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The Australasian Barnacle Austrominius modestus possesses a great number of chemical receptors and is able to discriminate between chemical mixtures based on their single compounds. Prior studies showed that related barnacles (Semibalanus balanoides) have the ability to memorize chemical cues and connect them with specific reactions. The aim of the present study was to confirm this capacity in barnacles and further investigate whether it lasts over a longer period of time or decreases with time. For this the Australasian Barnacle Austrominius modestus was used as a model organism. The results of the previous study could be reproduced in this species as well and showed that barnacles can be conditioned with a neutral stimulus. Furthermore, the study demonstrated that this conditioning lasts at least 3 hours with a slight decrease over time. The ability to learn is of great advantage for the barnacles in a continuously changing environment., Die Australische Seepocke Austrominius modestus besitzt eine große Anzahl an chemischen Rezeptoren und ist in der Lage chemische Gemische aufgrund ihrer Teilstoffe zu unterscheiden. Bereits vorangegangene Veröffentlichungen zeigten außerdem die Fähigkeit einer verwandten Seepockenart (Semibalanus balanoides) sich chemische Reize zu merken und diese mit spezifischen Reaktionen zu verknüpfen. Ziel dieser Studie war es, die Fähigkeit des Lernens und Verknüpfens bei Seepocken zu bestätigen und weiterhinzu untersuchen, inwieweit diese Fähigkeit über längere Zeit anhält bzw. abnimmt. Dazu wurde die Australische Seepocke Austrominius modestus als Versuchtier ausgewählt. Die Daten konnten die Ergebnisse der vorherigen Studie auch bei dieser Art reproduzieren und zeigen, dass Seepocken auf einen neutralen Stimulus konditioniert werden können. Desweitern wurde herausgefunden, dass diese Konditionierung über mindestens 3 Stunden anhält, wobei ein leichter abnehmender Trend nach dieser Zeit erkannt wurde. Die Fähigkeit zu Lernen ist in der sich ständig ändernden natürlichen Umgebung der Seepocken von großem Vorteil.

Untersuchung von Evaluativer Konditionierung und Quellendiskrimination anhand von Quellen mit unterschiedlicher Valenz/Glaubwürdigkeit.

Evaluative conditioning is one of the most widely studied procedures for establishing and changing attitudes. The surveillance task is a highly cited evaluative-conditioning paradigm and one that is claimed to generate attitudes without awareness. The potential for evaluative-conditioning effects to occur without awareness continues to fuel conceptual, theoretical, and applied developments. Yet few published studies have used this task, and most are characterized by small samples and small effect sizes. We conducted a high-powered ( N = 1,478 adult participants), preregistered close replication of the original surveillance-task study (Olson & Fazio, 2001). We obtained evidence for a small evaluative-conditioning effect when “aware” participants were excluded using the original criterion—therefore replicating the original effect. However, no such effect emerged when three other awareness criteria were used. We suggest that there is a need for caution when using evidence from the surveillance-task effect to make theoretical and practical claims about “unaware” evaluative-conditioning effects.

Schlaf spielt in der Gedächtniskonsolidierung eine entscheidende Rolle. Dies ist bei Säugetieren schon lange bekannt, wird jedoch erst neuerdings auch für Nicht-Säugetiere diskutiert, zum Beispiel bei Invertebraten wie Fruchtfliegen oder Honigbienen. Einer der bekanntesten Modellorganismen der Gedächtnisforschung, die Meeresschnecke Aplysia californica, findet zunehmend auch Beachtung in der Schlafforschung. Mit ihrem relativ einfachen neuronalen Netzwerk, das nur ca. 20.000 Neurone umfasst, verkörpert die Meeresschnecke Aplysia ein ideales Modell zur Erforschung von zellulären und elektrophysiologischen Mechanismen. Wie in vielen anderen Spezies, wurde Schlaf bei Aplysia californica als essenziell für die Gedächtniskonsolidierung von operanter Konditionierung identifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurde der Effekt von Schlafdeprivation auf die Konsolidierung klassischer Konditionierung untersucht. Ein Abwehrreflex von Aplysia, der Siphonrückzugreflex, wurde klassisch konditioniert. Durch die zeitliche Koppelung von einem reflexauslösenden Reiz mit einem elektrischen Schock, ist die reflexartige Rückzugsdauer nach dem Training verlängert. Die Studie umfasste zwei Gruppen: die Tiere einer Gruppe wurden in der Nacht nach der klassischen Konditionierung für 6 Stunden am Schlaf gehindert, der anderen Gruppe wurde Schlaf nach Belieben gewährt. Die Siphonrückzugsdauer in beiden Gruppen wurden nach 24 Stunden erhoben. Auf diesen Test folgte ein Extinktionstraining und beide Gruppen wurden 48 Stunden nach dem Konditionierungstraining erneut getestet. Im 24h-Test zeigten beide Gruppen verlängerte Siphonrückzugszeiten, das durchgeführte Training hatte also erfolgreich einen Lernprozess induziert. Interessanterweise konnte das Extinktionstraining, im Gegensatz zu früheren Publikationen, die gelernte Verstärkung des Siphonrückzugreflexes nicht rückgängig machen. Im Gegenteil, die gelernte Verhaltensänderung war sehr robust und hielt mindestens 3 Tage an. Da das Konditionieren des Siphonrückzugreflex von Aplysia immer eine Sensitivierung beinhaltet, dominierte hier vermutlich die Komponente der Sensitivierung. Die sicherlich sehr einfache Gedächtnisform, die durch das angewendete Training hervorgerufen wurde, profitierte nicht von Schlaf während der Konsolidierungsphase, da sich die Siphonrückzugszeiten 24 Stunden nach dem Training in den beiden Gruppen nicht signifikant unterschieden. Dies ist in Einklang mit Erkenntnissen zu Schlafeffekten in anderen Invertebraten und der Hypothese, dass Schlaf nur Lernformen begünstigt, die komplexer als klassische Konditionierung sind. Um den Effekt von Schlaf auf Lernen zu untersuchen, scheint Aplyisa californica ein vielversprechender Modellorganismus. Es ist möglich von in vivo Ganglien der Meeresschnecke elektrophysiologisch abzuleiten und einzelne Zellen für Genexpressionsanalysen zu extrahieren. Um zelluläre Vorgänge während des Schlafes besser zu verstehen, wäre es interessant, Veränderungen während dem Schlaf nach klassischer und operanter Konditionierung zu vergleichen. Im ersten Fall sind solche Prozesse vermutlich auf lokale Potenzierung der monosynaptischen Verbindung beschränkt ist, während im letzten möglicherweise Wiederholung oder Umverteilung eine Rolle spielen. Aplysia verfügt über ideale Eigenschaften, um Veränderungen durch Schlaf im Verhalten und auf molekularer Ebene zu korrelieren und könnte so helfen, die evolutionär erhaltenen Prozesse der Gedächtnisbildung während des Schlafes zu entschlüsseln. Sleep plays a key role in the consolidation of memory. What has long been known for mammals, has only recently been discussed for non-mammalian species, including invertebrates like fruit flies and honeybees. One of the most prominent model organisms in memory research, the mollusk Aplysia californica, has recently gained attention by sleep research. With its relatively simple neuronal network comprising only ca. 20,000 neurons, the sea slug Aplysia embodies an ideal model for studies on the cellular and electrophysiological mechanisms underlying behavioural phenomena. As in many other species, sleep was found essential for memory consolidation of operant conditioning in Aplysia californica. In the present work, the effect of sleep deprivation on consolidation of classical conditioning was explored. A defensive reflex of Aplysia, the siphon withdrawal reflex, was classically conditioned. By pairing a trigger of the reflex with an electric shock, the reflexive withdrawal duration after training is prolonged. The study comprised two groups: the snails of one group were sleep deprived for 6 hours during the night after classical conditioning. The other group was allowed to sleep ad libitum and siphon withdrawal durations in both groups were assessed after 24 hours. This test was followed by an extinction training and both groups were retested 48 hours after conditioning training. In the 24h-test, both groups showed prolonged withdrawal durations, so the performed training had successfully induced memory formation. Interestingly, unlike in former publications, the extinction training could not reverse the learned enhancement of the siphon withdrawal reflex. To the contrary, the learned change of behaviour was very robust and persisted for at least 3 days. As conditioning of Aplysia’s siphon withdrawal reflex always involves sensitization, supposedly the sensitization component was predominant here. This certainly very simple form of memory, which was induced by the applied training, did not profit from sleep during the consolidation phase, as the siphon withdrawal durations in both groups were not significantly different 24 hours after training. This is in line with findings in other invertebrates and the hypothesis, that sleep is only beneficial for types of learning, which are more complex than classical conditioning. Aplysia californica seems to be a very promising model organism to study the effect of sleep on learning. It is possible to electrophysiologically record from in vivo ganglia of the sea slug and to extract single cells for gene expression analysis. To further understand cellular processes during sleep, it might be interesting to compare alterations during sleep following classical and operant conditioning. In the former case, such processes are probably restricted to local potentiation of the monosynaptic connection, while the latter potentially involves replay or redistribution. Aplysia provides ideal conditions to correlate behavioural and molecular changes through sleep and might thus help to decipher the evolutionary conserved processes in memory formation during sleep.

