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221 p. ill., SCIENTIFIC REPORT 13 -- 1 INTRODUCTION, AIMS AND SCOPE OF THIS REPORT 13 -- 1.1 BACKGROUND 13 -- 1.2 THE REGULATORY SYSTEM OF MEDICINAL PRODUCTS AND MEDICAL DEVICES 17 -- 1.3 HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT AND COVERAGE OF HEALTHCARE 17 -- 1.4 NEW EU REGULATIONS FOR MEDICAL DEVICES AND PHARMACEUTICALS 19 -- 1.5 AIMS AND SCOPE OF THIS PROJECT 20 -- 2 METHODS 22 -- 3 LEGAL AND ETHICAL CONSIDERATIONS 23 -- 3.1 INTRODUCTION: THE LEGAL AND ETHICAL FRAMEWORKS ON EVIDENCE REQUIREMENTS 23 -- 3.2 METHODOLOGY 24 -- 3.3 APPLICABLE RULES 25 -- 3.4 EVIDENTIARY REQUIREMENTS FOR MEDICINAL PRODUCTS AND MEDICAL DEVICES 28 -- 3.4.1 Ethical rules for the conduct of clinical trials 28 -- 3.4.2 Research and human rights 32 -- 3.4.3 Evidentiary requirements in the marketing authorisation process for medicines 33 -- 3.4.4 Evidentiary requirements in the CE-marking process for high-risk medical devices 47 -- 3.4.5 The role of ethics committees in reviewing the evidence and the Belgian situation 61 -- 3.5 TRANSPARENCY REQUIREMENTS FOR CLINICAL DATA 64 -- 3.5.1 Ethical rules regarding the transparency on clinical trials data 64 -- 3.5.2 Transparency requirements in the regulatory framework for medicines 65 -- 3.5.3 Transparency requirements for Medical devices 69 -- 3.5.4 Transparency of national reimbursement decisions 73 -- 3.5.5 Enforcement and penalties 73 -- 3.6 CONCLUSION / DISCUSSION REGARDING LEGAL FRAMEWORK 75 -- 4 ANALYSIS OF RIZIV-INAMI DOSSIERS 76 -- 4.1 METHODS 76 -- 4.2 FINDINGS 77 -- 4.2.1 Applications for reimbursement of 18 medicinal products 77 -- 4.2.2 Applications for reimbursement of 18 medical devices 81 -- 5 LITERATURE REVIEW 85 -- 5.1 METHODS 85 -- 5.1.1 Search strategy 85 -- 5.1.2 Selection procedure 86 -- 5.1.3 Selection criteria 87 -- 5.2 OVERVIEW OF THE LITERATURE ON MEDICINAL PRODUCTS 87 -- 5.2.1 Introduction 87 -- 5.2.2 Evidence gaps at market entry (and in the post-market period) 93 -- 5.2.3 Evidence gaps and reimbursement decisions 97 -- 5.2.4 Need for more collaboration (e.g. between regulators and HTA bodies) 98 -- 5.2.5 Use of surrogate endpoints 101 -- 5.2.6 Early patient access, conditional marketing authorisation and managed entry agreements 103 -- 5.3 OVERVIEW OF LITERATURE ON MEDICAL DEVICES 105 -- 5.3.1 Introduction 105 -- 5.3.2 The selected publications 109 -- 5.3.3 Recurring issues in the articles: 115 -- 6 DISCUSSION AND POSSIBLE SOLUTIONS 117 -- 6.1 THE TENSION BETWEEN BUSINESS PRIORITIES AND PATIENT BENEFIT 117 -- 6.1.1 The healthcare economy, important but not the scope of this project 117 -- 6.1.2 Hard law or ethical rules to manage business priorities versus patient benefit? 118 -- 6.1.3 The assessment of true innovation requires a direct comparison of patient benefit 119 -- 6.1.4 Horizon scanning and current limitations affecting the impact of early dialogue and common scientific advice 120 -- 6.1.5 The failed promise of post-marketing trials, coverage with evidence development and managed entry agreements 120 -- 6.2 TOWARDS A CLINICAL DEVELOPMENT PATHWAY THAT BETTER MEETS THE DEMANDS OF REGULATORS AND HTA BODIES 124 -- 6.2.1 The need for a better collaboration between regulators and HTA bodies 124 -- 6.2.2 The split between regulators and HTA bodies, an example of inefficient governance? 125 -- 6.3 EVIDENCE GAPS GROUPED ACCORDING TO THE PICOTS FRAMEWORK 125 -- 6.3.1 Population: keep the randomization but include the routine care patients, all evidence in patient subpopulations should be detailed 126 -- 6.3.2 Intervention: knowledge of optimal dose and duration is key, routine care to be reflected as much as possible 126 -- 6.3.3 The (active) comparator: the Helsinki declaration and the EMA 126 -- 6.3.4 Outcomes: focus on patient-relevant outcomes instead of surrogates that are not validated 128 -- 6.3.5 Study design and time periods, the opportunities and risks of relying only on observational real-world data 129 -- 6.3.6 Should the evidence bar be lower for medical devices? 133 -- 6.4 ON TRANSPARENCY AND REPORTING 135 -- 6.4.1 The case of medicinal products 135 -- 6.4.2 The case of medical devices 135 -- 6.5 PUBLISHED POLICY RECOMMENDATIONS 136 -- 7 RECOMMENDATIONS 139 -- 7.1 FOR THE EUROPEAN COMMISSION AND MEMBER STATES GOVERNMENTS 139 -- 7.2 FOR MEDICAL AND SURGICAL SCIENTIFIC SOCIETIES 140 -- 7.3 FOR (HIGH-RISK) MEDICAL DEVICE INDUSTRY 140 -- 7.4 FOR ALL ETHICS COMMITTEES IN BELGIUM AND ABROAD 141 -- 7.5 FOR ALL CONSUMER ORGANISATIONS AND PATIENT ORGANISATIONS 141 -- 7.6 TO RIZIV-INAMI, HTA AGENCIES AND PAYERS 141 -- 7.7 TO RIZIV-INAMI, INTERNATIONAL HTA AGENCIES, AND JOURNAL EDITORS 141 -- APPENDICES 142

