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Solitary fibrous tumor (SFT) is a rare neoplasia of mesenchymal origin, initially described in visceral pleura and lately discovered to have ubiquitous distribution. SFT of the urogenital tract is uncommon and appears to have similar morphologic features and biologic behaviors as SFTs found elsewhere. We present two new cases of SFT of the bladder and review 22 similar cases published in the literature. Due to the general indolent behavior of these lesions, a complete but organ sparing surgical excision should be considered when technically feasible. Therefore, proper identification and characterization of SFT through morphological and immunohistochemical criteria on biopsy specimens are mandatory in the differential diagnosis from other more aggressive spindle-cell tumors, thus avoiding unnecessary radical surgery.

Objetivo: Ainda não existem evidências na literatura que confirmem qual a melhor opção entre as táticas de fragmentação a laser do cálculo renal durante a ureterorrenolitotripsia flexível (ULTF). Este estudo se propôs a avaliar de forma randômica e prospectiva a fragmentação de cálculos renais seguido de extração por cestas versus a pulverização e determinar qual abordagem produz o melhor resultado terapêutico com menos complicações, utilizando uma definição estrita de sucesso. Métodos: Um total de 100 pacientes foram submetidos ao procedimento de ULTF com laser para cálculos renais entre 5 e 20 mm de maior diâmetro e randomizados para fragmentação seguida de extração por cestas (grupo 1) ou pulverização e eliminação espontânea dos fragmentos (grupo 2). Exceto pela tática de fragmentação do cálculo, todos os outros parâmetros cirúrgicos foram idênticos. Todos os procedimentos foram realizados com auxílio de bainha de acesso ureteral. O desfecho primário foi a taxa livre de cálculo (TLC) definida pela ausência ou presença de fragmentos residuais ≤ 2 mm avaliada em 90 dias por tomografia computadorizada (TC). O desfecho secundário foi estimar a influência do volume e a densidade do cálculo nas duas táticas e comparar as taxas de complicações entre os dois grupos. Resultados: Dos 100 pacientes randomizados para o estudo, um total de 93 completou o protocolo, divididos em 45 no grupo 1 e 48 no grupo 2. Os pacientes do grupo 2 apresentaram maior média de idade (48 vs. 42 anos, p = 0,027) mas todos os outros parâmetros demográficos foram comparáveis. O número de pacientes com cateter duplo J previamente implantado, o tamanho linear dos cálculos, a sua densidade, o seu volume e a localização (polo inferior e não polo inferior) foram similares em ambos os grupos. O diâmetro e o volume médio dos cálculos foi 13,4 ± 4,7 mm e 484 ± 403 mm3, respectivamente. Não houve diferença significante na TLC entre os dois grupos (66,7 vs. 68,8% - p = 0,751) avaliados pela TC. A análise multivariada mostrou que um maior índice de massa corpórea foi associado a melhor TLC (RC: 1,15 95% IC 1,02 – 1,29, p = 0,019), enquanto o diâmetro longitudinal do cálculo ≥ 15mm foi associado a pior TLC (0,22 RC 95% IC 0,05 – 0,91, p = 0,036) com ambas as abordagens. Não houve influência do volume do cálculo (p = 0,179) e da densidade (p = 0,884) na TLC entre os dois grupos. O tempo cirúrgico, as taxas de complicações e a necessidade de procedimentos auxiliares durante o acompanhamento de 90 dias foram similares entre os dois grupos. Conclusões: A TLC na ureterorrenolitotripsia flexível para cálculos entre 5 e 20 mm não apresentou diferença significante entre as táticas de fragmentação seguida de extração por cestas comparada com a pulverização. O volume e a densidade dos cálculos não influenciaram os resultados nas duas táticas de fragmentação e não houve diferença na taxa de complicações intraoperatórias, perioperatórias e no seguimento de 90 dias. Ambas as técnicas são igualmente eficazes e sua escolha depende da preferência do cirurgião.

