplung von Stimulus (Stressor) an Genexpression scheint Stressor-spezifischen Mustern zu folgen, denn Transkriptionsfaktoren, die für die Regulation der Enzyme und Neuropeptide in Frage kommen (z.B. Egr1, Fos, Nur77), werden zwar durch Immobilisierungsstress induziert, nicht aber durch Hypoglykämie. Desweiteren kontrolliert PACAP die Expression potentiell zytoprotektiver Faktoren (Ier3, Stc1) in den Nebennieren, sowohl in Reaktion auf Hypoglykämie als auch Immobilisierung. Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, dass die vorliegende Arbeit erstmalig Beweise dafür liefert, dass endogenes PACAP für Stressor-induzierte Aktivierung der HPA-Achse notwendig ist. Dies scheint zentral gesteuert zu werden, mittels PACAP-abhängiger Stimulation hypophysiotroper Neurone des Hypothalamus, denn die Induktion von CRH mRNA im PVN nach Immobilisierungsstress fällt in PACAP-defizienten Mäusen vollständig aus. Infolgedessen ist auch die Sekretion von ACTH und Corticosteron vermindert, besonders bei länger anhaltendem Stress, wohingegen basale Konzentrationen beider Hormone im Blutkreislauf denen normaler Mäuse gleichwertig sind. Diese PACAP-abhängigen Effekte scheinen entlang der gesamten HPA-Achse mit PACAP-abhängigen Genexpressionsmustern einher zu gehen, wobei induzierbare Transkriptionsfaktoren der Nr4a-Familie (nukleäre Rezeptoren) eine Rolle spielen. Unmittelbar nach Stimulation werden Nur77 (Nr4a1), Nurr1 (Nr4a2) und Nor1 (Nr4a3) PACAP-abhängig im PVN, der Hypophyse und der Nebennierenrinde exprimiert. Die Stressor-induzierte Regulation von Transkripten, welche StAR (steroidogenic acute regulatory protein) und SF-1 (steroidogenic factor 1) kodieren, ist in den Nebennieren PACAP-defizienter Mäuse signifikant verringert. Dies stellt die Verbindung dar zwischen zentraler, PACAP-abhängiger Steuerung der HPA-Achse, sowie peripherer, PACAP-abhängiger Produktion von Corticosteron. Über akute Stressreaktionen hinaus sind unsere Resultate potentiell bedeutsam für das Verständnis von Krankheiten, die mit chronischem Stress korrelieren. Diesbezüglich besonders wichtig sind unsere Ergebnisse zu PACAP-abhängiger Sekretion von Corticosteron. Während nämlich die initiale Phase in PACAP-defizienten Mäusen weitgehend intakt ist, ergibt sich im Verlauf anhaltender Stimulation eine deutliche Verminderung der Sekretion. Daher ist es denkbar, dass man die chronische Hypersekretion von Glucocorticoiden, die z.B. mit bestimmten psychiatrischen Erkrankungen einhergeht, durch Blockade von PACAP behandeln könnte, ohne dabei lebenswichtige akute Funktionen der HPA-Achse zu beeinträchtigen. Weitere Experimente werden die Mechanismen PACAP-abhängiger Stressreaktionen genauer untersuchen, um potentielle neue Therapieansätze zu entdecken. Das PACAP-defiziente Mausmodell wird dabei auf allen Ebenen von Stress – Verhalten, Physiologie, sowie zelluläre und molekulare Mechanismen – weiterhin wertvolle Ergebnisse bezüglich der Rolle dieses Neuropeptides liefern.

Häufigkeit von diagnostisch nicht zu bewertenden Blockaden des sympathischen Nervensystems. Nach 26 Blockaden des sympathischen Nervensystems wurde die Effektivität (d.h. die eingetretene Sympathikolyse) mittels Langzeiterfassung der akralen Hauttemperatur und die Selektivität (d.h. der Beschränkung der Blockade auf den Sympathikus ohne Ausschaltung sensibler Nervenfasern) sowie die Beeinflussung der funktionellen Hypästhesie mittels einer standardisierten quantitativen sensorischen Testung (QST) untersucht. 15% der Blockaden erwiesen sich als ineffektiv mit einem unzureichenden Anstieg der Hauttemperatur in der Seitendifferenz. Weitere 27% führten überraschenderweise zu thermischer und/oder taktiler Hypästhesie, die diagnostische Einordnung in sympathisch unterhaltenen oder unabhängigen Schmerz war folglich nicht möglich. Eine Beeinflussung der funktionellen Hypästhesie konnte nicht gezeigt werden.