43 p. ill., Pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché européen, tout nouveau médicament doit faire la preuve de sa qualité, de sa sécurité et de son efficacité. Pour les dispositifs médicaux à haut risque (comme p. ex. les implants), les exigences sont moindres. Mais aux yeux de l’assurance maladie, des médecins et des patients, ce qui compte surtout, c’est la valeur du nouveau produit par comparaison aux traitements déjà existants. Le problème est que les études comparatives – et qui mesurent des paramètres significatifs pour les patients – ne sont pas obligatoires pour obtenir une autorisation de mise sur le marché. La principale recommandation du Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) est que les firmes pharmaceutiques ou de dispositifs médicaux ne conçoivent pas seulement leurs études cliniques pour rencontrer les exigences actuelles de l’accès au marché européen, mais qu’elles collectent aussi, dès le départ, des données comparatives leur permettant de répondre aux demandes des organismes d’assurance maladie nationaux, des médecins et des patients. L’étude du KCE arrive à point nommé, compte tenu des évolutions récentes des différents règlements européens relatifs aux médicaments et aux dispositifs médicaux. SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION, OBJECTIF ET MÉTHODOLOGIE 4 -- 1.1. L’ACCÈS AU MARCHÉ EST RÉGLEMENTÉ AU NIVEAU EUROPÉEN, ALORS QUE LE REMBOURSEMENT EST FIXÉ PAR LES ÉTATS MEMBRES. 5 -- 1.1.1. Médicaments 5 -- 1.1.2. Dispositifs médicaux 6 -- 1.1.3. Évolution de la réglementation européenne 7 -- 1.2. INITIATIVES QUI ONT AUGMENTÉ LES EVIDENCE GAP ET INITIATIVES VISANT À LES COMBLER 7 -- 1.3. OBJECTIF DE CETTE ÉTUDE ET QUESTIONS DE RECHERCHE 8 -- 1.4. MÉTHODOLOGIE 8 -- 2. CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES ET JURIDIQUES 11 -- 2.1. NORMES ÉTHIQUES EN MATIÈRE D’ÉVIDENCE ET DE TRANSPARENCE 11 -- 2.2. LÉGISLATIONS EUROPÉENNES SUR LES MÉDICAMENTS 12 -- 2.2.1. Exigences en matière de données probantes 12 -- 2.2.2. Procédure d’autorisation des essais cliniques 12 -- 2.2.3. Exigences en matière de transparence 12 -- 2.3. LÉGISLATIONS EUROPÉENNES SUR LES DISPOSITIFS MÉDICAUX 13 -- 2.3.1. Exigences en matière de données probantes 13 -- 2.3.2. Procédure d’autorisation des investigations cliniques 13 -- 2.3.3. Exigences en matière de transparence 14 -- 2.4. ÉVALUATION EUROPÉENNE DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ 14 -- 3. ANALYSE DES DOSSIERS DE L’INAMI 15 -- 3.1.1. Résultats pour les 18 dossiers d’évaluation de médicaments. 16 -- 3.1.2. Résultats pour les 18 dossiers d’évaluation de dispositifs médicaux 16 -- 4. REVUE DE LITTÉRATURE 16 -- 4.1. MÉDICAMENTS 16 -- 4.2. DISPOSITIFS MÉDICAUX 17 -- 5. DISCUSSION ET POSSIBLES SOLUTIONS 18 -- 5.1. COLLABORATIONS ENTRE LES AUTORITÉS RÉGLEMENTAIRES ET LES AGENCES D’HTA, UN RENFORCEMENT DE LA COLLABORATION EST NÉCESSAIRE 19 -- 5.1.1. Exigences relatives à la population étudiée 22 -- 5.1.2. Exigences relatives à l’intervention étudiée 22 -- 5.1.3. Exigences relatives au comparateur utilisé 22 -- 5.1.4. Exigences relatives aux critères d’évaluation (outcomes) 24 -- 5.1.5. Vers des études cliniques plus efficientes : limites des données observationnelles et des études ‘real world’ 25 -- 5.1.6. Le seuil d’exigence peut-il être abaissé pour les dispositifs médicaux? 26 -- 5.2. EXIGENCES DE TRANSPARENCE 27 -- 5.2.1. En matière de médicaments 27 -- 5.2.2. En matière de dispositifs médicaux 27 -- 5.3. RECOMMANDATIONS PUBLIÉES 27 -- RECOMMANDATIONS 31 -- RÉFÉRENCES 37

