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A plethora of genetic loci influencing diseases has been identified. The next challenge is to identify underlying mechanisms and shared patterns of cellular programs between loci of one and across diseases. Novel tools are needed to characterize cell-type specific and disease-relevant phenotypes at scale elucidating mechanistic insights of genetic signals. This thesis discusses three manuscripts that investigate (poly-)genetic variation by identifying morphological consequences and underlying cellular programs using a high-content phenotypic profiling assay., Eine Vielzahl von Genloki, die Krankheiten beeinflussen, wurden identifiziert. Die Herausforderung besteht darin, die zugrundeliegenden Mechanismen und Muster zellulärer Programme zu verstehen. Neue Methoden werden benötigt, um skalierbar zelltyp-spezifische und krankheitsrelevante Phänotypen zu identifizieren und Einblicke in genetische Signale zu gewinnen. Diese These behandelt drei Manuskripte, die (poly-)genetische Variationen, deren morphologische Effekte und zugrundeliegende zelluläre Programme mittels High-Content Phenotypic Profiling untersuchen.

Autologous fat transplantation can be used for breast reconstruction im breast cancer (BC) patients. Adipose derived stem cells (ASCs) within the graft are described as a driver of recurrence. In this study novel in vitro assays were created to observe migration patterns of ASCs towards BC cells. Directional migration of ASCs towards triple negative BCs was observed. When compared with an established migration assay oncogenic cytokine secretion levels were lower for our novel assay., Autologe Fetttransplantation kann zur Brustrekonstruktion nach Mammakarzinomen verwendet werden. Adipogene Stammzellen (ASCs) im Transplantat sind jedoch als Rezidiv begünstigend vorbeschrieben. In dieser Studie wurden neue in vitro Assays konstruiert, um das Migrationsverhalten von ASCs und Brustkrebszellen (BZs) zu untersuchen. Gerichtete Migration von ASCs entgegen Triple Negativen BZs konnte nachgewiesen werden. Malignitäts-assoziierte Zytokin Konzentrationen blieben jedoch geringer als in einem vergleichbaren, etablierten Migrations-Assay.

Das vom MRI gegründete Ernährungs- und Sportzentrum für Krebspatienten (ESZK) versucht das Krankheitsbild der Tumorkachexie mittels Ernährungsintervention und individuellem Trainingsprogramm einzudämmen. Diese Studie analysierte 15 Pankreas- und 21 oberere gastrointestinale Tumorpatienten. Dabei wurde die Body Composition mittels CT-Analyse ausgewertet und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Unsere Studie zeigt, dass ESZK positive Auswirkungen auf das Gesamtüberleben hat. SMAI war 4 Wochen und 3 Monate nach dem Erstbesuch bei ESZK-Patienten höher als bei der Kontrollgruppe., The Nutrition and Exercise Center for Cancer patients (NECC), founded by the MRI, tries to improve the clinical picture of tumor cachexia by means of nutritional intervention and individual training programs. This study analyzed 15 pancreatic and 21 upper gastrointestinal tumor patients. The body composition was evaluated by CT analysis and compared to a control group. Our study shows that NECC has positive effects on overall survival. SMAI was higher 4 weeks and 3 months after the first visit in NECC patients compared to the control group.

Daten zum Ernährungsstatus von Patienten mit Tumorerkrankungen in ambulanten Einrichtungen fehlen in Deutschland. Das Ziel dieser Querschnittserhebung war, die Häufigkeit eines Risikos für Mangelernährung dieser Patienten zu ermitteln. Dazu wurden Daten von 495 Teilnehmern mittels zweier validierter Fragebögen ausgewertet. Anhand des MUST-Fragebogens zeigten 20,2 % ein hohes Risiko für eine Mangelernährung. Nach dem NRS-2002-Fragebogen erfüllten 23,6 % die Kriterien für ein Mangelernährungsrisiko. Insgesamt erhielt nur etwa ein Drittel eine Ernährungsberatung., The nutritional status of patients with tumor diseases in German out-patient clinics is largely unknown. This cross-sectional survey on patients with tumor diseases aimed to assess the prevalence of the risk of malnutrition in this group. In total, data from 495 patients with a diagnosed tumor were analyzed using two validated questionnaires. According to the MUST 20.2 % of participants had a high risk of malnutrition. The criteria for a nutrition risk based on the NRS-2002 were fulfilled by 23.6 % of the patients. Less than one third reported to have received dietary counselling.