Während der Embryonalentwicklung übernehmen die Transkriptionsfaktoren der Sox-Proteinfamilie in unterschiedlichen Geweben und Zelltypen wichtige regulatorische Aufgaben. Die beiden Sox-Proteine der Untergruppe C Sox4 und Sox11 weisen im sich entwickelnden zentralen und peripheren Nervensystem ein stark überlappendes Expressions-muster auf. Dennoch konnten, vermutlich aufgrund funktioneller Redundanz zwischen den SoxC-Proteinen, in Sox4- oder Sox11-defizienten Tieren keine neuralen Defekte nach-gewiesen werden. Um Einblicke in die Funktion der SoxC-Proteine im entstehenden Säuger-Nervensystem zu erhalten, wurde im Rahmen dieser Arbeit zunächst die Rolle von Sox4 nach Überexpression in terminal differenzierenden Oligodendrozyten genauer untersucht. Zu diesem Zweck wurden transgene Mäuse generiert, die das Sox4-Transgen unter dem MBP-Promotor exprimierten. In diesen Tieren traten postnatal auffällig unkontrollierte Zitterbewegungen und dyskinetische Reaktionen auf, die mit schweren Myelin-Defekten im zentralen Nervensystem verbunden waren. Die Hypomyelinisierung im Rückenmark und Gehirn konnte durch das Verharren postmitotischer Oligodendrozyten in einem prä-myelinisierenden Zustand erklärt werden. Demzufolge wirken die Sox-Proteine der Gruppe C Differenzierungsprozessen in glialen Zellen entgegen und tragen zum zeitlich korrekten Einsetzen der terminalen Differenzierung bei. Zur Aufklärung der funktionellen Redundanz zwischen Sox4 und Sox11 wurden im zweiten Teil der Arbeit beide SoxC-Gene spezifisch in den zukünftigen noradrenergen und adrenergen Neuronen des sympathischen Nervensystems deletiert. In SoxC-doppelt-defizienten Mäusen wurde während der Embryogenese eine stark reduzierte Gangliengröße festgestellt. Dieser Phänotyp wird durch frühe Defekte in der Proliferation sympathoadrenaler Zellen und einer späten Zunahme apoptotischer Neurone ausgelöst. Aufgrund der zeitlich versetzten Expression von Sox4 und Sox11 in den sich entwickelnden Ganglien konnte für beide Transkriptionsfaktoren ein sequenzieller Bedarf aufgezeigt werden. Sox11 kontrolliert vorwiegend die frühe Proliferation sympathoadrenaler Zellen, während Sox4 hauptsächlich für das Überleben sympathischer Neurone verantwortlich ist. Für die noradrenerge Differen-zierung hingegen spielen Sox4 und Sox11 eine eher untergeordnete Rolle. Dies kontrastiert mit dem Einfluss der SoxC-Proteine auf die Differenzierung glialer Zellen und beweist, dass die Funktion von Sox4 und Sox11 Gewebe- und Kontext-abhängig ist. Transcription factors of the Sox protein family have important regulatory functions in different tissues and cell types during embryogenesis. The SoxC proteins Sox4 and Sox11 show a strong overlapping expression pattern in the central and peripheral nervous systems. However, mice with a Sox4 or Sox11 deletion show no neural phenotype presumably because of functional redundancy among SoxC proteins. To gain insight into the possible functions of SoxC proteins in the developing mammalian nervous system, the role of Sox4 was initially studied following overexpression in terminal differentiating oligodendrocytes. For this purpose, transgenic mice were generated in which the Sox4 transgene was expressed under the control of the MBP promotor. Postnatally, these animals developed tremors and dyskinetic behaviours combined with severe myelin defects in the central nervous system. The significant hypomyelination of white matter tracts in the spinal cord and brain could be explained by the persistence of postmitotic oligodendrocytes in a premyelinating or early myelinating state. Sox proteins of the group C thus prevent terminal differentiation of glial precursors and contribute to the temporally precise initiation of the final developmental stage. To elucidate the functional redundancy between Sox4 and Sox11, both SoxC genes were specifically deleted in prospective noradrenergic and adrenergic neurons of the sympathetic nervous system. As a consequence, sympathetic ganglia in SoxC double deficient mice were strongly reduced in size during embryogenesis. This phenotype arises from an early proliferation defect of sympathoadrenal cells followed by an increase in apoptosis of sympathetic neurons during later stages. Due to the temporal difference in the expression of SoxC proteins in sympathetic ganglia, a sequential requirement of Sox4 and Sox11 could be demonstrated during development of the sympathetic nervous system. Sox11 is primarily responsible for the proliferation of tyrosine hydroxylase expressing cells in early sympathetic ganglia, whereas Sox4 ensures the survival of sympathetic neurons during later developmental stages. In contrast, Sox4 and Sox11 play only a minor role for noradrenergic differentiation. This contrasts with the strong impact of SoxC proteins on glial differentiation and demonstrates that the function of Sox4 and Sox11 is context, as well as cell type and tissue dependent.