43 p. ill., Om een Europese marktvergunning te krijgen, moet voor elk nieuw geneesmiddel de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid worden aangetoond. Voor “hoog-risico” medische hulpmiddelen (bijvoorbeeld implantaten) zijn de eisen minder streng. Voor de ziekteverzekering, de artsen en de patiënten telt vooral de waarde van het nieuwe product in vergelijking met de bestaande behandeling. Dergelijke vergelijkende studies met patiëntrelevante eindpunten zijn echter niet noodzakelijk voor een markttoelating. De belangrijkste aanbeveling van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) is dat bedrijven die geneesmiddelen of medische hulpmiddelen op de markt brengen, hun klinische studies niet alleen afstemmen op de huidige vereisten voor Europese markttoegang, maar meteen ook vergelijkende gegevens verzamelen zodat ook aan de informatienoden van de nationale zorgbetalers, clinici en patiënten wordt voldaan. Deze studie komt op het juiste moment, gezien de recente evoluties in het regelgevend kader van de Europese Unie. SYNTHESE 2 -- 1. INLEIDING, DOEL EN METHODOLOGIE 4 -- 1.1. MARKTTOEGANG IS EUROPEES GEREGULEERD TERWIJL DE TERUGBETALING DOOR DE -- LIDSTATEN WORDT VASTGELEGD. 4 -- 1.1.1. Geneesmiddelen 5 -- 1.1.2. Medische hulpmiddelen 6 -- 1.1.3. Evolutie in de Europese regelgeving 7 -- 1.2. INITIATIEVEN DIE DE EVIDENCE GAP HEBBEN VERGROOT EN INITIATIEVEN OM DE EVIDENCE GAP TE VERKLEINEN 7 -- 1.3. DOEL VAN DEZE STUDIE EN ONDERZOEKSVRAGEN 8 -- 1.4. METHODOLOGIE 8 -- 2. ETHISCHE EN JURIDISCHE OVERWEGINGEN 11 -- 2.1. ETHISCHE NORMEN ROND HET LEVEREN VAN BEWIJS EN ROND TRANSPARANTIE 11 -- 2.2. EUROPESE WETGEVING INZAKE GENEESMIDDELEN 12 -- 2.2.1. Vereisten wat betreft bewijs 12 -- 2.2.2. Procedure voor de toelating van klinische studies 12 -- 2.2.3. Transparantievereisten 12 -- 2.3. EUROPESE WETGEVING INZAKE MEDISCHE HULPMIDDELEN 13 -- 2.3.1. Vereisten wat betreft bewijs 13 -- 2.3.2. Toelatingsprocedure voor klinisch onderzoek 13 -- 2.3.3. Transparantievereisten 14 -- 2.4. EUROPESE EVALUATIE VAN GEZONDHEIDSTECHNOLOGIE 14 -- 3. ANALYSE VAN DE RIZIV-DOSSIERS 14 -- 3.1.1. Resultaten voor de 18 beoordelingsdossiers voor geneesmiddelen. 16 -- 3.1.2. Resultaten voor de 18 beoordelingsdossiers voor medische hulpmiddelen 16 -- 4. LITERATUURSTUDIE 16 -- 4.1. GENEESMIDDELEN 16 -- 4.2. MEDISCHE HULPMIDDELEN 17 -- 5. DISCUSSIE EN MOGELIJKE OPLOSSINGEN 18 -- 5.1. DE SCHEIDING TUSSEN REGELGEVENDE INSTANTIES EN HTA-INSTANTIES, MEER SAMENWERKING NOODZAKELIJK 19 -- 5.1.1. Vereisten wat betreft de onderzochte populatie 22 -- 5.1.2. Vereisten wat betreft de onderzochte interventie 22 -- 5.1.3. Vereisten wat betreft het gebruikte vergelijkend middel (de comparator) 22 -- 5.1.4. Vereisten wat betreft de uitkomsten (outcomes) 24 -- 5.1.5. Naar meer efficiënte klinische studies, beperkingen van observationele ‘real-world data’ 25 -- 5.1.6. Mag de bewijsdrempel voor medische hulpmiddelen lager liggen? 26 -- 5.2. TRANSPARANTIEVEREISTEN 27 -- 5.2.1. Voor geneesmiddelen 27 -- 5.2.2. Voor medische hulpmiddelen 27 -- 5.3. GEPUBLICEERDE BELEIDSAANBEVELINGEN 27 -- AANBEVELINGEN 31 -- REFERENTIES 37

