1. Canonical ErbB-2 isoform and ErbB-2 variant c located in the nucleus drive triple negative breast cancer growth
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Nicolás Bellora, Franco Izzo, Rosalia Ines Cordo Russo, Pablo Guzmán, Juan Carlos Roa, Matías G. Pereyra, Mara De Martino, Mauro E. Cenciarini, Ezequiel Petrillo, Silvina Figurelli, Jose L. Daniotti, Daniel Lopez Della Vecchia, Osvaldo L. Podhajcer, Sabrina Barchuk, Lucía Santa María de la Parra, Patricia V. Elizalde, Violeta A. Chiauzzi, Cecilia J. Proietti, Leandro N. Guttlein, Roxana Schillaci, María F. Chervo, and Agustina Dupont
- Subjects
0301 basic medicine ,Gene isoform ,Cancer Research ,Receptor, ErbB-2 ,Otras Ciencias Biológicas ,Triple Negative Breast Neoplasms ,Receptor tyrosine kinase ,Ciencias Biológicas ,Transcriptome ,03 medical and health sciences ,ErbB-2 ,Breast cancer ,0302 clinical medicine ,ErbB ,RNA interference ,Cell Line, Tumor ,Genetics ,Humans ,Protein Isoforms ,Molecular Biology ,Transcription factor ,Mitogen-Activated Protein Kinase 7 ,Triple-negative breast cancer ,Cell Proliferation ,Cell Nucleus ,Paraffin Embedding ,biology ,Alternative splicing ,030104 developmental biology ,030220 oncology & carcinogenesis ,Cancer research ,biology.protein ,Female ,TNBC ,CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS - Abstract
Triple negative breast cancer (TNBC) refers to tumors that do not express clinically significant levels of estrogen and progesterone receptors, and lack membrane overexpression or gene amplification of ErbB-2/HER2, a receptor tyrosine kinase. Transcriptome and proteome heterogeneity of TNBC poses a major challenge to precision medicine. Clinical biomarkers and targeted therapies for this disease remain elusive, so chemotherapy has been the standard of care for early and metastatic TNBC. Our present findings placed ErbB-2 in an unanticipated scenario: the nucleus of TNBC (NErbB-2). Our study on ErbB-2 alternative splicing events, using a PCR-sequencing approach combined with an RNA interference strategy, revealed that TNBC cells express either the canonical (wild-type) ErbB-2, encoded by transcript variant 1, or the non-canonical ErbB-2 isoform c, encoded by alternative variant 3 (RefSeq), or both. These ErbB-2 isoforms function in the nucleus as transcription factors. Evicting both from the nucleus or silencing isoform c only, blocks TN cell and tumor growth. This reveals not only NErbB-2 canonical and alternative isoforms role as targets of therapy in TNBC, but also isoform c dominant oncogenic potential. Furthermore, we validated our findings in the clinic and observed that NErbB-2 correlates with poor prognosis in primary TN tumors, disclosing NErbB-2 as a novel biomarker for TNBC. Our discoveries challenge the present scenario of drug development for personalized BC medicine that focuses on wild-type RefSeq proteins, which conserve the canonical domains and are located in their classical cellular compartments. Fil: Chervo, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Petrillo, Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina Fil: Izzo, Franco. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: de Martino, Mara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Bellora, Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Patagonia Norte. Instituto Andino Patagónico de Tecnologías Biológicas y Geoambientales. Universidad Nacional del Comahue. Instituto Andino Patagónico de Tecnologías Biológicas y Geoambientales; Argentina Fil: Cenciarini, Mauro Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Chiauzzi, Violeta Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Santa María de la Parra, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Pereyra Matías G.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Güttlein, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Daniotti, Jose Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina Fil: Dupont, Agustina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; Argentina Fil: Barchuk, Sabrina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; Argentina Fil: Figurelli, Silvina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; Argentina Fil: Lopez Della Vecchia, Daniel Edgardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; Argentina Fil: Roa, Juan Carlos. Universidad de La Frontera. Núcleo Científico y Tecnológico en Recursos Naturales; Chile. Pontificia Universidad Católica de Chile; Chile Fil: Guzmán, Pablo. Universidad de La Frontera. Núcleo Científico y Tecnológico en Recursos Naturales; Chile Fil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
- Published
- 2020