Da akute Entzündung Auswirkungen auf Emotionen, Kognitionen und Schmerzwahrnehmung hat, liegt ein Einfluss auf Lern- und Gedächtnisprozesse im Kontext von Schmerzen nahe. Um das zu testen, wurden gesunde Probanden randomisiert und erhielten Endotoxin oder Placebo vor der Akquisition oder der Extinktion schmerzbezogener Furcht. Während der Konditionierung wurden Verhaltensmaße und Gehirnaktivität als Reaktion auf konditionierte Reize (CS) erfasst, die entweder viszeralen Schmerz oder einen gleichermaßen aversiven Ton oder einen Sicherheitshinweis vorhersagten. Während der Extinktion wurden alle CS ungepaart präsentiert. Akute systemische Entzündung, insbesondere während der Akquisition, hat einen Einfluss auf die neuronale Verarbeitung von Schmerzprädiktoren nach der Konsolidierung der Akquisition, während des Extinktionslernens, insbesondere im Kontext viszeraler Schmerzen, was zu einer veränderten Bewertung von viszeralen Schmerzen bei spontanem Wiederauftreten führt.

The propounded thesis investigated fear learning including fear conditioning, its generalization as well as its extinction in 133 healthy children and adolescents aged 8 to 17 years. The main goal was to analyze these processes also in the course of childhood and adolescence due to far less research in this age span compared to adults. Of note, childhood is the typical period for the onset of anxiety disorders. To achieve this, an aversive discriminative fear conditioning, generalization and extinction paradigm, which based on the “screaming lady paradigm” from Lau et al. (2008) and was adapted by Schiele & Reinhard et al. (2016), was applied. All probands traversed the pre-acquisition (4 x CS-, 4 x CS+, no US), the acquisition (12 x CS-, 12 x CS+, reinforcement rate: 83%), the generalization (12 x CS-, 12 x GS4, 12 x GS3, 12 x GS2, 12 x GS1, 12 x CS+, reinforcement rate: 50%) and the extinction (18 x CS-, 18 x CS+, no US). The generalization stimuli, i.e. GS1-GS4, were built out of CS- and CS+ in different mixtures on a percentage basis in steps of 20% from CS- to CS+. Pictures of faces of two actresses with a neutral expression were used for the discriminative conditioning, whereby the CS+ was paired with a 95-dB loud female scream at the same time together with a fearful facial expression (US). CS- and GS1-GS4 were never followed by the US. Subjective ratings (arousal, valence and US expectancy) were collected and further the psychophysiological measure of the skin conductance response (SCR). The hypotheses were 1) that underage probands show a negative correlation between age and overgeneralization and 2) that anxiety is positively correlated with overgeneralization in the same sample. ANOVAs with repeated measures were conducted for all four dependent variables with phase (pre-acquisition phase, 1. + 2. acquisition phase, 1. + 2. generalization phase, 1. - 3. extinction phase) and stimulus type (CS-, CS+, GS1-GS4) as within-subject factors. For the analyses of the modulatory effects of age and anxiety in additional separate ANCOVAs were conducted including a) age, b) the STAIC score for trait anxiety and c) the CASI score for anxiety sensitivity as covariates. Sex was always included as covariate of no interest. On the one hand, findings indicated that the general extent of the reactions (arousal, valence and US expectancy ratings and the SCR) decreased with growing age, i.e. the older the probands the lower their reactions towards the stimuli regardless of the type of dependent variable. On the other hand, ratings of US expectancy, i.e. the likelihood that a stimulus is followed by a US (here: female scream coupled with a fearful facial expression), showed better discrimination skills the older the probands were, resulting in a smaller overgeneralization within older probands. It must be emphasized very clearly that no causality can be derived. Thus, it was only an association revealed between 15 age and generalization of conditioned fear, which is negative. Furthermore, no obvious impact of trait anxiety could be detected on the different processes of fear learning. Especially, no overgeneralization was expressed by the probands linked to higher trait anxiety. In contrast to trait anxiety, for anxiety sensitivity there was an association between its extent and the level of fear reactions. This could be described best with a kind of parallel shifts: the higher the anxiety sensitivity, the stronger the fear reactions. Likewise, for anxiety sensitivity no overgeneralization due to a stronger extent of anxiety sensitivity could be observed. Longitudinal follow-up examinations and, furthermore, neurobiological investigations are needed for replication purposes and purposes of gaining more supporting or opposing insights, but also for the profound exploration of the impact of hormonal changes during puberty and of the maturation processes of different brain structures. Finally, the question whether enhanced generalization of conditioned fear facilitates the development of anxiety disorders or vice versa remains unsolved yet., Die vorgelegte Doktorarbeit untersuchte Furchtlernen, wobei Furchtkonditionierung, ihre Generalisierung als auch ihre Extinktion bei 133 gesunden Kindern und Jugendlichen zwischen 8 und 17 Jahren betrachtet wurden. Das Hauptziel war es diese Prozesse auch im Laufe der Kindheit und Jugend zu analysieren, weil es sehr viel weniger Forschung für diese Altersspanne gibt im Vergleich zu Erwachsenen. Zu beachten ist, dass die Kindheit den typischen Zeitpunkt für den Beginn von Angsterkrankungen darstellt. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde ein aversives Furchtkonditionierungs, -generalisierungs- und -extinktions-Paradigma verwendet, das auf dem „screaming lady paradigm“ von Lau et al. (2008) basiert und von Schiele und Reinhard et al. (2016) angepasst worden ist. Alle Probanden durchliefen die Prä-Akquisition (4 x CS-, 4 x CS+, kein US), die Akquisition (12 x CS-, 12 x CS+, Verstärkungsrate: 83%), die Generalisierung (12 x CS-, 12 x GS4, 12 x GS3, 12 x GS2, 12 x GS1, 12 x CS+, Verstärkungsrate: 50%) und die Extinktion (18 x CS-, 18 x CS+, kein US). Die Generalisierungsstimuli, d.h. GS1-GS4, wurden in unterschiedlichem Verhältnis aus CS- und CS+ auf einer Prozentbasis von 20%-Schritten zusammengesetzt (von CS- in Richtung CS+). Bilder von Gesichtern von zwei Schauspielerinnen mit einem neutralen Ausdruck wurden für die diskriminative Konditionierung verwendet, wobei CS+ mit einem 95-dB lauten weiblichen Schrei und gleichzeitig einem furchterfüllten Gesichtsausdruck verbunden worden ist (US). Auf CS- und GS1-GS4 folgte niemals US. Die subjektiven Ratings (Arousal, Valenz und die US expectancy) wurden erfasst und weiterhin auch die psychophysiologische Messung der Hautleitfähigkeit (SCR). Die Hypothesen lauteten, 1) dass minderjährige Probanden eine negative Korrelation zwischen Alter und Übergeneralisierung zeigen, und, 2) dass Ängstlichkeit positiv mit Übergeneralisierung in der selben Stichprobe korreliert ist. ANOVAs mit Messwiederholung wurden für alle vier abhängigen Variablen durchgeführt mit Phase (Prä-Akquisitionsphase, 1. + 2. Akquisitionsphase, 1. + 2. Generalisierungsphase, 1. – 3. Extinktionsphase) und Stimulustyp (CS-, CS+, GS1-GS4) als Inner-Subjektfaktoren. Für die Analysen zur modulierenden Wirkung von Alter und Ängstlichkeit wurden zusätzlich separate ANCOVAs durchgeführt mit a) dem Alter, b) dem STAIC-Score für die Trait Anxiety und c) dem CASI-Score für die Angstsensitivität als Kovariaten. Das Geschlecht wurde immer als Kovariate ohne Bedeutung, d.h. nur zur statistischen Kontrolle, eingeschlossen. Auf der einen Seite deuten die Ergebnisse darauf hin, dass das allgemeine Ausmaß der Reaktionen (Arousal, Valenz und US expectancy Ratings und die Hautleitfähigkeit (SCR)) mit steigendem Alter abnehmen, d.h. umso älter die Probanden sind, um so geringer sind ihre Reaktionen auf die 17 Stimuli ganz unabhängig von der Art der abhängigen Variable. Auf der anderen Seite zeigen die Ratings der US expectancy, d.h. der Wahrscheinlichkeit, das auf einen Stimulus ein US (hier: weiblicher Schrei verbunden mit einem furchterfüllten Gesichtsausdruck) folgt, bessere Diskriminations-/Unterscheidungsfähigkeiten umso älter die Probanden waren, was wiederum eine geringere Übergeneralisierung bei den älteren Probanden zur Folge hatte. Es muss sehr klar und deutlich betont werden, dass kein kausaler Zusammenhang abgeleitet werden kann bzw. darf. Somit wurde nur ein Zusammenhang zwischen dem Alter und der Generalisierung konditionierter Furcht entdeckt, der negativ ist. Weiterhin konnte kein offensichtlicher Einfluss von Trait Anxiety auf die unterschiedlichen Prozesse des Furchtlernens gefunden werden. Insbesondere wurde keine Übergeneralisierung bei den Probanden mit höherer Trait Anxiety ausgedrückt. Im Gegensatz zur Trait Anxiety gab es für die Angstsensitivität eine Verbindung zwischen ihrem Ausmaß und dem Level der Furchtreaktionen. Dies könnte am besten mit Hilfe von einer Art von Parallelverschiebungen beschrieben warden: je höher die Angstsensitivität, desto stärker die Furchtreaktionen. Gleichermaßen konnte auch für die Angstsensitivität keine Übergeneralisierung aufgrund eines stärkeren Ausmaßes an Angstsensitivität beobachtet werden. Längsschnittliche Folgeuntersuchungen und weiterhin auch neurobiologische Untersuchungen werden für Replikationszwecke und weitere Zwecke gebraucht, um unterstützende oder gegensätzliche Erkenntnisse zu gewinnen, aber auch für die gründliche Exploration des Einflusses hormoneller Veränderungen während der Pubertät und von Reifungsprozessen verschiedener Gehirnstrukturen. Abschließend bleibt die Frage, ob die erhöhte Generalisierung konditionierter Furcht die Entwicklung von Angststörungen begünstigt oder vice versa, immer noch ungelöst.

This dissertation consists of two projects investigating the functional neural representations of value in sexual stimuli and the commonalities between appetitive and aversive conditioning. In the first project, the focus was on understanding the individual value representation of visual sexual stimuli (VSS) based on individual ratings. Using functional magnetic resonance imaging (fMRI), 72 men viewed VSS film clips, and their ratings of sexual arousal and valence were collected. The results revealed positive correlations between neural activation in regions associated with reward valuation (nucleus accumbens, caudate nucleus, and orbitofrontal cortex) and individual ratings of VSS. Additionally, the strength of the association between neural activation and sexual arousal ratings was positively correlated with self-reported symptoms of problematic pornography use, indicating altered VSS valuation processes in individuals with extensive exposure to VSS. The second project aimed to explore the functional neural commonalities between appetitive and aversive conditioning. While aversive conditioning has been extensively studied, with well-established neural networks, the neural correlates of appetitive conditioning have garnered increasing attention. This project sought to compare the neural response patterns between aversive and appetitive paradigms. Three independent datasets were utilized, each consisting of participants who performed a differential conditioning task in an fMRI scanner. The task involved rewarding an appetitive conditioned stimulus (CS+) with money, while another stimulus (CS-) was unrewarded. The analysis focused on testing pattern expression and similarity between aversive and appetitive conditioning data across the datasets. The results demonstrate significant similarities in neural response patterns related to aversive and appetitive conditioning across different samples, utilizing cosine similarity and classification accuracy measures. Overall, this dissertation contributes to understanding the neural mechanisms underlying the individual value representation of sexual stimuli and the commonalities between appetitive and aversive conditioning. The findings shed light on the processes involved in reward valuation and highlight the potential similarities between different types of conditioning paradigms, which may have implications for our understanding of valence-independent motivational systems and learning processes.