38 p. ill., SUMMARY 1 -- 1. INTRODUCTION, OBJECTIVE AND METHODOLOGY 3 -- 1.1. MARKET ACCESS IS REGULATED AT THE EUROPEAN LEVEL, WHILE REIMBURSEMENT IS DETERMINED BY THE MEMBER STATES. 3 -- 1.1.1. Medicinal products 4 -- 1.1.2. Medical devices 5 -- 1.1.3. Changes in the European regulations 5 -- 1.2. INITIATIVES THAT HAVE INCREASED THE EVIDENCE GAP AND INITIATIVES TO REDUCE THE EVIDENCE GAP 6 -- 1.3. OBJECTIVE OF THIS STUDY AND STUDY QUESTIONS 6 -- 2. ETHICAL AND LEGAL CONSIDERATIONS 9 -- 2.1. ETHICAL STANDARDS ON THE PROVISION OF EVIDENCE AND TRANSPARENCY 9 -- 2.2. EUROPEAN LEGISLATION ON MEDICINAL PRODUCTS 10 -- 2.2.1. Evidence requirements 10 -- 2.2.2. Procedure for the authorisation of clinical studies 10 -- 2.2.3. Transparency requirements 10 -- 2.3. EUROPEAN LEGISLATION ON MEDICAL DEVICES 10 -- 2.3.1. Evidence requirements 11 -- 2.3.2. Authorisation procedure for clinical research 11 -- 2.3.3. Transparency requirements 11 -- 2.4. EUROPEAN EVALUATION OF HEALTH TECHNOLOGY 12 -- 3. ANALYSIS OF THE INAMI/RIZIV DOSSIERS 12 -- 3.1.1. Results for the 18 assessment dossiers for medicinal products 13 -- 3.1.2. Results for the 18 assessment dossiers for medical devices 13 -- 4. LITERATURE STUDY 14 -- 4.1. MEDICINAL PRODUCTS 14 -- 4.2. MEDICAL DEVICES 15 -- 5. DISCUSSION AND POSSIBLE SOLUTIONS 16 -- 5.1. THE SEPARATION BETWEEN REGULATORY BODIES AND HTA BODIES; MORE COLLABORATION NECESSARY 16 -- 5.1.1. Study population requirements 19 -- 5.1.2. Requirements regarding the intervention 19 -- 5.1.3. Requirements regarding the comparator 19 -- 5.1.4. Requirements regarding outcomes 21 -- 5.1.5. Toward more efficient clinical studies; limitations of observational ‘real-world data’ 21 -- 5.1.6. Should the threshold of evidence for medical devices be lower? 22 -- 5.2. TRANSPARENCY REQUIREMENTS 23 -- 5.2.1. For medicinal products 23 -- 5.2.2. For medical devices 23 -- 5.3. PUBLISHED POLICY RECOMMENDATIONS 23 -- RECOMMENDATIONS 27 -- REFERENCES 32

