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En los últimos años la investigación sobre la enfermedad de Parkinson (EP) ha dejado de centrarse exclusivamente en los aspectos motores de la misma, ampliando el espectro de acción sobre factores que suelen verse afectados en el transcurso de la enfermedad y que son muy limitantes para el paciente, como son los aspectos cognitivos, conductuales y funcionales. A pesar del notable interés hacia el deterioro cognitivo leve y la demencia en la EP, actualmente existen pocos instrumentos específicamente diseñados para valorar dichas alteraciones. La Parkinson's Disease–Cognitive Rating Scale (PD-CRS) se presentó en 2008 como un instrumento específico para valorar el deterioro cognitivo y la demencia en la EP. Dada la necesidad de poder realizar estudios longitudinales en intervalos cortos de tiempo o testar el efecto de productos farmacológicos candidatos a actuar sobre el deterioro cognitivo en fases de afectación tempranas de la EP, existe una urgencia por disponer de más datos sobre su habilidad discriminativa. Por ello, estudiar su rendimiento para detectar sutiles afectaciones en el terreno del deterioro cognitivo leve en EP se convierte en fundamental. Lo mismo ha ocurrido con la valoración funcional vinculada a estos aspectos. El uso de escalas diseñadas para ser empleadas en otras patologías dificulta la valoración de la afectación que en el día a día tiene la EP y no permite controlar en esencia los factores particulares que tienen lugar en ella, dejando muchos aspectos disfuncionales fuera de la valoración. El primer objetivo de este estudio ha sido proporcionar nueva información acerca de las capacidades psicométricas de la PD-CRS en el entorno del paciente con EP y la frontera entre normalidad cognitiva y deterioro cognitivo leve. La PD-CRS ha demostrado ser un instrumento válido y fiable para discriminar entre los niveles cognitivos en EP, lo que sugiere que los clínicos pueden hacer uso con confianza de las puntuaciones de corte propuestas para detectar cas, In recent years, research into Parkinson's disease (PD) has stopped focusing exclusively on its motor aspects, broadening the spectrum of action on factors that are often involved in the course of the disease and are very limiting for the patient, such as cognitive, behavioral and functional aspects. Despite the considerable interest to mild cognitive impairment and dementia in PD are currently few instruments specifically designed to assess these changes. Parkinson's Disease Rating Scale-Cognitive (PD-CRS) was presented in 2008 as a specific instrument to assess cognitive impairment and dementia in PD. Given the need to conduct longitudinal studies over short intervals of time or test the effect of pharmacological products aimed at acting on cognitive decline in early stages of involvement of PD, there is an urgency for more data on its discriminative ability. Therefore, studying its performance to detect subtle impacts on the field of mild cognitive impairment in PD becomes fundamental. The same has happened with the functional assessment linked to these aspects. Using scales designed to be applied in other pathologies difficult to assess the effects that the day has PD and does not control essentially particular factors that take place in it, leaving many dysfunctional aspects outside assessment. The first objective of this study was to provide new information about the psychometric capabilities of the PD-CRS in the environment of the patient with PD and cognitive border between normal and mild cognitive impairment. PD-CRS has proven a reliable and valid instrument to discriminate between cognitive levels in PD, suggesting that clinicians can use confidently cutoff scores proposed to detect cases of mild cognitive impairment and PD. It also has clinimetric data that allow monitoring of cognitive changes in PD patients without previous cognitive impairment over time. The second goal is the design and validation of a new scale, Parkinson's Disease-Cognitive Functio