Eine max. Hauttemperaturseitendifferenz \(>2^{o}C\) galt bisher als diagnostischer Beweis für ein komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS), wurde jedoch durch einmalige Messung oder mit aufwändigen Verfahren erfasst. Mittels einer Langzeitmessung unter Alltagsbedingungen wurde die akrale Hauttemperatur bei 22 CRPS-Pat., bei 18 Pat. mit Extremitätenschmerzen anderer Genese und bei 23 gesunden Probanden untersucht. CRPS-Pat. unterschieden sich signifikant von den übrigen Pat. v.a. in Parametern, die die dynamische Veränderung der Hauttemperatur charakterisieren, dagegen z.B. nicht in der mittleren Temperaturseitendifferenz oder in dem Anteil der Messzeit mit einer Hauttemperaturseitendifferenz \(>2^{o}C\). Verminderte Anzahl von Temperaturschwankungen trat nur in der CRPS-Gruppe auf (27%). Die Berücksichtigung der Temperaturverlaufsanalyse zusätzlich zu der mittleren Hauttemperaturseitendifferenz, kann die autonome Dysfunktion in CRPS besser charakterisieren und erhöht die Spezifität der Methode.

alpha2-adrenerge Rezeptoren, von denen drei verschiedene Subtypen (alpha2A, alpha2B, alpha2C) kloniert wurden, gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und vermitteln vielfältige physiologische Funktionen der Transmitter Adrenalin und Noradrenalin. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwieweit Rezeptorsubtypen, die subzelluläre Lokalisation von Rezeptoren oder der Differenzierungsstatus einer Zelle für die funktionelle Diversität der alpha2-Rezeptor-Effekte in vivo verantwortlich sind. Im ersten Teil des Projektes wurde ein transgenes Mausmodell untersucht, bei dem selektiv alpha2A-Rezeptoren unter Kontrolle des Dopamin-beta-Hydroxylase Promotors in adrenergen Neuronen exprimiert wurden. In diesem Modell sollte getestet werden, ob ein einzelner Rezeptorsubtyp in den verschiedenen Neuronen des sympathischen Nervensystems in vivo identische Funktionen hat. Transgene alpha2A-Rezeptoren hemmten in vivo zwar die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenfasern nicht aber die Exozytose von Adrenalin aus dem Nebennierenmark. Deshalb stellte sich die Frage, ob die Rezeptorfunktion von der Morphologie, dem Differenzierungsstatus der Zellen oder von der subzellulären Lokalisation der Rezeptoren abhängt. Hierfür wurden alpha2A-Rezeptoren durch Varianten des grün fluoreszierenden Proteins markiert und mittels FRET-Fluoreszenzmikroskopie untersucht. In PC12 Phäochromozytomzellen, die durch NGF zum Auswachsen neuronaler Fortsätze stimuliert wurden, waren die Agonist-bedingten Konformationsänderungen von alpha2A-Rezeptoren jedoch weder vom Differenzierungsstatus der Zellen noch von deren subzellulärer Lokalisation abhängig. Lediglich in transient transfizierten Zellen waren im Vergleich zu stabil transfizierten Zellen höhere Agonist-Konzentrationen zur Rezeptoraktivierung erforderlich. Diese Befunde zeigen, dass zusätzlich zur Diversität der Rezeptorsubtypen auf Proteinebene der zelluläre Kontext, in dem ein Rezeptor exprimiert wird, eine ganz wesentliche Rolle für dessen Funktion spielt., alpha2-adrenergic receptors of which three different subtypes were cloned (alpha2A, alpha2B, alpha2C), are part of the family of G-protein coupled receptors and mediate many physiological functions of the transmitters adrenaline and noradrenaline. This study was initiated to determine whether receptor subtypes, their subcellular localization or the status of differentiation of a cell are responsible for the functional diversity of effects of alpha2-adrenergic receptors in vivo. In the first part of this project a transgenic mouse model was characterized, in which alpha2-adrenergic receptors were expressed under control of the dopamine-beta-hydroxylase-promotor in adrenergic neurons selectively. This model was used to test whether a single receptor subtype has identical functions in different neurons of the sympathetic nervous system in vivo. Transgenic alpha2A-adrenergic receptors inhibited the release of noradrenaline from sympathetic nerves in vivo, but not the exocytosis of adrenaline from the adrenal medulla. Therefore the question arose whether the functions of receptors are dependent on cell morphology, the status of differentiation of cells or the subcellular localization of receptors. To address this question, alpha2A-receptors were tagged with variants of the green fluorescent protein and investigated by means of FRET fluorescence microscopy. In PC12 rat pheochromocytoma cells which were stimulated by nerve growth factor to develop neurites, the conformational changes of alpha2A-adrenergic receptors upon agonist activation, however, did not dependent on the status of cellular differentiation or on the subcellular localization of receptors. Only in transiently transfected cells, higher agonist concentrations were necessary for the activation of receptors as determined by FRET microscopy. These findings demonstrate that the cellular context in which receptor subtypes are expressed play an essential role for their function.