Additional file 1. Detailed example of the costs of a trial. Calculation of a study budget with separate columns detailing the costs per item, the margin and the overhead (if applicable).

status: published

25 p. ill, FOREWORD 1 -- SYNTHESIS 2 -- 1. INTRODUCTION 4 -- 1.1. DOWN SYNDROME 4 -- 1.2. NIPT 4 -- 1.3. SCOPE, RESEARCH QUESTIONS AND METHODS 5 -- 2. LITERATURE REVIEW 6 -- 3. CONTEXT-SPECIFIC MODELLING 6 -- 3.1. PREGNANCIES AND CHILDREN BORN WITH DOWN SYNDROME 6 -- 3.2. CURRENT PRENATAL SCREENING 7 -- 3.3. THE INVASIVE DIAGNOSTIC TEST PROCEDURES 11 -- 3.4. DECISIONS WITH REGARD TO PREGNANCY TERMINATION 11 -- 3.5. OUTCOMES AND TIME HORIZON 12 -- 3.6. INPUT VARIABLES FOR THE MODEL 12 -- 4. RESULTS OF THE MODEL 15 -- 4.1. NIPT FOR TRIAGE IN AT RISK WOMEN AFTER CURRENT SCREENING 15 -- 4.1.1. NIPT in 5% screen positives at a 1:300 risk cut-off 15 -- 4.1.2. NIPT in 20% screen positives at a 1:1700 risk cut-off 15 -- 4.2. PRIMARY NIPT SCREENING 15 -- 4.2.1. Primary NIPT screening with current uptake 15 -- 4.2.2. Increased NIPT uptake of 90% 16 -- 5. CONCLUSIONS 18 -- 5.1. STRENGTHS AND LIMITATIONS OF THE STUDY 18 -- 5.2. INFORMED DECISION MAKING 18 -- 5.3. A HIGHER SENSITIVITY 19 -- 5.4. A HIGHER SPECIFICITY 20 -- 5.5. OPTIONS FOR INTRODUCING NIPT 20 -- RECOMMENDATIONS 21 -- REFERENCES 23