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2017-2018, [F-18]-AV-1451 es un nuevo trazador para la detección de patología tau en vida del sujeto mediante tomografía por emisión de positrones (PET). [F-18]-AV-1451 fue originalmente creado para detectar tau en forma de filamentos de hélices pareadas (PHF) que conforman los ovillos neurofibrilares (ONF), una de las lesiones características de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Pacientes con EA tienen una mayor captación in vivo de [F-18]-AV-1451 en la neocorteza comparados con ancianos cognitivamente sanos. En este trabajo se investigaron los sustratos neuropatológicos y los patrones regionales de la señal de [F-18]-AV-1451 en tejido cerebral de casos con y sin presencia de tau usando autoradiografía con pantalla de fósforo, autoradiografía con emulsión nuclear, ensayos de unión in vitro y cuantificación bioquímica de tau con S01-AGE. También se estudiaron tres individuos que fueron evaluados con PET-[F-18]-AV-1451 en vida y al fallecer se sometieron a autopsia. Los resultados sugieren que [F-18]-AV-1451 se une intensamente a agregados formados por tau-PHF, incluyendo ONFs y neuritas distróficas, en los cerebros con EA. [F-18]-AV-1451 no tiene una afinidad significativa por filamentos rectos (FR) de tau en taupatías distintas a la EA ni por β-amiloide, TDP-43 o α-sinucleína. Se identificó una señal fuera de diana en la neuromelanina que podría explicar la captación in vivo hallada en la sustancia negra. Los tres sujetos que fueron evaluados con PET-[F-18]-AV-1451 en vida y al fallecer se les realizó autopsia tenían un diagnóstico clínico de Parálisis Supranuclear Progresiva (n=2) y Demencia frontotemporal portador de la mutación del gen MAPT P301L (n=1). La neuroimagen con PET mostró intensa captación en los ganglios basales y el mesencéfalo, y menor señal en otras regiones frontales y temporales. El examen neuropatológico confirmó el diagnóstico de PSP en dos casos mientras que en el portador de la mutación P301L se evidenciaron pequeños granos tau+ de predominio en los gan, [F-18]-AV-1451 is a novel tracer for the in vivo detection of tau pathology using emission positron tomography (PET). [F-18]-AV-1451 was originally raised against paired helical filament (PHF)-tau, which if found in neurofibrillary tangles (NFTs), one of the characteristic lesions in Alzheimer's disease (AD). AD patients show higher in vivo [F-18]-AV-1451 retention compared to elderly cognitively normal individuals in neocortical regions. In this project we investigated the neuropathological substrate and regional patterns of [F-18]-AV-1451 signal in brain tissue from cases with and without tau, using phosphor screen autoradiography, nuclear emulsion autoradiography, in vitro binding assays and biochemical quantifications of tau with SDD-AGE. We also analyzed three individuals who were evaluated with PET-[F-18]-AV-1451 when alive and came to autopsy. The results suggest that [F-18]-AV-1451 strongly binds to PHF-tau including both NFTs and dystrophic neurites in AD brains. [F-18]-AV-1451 does not have a significant affinity for straight filaments (ST) of tau in non-AD tauopathies, neither for β-amyloid, TDP-43 and α-synuclein. We identified an off-target signal to neuromelanin that could explain the in vivo uptake detected in the substantia nigra. The three subjects who were evaluated with PET-[F-18]-AV-1451 when alive and came to autopsy had a clinical diagnosis of Progressive Supranuclear Palsy (PSP, n=2) and frontotemporal dementia carrier of the MAPT P301L mutation (n=1). PET showed the highest in vivo uptake in the basal ganglia and the midbrain, and milder signal in other frontal and temporal regions. The neuropathological exam confirmed the PSP diagnosis in two cases, and the exam of the carrier of the P301L mutation showed small tau+ grains predominantly in the basal ganglia. Autoradiography failed to detect a significant [F-18]-AV-1451 signal, neither binding to SF-tau lesions. The only exceptions were the entorhinal cortex (age-related NFTs) and the substan

Recientemente se ha aprobado el tratamiento endovascular (TEV) para el ictus por oclusión de gran vaso, lo cual ha cambiado radicalmente el pronóstico infausto de estos pacientes. Una de las contraindicaciones para el TEV es que el paciente llegue más alá de la ventana terapéutica (VT), que tradicionalmente era de 8 horas y actualmente es de 6 horas. La VT se define como el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la punción femoral. En pacientes en quienes el inicio del ictus es desconocido, bien porque ocurrió durante el sueño o bien porque el paciente no puede decirlo y no había testigos, la hora de inicio se considera la última vez que el paciente fue visto bien. Estos pacientes caen fuera de VT porque llegan demasiado tarde para