In order to increase patient compliance in Enhanced Recovery after Surgery (ERAS) programs, assessment and monitoring of functional and nutritional status should be routinely performed. Sarcopenic obesity is frequently underestimated and has been shown to be a significant risk factor for the development of postoperative complications. With special regard to gastrointestinal cancer patients undergoing neoadjuvant treatment, nutritional deficiencies may develop stepwise and increase during therapy. In the case of proven deficits, recent strategies including "prehabilitation" focus on making the patient fit for an ERAS program. Evidence-based guidelines for perioperative nutrition therapy have been available.Auch in Zeiten von ERAS wird die präoperative Erfassung von Ernährungsstatus und Funktionalität mit dem Ziel empfohlen, die Patientencompliance im Programm zu verbessern. Gerade die sarkopene Adipositas wird häufig unterschätzt, hat sich aber als signifikanter Risikofaktor für das Entstehen postoperativer Komplikationen erwiesen. Beim gastrointestinalen Karzinompatienten können sich im Rahmen einer multimodalen Therapie Defizite weiter verstärken, bei deren Vorliegen eine präoperative „Prähabilitation“ zu erwägen ist. Unter Einschluss einer Ernährungsintervention zielt die multimodale Prähabilitation auf die Konditionierung für ein ERAS Programm. Evidenz basierte Leitlinien für die perioperative Ernährungstherapie dieser Patienten liegen vor.

Fear conditioning describes a learning mechanism during which a specific stimulus gets associated with an aversive event (i.e., an unconditioned stimulus; US). Thereby, this initially neutral or arbitrary stimulus becomes a so-called “conditioned” stimulus (CS), which elicits a conditioned threat response. Fear extinction refers to the decrease in conditioned threat responses as soon as the CS is repeatedly presented in the absence of the US. While fear conditioning is an important learning model for understanding the etiology and maintenance of anxiety and fear-related disorders, extinction learning is considered to reflect the most important learning process of exposure therapy. Neurophysiological signatures of fear conditioning have been widely studied in rodents, leading to the development of groundbreaking neurobiological models, including brain regions such as the amygdala, insula, and prefrontal areas. These models aim to explain neural mechanisms of threat processing, with the ultimate goal to improve treatment strategies for pathological fear. Recording intracranial electrical activity of single units in animals offers the opportunity to uncover neural processes involved in threat processing with excellent spatial and temporal resolution. A large body of functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies have helped to translate this knowledge about the anatomy of fear conditioning into the human realm. fMRI is an imaging technique with a high spatial resolution that is well suited to study slower brain processes. However, the temporal resolution of fMRI is relatively poor. By contrast, electroencephalography (EEG) is a neuroscientific method to capture fast and transient cortical processes. While EEG offers promising opportunities to unravel the speed of neural threat processing, it also provides the possibility to study oscillatory brain activity (e.g., prefrontal theta oscillations). The present thesis contains six research manuscripts, describing fear conditioning studies that mainly applied EEG methods in combination with other central (fMRI) and peripheral (skin conductance, heart rate, and fear-potentiated startle) measures. A special focus of this thesis lies in methodological considerations for EEG fear conditioning research. In addition, catecholaminergic mechanisms are studied, with the ultimate goal of opening up new translational perspectives. Taken together, the present thesis addresses several methodological challenges for neuroscientific (in particular, EEG) fear conditioning research (e.g., appropriate US types and experimental designs, signal-to-noise ratio, simultaneous EEG-fMRI). Furthermore, this thesis gives critical insight into catecholaminergic (noradrenaline and dopamine) mechanisms. A variety of neuroscientific methods (e.g., EEG, fMRI, peripheral physiology, pharmacological manipulation, genetic associations) have been combined, an approach that allowed us (a) to translate knowledge from animal studies to human research, and (b) to stimulate novel clinical directions., Furchtkonditionierung beschreibt einen Lernmechanismus, bei dem ein spezifischer Reiz mit einem aversiven Ereignis (d.h. einem unkonditionierten Reiz; US) assoziiert wird. Dadurch wird dieser zunächst neutrale oder beliebig ausgewählte Reiz zu einem sogenannten „konditionierten“ Reiz (CS), der eine konditionierte Bedrohungs-Reaktion hervorruft. Unter Furchtextinktion versteht man die Abnahme der konditionierten Bedrohungs-Reaktion, sobald der CS wiederholt in Abwesenheit des US präsentiert wird. Während die Furchtkonditionierung ein wichtiges Lernmodell für das Verständnis der Ätiologie und Aufrechterhaltung von Angststörungen und Furcht-assoziierten Störungen darstellt, wird das Extinktionslernen als der wichtigste Lernprozess bei der Expositionstherapie angesehen. Neurophysiologische Korrelate der Furchtkonditionierung wurden umfassend in Nagetieren untersucht, was zur Entwicklung wegweisender neurobiologischer Modelle führte, welche Gehirnregionen wie die Amygdala, die Insula und präfrontale Areale beinhalten. Diese Modelle zielen darauf ab, neuronale Mechanismen der Bedrohungs-Verarbeitung zu erklären, mit dem letztendlichen Ziel, Behandlungs-Strategien für pathologische Furcht zu verbessern. Die Aufzeichnung der intrakraniellen elektrischen Aktivität einzelner Nervenzellen bietet im Tiermodell die Möglichkeit, neuronale Prozesse, die an der Bedrohungs-Verarbeitung beteiligt sind, mit hervorragender räumlicher und zeitlicher Auflösung aufzudecken. Eine große Anzahl von Studien mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) hat dazu beigetragen, dieses Wissen über anatomische Grundlagen der Furchtkonditionierung auf den Menschen zu übertragen. fMRT ist ein bildgebendes Verfahren mit hoher räumlicher Auflösung, das sich gut für die Untersuchung langsamerer Gehirnprozesse eignet. Allerdings ist die zeitliche Auflösung der fMRT relativ niedrig. Im Gegensatz dazu ist die Elektroenzephalographie (EEG) eine neurowissenschaftliche Methode, die sich hervorragend zur Erfassung schneller und transienter kortikaler Prozesse eignet. Während die EEG-Methodik vielversprechende Möglichkeiten eröffnet, die Geschwindigkeit neuronaler Bedrohungs-Verarbeitung zu entschlüsseln, bietet sie auch die Möglichkeit, oszillatorische Hirnaktivität (z. B. präfrontale Theta-Oszillationen) zu untersuchen. Die vorliegende Dissertation enthält sechs Forschungs-Manuskripte und beschreibt Studien zur Furchtkonditionierung, bei denen hauptsächlich EEG-Methoden in Kombination mit anderen zentral- (fMRT) und peripher-physiologischen Methoden (elektrodermale Aktivität, Herzfrequenz und Modulation des Schreckreflexes) eingesetzt wurden. Ein besonderer Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf methodischen Überlegungen zur Furchtkonditionierungs-Forschung mit EEG. Außerdem werden katecholaminerge Mechanismen untersucht, mit dem langfristigen Ziel, neue translationale Perspektiven zu eröffnen. Insgesamt adressiert die vorliegende Dissertation mehrere methodische Herausforderungen für die neurowissenschaftliche (insbesondere EEG) Furchtkonditionierungs-Forschung (z. B. geeignete US-Typen und experimentelle Paradigmen, Signal-Rausch-Verhältnis, simultane EEG-fMRT). Darüber hinaus gibt diese Arbeit wichtige Einblicke in katecholaminerge (Noradrenalin und Dopamin) Mechanismen. Eine Vielzahl neurowissenschaftlicher Methoden (z. B. EEG, fMRT, peripher-physiologische Maße, pharmakologische Manipulation, genetische Assoziationen) wurde kombiniert. Dieser Ansatz ermöglichte es uns, (a) Erkenntnisse aus Tiermodellen in die Humanforschung zu übertragen und (b) neue klinische Perspektiven aufzuzeigen.