Die vorliegende Studie untersuchte den Einfluss einer langfristigen (20 min) isokapnischen Hypoxie (arterielle SPO2=80 %) und einer hyperoxischen Hyperkapnie (Rückatmungstest nach READ) auf dem peripheren Gefäßtonus, welcher phletysmographisch mittels peripherer arterieller Tonometrie (PAT) gemessen wird. Das PAT-Signal stellt ein Maß für den Sympathikotonus dar. Des Weiteren sollte der Zusammenhang zwischen PAT-Amplitude und Blutdruck geprüft werden. Es wurden 23 wache, gesunde Probanden (mittleres Alter 23,8 ± 2,1 Jahre; BMI 22,63 ± 2,58 kg/m2) mit Hilfe der eigens in Marburg entwickelten Atemantwortmaschine gemessen. In der Übergangsphase zwischen Ruhe und Hypoxie zeigte sich eine signifikante Verringerung der PAT-Amplitude von 0,568 ± 0,570 mV auf 0,494 ± 0,501 mV. Bezogen auf die vorangehende Ruhephase verringerte sich die PAT-Amplitude somit um 12,98 % (p=0,0082). In dieser Ableitungsphase konnten ebenfalls signifikante Erhöhungen des inspiratorischen Atemvolumens (p, This study examined the influence of a long term (20 minutes) isocapnic hypoxia (O2 saturation = 80 %) and hyperoxic hypercapnia (Read-test) on peripheral vascular tone, which is recorded plethysmographically by means of peripheral arterial tonometry (PAT). The PAT signal represents sympathetic tone. Moreover the relation between PAT-amplitude and blood pressure will be examined. Twenty-three awake and healthy volunteers (mean age 23. 8 ± 2.1 years, BMI 22.63 ± 2.58 kg/m2) were investigated using a special closed loop breathing analysis machine developed in Marburg. During the transitional phase between room air breathing and hypoxia a significant decrease of the PAT amplitude from 0.568 ± 0.570 mV to 0.494 ± 0.501 mV was found. Related to the preceding room air breathing phase, the PAT amplitude was reduced by 12.98 % (p=0.0082). During this phase likewise a significant enhancement of inspiratory respiratory volume (p

α2-adrenerge Rezeptoren sind entscheidende Strukturen für den Ablauf einer physiologischen Stressreaktion. Verschiedene Ursachen sind bekannt, welche die Funktionalität/Effektivität der vorwiegend inhibitorischen α2-adrenergen Wirkung einschränken. Darunter fallen frühe und lebenszeitliche Stressbelastung, genetische Faktoren sowie pharmakologische Einflüsse. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Identifikation und Charakterisierung von kognitiven und zentralnervös gesteuerten kardiovaskulären Parametern, welche durch α2-adrenerge Rezeptoren in besonderem Maße beeinflusst werden. Weiterhin sollte anhand pharmakologischer Modelle eine Methode entwickelt werden, um diese Beeinflussbarkeit quantitativ zu beschreiben. In einem komplexen pharmakologischen Versuchsplan wurde die Aktivität der α2-adrenergen Rezeptoren durch jeweils fünf Dosisstufen Dexmedetomidin (α2-adrenerger Agonist) und Yohimbin (α2-adrenerger Antagonist) manipuliert. In einem placebokontrollierten einfach-blinden Design wurde die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung bzw. die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Medikation und kognitiven sowie zentralnervös gesteuerten kardiovaskulären Parametern ermittelt. Zudem wurden die Effekte von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus auf die akustische Startlereaktion sowie auf die Plasmakonzentration von Noradrenalin (NA) und DHPG erfasst. Mittels linearer pharmakodynamischer Modellierung sollte anschließend die maximale Spannweite der α2-adrenerg vermittelten Effekte vorhergesagt werden, um so Aussagen über die pharmakologische Beeinflussbarkeit der Rezeptoren treffen zu können. Es zeigten sich deutliche Effekte von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus auf einfache Reaktionszeiten und kardiovaskuläre Parameter. Insbesondere sympathisch vermittelte Funktionen waren durch die pharmakologische Manipulation beeinflusst, ebenso wie die Magnitude der Blinzelreaktion auf einen akustischen Schreckreiz. Die Substanzen hatten zudem deutliche Einflüsse auf die Plasmakonzentration von NA und DHPG. Der besondere Erfolg dieser Arbeit liegt in der systematischen Quantifizierung der pharmakologischen