ser tratados. Otros pacientes que quedan fuera de VT, son aquellos que tienen una hora de inicio conocida pero que llegan tarde al hospital. Sin embargo, existen evidencias crecientes que la velocidad a la que progresa la isquemia tras una oclusión arterial, varia notablemente entre individuos. Así, mientras que en unos pacientes el territorio arterial está infartado en 6 horas, en otro puede que el infarto no esté establecido hasta las 10 horas. Este concepto choca con el enfoque actual de tratamiento basado en el tiempo, que establece que un paciente se trate en función del tiempo desde el inicio siempre que no haya un gran área infartada. En enfoque basado en la viabilidad del tejido ignora la hora de inicio del ictus. Así para tratar o no a un paciente, se realiza una neuroimagen para confirmar que hay tejido viable, si es así, se realiza el TEV independientemente del tiempo transcurrido. Hay estudios randomizados en marcha para demostrar esta hipótesis, y se han publicado estudios concluyendo que la seguridad y el buen pronostico es similar en pacientes fuera y dentro de ventana. Sin embargo, la mayoría de dichos estudios fueron realizados con dispositivos de primera generación, y algunos reportan pacientes de circ, Recientemente se ha aprobado el tratamiento endovascular(TEV) para el ictus por oclusión de gran vaso, lo cual ha cambiado radicalmente el pronóstico infausto de estos pacientes. Una de las contraindicaciones para el TEV es que el paciente llegue más alá de la ventana terapéutica (VT), que tradicionalmente era de 8 horas y actualmente es de 6 horas. La VT se define como el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la punción femoral. En pacientes en quienes el inicio del ictus es desconocido, bien porque ocurrió durante el sueño o bien porque el paciente no puede decirlo y no había testigos, la hora de inicio se considera la última vez que el paciente fue visto bien. Estos pacientes caen fuera de VT porque llegan demasiado tarde para ser tratados. Otros pacientes que quedan fuera de VT, son aquellos que tienen una hora de inicio conocida pero que llegan tarde al hospital. Sin embargo, existen evidencias crecientes que la velocidad a la que progresa la isquemia tras una oclusión arterial, varia notablemente entre individuos. Así, mientras que en unos pacientes el territorio arterial está infartado en 6 horas, en otro puede que el infarto no esté establecido hasta las 10 horas. Este concepto choca con el enfoque actual de tratamiento basado en el tiempo, que establece que un paciente se trate en función del tiempo desde el inicio siempre que no haya un gran área infartada. En enfoque basado en la viabilidad del tejido ignora la hora de inicio del ictus. Así para tratar o no a un paciente, se realiza una neuroimagen para confirmar que hay tejido viable, si es así, se realiza el TEV independientemente del tiempo transcurrido. Hay estudios randomizados en marcha para demostrar esta hipótesis, y se han publicado estudios concluyendo que la seguridad y el buen pronostico es similar en pacientes fuera y dentro de ventana. Sin embargo, la mayoría de dichos estudios fueron realizados con dispositivos de primera generación, y algunos reportan pacientes de circu, Endovascular therapy (EVT) for stroke due to large vessel occlusion has been recently approved, changing dramatically the outcome of these patients, who otherwise would have a dismal outcome. However, there are patients automatically excluded from EVT because they arrive beyond the therapeutic time window. Traditionally, the time window (TW) for EVT has been 8 hours but the recent guidelines shortened the window to 6 hours. The TW is defined as the time from symptom onset to the time of groin puncture. In patients in whom the stroke onset is unclear either because the stroke occurred while sleeping or because the patient is unable to tell the onset because is aphasic on unconscious, and no witness is available, the onset is considered the last time the patient was seen normal. These patients often fall outside the window (OTW), because are too late to be treated. Other patients that are too late to be treated are those who, despite having a clear time of onset, arrive OTW. However, there is growing evidence showing that the speed at which the ischemia evolves after an arterial occlusion, varies significantly among individuals. Thus, while in some patients the arterial territory is infarcted