Ist der protektive Effekt des Remote Ischemic Conditioning (RIC) auf minderperfundiertes Gewebe auf Verbrennungswunden zu übertragen und welche Rolle spielt Stickstoffmonoxid (NO) dabei? Nach Verbrennung am Ohr der haarlosen Maus wurden in vier randomisierten Gruppen an Tag 0, 1, 3, 7 und 12 mikrozirkulatorische Parameter (Angiogenese, Gefäßdurchmesser, Blutfluss, Ödembildung, Leukozyten-Endothelzell-Interaktion) mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie bestimmt. Neben der Kontrollgruppe wurde der Einfluss des RIC allein (NaCl) sowie die zusätzliche Wirkung von ISDN (NO-Donator) und L-NAME (NO-Synthase-Hemmer) untersucht. RIC erfolgte nach Medikamentengabe an Tag 0 bis 5 in jeweils drei Zyklen (5 Min. Ischämie, 10 Min. Reperfusion). Blutfluss und Gewebsperfusion waren in den Interventionsgruppen über eine Vasodilatation signifikant gesteigert. Eine verbesserte Angiogenese resultierte hieraus jedoch nicht. Die Ödembildung war in der Kontrollgruppe signifikant geringer ausgeprägt.

Die neurobiologischen Erkenntnisse bezüglich der Bedeutung des Belohnungssystems und der Bildung eines sogenannten Suchtgedächtnisses haben einen hohen Erklärungswert bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Suchterkrankungen (substanzgebundene und glücksspielbezogene Störungen). Durch die anhaltende und regelmäßige Ausübung des Suchtverhaltens und damit zusammenhängende Konditionierungsprozesse (negative/positive Verstärkung) finden grundlegende strukturelle Veränderungen im Belohnungssystem statt und es entwickelt sich ein Suchtgedächtnis. Es kommt zu einer Automatisierung des Suchtverhaltens und alternative Verhaltensweisen, die ebenfalls belohnend und emotional ausgleichend wirken, treten zunehmend in den Hintergrund. Die hieraus resultierenden therapeutischen Implikationen haben bisher zu wenig Beachtung gefunden. Es stellt sich die Frage, welche „belohnungsfähigen“ Alternativen besonders dazu geeignet sind, das psychische Befinden positiv zu beeinflussen und die Dominanz suchtbezogener Verhaltensweisen im Belohnungssystem zu überwinden und zu einer zufriedenen Abstinenz beizutragen? Dieser Thematik widmete sich die zweistufige, querschnittliche Untersuchung. In der „Expertenbefragung“ erfolgte eine Kategorisierung und Einschätzung der Belohnungsfähigkeit von Interessen und Aktivitäten. Die Ergebnisse erbrachten eine inhaltlich und statistisch sinnvolle Kategorienbildung. Hinsichtlich der Belohnungsfähigkeit wurden unterschiedliche Wirkungsgrade potentieller Alternativen ermittelt. In der „Patientenbefragung“ fand ein Vergleich zum Interessen- und Aktivitätenspektrum (IAS) zwischen Suchtkranken, Psychisch Kranken und einer Kontrollgruppe statt. Die Ergebnisse bestätigen die Annahme eines geringeren und weniger differenzierteren Interessen- und Aktivitätenspektrums für die Gruppe der Suchtkranken insgesamt und verschiedene Suchtformen. Sie unterstützen die These der Dysfunktionalität des Belohnungssystems unter Bildung eines Suchtgedächtnisses. Durch die Untersuchung ergeben sich Anhaltspunkte, welche belohnungsfähige Alternativen für eine Umstrukturierung des Belohnungssystems bzw. zur Deaktivierung des persistierenden Suchtgedächtnisses als geeignet erscheinen.

Condition Monitoring (CM) and production planning and scheduling (PPS) are well-known and broadly discussed topics. Considering a machine’s condition within short-term PPS may lead to a more realistic model of a production system and is therefore supporting production planners at their complex tasks of scheduling and sequencing. Despite the foreseeable benefits, integration of CM and PPS has been largely neglected in the literature of production management. This paper provides a technique for measuring machine conditions appropriate for an integration within PPS which is applied at an industrial use-case. Hence, the paper contributes to the development of condition-based PPS.

Einige psychische Störungen, darunter Angst- und Suchterkrankungen, zeichnen sich durch eine abnorme Beteiligung basaler assoziativer Lernprozesse aus. Pawlow’sche Rückfallphänomene den langfristigen Erfolg extinktionsbasierter Therapien. Damit kommt der Untersuchung pharmakologischer Interventionen zur Unterstützung des Extinktionslernens bzw. -abrufs eine zentrale Bedeutung zu. Die vorliegende Dissertation umfasst vier Studien und bedient sich translationaler Pawlow’scher Lernmodelle, um (i) behaviorale und neuronale Mechanismen appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene beim Menschen zu untersuchen (Studien I und II) sowie (ii) den Effekt des partiellen NMDA Rezeptor Agonisten D-Cycloserin (DCS) zur Unterstützung des Extinktionslernens appetitiver und aversiver Stimuli zu testen (Studien III und IV). Studie I demonstriert, dass appetitive Pawlow’sche Rückfalleffekte im Labor untersucht werden können und lieferte Evidenz für differenzielle Einflüsse der Amygdala und des vmPFC beim Wiederauftreten der konditionierten Reaktion. Studie II belegt die Sensitivität verschiedener, teilweise neuer okularer Reaktionsmaße für die appetitive Konditionierungsforschung. Studie III zeigte, dass DCS mit einer attenuierten BOLD-Antwort in der Amygdala und einer gesteigerten funktionellen Amygdala-vmPFC Konnektivität während des appetitiven Extinktionsabrufs assoziiert war. Studie IV ergab, dass Probanden der DCS- Gruppe attenuierte Arousal Ratings wie auch neuronale Aktivierungen in der Amygdala und dem posterioren Hippocampus im Vergleich zur Placebo-Gruppe aufwiesen. Die vorliegende Arbeit erweitert unser Verständnis appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene und weist dem vmPFC eine bedeutsame Rolle beim Extinktionsabruf zu. Weiterhin unterstützt sie die Hypothese, dass DCS das Extinktionslernen unterstützt und damit Rückfallphänomene reduziert., Pavlovian learning mechanisms play an important role in the development, maintenance, and relapse of psychiatric conditions like drug addiction and anxiety disorders. Pavlovian relapse phenomena challenge the long-term success of extinction-based exposure treatments. As such, investigating pharmacological adjuncts that could help to improve extinction learning or long- term retention are of great clinical importance. This dissertation comprises four studies applying translational human laboratory models of Pavlovian learning (i) to characterize the behavioral and neural mechanisms of appetitive Pavlovian relapse (Studies I and II), and (ii) to investigate D-cycloserine (DCS), a partial NMDA receptor agonist, as a pharmacological adjunct to augment Pavlovian extinction learning of appetitive and aversive stimuli (Studies III and IV). In Study I, we showed that appetitive Pavlovian relapse can be successfully modeled in the laboratory and provided evidence for opposing roles of amygdala and vmPFC in mediating the return of conditioned responding. Study II showed the usefulness of different and partly novel ocular response measures for appetitive conditioning research. Finally, we found DCS to attenuate amygdala reactivity during appetitive extinction recall and enhance amygdala-vmPFC coupling (Study III). Corroborating these results, Study IV showed DCS to reduce return of fear on behavioral arousal ratings and in brain areas associated with defense reactions like amygdala and posterior hippocampus. Overall, the present work extends evidence on experimentally induced return of fear to the appetitive research domain and suggests an overarching regulatory role of the vmPFC during extinction recall. Finally, it supports the hypothesis that DCS can augment extinction learning, thereby reducing the risk of relapse phenomena.