Beeinflussung zentralnervöser Parameter durch α2-adrenergen Agonismus und Antagonismus. Es konnte gezeigt werden, dass die pharmakodynamische Modellierbarkeit zentralnervöser Parameter Aufschluss über potenzielle Gruppen-unterschiede in der Funktionalität/Effektivität α2-adrenerger Mechanismen geben kann., α2-adrenergic receptors are major inhibiting structures of the biological stress response. Early and lifetime stress, genetic alterations and pharmacological influences are known to lower the efficacy of the inhibitory alpha2-adrenergic function. The aim of the present study was the identification and characterisation of cognitive and central nervous and cardiovascular functions that are influenced mainly by alpha2-adrenergic receptors. Further, it was aimed to evaluate a pharmacological method to describe this influence also quantitatively. In a complex placebo-controlled single-blinded pharmacological design, the dose-response resp. the concentration-response between five doses of either dexmedetomidine (alpha2-adrenergic agonist) or yohimbine (alpha2-adrenergic antagonist) and cognitive and cardiovascular functions was calculated. The acoustic startle reaction was also manipulated by alpha2-adrenergic agonism and antagonism as well as norepinephrine and DHPG. There are large effetcts of alpha2-adrenergic agonism and antagonism on simple reaction times, cardiovascular functions, the acoustic startle reaction, norepinephrine and DHPG. In the present study, the effects of alpha2-adrenergic receptor manipulation on different parameters were characterised systematically. The pharmacodynamic modellation of the effects can be used to identify group differences concerning different alpha2-adrenergic functionality.

Durch die Verwendung einer neuen Methode zur Beschreibung des Gefühlszustandes mit fünf Dimensionen (Negatives Gefühl, Positives Gefühl, Interesse, Erregung und Wachheit) war es möglich, die Struktur der Gefühle von "Depressiven" mit der Struktur der Gefühle von "Nicht-Depressiven" differenziert zu vergleichen. Die beiden Gruppen wurden mittels Medianhalbierung anhand der Werte des Beck-Depressions-Inventars aus einer nicht-klinischen Stichprobe (N = 72) gebildet. Es zeigte sich, dass insbesondere die Struktur der Positiven Gefühle ("fröhlich", "glücklich") von "Depressiven" verschieden von der Struktur der Positiven Gefühle von "Nicht-Depressiven" ist: Während bei den "Nicht-Depressiven" die Positiven Gefühle mit Entspannung ("ruhig", niedrige Werte bei "nervös") einhergehen, fehlt diese Beziehung bei den "Depressiven". Die weitere Analyse der Daten und Literatur legt nahe, für die Behandlung der Depression eine Strategie zu wählen, welche Fehlfunktionen des vegetativen Nervensystems reduziert (z. B. durch Massage), eine neue Beziehung zwischen dem Erleben von Entspannung und positiven Gefühlen aufbaut und die Ursachen der seelischen und/oder körperlichen Schmerzen behandelt. By the use of a new approach for the description of the feeling state incorporating five dimensions (negative feeling, positive feeling, interest, excitement and wakefulness) it was now possible to compare differentiated the structure of the feelings of "depressive" with the structure of the feelings of "non-depressive". These two groups were formed by means of median split with the help of the values of the Beck-Depression-Inventory from a non-clinical sample (N = 72). It appeared that especially the structure of the positive feelings ("cheerful", "happy") of "depressive" is different from the structure of the positive feelings of "non-depressive": Concerning the "non-depressive" the positive feelings are related with relaxation ("calm", low scores on "nervous"), this association can not be found in the "depressive". The further analysis of the data and literature supports to choose a strategy for the treatment of the depression, which reduce the dysfunctions of sympathetic and parasympathetic nervous system (for example through massage), arrange a new connection between the experience of relaxation and positive feelings and a treatment of the causes of the psychic and/or physical pain.