in 6 hours, in other, the infarct might not be established after 10 hours. This concept radically challenges the current time-based approach, which establishes whether a patient should be treated or not based on the time from onset provided there is not a large area of infarcted tissue. Interestingly, the tissue-based approach disregards the time from onset. Consequently, the criteria to decide whether to treat a patient or not, would be to image the brain to find out if there is viable tissue, if so, treatment should be carried forward irrespective of the time since stroke onset. There are ongoing trials to prove this hypothesis, and non-controlled studies have been published showing that patients treated OTW have comparable safety and favorable outcomes than those treated withi

La frecuencia de la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras demencias está aumentando en todo el mundo debido al progresivo envejecimiento de la población. A pesar de que hay marcardores patológicos específicos para determinadas patologías, p.e. placas seniles y ovillos neurofibrilares en la EA, todavía se desconoce cuál es la patología subyacente al deterioro cognitivo en sí. Para identificar nuevas dianas terapéuticas es preciso determinar qué factores pueden estar asociados al deterioro cognitivo y posteriormente, desarrollar nuevos modelos experimentales que nos permitan profundizar en su estudio y analizar su posible contribución. En esta tesis, se estudiaron las correlaciones entre marcadores sinápticos (sinaptofisina, proteína sináptica vesicular-2 (SV2) y glutamato vesicular transportador-1 (VGLUT1)) y otros cambios patológicos como la fase de Thal, estadio Braak, enfermedad cerebrovascular, esclerosis hipocampal, y la proteína de respuesta transactiva de unión a ADN de 43kDa (TDP-43) patológica, con el estado cognitivo y la función cognitiva global en individuos mayores de 90 años. Observamos que ninguna de las variables diferenciaba a individuos control de pacientes con deterioro cognitivo-no-demencia, pero todas ellas diferenciaban a controles de pacientes con demencia. Además, sinaptofisina y SV2 estaban aumentadas, mientras que Braak, TDP-43 y esclerosis hipocámpica estaban reducidos en el grupo de individuos con deterioro cognitivo-no-demencia comparado con el grupo demencia; sin embargo, la fase Thal y VGLUT1 no diferenciaban a estos dos grupos. Todas las variables analizadas se asociaban con los tests cognitivos. Finalmente, el análisis simultáneo de todas las variables mostró que sinaptofisina, el estadio Braak, TDP-43 y esclerosis hipocámpica se asociaban con la función cognitiva global. Concluímos que aunque la patología amiloide y los cambios en las sinasis glutamatérgicas podían ser eventos iniciales, en nuestro estudio los cerebros del grupo de de, The frequency of Alzheimer's disease (AD) and other dementias is increasing worldwide due to the progressive ageing of the population. Although distinct pathology is related to specific entities and dementia, such as senile plaques and neurofibrillary tangles in AD, there is still uncertainty about the pathology underlying cognitive impairment itself. To identify new therapeutic targets, we need to determine which factors can be associated to cognitive impairment, and then, develop experimental models to confirm their contribution. In this dissertation, we first studied the correlations between synaptic markers (synaptophysin, synaptic vesicle protein 2 (SV2) and vesicular glutamate transporter 1 (VGLUT1), and other pathological changes such as Thal phase, Braak stage, cerebrovascular disease, hippocampal sclerosis, and pathological 43-kDa transactive response sequence DNA-binding protein (TDP-43), with cognitive status and global cognitive function in the oldest-old. We first observed that neither measure differentiated control from cognitive impairment but no dementia group. Secondly, we found that all measures distinguished dementia from control groups. Third, synaptophysin and SV2 were increased, whereas Braak stage, TDP-43 and hippocampal sclerosis were reduced in the cognitive impairment but no dementia group compared to the dementia group, while Thal phase and VGLUT1 did not distinguish between these two groups. Fourth, all markers were associated with cognitive test scores. And fifth, when all measures were analyzed simultaneously, a reduction in synaptophysin, a high Braak stage and the presence of pathological TDP-43 and hippocampal sclerosis were associated with a worse global cognitive function. We concluded that although changes in plaque pathology and glutamatergic synapses may be early events, in our study and with our measures, cognitive impairment but no dementia group brains were indistinguishable from control brains; and moreover, that tangle path