Depressionen und Angststörungen sind die beiden häufigsten psychischen Erkrankungen. Für Angststörungen wurde in zahlreichen Untersuchungen die Bedeutung veränderter Muster in den basalen emotional-assoziativen Lernprozessen für die Ätiologie und Aufrechterhaltung der Erkrankung gezeigt. Hierzu zählen eine verstärkte Akquisitionsreaktion auf den konditionierten Stimulus, Defizite in der Inhibition der Furchtreaktion auf den Sicherheit signalisierenden Stimulus, Übergeneralisierung und Beeinträchtigungen in der Extinktion konditionierter Reaktionen. Aufgrund der hohen Prävalenzen einer Komorbidität mit Depressionen rückte in den letzten Jahren zunehmend die Untersuchung der genannten Prozesse bei Depressionen in den Fokus. Hierfür konnten bisher keine einheitlichen Ergebnisse gezeigt werden. Weiterhin wird der Subtyp der ängstlichen Depression einerseits mit hohen Prävalenzen beschrieben, andererseits zeigen Untersuchungen eine schlechtere Prognose, stärkere Einschränkungen in der Funktionalität und ein schlechteres Ansprechen auf die Therapie im Vergleich zu depressiven Patienten ohne hohes Ängstlichkeitsniveau. In dieser Arbeit wurden die Akquisition, Generalisierung und Extinktion in einem differentiellen Konditionierungsparadigma bei schwer depressiven ängstlichen und nicht ängstlich-depressiven Patienten sowie einer gesunden Kontrollgruppe untersucht. Ängstliche und nicht ängstlich-depressive Patienten zeigten ein beeinträchtigtes Sicherheitslernen in der Akquisition und Beeinträchtigungen in der Extinktion der konditionierten Furcht. Es ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich der Stärke der Generalisierung zwischen Patienten und den gesunden Kontrollen und es konnten keine differenzierenden Muster zwischen den ängstlich- und den nicht ängstlich-depressiven Patienten gezeigt werden. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf Veränderungen im Furchtlernen bei Patienten mit Depressionen hin. Es konnten keine Belege für unterschiedliche Mechanismen im Furchtlernen von ängstlich- und nicht ängstlich-depressiven Patienten gefunden werden. Unsere Ergebnisse stützen somit die Klassifikation der ängstlichen Depression als Subtyp der Depression. Weiterhin weisen die Ergebnisse der beeinträchtigten Extinktion bei Patienten mit Depressionen darauf hin, dass Expositionselemente, welche bei der Therapie von Angststörungen als Verfahren der Wahl eingesetzt werden, auch bei der Behandlung von Depressionen integriert werden sollten, um so den Therapieerfolg zu verbessern., Depression and anxiety disorders are the two most frequent mental disorders. Numerous studies have shown the importance of altered patterns in basic emotional-associative learning processes for etiology and maintenance of anxiety disorders. These alterations include an increased fear response to the conditioned stimulus in acquisition, deficits in the inhibition of fear response to the safety stimulus, over-generalization, and an impaired extinction of conditioned responses. Due to the high prevalence of co-morbidity with depression, in recent years the focus has increasingly extended to the investigation of these processes in depression. To date, no consistent results have been obtained in this field. The subtype of anxious depression is described with high prevalence. Furthermore, studies have shown a worse prognosis, stronger restrictions in functionality and a worse response to therapy compared to depressive patients without a high level of anxiety on the other. In this thesis, acquisition, generalization and extinction in a differential conditioning paradigm in severely depressed patients with anxiety and non-anxious depressed patients as well as in a healthy control group were investigated. Anxious and non-anxious depressed patients showed impaired safety learning in acquisition and impaired extinction of conditioned fear. There were no differences in the strength of generalization between patients and healthy controls and no differentiating patterns between anxious and non-anxious depressed patients could be shown. In summary, the results of this study indicate alterations of fear learning in patients with depression. No evidence could be found for different mechanisms in fear learning of anxious and non-anxious depressed patients. Thus, our results support the classification of anxious depression as a subtype of major depression. Furthermore, the results of impaired extinction in patients with depression indicate that exposure elements, which are applied in the treatment of anxiety disorders as the method of choice, should also be integrated in the treatment of depression in order to improve therapeutic effect.

Der Begriff des Schweren Kombinierten Immundefektes (nach IUIS-Klassifikation) bezeichnet eine Gruppe angeborener Erkrankungen, die durch lebensbedrohliche Infektionen mit Beginn in den ersten Lebensmonaten gekennzeichnet sind. Die häufigste Form des schweren kombinierten Immundefektes stellt der Interleukin 2 Rezeptordefekt dar und ruft als Folge der genetischen Mutation den sogenannten X-linked severe combined immunodeficiency (XSCID) hervor. Eine etablierte kurative Therapieoption des XSCID stellt die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) dar. In dieser retrospektiven Arbeit wurden die klinischen Daten von 36 Patienten mit XSCID der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Ulm, die zwischen 1982 bis 2005 Humanes Leukozytenantigen - haploidentisch transplantiert wurden, erhoben. Es wurden die klinischen Daten aus Patientenakten und speziellen Datenbanken der Kinderklinik Ulm gewonnen und hinsichtlich des Überlebens nach HSCT, Zeitpunkt der Transplantation und Diagnosezeitpunkt, Familienanamnese sowie klinischer und immunologischer Rekonstitution im Langzeitverlauf untersucht. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss einer Konditionierung sowie die Bedeutung des Präparationsverfahrens der Stammzelltransplantate auf das Überleben und die Immunrekonstitution zu erforschen. Es zeigte sich, dass eine haploidentische HSCT mit einer Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5, 10 und 15 Jahren von 80% eine erfolgreiche Therapieoption darstellt. Als signifikante vorteilhafte Faktoren konnten ein früher Transplantationszeitpunkt (p=0,019), sowie eine positive Familienanamnese (p= 0,037) identifiziert werden. Eine Konditionierung vor HSCT führt hochsignifikant häufiger zu einem Stammzell-Engraftment (p < 0,001). In der vorliegenden Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass Patienten mit einem nachgewiesenen Stammzell-Engraftment eine sehr gute T-Zell-Rekonstitution im Langzeitverlauf aufweisen und keiner der Patienten erneut transplantiert werden musste. Bezüglich der Gesamt-CD4-Zellen (p = 0,002), aber insbesondere auch der naiven CD4-Lymphozyten (p

Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in Deutschland, dabei könnten Hirnstimulationstechniken unterstützend zu bisherigen Therapieverfahren Anwendung finden. Für die Entstehung und Behandlung von Angststörungen spielen die Prozesse der Konditionierung und Extinktion eine große Rolle, wobei im präfrontalen Kortex eine erhöhte Aktivität gemessen werden kann. 51 gesunde Probanden nahmen an einem Furchtkonditionierungsexperiment mit zwei männlichen Gesichtern als CS+ und CS- sowie einem Schrei als aversiven Stimulus teil. Es wurde untersucht, inwieweit die bilaterale transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) des dorsolateralen präfrontalen Kortex die Extinktion moduliert. Die Stimulation erfolgte mittels tDCS links-kathodal über Position F3, rechts-anodal über Position F4 für 20 Minuten mit 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm². Es wurden die Hautleitfähigkeit und der Startle-Reflex als physiologische Parameter der Furcht erfasst sowie Valenz und Arousal für die Stimuli durch subjektive Ratings erhoben. Bei den erfolgreich konditionierten Probanden (n = 28) kam es in der verum-tDCS-Gruppe während der frühen Extinktion zu einer signifikanten Zunahme der Hautleitfähigkeit auf CS-. Möglicherweise wurde durch die tDCS-Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex eine Furchtgeneralisierung ausgelöst. Ein anderer Erklärungsansatz für die gefundenen Ergebnisse ist die Modulation von Aufmerksamkeitsprozessen durch die Stimulation. Weitere Forschung ist nötig, bevor eine klinische tDCS-Anwendung bei Patienten mit Angststörungen möglich ist., Anxiety disorders are among the most common mental illnesses in Germany and brain stimulation techniques could be used to support existing therapies. For the development and treatment of anxiety disorders the processes of conditioning and extinction play a major role, with an increased activity being measured in the prefrontal cortex. 51 healthy volunteers participated in an fear conditioning experiment with two male faces as CS+ and CS- and a scream as an aversive stimulus. The aim of this study was to investigate the effect of bilateral transcranial direct current stimulation (tDCS) of the dorsolateral prefrontal cortex on extinction. Stimulation was performed by tDCS left-cathodal via position F3, right-anodal via position F4 for 20 minutes with 2 mA and an electrode size of 35 cm². Skin conductance response and startle reflex were recorded as physiological parameters of fear, valence and arousal for the stimuli were obtained by subjective ratings. In the successfully conditioned volunteers (n = 28) there was a significant increase in skin conductivity to CS- in the verum-tDCS group during early extinction. It is possible that the tDCS stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex triggered a fear generalization. Another possible explanation for the findings is the modulation of attention processes by stimulation. Further research is necessary before a clinical implementation of tDCS in patients with anxiety disorders is possible.

This thesis aims for a better understanding of the mechanisms underlying anxiety as well as trauma- and stressor-related disorders and the development of new therapeutic approaches. I was first interested in the associative learning mechanisms involved in the etiology of anxiety disorders. Second, I explored the therapeutic effects of transcutaneous vagus nerve stimulation (tVNS) as a promising new method to accelerate and stabilize extinction learning in humans. For these purposes, I applied differential anxiety conditioning protocols realized by the implementation of virtual reality (VR). Here, a formerly neutral virtual context (anxiety context, CTX+) is presented whereby the participants unpredictably receive mildly aversive electric stimuli (unconditioned stimulus, US). Another virtual context (safety context, CTX-) is never associated with the US. Moreover, extinction of conditioned anxiety can be modeled by presenting the same contexts without US delivery. When unannounced USs were administered after extinction, i.e. reinstatement, the strength of the “returned” conditioned anxiety can provide information on the stability of the extinction memory. In Study 1, I disentangled the role of elemental and conjunctive context representations in the acquisition of conditioned anxiety. Sequential screenshots of two virtual offices were presented like a flip-book so that I elicited the impression of walking through the contexts. Some pictures of CTX+ were paired with an US (threat elements), but not some other screenshots of the same context (non-threat elements), nor the screenshots depicting CTX- (safety elements). Higher contingency ratings for threat compared to non-threat elements revealed elemental representation. Electro-cortical responses showed larger P100 and early posterior negativity amplitudes elicited by screenshots depicting CTX+ compared to CTX- and suggested conjunctive representation. These results support the dual context representation in anxiety acquisition in healthy individuals. Study 2 addressed the effects of tVNS on the stabilization of extinction learning by using a context conditioning paradigm. Potentiated startle responses as well as higher aversive ratings in CTX+ compared to CTX- indicate successful anxiety conditioning. Complete extinction was found in startle responses and valence ratings as no differentiation between CTX+ and CTX- suggested. TVNS did not affect extinction or reinstatement of anxiety which may be related to the inappropriate transferability of successful stimulation parameters from epilepsy patients to healthy participants during anxiety extinction. Therefore, in Study 3 I wanted to replicate the modulatory effects of tVNS on heart rate and pain perception by the previously used parameters. However, no effects of tVNS were observed on subjective pain ratings, on pain tolerance, or on heart rate. This led to the conclusion that the modification of stimulation parameters is necessary for a successful acceleration of anxiety extinction in humans. In Study 4, I prolonged the tVNS and, considering previous tVNS studies, I applied a cue conditioning paradigm in VR. Therefore, during acquisition a cue (CS+) presented in CTX+ predicted the US, but not another cue (CS-). Both cues were presented in a second context (CTX-) and never paired with the US. Afterward, participants received either tVNS or sham stimulation and underwent extinction learning. I found context-dependent cue conditioning only in valence ratings, which was indicated