Search

Combined computational–experimental study to elucidate the mechanism of HTIB-promoted ring expansion reaction of bicyclic heterocycles bearing an exocyclic double bond.

Azole frameworks serve as privileged scaffolds in the contemporary drug design paradigm owing to their unique physicochemical profile that promotes the development of highly selective, physiological benevolent chemotherapeutics. Several azole nuclei function as bioisostere in medicinal chemistry and prompt the development of tailored therapeutics for targeting the desired biological entities. Besides, the azole scaffold forms an integral part in the advanced drug designing methodologies, such as target template insitu drug synthesis, that assists in rapid identification of the hit molecules form a diverse pool of leads; and direct biomolecule-drug conjugation, along with bioorthogonal strategies that ensure localization, and superior target specificity of the directed therapeutic. Lastly, the structural diversity of azole framework and high yielding click synthetic methods provide a comprehensive Structure-Activity Relationship analysis for design optimization of the potential drug molecules by fine-tuning the placement of different substituents critical for the activity. This review provides a comprehensive analysis of the synthesis and anticancer potential of azole based chemotherapeutics.

Herein, halo-functionalized hydrazone derivatives “2-[(6′-chloroazin-2′-yl)­oxy]-N′-(2-fluorobenzylidene) aceto-hydrazone (CPFH), 2-[(6′-chloroazin-2′-yl)­oxy]-N′-(2-chlorobenzylidene) aceto-hydrazones (CCPH), 2-[(6′-chloroazin-2′-yl)­oxy]-N′-(2-bromobenzylidene) aceto-hydrazones (BCPH)” were synthesized and structurally characterized using FTIR, 1H-NMR, 13C-NMR, and UV–vis spectroscopic techniques. Computational studies using density functional theory (DFT) and time dependent DFT at CAM-B3LYP/6-311G (d,p) level of theory were performed for comparison with spectroscopic data (FT-IR, UV–vis) and for elucidation of the structural parameters, natural bond orbitals (NBOs), natural population analysis, frontier molecular orbital (FMO) analysis and nonlinear optical (NLO) properties of hydrazones derivatives (CPFH, CCPH, and BCPH). Consequently, an excellent complement between the experimental data and the DFT-based results was achieved. The NBO analysis confirmed that the presence of hyper conjugative interactions was pivotal cause for stability of the investigated compounds. The energy gaps in CPFH, CCPH, and BCPH were found as 7.278, 7.241, and 7.229 eV, respectively. Furthermore, global reactivity descriptors were calculated using the FMO energies in which global hardness revealed that CPFH was more stable and less reactive as compared to BCPH and CCPH. NLO findings disclosed that CPFH, CCPH, and BCPH have superior properties as compared to the prototype standard compound, which unveiled their potential applications for optoelectronic technology.

Chagas disease is also a neglected disease, prevalent and endemic in Latin America, but present in Europe and North America. The main treatment used is benznidazole, but its difficulty is variable in chronic and high toxicity. In this context, there is a need to develop new therapeutic agents. The five-membered 1,2,4-oxadiazole heterocyclic ring has attracted attention for its unique properties and a broad spectrum of known biological activities, making it a potential candidate for the development of new drugs. Thus, the aim of this study was to evaluate the activity of the molecule N-cyclohexyl-3- (3-methylphenyl)-1,2,4-oxazol-5 (molecule 2) in the different phases of the life cycle of the Y strain of Trypanosoma cruzi, as well as its mechanisms of action and theoretical approach, found a computational analysis. By prediction ADME/the result itself, with permeability capacity and intestinal absorption capacity (92), different from benznidazole (92%), in addition to presenting with good penetration capacity in the hematoma (0.09), unlike the barrier reference (-0.863). Results by computational method, an interaction of molecule 2 chosen as enzymes parautainase, TcGAPDH, target draw of charge and affinity in the three processes. In addition, the evaluation of cytotoxicity in LLCMK2 cells (1000 - 7μM) was performed by reducing MTT by 25%, which revealed a 25% viability in all possible methods. In tests with epimastigotes (24, 48 and 72h), trypomastigotes and amastigotes (24h), the study compound showed a concentrated time-dependent effect. The evaluation of the effect between cells and number of new cells (30 μM) showed no number of affected cells and no reduction of small cells (30120 μM). By flow cytometry, the mechanism of action of the molecule (2) was investigated and alterations suggestive of events or late apoptosis were observed, with an increase in the reactive species of cytoplasmic functioning and mitochondrial dysfunction. The electronic scanning machine, which can be modified, can modify the necessary process characteristics of epimastigotes. In this context, Ncyclohexyl-3-(3-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-amine opens perspectives for the development of new, more selective antichagasic agents. A doença de Chagas é uma doença negligenciada, prevalente e endêmica na América Latina, mas também presente na Europa e na América do Norte. O principal tratamento utilizado é o benznidazol, mas a sua eficácia é variável na fase crônica e apresenta elevada toxicidade. Neste contexto, existe a necessidade do desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. O anel heterocíclico de 1,2,4-oxadiazol, com cinco membros, recebeu atenção pelas suas propriedades únicas e por um amplo espectro de atividades biológicas conhecidas, sendo, por isso, um candidato potencial para o desenvolvimento de novos fármacos. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a atividade da molécula N-ciclohexil-3-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-amina (molécula 2) nas diferentes fases do ciclo de vida da cepa Y de Trypanosoma cruzi, bem como os seus mecanismos de ação e abordagem teórica, envolvendo a análise computacional. Por previsão ADME/Tox, o resultado in silico demonstrou boa capacidade de permeabilidade celular e absorção intestinal (92,83%), diferente do benznidazol, além de se apresentarem com boa capacidade de penetração na barreira hematoencefálica (0.509), ao contrário do fármaco de referência (-0.863). Os resultados por método computacional mostraram uma interação da molécula (2) com as enzimas parasitárias TcGAPDH, cruzaína e tripanotiona redutase, mostrando boa distribuição de carga e afinidade nos três alvos escolhidos. Além disso, a avaliação da citotoxicidade em células LLC-MK2 (1000 - 7,8 μM) foi realizada pelo método MTT, que revelou redução em 25% da viabilidade em todas as concentrações avaliadas. Em ensaios com epimastigotas (24, 48 e 72h), tripomastigotas e amastigotas (24h), o composto em estudo apresentou efeito concentração dependente do tempo. A avaliação do efeito antiamastigota entre as duas concentrações testadas (30 e 120 μM) mostrou redução no número de células infectadas e no número de amastigotas intracelulares. Por citometria de fluxo, foi investigado o mecanismo de ação da molécula (2) e observadas alterações sugestivas de eventos necróticos ou de apoptose tardia, com aumento das espécies de reativas de oxigênio citoplasmático e disfunção mitocondrial. Finalmente, na microscopia eletrônica de varredura foi possível identificar alterações estruturais, características de processo necrótico das formas epimastigotas. Neste contexto, o N-ciclohexil-3-(3-metilfenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-amina abre perspectivas para o desenvolvimento de novos agentes antichagásicos mais seletivos.