Fibromyalgia is a disorder of unknown etiology characterized by widespread, chronic musculoskeletal pain of at least three month duration and pressure hyperalgesia at specific tender points on clinical examination. The disorder is accompanied by a multitude of additional symptoms such as fatigue, sleep disturbances, morning stiffness, depression, and anxiety. In terms of biological disturbances, low cortisol concentrations have been repeatedly observed in blood and urine samples of fibromyalgia patients, both under basal and stress-induced conditions. The aim of this dissertation was to investigate the presence of low cortisol concentrations (hypocortisolism) and potential accompanying alterations on sympathetic and immunological levels in female fibromyalgia patients. Beside the expected hypocortisolism, a higher norepinephrine secretion and lower natural killer cell levels were found in the patient group compared to a control group consisting of healthy, age-matched women. In addition, an increased activity of some pro-inflammatory markers was observed thus leading to alterations in the balance of pro-/anti-inflammatory activity. The results underline the relevance of simultaneous investigations of interacting bodily systems for a better understanding of underlying biological mechanisms in stress-related disorders., Fibromyalgie (Faser-Muskel-Schmerz) ist eine chronische, nicht-entzündliche Erkrankung, die durch weit verbreitete, mindestens drei Monate anhaltende chronische Schmerzen im gesamten Körper und erhöhte Druckempfindlichkeit an so genannten "Tender Points" gekennzeichnet ist. Zusätzlich bestehen mannigfaltige Begleitsymptome wie starke Ermüdbarkeit, Schlaf- und Konzentrationsstörungen, Morgensteifigkeit, Depression und Angst. Auf biologischer Ebene wurde bei den Betroffenen wiederholt eine verminderte Cortisolausschüttung beobachtet, was sich sowohl unter basalen Bedingungen als auch nach Stressinduktion nachweisen ließ. Im Rahmen dieser Dissertation wurden das Vorliegen eines Hypocortisolismus und mögliche Begleiterscheinungen auf Ebene des sympathischen Nervensystems und des Immunsystems bei Fibromyalgie-Patientinnen untersucht. Neben dem erwarteten Hypocortisolismus fanden sich im Vergleich zu gesunden Frauen gleichen Alters eine gesteigerte Noradrenalin-Freisetzung und eine geringere Zahl natürlicher Killerzellen. Zudem zeigten sich eine erhöhte Aktivität einiger pro-inflammatorischer Marker und eine Verschiebung des anti-/pro-inflammatorischen Verhältnisses. Die Ergebnisse verdeutlichen die Relevanz der Interaktion körpereigener Systeme für das Verständnis zugrunde liegender Mechanismen bei Stress bezogenen Erkrankungen.

Das Vorkommen serotoninhaltiger Mastzellen in sympathischen Ganglien der Ratte ist bekannt. Das Vorkommen der Serotoninrezeptoren der Typen 2A und 3 ist aus verschiedenen Untersuchungen u.a. auf mRNA- und elektrophysiologischer Basis bekannt, nicht jedoch ihre zelluläre Lokalisation in den sympathischen Ganglien. In dieser Arbeit wurden im Ggl. cervicale superius und im Ggl. stellatum der Ratte 1.) die topographische Verteilung der Mastzellen innerhalb der Ganglien, eine mögliche topographische Beziehung zum Perineurium und zu den endoneuralen Gefäßen, 2.) das Vorkommen des Serotoninrezeptors 5-HT3 an Neuronen, Satellitenzellen und cholinergen Synapsen sowie 3.) das Vorkommen des Serotoninrezeptors 5-HT2A an Gefäßen immunhistochemisch untersucht. Mit Hilfe der Primärantikörper gegen die folgenden in Klammern genannten Antigene wurden Mastzellen (Serotonin), 5-HT2A-Rezeptoren, Endothelien und Perineurium (GluT-1) sowie selektiv Endothelien (RECA-1), Neurone (PGP 9.5), Satellitenzellen (Vimentin), 5-HT3-Rezeptoren sowie cholinerge Synapsen (VAChT, Synaptophysin) markiert. Es wurden neben einer Einfachmarkierung von Serotonin Doppelmarkierungen von Serotonin mit jeweils GluT-1 und RECA-1, eine Doppelmarkierung von GluT-1 und RECA-1 sowie des 5-HT2A-Rezeptors und RECA-1 angefertigt; außerdem Doppelmarkierungen des 5-HT3-Rezeptors jeweils mit PGP 9.5, VAChT, Synaptophysin