28 p. ill, Alle zwangere vrouwen in ons land die dit wensen kunnen vandaag het risico op het syndroom van Down (trisomie 21 - T21) laten vaststellen door een biochemische bloedtest en een echografie. Bij een verhoogd risico wordt vervolgens de diagnose bevestigd of weerlegd door een invasieve test (vlokkentest of vruchtwaterpunctie). Bij deze aanpak worden echter nog heel wat foetussen met T21 gemist, en bij de invasieve testen is er ook een risico van 1% op het onvrijwillig afbreken van de zwangerschap. De niet-invasieve prenatale test (NIPT) is een relatief nieuwe genetische bloedtest, die gevoeliger en nauwkeuriger is dan de klassieke testen, maar die nog erg duur is.De minister vroeg een evaluatie van de NIPT aan de Hoge Gezondheidsraad (HGR) en het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE). De evaluatie door het KCE ging vooral over de gezondheidseconomische aspecten. Twee mogelijke manieren om NIPT in te voeren werden onderzocht: (1) NIPT in de eerste lijn ter vervanging van de huidige screeningsprocedure, of (2) NIPT in de tweede lijn enkel nadat de huidige screeningtesten met bloed en echo een verhoogd risico aangeven. Beide opties geven een veel betere voorspelling dan de huidige screening, doen het aantal invasieve testen dalen en zijn een verbetering ten opzichte van de huidige screening. Optie (1), waarbij NIPT wordt aangeboden als screeningstest is puur technisch te verkiezen omdat niet alleen het aantal invasieve testen daalt maar ook minder foetussen die drager zijn van T21 gemist worden. Maaronder meer omdat de kost van de NIPT test vandaag relatief hoog is (460€) wordt op dit ogenblik echter aanbevolen NIPT te vergoeden in optie (2). Mits een substantiële daling van de prijs van de NIPT-test en voldoende kwaliteitsgaranties wordt de terugbetaling van NIPT in optie (1) aanbevolen. Voor beide opties is een systeem van registratie en evaluatie van de resultaten van NIPT aanbevolen. VOORWOORD 1 -- SYNTHESE 2 -- 1. INLEIDING 4 -- 1.1. DOWNSYNDROOM 4 -- 1.2. NIPT 4 -- 1.3. SCOPE, ONDERZOEKSVRAGEN EN -METHODES 5 -- 2. LITERATUUROVERZICHT. 6 -- 3. CONTEXT-SPECIFIEKE MODELLERING 6 -- 3.1. ZWANGERSCHAPPEN EN KINDEREN MET DOWNSYNDROOM 6 -- 3.2. DE HUIDIGE PRENATALE SCREENING 7 -- 3.3. DE INVASIEVE DIAGNOSTISCHE TEST PROCEDURES 11 -- 3.4. BESLISSINGEN MET BETREKKING TOT ZWANGERSCHAPSAFBREKING 12 -- 3.5. UITKOMSTMATEN EN TIJDSHORIZON 12 -- 3.6. INPUTVARIABELEN VOOR HET MODEL 13 -- 4. RESULTATEN VAN HET MODEL 16 -- 4.1. NIPT VOOR TRIAGE BIJ VROUWEN MET VERHOOGD RISICO NA DE HUIDIGE SCREENING 16 -- 4.1.1. NIPT in 5% screeningspositieven bij een 1:300 risico cut-off 16 -- 4.1.2. NIPT in 20% screeningspositieven bij een 1:1700 risico cut-off 16 -- 4.2. PRIMAIRE NIPT-SCREENING 17 -- 4.2.1. Primaire NIPT-screening met huidige deelname 17 -- 4.2.2. Verhoogde NIPT-deelname van 90% 17 -- 5. CONCLUSIES 20 -- 5.1. STERKSTES EN ZWAKTES VAN DE STUDIE 20 -- 5.2. HET NEMEN VAN EEN GEÏNFORMEERDE BESLISSING 21 -- 5.3. EEN HOGERE GEVOELIGHEID. 21 -- 5.4. EEN HOGERE SPECIFICITEIT 22 -- 5.5. OPTIES OM NIPT TE INTRODUCEREN 23 -- AANBEVELINGEN 24 -- REFERENTIES 26