Orientador: Athanase Billis Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O carcinoma da próstata (CaP) ocupa o segundo lugar em incidência por 100.000 habitantes no Brasil, apenas atrás das neoplasias malignas da pele, e o segundo lugar em causa de morte por câncer em homens. A prostatectomia radical (PR) é o método mais comum utilizado para tratamento deste tipo de câncer. Estudos mostraram que a extensão do grau 4 de Gleason, bem como os subtipos arquitetônicos, fornecem informações prognósticas. Nosso objetivo foi avaliar a influência na recorrência bioquímica após prostatectomia radical de pacientes com tumor confinado ao órgão, escore de Gleason 7 e margens cirúrgicas negativas. A extensão total do tumor, a extensão total do grau 4 de Gleason e a extensão de cada subtipo arquitetônico (glândulas fusionadas, glândulas mal definidas, glândulas cribriformes e glândulas glomerulóides) foram avaliadas por um método de contagem de pontos semiquantitativo, usando cores diferentes para identificar cada subtipo. A morfologia microscópica das glândulas glomeruloides foi considerada independentemente da morfologia: tamanho (pequeno ou grande), inserção (estreita ou extensa) e protrusão intraluminal cribriforme ou sólida. Para este estudo, foram selecionados 88 pacientes de um banco de 530 pacientes submetidos à PR sequenciais, realizadas no Serviço de Urologia do Hospital das Clínicas da Unicamp, e que compõem o protocolo de processamento completo do espécime de prostatectomia radical utilizado no Departamento de Anatomia Patológica/Unicamp. O estudo estatístico incluiu análises uni e multivariadas destes 88 pacientes. A extensão total de grau 4 de Gleason previu significativamente menor tempo para recorrência bioquímica em análises univariada e multivariada. Estratificando a extensão, o grau 4 de Gleason com > 30% da extensão total do grau 4 foi significativamente preditivo para o tempo de recorrência. Considerando os subtipos arquitetônicos, apenas a extensão dos subtipos glândulas cribriformes e glomeruloides, mas não os de glândulas fusionadas e malformadas, previu significativamente menor tempo de recorrência na análise univariada. Uma questão importante relacionada aos estudos de significância prognóstica dos subtipos grau 4 de Gleason é a falta de uniformidade na definição da morfologia microscópica dos subtipos, particularmente da arquitetura glomeruloide. Adicionalmente, e como complementação ao nosso estudo, analisamos outras variáveis clinicopatológicas como preditivas de progressão bioquímica: idade, valor do PSA, grupos prognósticos, margens cirúrgicas, extensão extraprostática, comprometimento das vesículas seminais e raça, utilizando os 530 pacientes do banco de dados Abstract: Prostate carcinoma (PCa) ranks second in incidence per 100,000 inhabitants in Brazil, only behind malignant skin neoplasms, and is the second leading cause of cancer death in men. Radical prostatectomy (RP) is the most common method used to treat this type of cancer. Studies have shown that the Gleason score 4 extension as well as subtypes provide prognostic information. Our objective was to evaluate the influence on biochemical recurrence after radical prostatectomy in patients with organ-confined tumor, Gleason score 7 and negative surgical margins. The total tumor extent, the total extent of Gleason score 4, and the extent of each architectural subtype (fused glands, ill-defined glands, cribriform glands, and glomeruloid glands) were evaluated by a semiquantitative point-counting method using different colors to identify each subtype. The microscopic morphology of the glomeruloid glands was considered regardless of morphology: size (small or large), insertion (narrow or extensive), and cribriform or solid intraluminal protrusion. For this study, 88 patients were selected from a bank of 530 patients who underwent sequential RP, performed at the Urology Service of Unicamp’s Hospital das Clínicas and that make up the complete processing protocol of the radical prostatectomy specimen used in the Unicamp’s Department of Pathological Anatomy. The statistical study included univariate and multivariate analysis of these 88 