Validación en tejido cerebral humano de [F-18]-AV-1451 (T807), un nuevo marcador de la proteína TAU-PHF para tomografía por emisión de positrones

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2017-2018
[F-18]-AV-1451 es un nuevo trazador para la detección de patología tau en vida del sujeto mediante tomografía por emisión de positrones (PET). [F-18]-AV-1451 fue originalmente creado para detectar tau en forma de filamentos de hélices pareadas (PHF) que conforman los ovillos neurofibrilares (ONF), una de las lesiones características de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Pacientes con EA tienen una mayor captación in vivo de [F-18]-AV-1451 en la neocorteza comparados con ancianos cognitivamente sanos. En este trabajo se investigaron los sustratos neuropatológicos y los patrones regionales de la señal de [F-18]-AV-1451 en tejido cerebral de casos con y sin presencia de tau usando autoradiografía con pantalla de fósforo, autoradiografía con emulsión nuclear, ensayos de unión in vitro y cuantificación bioquímica de tau con S01-AGE. También se estudiaron tres individuos que fueron evaluados con PET-[F-18]-AV-1451 en vida y al fallecer se sometieron a autopsia. Los resultados sugieren que [F-18]-AV-1451 se une intensamente a agregados formados por tau-PHF, incluyendo ONFs y neuritas distróficas, en los cerebros con EA. [F-18]-AV-1451 no tiene una afinidad significativa por filamentos rectos (FR) de tau en taupatías distintas a la EA ni por β-amiloide, TDP-43 o α-sinucleína. Se identificó una señal fuera de diana en la neuromelanina que podría explicar la captación in vivo hallada en la sustancia negra. Los tres sujetos que fueron evaluados con PET-[F-18]-AV-1451 en vida y al fallecer se les realizó autopsia tenían un diagnóstico clínico de Parálisis Supranuclear Progresiva (n=2) y Demencia frontotemporal portador de la mutación del gen MAPT P301L (n=1). La neuroimagen con PET mostró intensa captación en los ganglios basales y el mesencéfalo, y menor señal en otras regiones frontales y temporales. El examen neuropatológico confirmó el diagnóstico de PSP en dos casos mientras que en el portador de la mutación P301L se evidenciaron pequeños granos tau+ de predominio en los gan
[F-18]-AV-1451 is a novel tracer for the in vivo detection of tau pathology using emission positron tomography (PET). [F-18]-AV-1451 was originally raised against paired helical filament (PHF)-tau, which if found in neurofibrillary tangles (NFTs), one of the characteristic lesions in Alzheimer's disease (AD). AD patients show higher in vivo [F-18]-AV-1451 retention compared to elderly cognitively normal individuals in neocortical regions. In this project we investigated the neuropathological substrate and regional patterns of [F-18]-AV-1451 signal in brain tissue from cases with and without tau, using phosphor screen autoradiography, nuclear emulsion autoradiography, in vitro binding assays and biochemical quantifications of tau with SDD-AGE. We also analyzed three individuals who were evaluated with PET-[F-18]-AV-1451 when alive and came to autopsy. The results suggest that [F-18]-AV-1451 strongly binds to PHF-tau including both NFTs and dystrophic neurites in AD brains. [F-18]-AV-1451 does not have a significant affinity for straight filaments (ST) of tau in non-AD tauopathies, neither for β-amyloid, TDP-43 and α-synuclein. We identified an off-target signal to neuromelanin that could explain the in vivo uptake detected in the substantia nigra. The three subjects who were evaluated with PET-[F-18]-AV-1451 when alive and came to autopsy had a clinical diagnosis of Progressive Supranuclear Palsy (PSP, n=2) and frontotemporal dementia carrier of the MAPT P301L mutation (n=1). PET showed the highest in vivo uptake in the basal ganglia and the midbrain, and milder signal in other frontal and temporal regions. The neuropathological exam confirmed the PSP diagnosis in two cases, and the exam of the carrier of the P301L mutation showed small tau+ grains predominantly in the basal ganglia. Autoradiography failed to detect a significant [F-18]-AV-1451 signal, neither binding to SF-tau lesions. The only exceptions were the entorhinal cortex (age-related NFTs) and the substan