28 p. ill, En Belgique, chaque femme enceinte peut, si elle le souhaite, obtenir une estimation du risque que le fœtus soit porteur du syndrome de Down (trisomie 21 – T21). Actuellement, cette estimation est basée sur une biochimie sanguine et une échographie. Lorsque ce risque s'avère élevé, un test invasif (une biopsie de villosités choriales ou une amniocentèse) est alors pratiqué pour confirmer ou infirmer ce diagnostic. Toutefois, le nombre de fœtus porteurs d’une T21 non décelés par cette approche demeure important. A cela s’ajoute le fait que ces tests invasifs sont associés à un risque de fausse-couche de l’ordre de 1 %. Le test prénatal non invasif (NIPT) est un test génétique relativement récent effectué sur le sang de la mère, plus sensible et plus précis que le dépistage classique. Toutefois, il est toujours relativement onéreux. La ministre a demandé au Conseil Supérieur de la Santé (CSS) et au Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé (KCE) d'effectuer une évaluation du NIPT. L'évaluation du KCE concernait surtout les aspects relatifs à l'économie de la santé. L'examen a porté sur deux façons dont le NIPT pourrait être introduit dans le cadre du dépistage prénatal du syndrome de Down : (1) Soit le NIPT est effectué en première ligne au lieu de la procédure de dépistage actuelle ; (2) Soit le NIPT est pratiqué en seconde ligne et uniquement lorsque les tests de dépistage actuels sur la base d'une analyse sanguine et d'une échographie indiquent un risque accru. Chacune de ces deux options permet d'aboutir à une estimation du risque nettement plus fiable que celle obtenue dans le cadre du dépistage actuel. Elles permettent en outre de réduire le nombre de tests invasifs pratiqués. Dès lors, elles représentent une amélioration par rapport au dépistage actuel. Au niveau purement technique, la préférence doit être accordée à l'option (1), dans laquelle le NIPT est proposé comme test de dépistage en première instance. En effet, grâce à celle-ci, non seulement le nombre de tests invasifs pratiqués sera moindre, mais le nombre de fœtus porteurs d’une T21 non décelés sera, lui aussi, réduit. Néanmoins, le coût du NIPT est, à l’heure actuelle, relativement élevé (460 €). C’est notamment pour cette raison que, dans un premier temps, son remboursement dans le cadre de l'option (2) est préconisé. Moyennant une baisse significative du coût du NIPT et des garanties suffisantes quant à la qualité, son remboursement se fera alors de préférence dans le cadre de l'option (1). Pour chacune de ces deux options, la mise en place d'un système d'enregistrement et d'évaluation des résultats du NIPT est recommandée. PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE2 -- 1. INTRODUCTION .. 4 -- 1.1. DOWN SYNDROME 4 -- 1.2. NIPT 4 -- 1.3. SUJET D’ÉTUDE, QUESTIONS DE RECHERCHE ET MÉTHODOLOGIE 5 -- 2. REVUE DE LA LITTÉRATURE6 -- 3. MODÉLISATION SPÉCIFIQUE AU CONTEXTE BELGE 6 -- 3.1. GROSSESSES ET ENFANTS NÉS AVEC LE SYNDROME DE DOWN6 -- 3.2. LE DÉPISTAGE PRÉNATAL ACTUEL .. 7 -- 3.3. LES TESTS DIAGNOSTIQUES INVASIFS .. 11 -- 3.4. DÉCISIONS RELATIVES À L'INTERRUPTION DE LA GROSSESSE .. 12 -- 3.5. RÉSULTATS ET HORIZON TEMPOREL .. 12 -- 3.6. VARIABLES D'ENTRÉE DU MODÈLE 13 -- 4. RÉSULTAT DU MODÈLE .. 16 -- 4.1. NIPT POUR LE TRIAGE DES FEMMES À RISQUE APRÈS LE DÉPISTAGE ACTUEL16 -- 4.1.1. NIPT appliqué aux 5 % de cas positifs au dépistage à un seuil de risque de 1:30016 -- 4.1.2. NIPT appliqué aux 20 % de cas positifs au dépistage à un seuil de risque de 1:1700 16 -- 4.2. DÉPISTAGE PRIMAIRE PAR NIPT .. 17 -- 4.2.1. Dépistage primaire par NIPT sur base de la participation actuelle aux tests 17 -- 4.2.2. Participation accrue au NIPT de 90 % .. 17 -- 5. CONCLUSIONS20 -- 5.1. FORCES ET LIMITES DE L’ÉTUDE20 -- 5.2. DÉCISION ÉCLAIRÉE21 -- 5.3. UNE PLUS GRANDE SENSIBILITÉ21 -- 5.4. UNE PLUS GRANDE SPÉCIFICITÉ22 -- 5.5. OPTIONS POUR L’INTRODUCTION DU NIPT .. 23 -- RECOMMANDATIONS 24 -- RÉFÉRENCES 26

30 p. Ill.

27 p. Ill.

35-41 Objectives: We studied the cost-effectiveness of tenofovir and entecavir in e antigen positive (CHBe+) and negative (CHBe-) chronic hepatitis B. Methods: Using a multicenter survey including 544 patients we measured patient quality of life and attributable costs by clinical disease stage. Natural disease progression was studied in 278 patients in a single center. A Markov model was constructed to follow hypothetical cohorts of treated and untreated 40-year-old CHBe+ and CHBe- patients and 50-year-old patients with compensated cirrhosis. Results: We did not find an improvement in quality of life when viral load was reduced under treatment. Transition rates to liver cirrhosis were found to be age-dependent. Assuming equal effectiveness, tenofovir dominates the entecavir strategy because of its lower price in Belgium. The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of tenofovir after 20 years is more favorable for treating Caucasian cirrhotic patients (mean ICER €29,000/quality-adjusted life-year [QALY]) compared with treating non-cirrhotic patients (mean ICER €110,000 and 131,000/QALY for CHB e+ and e-, respectively). Within the non-cirrhotic patients the ICER decreases with increasing cohort starting age from 30 to 50 years. Conclusions: Results of long-term models for tenofovir or entecavir treatment of CHB need to be interpreted with caution as long-term trials with hard end points are lacking. Especially the effect on HCC remains highly uncertain. Based on cost-effectiveness considerations such antiviral treatment should be targeted at patients with cirrhosis or at risk of rapid progression to this disease stage.