To analyze the PIF-pocket and PH-domain mediated PDK1 signaling in pancreatic cancer, Pdk1K465E and Pdk1L155E alleles were crossed in the KC mouse model and DRS mouse model. Both two domains of PDK1 play an important role in tumorigenesis, KRAS-driven PDAC cell proliferation, and maintenance. However, p53 deletion is able to bypass the growth arrest caused by PH-domain. And the signaling pathways mediated by the PIF-pocket domain are regulated via RSK2 and S6., Zur Analyse des PIF-pocket und PH-domain vermittelten PDK1 Signalweges im Pankreaskarzinom, wurden Pdk1K465E und Pdk1L155E allele in das KC- und DRS Mausmodell gekreuzt. Beide Domänen von PDK1 haben eine wichtige Rolle in der Turmorentstehung, KRAS-getriebenen PDAC Zellteilung sowie der Tumorerhaltung. Jedoch ist es möglich mit einer p53 deletion den Wachstumstop, verursacht duch die PH-domain, zu umgehen. Durch die PIF-pocket domain vermittelte Signalwege werden über RSK2 und S6 reguliert.

Die Dissertation beschäftigt sich mit der Gewichtsentwicklung von Patienten mit einem Ösophaguskarzinom, welches in kurativer Absicht reseziert wurde. Es wird auf die Gewichtsab- oder zunahme, sowie die Entwicklung des Body-Mass-Index vor der Diagnosestellung Bezug genommen, sowie eine Assoziation mit der Prognose gestellt. Ebenfalls wird auf Mögliche Faktoren für eine Gewichtsab- oder zunahme, sowie Möglichkeiten einer Vermeidung einer übermäßigen Gewichtsabnahme sowie eine Prävention einer Gewichtsabnahme eingegangen., This dissertation is about the change of the body weight with esophageal cancer, after and before the curative surgical resection. I explain the change of body weight and Body-mass-index before the diagnosis of cancer, and after the resection, and the correlation with the 5-year-survival. As well, I explain the reasons for the loss of body weight, as well as the possibilities to prevent that.

Wir untersuchten die positive Auswirkung eines kombinierten Ernährungs- und Sportprogramms im klinischen Setting auf die körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität onkologischer Patienten. Es wurden die Daten von 145 krebserkrankter Patienten analysiert. Dabei zeigte sich eine signifikante Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit anhand der Parameter VO2peak, peak power output und Maximalkraftmessung sowie eine signifikante Zunahme der Lebensqualität in den meisten Teilbereichen, die mittels standardisierter Fragebögen ermittelt wurde., We examined the positive effect of a combined nutrition and sports programme on the physical fitness and quality of life of oncological patients within the clinical setting. The data of 145 patients suffering from cancer was analyzed. The programme is associated with a significant improvement of physical fitness, as measured by VO2peak, peak power output and maximum muscle force, and an improvement of most quality-of-life parameters, which were measured using standardised questionnaires.