patients. Gleason score 4 total extension predicted significantly shorter time to biochemical recurrence in univariate and multivariate analyses. Stratifying for extent, Gleason score 4 with >30% of the total extent of score 4 was significantly predictive for time to recurrence. Considering the architectural subtypes, only the extent of the cribriform and glomeruloid subtypes, but not those of fused and malformed glands, predicted significantly shorter recurrence time in the univariate analysis. An important issue related to prognostic significance studies of Gleason score 4 subtypes is the lack of uniformity in the definition of the microscopic morphology of the subtypes, particularly of the glomeruloid architecture. Additionally, and as a complement to our study, we analyzed other clinicopathological variables as predictors of biochemical progression: age, PSA value, prognostic groups, surgical margins, extraprostatic extension, involvement of the seminal vesicles and race, using the 530 patients in the database Doutorado Anatomia Patologica Doutor em Ciências

Orientador: Leonardo Oliveira Reis Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: NTRODUÇÃO: Atualmente a World Health Organization/International Society of Urological Pathology (2004 WHO/ISUP) classificam o carcinoma urotelial da bexiga baseado no mais alto grau do espécime patológico. Embora isso não reflita a heterogeneidade inerente às neoplasias uroteliais. MÉTODOS: O grau histológico do carcinoma urotelial foi classificado como 1, 2 ou 3 de acordo com o sistema da World Health Organization/International Society of Urological Pathology de 1999. Nosso objetivo é validar um sistema de classificação prognóstica do carcinoma urotelial de bexiga que considera o grau histológico primário (predominante) e secundário (segundo mais comum ou grau superior, mesmo que focal). O número foi repetido quando apenas um grau era visto. Uma pontuação final foi obtida, que variou de 2 (1 + 1) a 6 (3 + 3). RESULTADOS: Foram estudados 312 casos de ressecções bexiga transuretral (RTU) ou cistectomias radicais entre 2008 e 2015. A distribuição de classificação foi de 19% 1 + 1, 15,4% 1 + 2, 2 + 7,5% 1,% 2 20,2 + 2, 19% 2+ 3, 5,1% 3 + 2 e 13,8% 3 + 3. Recorrência foi diagnosticada em 115 (36,9%), a progressão na morte específica 83 (26,6%) e câncer em 50 pacientes (16%). Em comparação com 1 + 1 grau, taxa de recorrência foi significativamente maior em 1 + 2 p = 0,035, RR 2,02 (IC 1,05-3,89 95%); taxas de progressão foram significativamente maiores em graus 2 + 3 P = 0,004, RR de 4,4 (IC de 95% 1,6-12), 3 + 2 P = 0,0003, RR de 8,3 (IC 95% 2,6-26,3), e 3 + 3 P = 0,0012, RR 5,45 (CI 1,97-15,2 95%); e mortalidade específica da doença significativamente maior em graus 3 + 2 P = 0,004, RR de 6,4 (IC 95% 1,8-22,7) e 3 + 3 P = 0,0031, RR 5,45 (CI 1,7-16,7 95%). O mesmo padrão ocorreu quando se estuda não-músculo invasivo apenas (n = 227), com tempo médio de recidiva, progressão e morte da doença de 31,7 ± 35,9, 44,5 ± 47,6 e 50,4 ± 51,2 meses, respectivamente. CONCLUSÕES: A presença de grau 3 apresenta maior risco para progressão, enquanto a sua predominância significa maior risco de mortalidade específica da doença Abstract: INTRODUCTION: The current World Health Organization/International Society of Urological Pathology (2004 WHO/ISUP) classifies bladder urothelial carcinoma based on the highest grade in a pathologic specimen. However, it does not reflect the inherent heterogeneity of urothelial neoplasms. METHODS: We propose and validate a grading system that considers the primary (most common) and secondary (second most common or higher grade even if it was focal). The highest-grade area was considered as 1, 2 or 3 according to the 1999 World Health Organization system. The number was repeated when only one grade was seen. A final score was obtained which ranged from 2 (1+1) to 6 (3+3). RESULTS: We studied 312 consecutive bladder transurethral resections (TUR) or radical cystectomies between 2008 and 2015. The grading distribution was 19% 1+1, 15.4% 1+2, 7.5% 2+1, 20.2% 2+2, 19% 2+3, 5.1% 3+2 and 13.8% 3+3. Recurrence was diagnosed in 115 (36.9%), progression in 83 (26.6%) and