by lower valence for CS+ compared to CS- in CTX+, but no differential ratings in CTX-. Successful extinction was indicated by equal responses to CS+ and CS-. Interestingly, I found reinstatement of conditioned fear in a context-dependent manner, meaning startle response was potentiated for CS+ compared to CS- only in the anxiety context. Importantly, even the prolonged tVNS had no effect, neither on extinction nor on reinstatement of context-dependent cue conditioning. However, I found first evidence for accelerated physiological contextual extinction due to less differentiation between startles in CTX+ compared to CTX- in the tVNS than in the sham stimulated group. In sum, this thesis first confirms the dual representation of a context in an elemental and a conjunctive manner. Second, though anxiety conditioning and context-dependent cue conditioning paradigms worked well, the translation of tVNS accelerated extinction from rats to humans needs to be further developed, especially the stimulation parameters. Nevertheless, tVNS remains a very promising approach of memory enhancement, which can be particularly auspicious in clinical settings., Ziel dieser Arbeit war es, die zu Grunde liegenden Mechanismen von Angst- sowie Trauma- und belastungsbezogene Störungen besser verstehen zu lernen und neue Therapieansätze zu entwickeln. Dabei lag mein Interesse zunächst bei den assoziativen Lernmechanismen, die bei der Entstehung von Angststörungen involviert sind. Darüber hinaus untersuchte ich die therapeutischen Effekte der transkutanen Vagusnervstimulation (tVNS) als neue und vielversprechende Methode, um das Extinktionslernen bei Menschen zu beschleunigen und zu stabilisieren. Zu diesem Zweck verwendete ich differenzielle Angstkonditionierungsparadigmen in virtueller Realität (VR). Dabei wird den Probanden ein neutraler virtueller Kontext (CTX) gezeigt, in dem sie unvorhersehbare, leicht schmerzhafte elektrische Reize (unkonditionierter Stimulus, US) erhalten. Durch die erlernte Assoziation wird dieser Kontext zum (Angstkontext, CTX+). Ein zweiter virtueller Kontext, in dem die Probanden nie einen US erhalten, wird deshalb zum Sicherheitskontext (CTX-). Die Extinktion konditionierter Angst wiederum kann im Labor nachgestellt werden, indem beide Kontexte ohne US dargeboten werden. Werden aber den Probanden nach der Extinktion unangekündigte US appliziert (Reinstatement), dann kann die Stärke der zurückgekehrten Angst Aufschluss über die Stabilität des Extinktionsgedächtnisses geben. Mit diesem Modell untersuchte ich in Studie 1 die beiden Rollen der elementaren und der konjunktiven Repräsentation eines Kontexts während der Akquisition von konditionierter Angst. Nacheinander aufgenommene Bildschirmfotos zweier virtueller Büroräume wurden dabei wie in einem Daumenkino kurz hintereinander dargeboten, so dass der Eindruck entstand durch die Räume zu laufen. Der US wurde gleichzeitig mit manchen Bildern des CTX+ präsentiert (Gefahrenelemente), jedoch nie mit andere Bilder des CTX+ (keine-Gefahrenelemente) und auch nie mit Bildern, die CTX- darstellten (Sicherheitselemente). Höhere Kontingenzratings für Gefahrenelemente im Vergleich zu keine-Gefahrenelemente sprachen für die elementare Kontextrepräsentation. Elektrokortikale Signale zeigten höhere Amplituden der P100 und der frühen posterioren Negativität, die von Bildschirmfotos des CTX+ im Vergleich zum CTX- evoziert wurden, und weisen auf konjunktive Kontextrepräsentation hin. Insgesamt unterstützen diese Befunde die duale Repräsentation eines Kontexts während der Angstakquisition bei gesunden Probanden. Studie 2 thematisierte die Effekte der tVNS auf Extinktionslernen. Potenzierte Schreckreaktionen und aversivere Ratings in CTX+ verglichen mit CTX- sprachen für erfolgreiche Angstkonditionierung. Vollständige Extinktion wurde in der Schreckreaktion und in Valenzratings gefunden, da sich die Reaktionen auf CTX+ und CTX- am Ende dieser Phase nicht mehr unterschieden. Jedoch beeinflusste tVNS während der Extinktion weder das Extinktionslernen noch reduzierte sie die Wiederkehr der Angst. Aufgrund der Neuheit dieses Forschungsbereichs wurden Stimulationsparameter aus der Anwendung der tVNS bei Epilepsiepatienten gewählt. Die Übertragbarkeit auf gesunde Probanden während Angstextinktion blieb noch unklar. Deshalb sollte in Studie 3 ein tVNS Effekt auf die Herzrate und die Schmerzwahrnehmung repliziert werden, und zwar mit genau diesen Stimulationsparametern. Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass tVNS weder subjektive Schmerzratings, noch die Schmerztoleranz, noch die Herzrate der gesunden Probanden beeinflusste. Schlussfolgernd mussten in den folgenden Untersuchungen die tVNS Parameter geändert werden, um eine erfolgreiche Wirkung der tVNS bei gesunden Probanden zu ermöglichen. In Studie 4 verlängerte ich die Stimulationszeit und adaptierte das verwendete Konditionierungsmodell zu einem Furchtkonditionierungsparadigma in VR. Dabei wurde der US während der Akquisition durch einen Hinweisreiz (CS+) im Angstkontext angekündigt, nicht jedoch durch einen zweiten Hinweisreiz (CS-). Beide Hinweisreize wurden außerdem in einem zweiten Kontext (CTX-) dargeboten und nie mit einem US gepaart. Danach unterzogen sich die gesunden Probanden entweder einer verum tVNS oder einer Scheinstimulation und durchliefen Extinktionslernen. Kontext-abhängige Furchtkonditionierung fand ich nur in Valenzratings, da die Probanden CS+ im Angstkontext negativer bewerteten als CS- und gleich im Sicherheitskontext. Erfolgreiche Extinktion zeigte sich in gleichen Bewertungen des CS+ und CS-. Interessanterweise fand ich kontext-abhängige Angstwiederkehr, d.h. Schreckreaktionen waren nur in CTX+ für CS+ potenziert im Vergleich zum CS-. Die verlängerte Stimulationszeit der tVNS hatte keinen Effekt, weder auf die Extinktion, noch auf die Wiederkehr der kontext-abhängigen konditionierten Furcht. Außerdem zeigten sich erste Tendenzen zu beschleunigter Extinktion des Kontextlernens durch tVNS, da die Schreckreaktion zwischen CTX+ und CTX- in der tVNS Gruppe weniger differenziert ausfiel als in der scheinstimulierten Gruppe. Zusammenfassend bestätigt diese Arbeit die duale Repräsentation eines Kontexts während der Angstakquisition auf neuronaler und subjektiver Ebene. Außerdem wurden erfolgreiche Angstkonditionierungs- und kontextabhängige Furchtkonditionierungs-paradigmen etabliert. Trotz keiner oder schwacher Effekte der tVNS auf Extinktion und Angstwiederkehr bleibt sie ein sehr vielversprechender Ansatz der Gedächtnissteigerung, der vor allem für den klinischen Kontext relevant ist.