75 p. Ill., INTRODUCTION 8 -- 1.1 OBJECTIVES 8 -- 1.2 THE STUDY TEAM . 8 -- 1.3 RADIOTHERAPY A ND INNOVATION 8 -- 1.4 INNOVATIVE RADIOTHERAPY TECHNIQUES AND THEIR INDICATIONS 9 -- 1.4.1 Novel radiotherapy techniques for treating early breast cancer. 9 -- 1.4.2 Stereotactic body radiation therapy (SBRT). 11 -- 1.4.3 Research funding, registration of activities and clinical outcome. 12 -- 2 METHODOLOGY 14 -- 2.1 WHY AN ABC ANALYSIS? 14 -- 2.2 SELECTION AND PARTICIPATION OF RADIOTHERAPY CENTRES 14 -- 2.3 DEFINITION OF RADIOTHERAPY TREATMENTS 15 -- 2.4 TIME-DRIVEN ABC OF RADIOTHERAPY 15 -- 2.5 ACTIVITIES 15 -- 2.6 COSTS AND RESOURCE USE 16 -- 2.6.1 Personnel cost 19 -- 2.6.2 Equipment costs 19 -- 2.6.3 Indirect material costs 19 -- 2.6.4 Pharmaceuticals, radio-isotopes and gold markers 19 -- 2.6.5 Overhead 20 -- 2.6.6 Direct costs 20 -- 2.7 COST ALLOCATION 20 -- 2.7.1 Time based allocation of personnel and equipment costs to patient related activities 20 -- 2.7.2 Allocating activities, materials and overhead to treatments 21 -- 2.8 TOTAL COST PERTREATMENT .22 -- 2.9 DATA COLLECTION TEMPLATES 22 -- 3 RESULTS 23 -- 3.1 CENTRE’S PROFILE 23 -- AVERAGE COST OVER ALL TREATMENTS 25 -- 3.3 SBRT, FOCUS ON THE LUNG 27 -- 3.4 SBRT OF SPINAL, LIVER, PANCREAS, BONE AND OLIGOMETASTASES 30 -- 3.5 BREAST CANCER 31 -- 3.6 PROSTATE CANCER 36 -- 3.7 HEAD AND NECK CANCER 36 -- 3.8 RECTUM CANCER 37 -- 3.9 PALLIATIVE RADIOTHERAPY 38 -- 3.10 COST DETERMINANTS AND EFFICIENCY 39 -- 4 DISCUSSION OF THE RESULTS 42 -- 4.1 THE 10 CENTRES AND THE OVERALL RESULTS 42 -- 4.1.1 General findings . 43 -- 4.1.2 Cost determinants and efficiency 45 -- 4.2 COST OF SBRT COMPARED WITH OTHER MODALITIES . 46 -- 4.2.1 Focus on the lung 46 -- 4.2.2 SBRT of spinal, liver, pancreas, bone and oligometastases 47 -- 4.3 BREAST CANCER, FOCUS ON APBI AND IORT BOOST 48 -- 4.4 COST OF OTHER COMMON TREATMENTS 50 -- 4.5 COSTS, FINANCING AND BUDGET CONSIDERATIONS 50 -- 4.6 INTRODUCING INNOVATIONS IN HEALTH CARE 51

30 p. Ill.

278-284 Objectives: High-quality clinical evidence is most often lacking when novel high-risk devices enter the European market. At the same time, a randomized controlled trial (RCT) is often initiated as a requirement for obtaining market access in the US. Should coverage in Europe be postponed until RCT data are available? We studied the premarket clinical evaluation of innovative high-risk medical devices in Europe compared with the US, and with medicines, where appropriate. Methods: The literature and regulatory documents were checked. Representatives from industry, Competent Authorities, Notified Bodies, Ethics Committees, and HTA agencies were consulted. We also discuss patient safety and the transparency of information. Results: In contrast to the US, there is no requirement in Europe to demonstrate the clinical efficacy of high-risk devices in the premarket phase. Patients in Europe can thus have earlier access to a potentially lifesaving device, but at the risk of insufficiently documented efficacy and safety. Variations in the stringency of clinical reviews, both at the level of Notified Bodies and Competent Authorities, do not guarantee patient safety. We tried to document the design of premarket trials in Europe and number of patients exposed, but failed as this information is not made public. Furthermore, the Helsinki Declaration is not followed with respect to the registration and publication of premarket trials. Conclusions: For innovative high-risk devices, new EU legislation should require the premarket demonstration of clinical efficacy and safety, using an RCT if possible, and a transparent clinical review, preferably centralized.

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