cancer specific death in 50 patients (16%). Compared to 1+1 grade, recurrence rate was significantly higher in 1+2 p=0.035, RR 2.02 (1.05-3.89 95% CI); progression rates were significantly higher in grades 2+3 p=0.004, RR 4.4 (1.6-12 95% CI), 3+2 p=0.0003, RR 8.3 (2.6-26.3 95% CI), and 3+3 p=0.0012, RR 5.45 (1.97-15.2 95% CI); and disease specific mortality significantly higher in grades 3+2 p=0.004, RR 6.4 (1.8-22.7 95% CI) and 3+3 p=0.0031, RR 5.45 (1.7-16.7 95% CI). The same pattern occurred when studying non-muscle invasive only (n=227), with mean time to recurrence, progression and death of disease of 31.7 ± 35.9, 44.5 ± 47.6 and 50.4 ± 51.2 months, respectively. CONCLUSIONS: The grade 3 presence has significantly impacted the risk of cancer progression while grade 3 predominance has impacted the risk of cancer death Mestrado Fisiopatologia Médica Mestre em Ciências

Orientadores: Leonardo Oliveira Reis, Luís Alberto Magna Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Introdução: A medicina baseada em evidências foi largamente utilizada no contexto do tratamento cirúrgico do carcinoma prostático através de diversas revisões sistemáticas (RS), analisando isoladamente ou em conjunto as três principais técnicas: aberta (RRP), laparoscópica (LRP) ou robótica (RARP). Apesar do elevado nível de evidências dessas revisões, a especificidade dos desfechos analisados dificulta estabelecer temporalmente o estado de maturidade de uma técnica. Objetivo: Descrever uma nova metodologia de RS baseada em uma análise temporal populacional a fim de delinear o desenvolvimento da LRP. Métodos: Foi realizada uma busca sistematizada por artigos de RS referentes à LRP entre 2000 e 2017 a fim de obter os estudos primários para composição de um extenso banco de dados contemplando variáveis geográfico-literárias e clínico-cirúrgicas. Das 353 RS encontradas, 40 foram incluídas e forneceram 238 estudos primários eleitos para composição do banco de dados. Foi realizada a correlação simples das variáveis com o ano de publicação dos estudos para determinar tendências. Resultados: Foi encontrado um acúmulo de estudos no eixo Europa-EUA que influenciaram cientificamente o perfil das publicações, principalmente até 2011, onde a migração para a RARP reduziu a influência desses centros no desenvolvimento da LRP. Variáveis clínico-cirúrgicas como tempo operatório, perda sanguínea e conversão para cirurgia aberta apresentaram redução com estabilização. Dentre as variáveis do PENTAFECTA, apenas a recorrência bioquímica correlacionou-se positivamente com o ano de publicação com estabilização ao longo do período, demonstrando a prioridade destes desfechos. Conclusão: A Revisão Sistemática Reversa demonstrou-se factível e eficaz em demonstrar a evolução da LRP, delineando sua "História Natural". Além disso, permitiu identificar a presença de influenciadores científicos na composição das melhores evidências na literatura, bem como traçar as curvas de desenvolvimento da LRP até sua maturidade técnico-científica. Estudos adicionais para testar a reprodutibilidade desta metodologia podem auxiliar na comparação da LRP com a RRP ou RARP Abstract: Context: Evidence-based medicine (EBM) was widely used in the context of the surgical treatment of prostate cancer (PCa) through several systematic reviews (SR), analyzing alone or together the three main techniques: retropubic (RRP), laparoscopic (LRP) or robotic (RARP). Despite the high level of evidence from these reviews, the specificity of the analyzed outcomes makes it difficult to establish the state of maturity of these techniques. Objective: To describe a novel SR methodology based on a temporal population analysis, in order to delineate the development of LRP. Evidence Acquisition: A systematized search was performed for articles of SR referring to LRP between 2000 and 2017 in order to obtain the primary studies for the composition of a complete database, covering geographical, literary and clinical-surgical variables. Among a total of 353 SR found, 40 were included and provided 238 primary studies elected to the database composition. The simple correlation of variables with the year of publication