Consultable des del TDX, Títol obtingut de la portada digitalitzada, INTRODUCCIÓN Los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) presentan fluctuaciones cognitivas y anímicas en relación con la administración de levodopa (LD). No existen estudios formales que exploren la relación de estas fluctuaciones no motoras con la respuesta motora del paciente a la LD oral (estable o fluctuante) ni con diferentes perfiles farmacocinéticos de LD oral. OBJETIVO Los objetivos primarios de la tesis fueron analizar los cambios cognitivos y del humor y sus relaciones en dos grupos pacientes con EP con respuesta motora estable y fluctuante a la LD oral, a los cuales se les administró una dosis aguda de LD de liberación inmediata ó estándar (LD-St) y una dosis aguda de LD de liberación controlada (LD-R). Un objetivo secundario fue evaluar con HMPAO-SPECT los cambios en el flujo sanguíneo regional cerebral (FSCr) de los pacientes con EP durante una tarea de activación frontal (Wisconsin Card Sorting Test -WCST). MÉTODOS Estudio randomizado, doble ciego y cruzado en 14 pacientes (siete estables, siete fluctuantes). Se monitorizaron el estado motor, los niveles plasmáticos de LD, las funciones cognitivas frontales (con el -WCST-, test de memoria de Sternberg, test de Stroop y torre de Hanoi), el humor y la ansiedad (con escalas analógicas visuales, EAV) desde una hora antes hasta seis horas después de la administración de una dosis aguda de LD-St y LD-R. RESULTADOS Cognición: bajo la administración de LD-R, los pacientes mejoraron a lo largo de las sesiones el rendimiento del WCST (pacientes fluctuantes) y del test de Sternberg (muestra global de pacientes), y no hubo cambios significativos en el rendimiento del test de Stroop y la torre de Hanoi. El análisis del humor mostró que solo los pacientes fluctuantes presentaron significativas oscilaciones del humor, en especial bajo los efectos de LD-St. El pico de máxima reducción de la UPDRS con LD-St (+2.5H) coincidió con el pico de máxima reducción de la ansiedad, apareciendo ambos en una fase retrasada res, BACKGROUND Parkinson's disease (PD) patients treated with levodopa (LD) experience cognitive and mood fluctuations. How these non-motor fluctuations relate to the patient's motor response (stable or wearing-off) and to pharmacokinetic profiles of oral LD has nor been addressed in a formal study. OBJECTIVES The main objective of this study was to plot cognitive and mood changes and their relationships in two comparable groups exhibiting stable and wearing-off motor response to oral LD. Patients in both groups were acutely challenged with an oral dose of immediate-release (IR) and controlled-release (CR) LD formulations. A secondary objective was to evaluate the regional cerebral blood flow of PD patients by means of HMPAO-SPECT during a frontal activation test (Wisconsin Card Sorting Test-WCST). METHODS A randomised, double-blind, cross-over study of 14 patients (seven stable, seven wearing-off) monitored for motor status, plasma LD levels, frontal cognition (WCST, Sternberg Test, Stroop Test and Tower of Hanoi), mood and anxiety (Visual Analogue Scales, VAS), one hour before and over six hours after an oral dose of IR and CR-LD. RESULTS Cognition: following an oral dose of CR-LD, patients improved WCST performance (wearing-off patients) and Sternberg Test (total sample of patients) over the sessions, and there were not significant changes on Stroop Test and Tower of Hanoi performance. Mood: only the wearing-off patients had a significant mood elevation, and this was only significant when challenged with IR-LD. The peak-effect for the maximum reduction of the UPDRS (+2.5H) with IR-LD coincided with the peak-effect for the maximum reduction of anxiety, both phase-delayed with respect to the peak-effect of mood (+2H). Motor status strongly correlated with LD plasma levels and anxiety but not with mood scores. There was not consistent correlation between cognitive performance and mood scores. In the brain activation with HMPAO-SPECT, wearing-off patients under CR-LD sho