Hintergrund: Bei der chronischen Pankreatitis kommt es durch rezidivierende Entzündungsschübe zu einer Fibrose des Pankreasparenchyms mit fortschreitendem Verlust der exo- und endokrinen Funktion und typischen Symptomen wie Schmerzen und Verdauungsbeschwerden. Etwa 10.000 der jährlichen Krankenhausaufnahmen beruhen auf der Diagnose chronische Pankreatitis. Patienten mit chronischer Pankreatitis haben eine eingeschränkte Lebensqualität. Um künftig neue Ansatzpunkte für die Therapie dieser Erkrankung zu finden, wurde mit dieser Studie die Lebensqualität von Patienten mit CP untersucht und der Zusammenhang mit Inflammationsmarkern im Serum der Patienten evaluiert. Methodik: Dafür wurden im Zeitraum von April 2015 bis Juni 2016 alle volljährigen Patienten mit symptomatischer chronischer Pankreatitis, die sich am Klinikum Rechts der Isar vorstellten, evaluiert. Ausschlusskriterien der Studie waren eine Dauer der Erkrankung von weniger als zwei Jahren, Malignome, fortgeschrittene Nieren- oder Leberinsuffizienz, antibiotische oder immunsuppressive Therapie, Z.n. Pankreatektomie oder jeglichen anderen Operationen in den vergangenen zwölf Monaten. Klinische Faktoren wurden im Gespräch mit den Patienten erhoben. Mithilfe der für die chronische Pankreatitis validierten Fragebögen EORTC-QLQ-C30 und PAN28 wurde die Lebensqualität der Patienten erhoben. Zur Analyse der proinflammatorischen Marker wurde eine Serumprobe asserviert. Ergebnisse: Insgesamt konnten 43 Patienten in die Studie eingeschlossen werden, darunter 69,8% männliche und 30,2% weibliche Patienten. Täglicher Alkoholkonsum liegt bei 69,8% der Studienteilnehmer vor und stellt somit den führenden Risikofaktor dar. In den Funktionsskalen bestehen die stärksten Einschränkungen in den Domänen emotionale Funktion (53,9 ± 27,8), Rollenfunktion (59,7 ± 27,8) und soziale Funktion (66,7 ± 33,3). In den Symptomskalen stellen Schmerz (58,1 ± 35,1) und Sorge um den zukünftigen Gesundheitsstatus (68,2 ± 30,0) die führenden Sympto, Background: In chronic pancreatitis recurrent inflammation leads to fibrosis of pancreatic parenchyma with loss of the endo- and exocrine function and typical symptoms like pain and indigestion. Approximately 10.000 hospital admissions per year are based on chronic pancreatitis. Patients with chronic pancreatitis suffer from reduced quality of life. To find new approaches for therapy, this study evaluates the correlation of proinflammatory markers in patients’ blood sera with their quality of life. Methods: From April 2015 to June 2016, every adult person with symptomatic pancreatitis that was admitted to Klinikum Rechts der Isar was evaluated. Patients were excluded from the study if their symptoms had been existent for less than two years, if they had any malignant diseases, suffered from advanced kidney or liver insufficiency, were on any antibiotic or other immunosuppressive therapies, or had undergone a pancreatectomy or any other surgery within the twelve months prior. Clinical factors were assessed by the study team in patient interviews. Quality of life was assessed by quality of life questionnaires EORTC-QLQ-C20 and PAN28, which are validated for use in chronic pancreatitis. Patients’ blood sera were preserved for analysis of inflammatory markers. Results: 43 patients were enrolled in the study, of which 69,8% were men and 30,2% women. 69,8% report daily alcohol intake, this appears to be the most common risk factor. The strongest limitations are shown in emotional functioning (53,9 ± 27,8), role functioning (59,7 ± 27,8) and social functioning (66,7 ± 33,3). Pain (58,1 ± 35,1) and concerns about the future health status (68,2 ± 30,0) are the most affecting symptoms, followed by altered bowel function (58,1 ± 36,4), indigestion (53,1 ± 38,5) and fatigue (52,2 ± 29,3). Patients with pain show significantly worse results in 17 of 33 domains of quality of life (p<0,001 to p=0,025). Inflammatory markers IFNγ (r=-0,465; p=0,002), IL-15 (r=-0,478; p=0,001) and IL

Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob postoperative Komplikationen auf die Gewichtsentwicklung bei Patienten mit Pankreaskarzinom Einfluss nehmen. Es wurden aus einer Gewebsdatenbank die Daten von 44 Patienten gewonnen, die an Pankreaskrebs, erkrankt waren. Die Ergebnisse waren hier zwar nicht signifikant (p=0,087), jedoch lässt sich der klare Trend erkennen, dass Patienten, die postoperative Komplikationen erlitten haben, langsamer an Gewicht zunehmen., This study tried to answer the question, whether the patients’ weight is affected by postoperative complications after the diagnosis of pancreatic cancer. In our study we analyzed the data of 44 patients with pancreatic cancer, who underwent surgery at our clinic. The patients‘ weight was monitored after six and twelve months. Patients who suffered from postoperative complications had a tendency towards weight loss after twelve months. However the effect was not significant (p=0,087).