of the studies was performed to determine trends. Evidence Synthesis: An accumulation of studies was found on the Europe-USA axis which scientifically influenced the profile of publications, mainly until 2011, where the migration to RARP reduced the influence of these centers in the development of LRP. Clinical-surgical variables such as operative time, blood loss and conversion to open surgery showed reduction with stabilization over time. Among the PENTAFECTA variables, only biochemical recurrence correlated positively with the year of publication with stabilization throughout the period, demonstrating the priority of these outcomes. Conclusion: The Reverse Systematic review proved to be feasible and effective in demonstrating the evolution of LRP, outlining its "Natural History". In addition, it allowed to identify the presence of scientific influencers in the composition of the best evidences in the literature, as well as to trace the curves of development of the LRP until its technical-scientific maturity. Further studies to test the reproducibility of this methodology may aid in the comparison of LRP with RRP or RARP Mestrado Fisiopatologia Cirúrgica Mestre em Ciências

Orientador: Leonardo Oliveira Reis Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Introdução: O carcinoma urotelial de bexiga é muito frequente e o Bacillus Calmet-Guerrin (BCG) é hoje uma modalidade de imunoterapia usada no tratamento do carcinoma urotelial não-músculo invasivo consagrada em todo mundo. As buscas por protocolos que minimizem custos e mantenham a eficácia é necessária mediante ao aumento do número de diagnósticos do carcinoma urotelial com a disseminação dos métodos de imagem. Objetivos: Avaliar recorrência, progressão e mortalidade câncer-específica do carcinoma urotelial utilizando a dose do BCG de 80mg, versus 40 mg. Métodos: Entre 2006 e 2015, 219 pacientes consecutivos com neoplasia não músculo invasivas de bexiga (T1, Tis) foram distribuídos aleatoriamente para receber metade da dose - 40 mg (n = 109) ou a dose de 80 mg (n = 110) de BCG após a ressecção transuretral da bexiga. BCG foi administrada semanalmente durante 6 semanas após a cirurgia. Resultados: Comparando os braços de tratamento de metade da dose em relação a dose cheia, a recorrência, progressão e mortalidade específica da doença ocorreram em 51 (46,8%) versus 60 (54,5%), p = 0,28, 18 (16,5%) versus 16 (14,5%), p = 0,69 e 9 (8,3%) em comparação com 5 (4,5%), p = 0,26, respectivamente. Embora houvessem mais pacientes apresentando toxicidade, necessidade de instilações posteriores ou de resgate (6 contra 1) no braço padrão, nenhuma toxicidade sistêmica grave ocorreu e não houve superioridade significativa. Os braços com metade da dose e dose cheia tinham 69 e 68% de alto grau ou Tis, respectivamente. Conclusões: O estudo indica que metade da dose da cepa BCG Moreau não tem eficácia inferior em termos de recidiva, recorrência e mortalidade câncer-específica em relação a dose padrão. Meia dose desta cepa pode ser adequada em pacientes selecionados Abstract: Introduction: Urothelial carcinoma of the bladder is very common and Bacillus Calmet-Guérrin (BCG) is today a form of immunotherapy used in the treatment of urothelial carcinoma invasive non-muscle devoted worldwide. The search for protocols that minimize costs and maintain the effectiveness is required by the increase in the number of diagnoses of urothelial carcinoma with the spread of imaging methods. Objectives: To evaluate recurrence, progression and cancer-specific mortality of urothelial carcinoma using the standard BCG dose, 80mg versus 40mg. Methods: Between 2006 and 2015, 219 consecutive patients with cancer noninvasive bladder muscle (T1, Tis) were randomly assigned to receive half the dose - 40 mg (n = 109) or standard dose - 80 mg (n = 110) BCG after transurethral resection of the bladder. BCG was given weekly for 6 weeks following surgery. Results: By comparing the half dose treatment arms compared to standard, recurrence, progression and disease-specific mortality occurred in 51 (46.8%) versus 60 (54.5%), p = 0.28, 18 (16.5%) versus 16 (14.5%), p = 0.69 and 9 (8.3%) compared to 5 (4.5%), p = 0.26, respectively. Although there were more patients with toxicity, need for further instillations or redemption (6 to 1) in the standard arm, no serious systemic toxicity occurred and there was no significant superiority. The arms with half the dose and standard dose had 69 and 68% of high-grade or Tis, respectively. Conclusions: The study indicates that half of the BCG Moreau strain dose not have lower efficacy in terms of relapse, recurrence and cancer-specific mortality compared to standard dose. Half dose of this strain could be appropriate in selected patients Mestrado Fisiopatologia Médica Mestre em Ciências

Orientador: Leonardo Oliveira Reis Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Objetivos: A aderência ao seguimento do carcinoma urotelial não-músculo invasivo de bexiga (CBNMI) é variável e pouco explorada na literatura. Métodos: Estudo retrospectivo (2006 ¿ 2015) avaliou aspectos demográficos (sexo, idade, raça, carga tabágica, índice Charlson, US, citologia urinária, BCG), histopatológicos (estadio, grau, CIS, tamanho, multiplicidade, representatividade muscular), recidiva, progressão, óbito câncer específico e aderência aos primeiros 3 anos de protocolo de cistoscopias: 4/4 meses por 2 anos e 6/6 meses a seguir. Resultados: Dentre 198 pacientes, recidiva, progressão e óbito câncer específico ocorreu em 83 (41,9%), 41 (20,7%) e 23 (11,6%), respectivamente. As medianas de tempo para recidiva, progressão e óbito câncer específico foram: 15, 24 e 33,5 meses, respectivamente. Comparando pacientes não aderentes (n=36, 18%) e aderentes (n=162, 82%) ao protocolo de cistoscopias, não houve diferença demográfica ou histopatológica. Os índices de recidiva, progressão e óbito câncer específico foram 15 (41,7%) vs. 68 (42,2%), p=0,95; 12 (33,3%) vs. 29 (17,9%), p=0,039 e 4 (11,1%) vs. 19 (11,7%), p=1,0, respectivamente. Conclusões: A não aderência ao seguimento com cistoscopias está associado ao aumento na taxa de progressão no CBNMI. Não identificamos fatores (demográficos ou histopatológicos) relacionados Abstract: Purpose: Adherence to cystoscopy in non-muscle invasive bladder urothelial carcinoma (CBNMI) is variable and underexplored in the literature. Methods: A retrospective study (2006 - 2015) evaluated demographics (gender, age, race, smoking history, Charlson index, US, urine cytology, BCG), histopathology (stage, grade, CIS, size, multiplicity, muscle representation), recurrence, progression, cancer specific death and adherence to the first 3 years of cystoscopy protocol: 4/4 months for 2 years and 6/6 months following. Results: Among 198 patients, recurrence, progression and cancer specific deaths occurred in 83 (41.9%) 41 (20.7%) and 23 (11.6%), respectively. The median time to recurrence, progression and cancer specific mortality were 15, 24 and 33.5 months, respectively. Comparing nonadherent (n = 36, 18%) and adherent patients (n = 162, 82%) at cystoscopy protocol, no histopathological or demographic diferences were found. The rates of recurrence, progression and cancer specific deaths were 15 (41.7%) vs. 68 (42.2%), p = 0.95; 12 (33.3%) vs. 29 (17.9%), p = 0.039 and 4 (11.1%) vs. 19 (11.7%), p = 1.0, respectively. Conclusions: Non-adherence to follow-up with cystoscopy is associated with increased progression rate in CBNMI. We have not identified factors (demographic or histopathology) related Mestrado Fisiopatologia Médica Mestre em Ciências

Orientadores: Ubirajara Ferreira, Valéria Cagnon Quitete Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O tratamento do câncer de bexiga urotelial não músculo invasivo (CBNMI) com Bacilo Calmette-Guerin (BCG) tem efeito comprovado na redução de recidiva tumoral, embora ocorram efeitos colaterais de intensidades variadas, desde sintomas irritativos leves até reação sistêmica grave e o impacto na progressão tumoral seja controverso. Neste cenário a enterotoxina B do Staphylococcus aureus (EBS) destaca-se como alternativa promissora na terapêutica do CBNMI. Assim, os objetivos principais do presente estudo foram comparar e caracterizar os efeitos morfológicos, antiangiogênicos e o balanço entre proliferação e apoptose das imunoterapias com