Das Konzept der Living Sensors zielt darauf ab, die natürlichen Sinnesleistungen bzw. die natürlichen Reiz-Reaktions-Mechanismen von Tieren, Pflanzen und Bakterien zu nutzen, um neuartige Sensorsysteme zu entwickeln. Dabei können drei Ansätze unterschieden werden. Bei den ersten beiden Ansätzen werden die natürlichen Sinnesleistungen von Tieren genutzt. Zum einen wird das natürliche Verhalten von Tieren beobachtet und analysiert, um dann mit Hilfe von Sensoren Abweichungen vom normalen Verhalten zu detektieren, was Aufschluss über mögliche Gefahren, wie z. B. Naturkatastrophen, liefert. Zum anderen wird der extrem leistungsstarke Geruchssinn der Tiere so trainiert, dass sie auf die Detektion von Gefahrstoffen, Suchtmitteln oder Krankheiten konditioniert werden. Im dritten Ansatz werden Bakterien und Pflanzen zielgerichtet so programmiert, dass sie in der Lage sind bestimmte Schadstoffe zu detektieren. Dies erfolgt über gentechnische Modifikationen oder durch das Einbringen von Nanopartikeln bzw. Nanostrukturen in das Pflanzengewebe.

Häufig erfahren Patienten positive (Placebo) oder negative (Nocebo) Behandlungseffekte aufgrund ihrer eigenen positiven oder negativen Erwartungen gegenüber der Behandlung. Die systematische Erforschung dieser Placebo- und Noceboeffekte bei Pruritus hat erst in den letzten Jahren vermehrt Aufmerksamkeit erfahren. Experimentelle Studien belegen, dass Placebo- und Noceboeffekten bei Pruritus wie auch bei anderen Symptomen (z. B. Schmerz) Lernprozesse wie verbale Suggestionen und Konditionierung zugrunde liegen. Untersuchungen zum Phänomen „übertragbares Jucken“ zeigen, dass Beobachtungslernen bei Pruritus eine wichtige Rolle spielt, und suggerieren des Weiteren eine erhöhte Empfindlichkeit von Pruritus für Suggestionen und somit Placebo- und Noceboeffekte. Substanzielle Reduktionen von Pruritus in den Placebogruppen klinischer Studien implizieren, dass Placeboeffekte auch im klinischen Bereich eine maßgebliche Bedeutung haben. Der vorliegende Beitrag bietet eine Übersicht, wie Placebo- und Noceboeffekte bei Pruritus im wissenschaftlichen Bereich und im klinischen Alltag eingesetzt werden können.