Das Magenkarzinom stellt eine der häufigsten Todesursache weltweit dar, dessen Diagnose meist spät erfolgt, was zur Folge hat, dass häufig schon fortgeschrittene Stadien vorliegen und somit eine schlechtere Prognose. Ziel dieser Dissertation war es, wichtige Faktoren zu ermitteln, die einen Einfluss auf die postoperative Gewichtabnahme und Überleben der Patienten mit Magenkarzinom haben. Prognostische Faktoren, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Alter, Tumorstadium, Operationsradikalität, Fernmetastasen und Lymphknotenbefall. Das Gewicht wurde von keinem der Faktoren negativ beeinflusst., Gastric cancer is one of the leading causes of cancer death worldwide. Usually diagnosis of gastric cancer happens very late. Therefore an advanced stage is presented to the patients. Overall prognosis is poor for these patients. Aim of the dissertation was to evaluate the causes of weight loss and survival of patients with gastric cancer after surgery. Criteria with influence on the survival are age, tumor stage, radical surgery, metastasis, lymph node invasion. None of the given criteria had influenced the weight loss.

Es wurden der Ernährungsstatus und der Verlauf des Körpergewichts von onkologischen Patienten mittels Nutritional Risk Screening, Körpergewicht und BMI erfasst. Zusätzlich erfolgte eine Handkraftmessung und die Patienten erhielten Fragebögen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zur Bewertung der Verpflegung. Ziel war es, den Ernährungsstatus unter stationären Bedingungen zu erheben und dabei den Gewichtsverlauf der Patienten zu beobachten um diesen durch individuelle Verpflegung und supportive Ernährungstherapie zu verbessern., Nutritional risk screening, body weight and BMI were used to assess the nutritional status and body weight profile of oncological patients. In addition, a hand strength measurement was carried out and patients received questionnaires on health-related quality of life and hospital food provision. The aim was to determine the nutritional status under inpatient conditions and to observe the patients’ weight progression in order to improve it through individual nutrition and supportive nutrition therapy.

Das vom MRI gegründete Ernährungs- und Sportzentrum für Krebspatienten (ESZK) versucht das Krankheitsbild der Tumorkachexie mittels Ernährungsintervention und individuellem Trainingsprogramm einzudämmen. Diese Studie analysierte 15 Pankreas- und 21 oberere gastrointestinale Tumorpatienten. Dabei wurde die Body Composition mittels CT-Analyse ausgewertet und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Unsere Studie zeigt, dass ESZK positive Auswirkungen auf das Gesamtüberleben hat. SMAI war 4 Wochen und 3 Monate nach dem Erstbesuch bei ESZK-Patienten höher als bei der Kontrollgruppe., The Nutrition and Exercise Center for Cancer patients (NECC), founded by the MRI, tries to improve the clinical picture of tumor cachexia by means of nutritional intervention and individual training programs. This study analyzed 15 pancreatic and 21 upper gastrointestinal tumor patients. The body composition was evaluated by CT analysis and compared to a control group. Our study shows that NECC has positive effects on overall survival. SMAI was higher 4 weeks and 3 months after the first visit in NECC patients compared to the control group.

In dieser Studie wurden Algorithmen der perioperativen hämodynamischen zielgerichteten Therapie miteinander verglichen. Anhand perioperativ erhobener hämodynamischer Daten von abdominal- und thoraxchirurgischen Patienten wurde untersucht, welche Konsequenzen sich bei der Wahl eines Algorithmus für den Patienten ergeben würden. Dabei zeigten sich erhebliche Unterschiede in den Interventionshäufigkeiten. Bei fehlender Evidenz für die Überlegenheit eines Algorithmus gegenüber anderen, sollten bei der Wahl eines Algorithmus therapeutische und wirtschaftliche Konsequenzen berücksichtigt werden., In this study we compared for the first time some perioperative algorithms of hemodynamic goal-directed therapy. Based on the perioperative hemodynamic data of abdominal and thoracic surgical patients we examined which consequences the patient would face depending on the chosen algorithm. The results show significant differences in the intervention rates. Because advantages of one specific algorithm over the other is not evident the therapeutic and economic consequences should be considered when choosing an algorithm for perioperative goal-directed therapy.

In dieser retrospektiven Studie wurden 129 Patienten erfasst, die auf Grund von Pankreaspseudozysten in den Jahren 2004-2014 im Klinikum „Rechts der Isar“ behandelt wurden. Um den natürlichen Verlauf von Pankreaspseudozysten zu verstehen, wurden Risikofaktoren für die Entwicklung von Symptomen und lokalen Komplikationen herausgearbeitet. Weiterhin wurden die Therapiemöglichkeiten von der konservativen Therapie über endoskopische und perkutane Verfahren bis zur chirurgischen Therapie hinsichtlich des Größen – und Symptomverlaufs sowie Komplikations – und Reinterventionsraten verglichen., This retrospective study included 129 patients with pseudocysts of the pancreas, treated between 2004 and 2014 in the hospital “Rechts der Isar”. To understand the natural progress of pancreatic pseudocysts we tried to evaluate risk factors for developing symptoms and local complications. Furthermore we compared the therapeutic options: Conservative treatment, endoscopic, percutaneous and surgical therapy was compared regarding the progression of size and symptoms as well as complication – and reintervention rates.