BCG, EBS e BCG-EBS no tratamento do CBNMI de ratos induzidos quimicamente. Um total de 75 ratas da linhagem Fisher 344 foram utilizadas. Para a indução do câncer, 60 animais foram anestesiados e receberam uma dose intravesical de 1,5mg/kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) a cada 15 dias, nas semanas 0, 2, 4 e 6 (4 doses). Os outros 15 animais receberam 0,3ml de solução fisiológica intravesical e constituíram o grupo Controle (CT). Após o período de indução com MNU, os animais foram divididos em 5 grupos (15 animais cada): grupo MNU: recebeu o mesmo tratamento que o grupo CT - 0,3 ml de solução fisiológica intravesical; grupo BCG: recebeu dose intravesical de 106 UFC (2x106 UFC/mg) de BCG; grupo EBS: recebeu dose intravesical de 10?g/ml de EBS; grupo BCG-EBS: recebeu tratamento simultâneo com BCG e EBS nas mesmas concentrações que nos grupos BCG e EBS; todos por 6 semanas consecutivas. Após 15 semanas de protocolo, os animais foram sacrificados e as bexigas urinárias coletadas e submetidas às análises histopatológica, imunohistoquímica e Western Blotting. Os resultados demonstraram que as alterações histopatológicas mais frequentes em cada grupo foram carcinoma papilífero e carcinoma in situ no grupo MNU, hiperplasia papilífera nos grupos BCG e EBS e hiperplasia plana no grupo BCG-EBS. Não houve toxicidade relevante. Os índices apoptótico e proliferativo foram aumentados em todos os grupos de tratamento. Contudo, esses índices foram menores nos grupos BCG, EBS e BCG-EBS em relação ao grupo MNU. Intensas imunorreatividades para VEGF, MMP-9 e IGFR-1 foram verificadas no grupo MNU; moderadas nos grupos BCG e EBS; e fracas nos grupos BCG-EBS e Controle. Em contraste, intensa imunorreatividade para endostatina foi verificada nos grupos Controle e BCG-EBS em relação aos demais grupos experimentais. Assim, pode-se concluir que o tratamento associado BCG-EBS foi mais eficaz em restaurar o equilíbrio entre os processos de apoptose e proliferação celular e as alterações histopatológicas do que os tratamentos isolados com BCG e EBS. Além disso, a diminuição da proliferação celular e das alterações histopatológicas correlacionaram-se com o aumento da reatividade para endostatina e diminuição das reatividades para VEGF, IGFR-1 e MMP-9. A associação entre BCG e EBS abre uma nova perspectiva terapêutica no CBNMI Abstract: PURPOSE: Compare and characterize effects of intravesical Bacillus Calmette-Guerin (BCG), Staphylococcal Enterotoxin B (SEB) and BCG plus SEB treatments in the non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC). METHODS: Seventy-five female Fisher 344 rats were anesthetized and 15 of them received 0.3 ml of saline (Control group), 60 animals received 1.5 mg/kg dose of N-methyl-N-nitrosourea (MNU), all intravesically every other week for 6 weeks. The rats were divided into 5 groups: MNU and Control groups received 0.3 ml of saline; BCG group received 106 CFU dose of BCG; SEB group received 10 ?g/ml dose of SEB and BCG-SEB group received simultaneous BCG and SEB, all intravesically for 6 weeks. After 15 weeks, all urinary bladders were collected for histopathological, immunological and Western Blotting analyses. RESULTS: Papillary carcinoma (pTa) and high-grade intraepithelial neoplasia (carcinoma in situ) were more often in MNU group, papillary hyperplasia in BCG and SEB groups and flat hyperplasia in BCG-SEB group. No significant toxicity was observed. Apoptosis and cellular proliferation indexes decreased in BCG, SEB and BCG-SEB groups compared to MNU group. Intensified VEGF, MMP-9, Ki-67 and IGFR-1 immunoreactivities were verified in the MNU group; moderate in the BCG and SEB groups; and weak in the BCG-SEB and Control groups. In contrast, intense endostatin immunoreactivity was verified in the Control and BCG-SEB groups. CONCLUSIONS: BCG and SEB presented similar anti-angiogenic effects. BCG-SEB treatment showed an additional activity compared to monotherapy, being more effective in restoring apoptosis and cellular proliferation balance, correlating with increased endostatin and decreased VEGF, MMP-9, Ki-67 and IGFR-1 reactivities Doutorado Fisiopatologia Cirúrgica Doutor em Ciências