und Vimentin. Danach erfolgte zur Quantifizierung eine überwiegend elektronische Bildvermessung und statistische Auswertung. Pro Ganglion ließen sich 31±22 serotoninpositive Mastzellen finden; Serotonin-Immunreaktivität war niemals an Neuronen, Glia und Gefäßen nachweisbar. Die Verteilung der Mastzellen erwies sich topographisch als homogen und übereinstimmend zwischen Ganglion cervicale superius und Ganglion stellatum. Auffällig war die ausgeprägte intra- und extraganglionäre Anhäufung der serotoninhaltigen Mastzelle im Bereich des Perineuriums; fast ein Viertel aller Mastzellen ließ sich unmittelbar dort lokalisieren. Die RECA-1-positiven Gefäße waren homogen in den sympathischen Ganglien verteilt und kamen häufiger als die GluT-1-positiven vor, die in bestimmten Regionen ohne erkennbare Regelmäßigkeit eine geringere Dichte aufwiesen. Auffallend war, dass sich die Mastzelle durchschnittlich 5 µm vom nächsten RECA-1-positiven Gefäß, jedoch 30 µm vom nächsten GluT-1-positivem Gefäß entfernt befand. Der Durchmesser des der Mastzelle nächstgelegenen Gefäßes betrug 22 µm±10 µm; anhand des Wandaufbaus ließen sich die meisten dieser Gefäße als postkapilläre Venulen identifizieren. 5-HT2A-Rezeptoren fanden sich an einem Teil der RECA-1-positiven Gefäße, der mit zunehmendem Kaliber signifikant stieg und die sich unter Einbeziehung der Wandstruktur als postkapilläre Venulen identifizieren ließen. Der 5-HT3-Rezeptor ließ sich immunhistochemisch an Perikaryen, im Neuropil und an Satellitenzellen detektieren, jedoch nicht an cholinergen Präsynapsen. Alle Ergebnisse dieser Arbeit galten gleichermaßen für das Ganglion cervicale superius und das Ganglion stellatum der Ratte. Mastzellen können in sympathischen Ganglien immunologisch und neuropeptiderg aktiviert werden. Eine Aktivierung von serotoninhaltigen Mastzellen durch die neuronal sezernierten Peptide SP und CGRP wurde u.a. für die Gl. lacrimalis sowie für die Mukosa des Magens beschrieben. SP wird im Ganglion cervicale superius in präganglionären Neuronen und in Kollateralen von unmyelinisierten sensiblen Fasern gefunden, die zu primär afferenten Neuronen gehören; SP ist in ihnen oft mit CGRP kolokalisiert. Vornehmlich Endothelien von postkapillären Venulen tragen den 5-HT2A-Rezeptor; eine serotonerge Permeabilitätserhöhung durch die Mastzelle ist somit möglich. Es ist prinzipiell bekannt, dass die Mastzelle beim peripheren Nerven via Serotonin auf die 5-HT2A-Rezeptoren der Schwannschen Zellen und des Gefäßbettes wirken kann. Möglicherweise kann die Mastzelle auch serotonerg die Funktion der 5-HT3-Rezeptor-tragenden Satellitenzellen beeinflussen und somit eine weitere, die Neurone direkt umgebende Barriere beeinflussen. Serotonin löst im Ganglion cervicale superius und Ganglion stellatum eine Depolarisation aus und kann überdies neben Acetylcholin als physiologischer Kotransmitter in sympathischen Ganglien aufgefasst werden, der während der Entwicklung mindestens in einem ontogenetischen Stadium funktionell aktiv ist. Für die Induktions- und Aufrechterhaltungsphase der tetanisch induzierten LTP ist im Ganglion cervicale superius die Aktivierung von 5-HT3-Rezeptoren sogar essenziell notwendig, so dass dem durch Mastzellen sezernierten Serotonin hierbei eine Schlüsselrolle zukommt. Außerdem ist bekannt, dass eine spezifisch-immunologische Aktivierung residenter Mastzellen die sog. Antigen-induzierte Langzeitpotenzierung auslöst, die durch Synergismus verschiedener Mediatoren außer Serotonin und Histamin zustandekommt und somit eine weitere Form mastzellinduzierter synaptischer Plastizität darstellt. Schlussfolgerung: Lokalisation der Mastzellen und der 5-HT2A- und 5-HT3-Rezeptoren legen eine serotoninvermittelte Regulation der Gefäßpermeabilität und der neuronalen Erregbarkeit durch Mastzellen in sympathischen Ganglien nahe., The occurence of mast cells containing serotonin in sympathetic ganglia of the rat ist commonly known. In this study the superior cervical and the stellate ganglion of the rat were analysed immunohistologically regarding (1) the topographical distribution of mast cells within the ganglia, a possible topographical connection with the perineurium and the endoneural blood vessels, (2) the occurence of the serotonin-receptor 5-HT3 on neurons, satellite cells and cholinergic synapses as well as (3) the occurence of the serotonin-receptor 5-HT2A on blood vessels. Using primary antibodies against the following antigens (in brackets) mast cells (Serotonin), 5-HT2A-receptors, endothelia and perineurium (GluT-1), as well as selective endothelia (RECA-1), neurons (PGP 9.5), satellite cells (Vimentin), 5-HT3-receptors and cholinergic synapses (VAChT, Synaptophysin) were labelled. An average of 31 (SD=22) mast cells per ganglion could be found. Serotonin immune responses were found in no cases regarding neurons, glial-cells and blood vessels. Distribution of mast cells was topographically homogeneous and correspondending with the superior cervical and the stellate ganglion. The pronounced intra- and extraganglionic accumulation of serotonergic mast cells along the perineurium was remarkable. Almost one fourth of the mast cells was localized directly there. RECA-1-positive blood vessels were distributed homogeneously in the sympathetic ganglia and were more frequently found than those which were GluT-1-positive. The mast cell was found at an average distance of 5 µm from the next RECA-1-positive blood vessel, but 30 µm from the next GluT-1-positive blood vessel. The diameter of the blood vessel next to the mast cell was 22 µm (SD 10 µm). By means of the wall structure most of these blood vessels were identified as postcapillary venules. 5-HT2A-receptors were found on a part of the RECA-1-positive blood vessels increasing significantly with the diameter of the blood vessels and being identified as postcapillary venules. The 5-HT3-receptor could be immunohistologically detected on peri-karya, within the neuropil and on satellite cells but not on cholinergic presynapses. Mast cells can be activated in sympathetic ganglia immunologically as well as through neuropeptides (i.e. SP and CGRP). Predominantly endothelia of post-capillary venules carry 5-HT2A-receptors; a serotonergic increase of permeability by the mast cell ist therefore possible. It is commonly known that mast cells of the peripherial nerve may influence via serotonin 5-HT2A-receptors of the Schwann-cells and the blood vessels. Possibly the mast cell influences by serotonin the function of satellite-cells carrying the 5-HT3-receptor. Serotonin causes a depolarisation within the superior cervical and stellate ganglia and can therefore be regarded as a physiological co-transmitter of sympathetic ganglia alongside Acetylcholine. For the phase of induction and the phase of maintenance of tetanic induced LTP within the superior cervical ganglion the activation of 5-HT3-receptors is even essential. Moreover it is known that specific immunological acti-vation of resident mast cells causes the so-called antigen-induced LTP. Conclusion: The localisation of mast cells and the 5-HT2A- and 5-HT3-receptors suggests a serotonin-moderated regulation of blood vessel permeability and of neuronal excitability through mast cells within sympathetic ganglia.

Ziel dieser Arbeit war es, mit den Leberfunktionsatemtests \(^{13}\)C-Aminopyrin und \(^{13}\)C-Methacetin die mikrosomale Stoffwechselfunktion von komplett Querschnittgelähmten unterschiedlicher Höhe zu untersuchen. Dabei wurden 23 Patienten mit Querschnittlähmung unterschiedlicher neurologischen Höhe sowie 14 Probanden untersucht. Sowohl im ABT als auch im MBT zeigten die Querschnittgelähmten deutlich bis signifikant spätere Peak-Zeitpunkte und tiefere PDR-Werte zu frühen Testzeitpunkten, was auf eine Beeinflussung durch eine verzögerte Magenentleerung bei Querschnittlähmung hindeuten kann. Im Trend zeigen die Patienten mit hoher Lähmung oberhalb Th10 eine bessere Leberstoffwechselleistung als die tief Gelähmten. Möglich ist, daß dies an einer Loslösung der Leberinnervation vom Sympathikus bei hoher Rückenmarksläsion liegt.