Wir untersuchten die positive Auswirkung eines kombinierten Ernährungs- und Sportprogramms im klinischen Setting auf die körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität onkologischer Patienten. Es wurden die Daten von 145 krebserkrankter Patienten analysiert. Dabei zeigte sich eine signifikante Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit anhand der Parameter VO2peak, peak power output und Maximalkraftmessung sowie eine signifikante Zunahme der Lebensqualität in den meisten Teilbereichen, die mittels standardisierter Fragebögen ermittelt wurde., We examined the positive effect of a combined nutrition and sports programme on the physical fitness and quality of life of oncological patients within the clinical setting. The data of 145 patients suffering from cancer was analyzed. The programme is associated with a significant improvement of physical fitness, as measured by VO2peak, peak power output and maximum muscle force, and an improvement of most quality-of-life parameters, which were measured using standardised questionnaires.

Die Dissertation beschäftigt sich mit der Gewichtsentwicklung von Patienten mit einem Ösophaguskarzinom, welches in kurativer Absicht reseziert wurde. Es wird auf die Gewichtsab- oder zunahme, sowie die Entwicklung des Body-Mass-Index vor der Diagnosestellung Bezug genommen, sowie eine Assoziation mit der Prognose gestellt. Ebenfalls wird auf Mögliche Faktoren für eine Gewichtsab- oder zunahme, sowie Möglichkeiten einer Vermeidung einer übermäßigen Gewichtsabnahme sowie eine Prävention einer Gewichtsabnahme eingegangen., This dissertation is about the change of the body weight with esophageal cancer, after and before the curative surgical resection. I explain the change of body weight and Body-mass-index before the diagnosis of cancer, and after the resection, and the correlation with the 5-year-survival. As well, I explain the reasons for the loss of body weight, as well as the possibilities to prevent that.

Das Magenkarzinom stellt eine der häufigsten Todesursache weltweit dar, dessen Diagnose meist spät erfolgt, was zur Folge hat, dass häufig schon fortgeschrittene Stadien vorliegen und somit eine schlechtere Prognose. Ziel dieser Dissertation war es, wichtige Faktoren zu ermitteln, die einen Einfluss auf die postoperative Gewichtabnahme und Überleben der Patienten mit Magenkarzinom haben. Prognostische Faktoren, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Alter, Tumorstadium, Operationsradikalität, Fernmetastasen und Lymphknotenbefall. Das Gewicht wurde von keinem der Faktoren negativ beeinflusst., Gastric cancer is one of the leading causes of cancer death worldwide. Usually diagnosis of gastric cancer happens very late. Therefore an advanced stage is presented to the patients. Overall prognosis is poor for these patients. Aim of the dissertation was to evaluate the causes of weight loss and survival of patients with gastric cancer after surgery. Criteria with influence on the survival are age, tumor stage, radical surgery, metastasis, lymph node invasion. None of the given criteria had influenced the weight loss.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob postoperative Komplikationen auf die Gewichtsentwicklung bei Patienten mit Pankreaskarzinom Einfluss nehmen. Es wurden aus einer Gewebsdatenbank die Daten von 44 Patienten gewonnen, die an Pankreaskrebs, erkrankt waren. Die Ergebnisse waren hier zwar nicht signifikant (p=0,087), jedoch lässt sich der klare Trend erkennen, dass Patienten, die postoperative Komplikationen erlitten haben, langsamer an Gewicht zunehmen., This study tried to answer the question, whether the patients’ weight is affected by postoperative complications after the diagnosis of pancreatic cancer. In our study we analyzed the data of 44 patients with pancreatic cancer, who underwent surgery at our clinic. The patients‘ weight was monitored after six and twelve months. Patients who suffered from postoperative complications had a tendency towards weight loss after twelve months. However the effect was not significant (p=0,087).