A novel, low-cost, sensitive microwave microfluidic glucose detecting biosensor incorporating molecularly imprinted polymer (MIP) is presented. The sensing device is based on a stub resonator to characterize water glucose solutions. The tip of one of the stubs is coated with MIP to increase the selectivity of the sensor and hence the sensitivity compared to the uncoated or to the coated with non-imprinted polymer (NIP) sensor. The sensor was fabricated on a FR4 substrate for low-cost purposes. In the presence of the MIP, the sensor loaded with a glucose solution ranging from 50 mg/dL to 400 mg/dL is observed to experience an absorption frequency shift of 73 MHz when the solutions flow in a microfluidic channel passing sensing area, while the lower limit of detection (LLD) of the sensor is discovered to be 2.4 ng/dL. The experimental results show a high sensitivity of 1.3 MHz/(mg/dL) in terms of absorption frequency.

Orientador : Albert James Kascheres Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Mestrado

Orientador : Claudio Airoldi Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Doutorado

Orientador : Concetta Kascheres Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Mestrado

Orientador: Laura Sterian Ward Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Os genes das N-acetiltransferases, que são polimórficos na população, codificam enzimas envolvidas na metabolização de drogas e de xenobióticos, como os provenientes do cozimento de carnes e do tabaco, e podem estar implicados no risco para o desenvolvimento de neoplasias. Para estudar o envolvimento dos genes NAT2 em tumores na população brasileira da região de Campinas, avaliamos seis polimorfismos (C282T; T481C; G590A; A803G; G857A; G191A) em câncer de tireóide e quatro (T481C; G590A; A803G e G857A) em câncer de próstata. Em um estudo de caso-controle, comparamos 126 indivíduos com câncer de próstata com 101 indivíduos controles com hiperplasia prostática benigna pareados para idade e condições de dieta e exposição ambiental; 139 indivíduos com câncer de tireóide (112 CP e 27CF) e 179 controles também adequadamente pareados. A análise foi feita pela extração de DNA com base no sangue periférico, PCR e restrição enzimática. Os polimorfismos T481C (76.24%) e A803G (59.41%) apareceram com maior freqüência entre os pacientes controles com hiperplasia prostática benigna do que nos com câncer da próstata (60.32% e 45.60%, p=0.0152 e 0.0186, respectivamente). Ao contrário, G857A foi mais freqüente entre os pacientes com câncer da próstata (18.4%) do que nos controles com hiperplasia prostática benigna (5.94%; p=0.0044). Assim, a presença do polimorfismo NAT2T481C reduziu o risco de câncer da próstata (OR=2.115; 95% C.I=1.155-3.872). Da mesma forma, a presença do polimorfismo NAT2A803G reduziu o risco de câncer da próstata (OR=1.973; 95%C.I=1.120-3.474; p=0.0186). Ao contrário, a presença do polimorfismo G857A aumentou o risco para câncer da próstata mais de quatro vezes (OR=4.095; 95%C.I=1.551-10.812). A presença de um fenótipo de acetilação lenta aumentou o risco para câncer de próstata em 24 vezes (OR=24.145;95%CI=1.416-411.63). Nos carcinomas da tireóide, observamos que mutações pontuais de tipo A803G apareceram com maior freqüência entre os casos de carcinomas (46.76%) do que nos controles (31.84%) (p=0.0069), enquanto que mutações pontuais de tipo G191A e C282T foram mais freqüentes nos controles (25,70% e 68.16% dos casos, respectivamente) do que nos casos (5,04% e 33,81%, respectivamente) (p=0,0001). Assim, a herança do polimorfismo A803G representou um risco de 1.8 vezes maior de desenvolver carcinoma diferenciado da tireóide (OR= 1.880; 95% IC= 1.189-2.973). Por outro lado, a herança dos polimorfismos G191A e C282T do gene NAT2 representou um fator de proteção de cerca de 80,6% contra o risco de desenvolver um carcinoma diferenciado da tireóide (OR=0.153; 95% IC=0.067-0.352 e OR=0.239; 95% IC=0.149-0.382, respectivamente). Em conclusão, nossos dados mostram que polimorfismos do gene NAT2 estão associados ao risco para o desenvolvimento tanto dos tumores de próstata quanto de tireóide, podendo vir a ser importantes marcadores de susceptibilidade para tais doenças em nossa população Abstract: N-acetyltransferases (NAT), which are polymorphic in the population, metabolize important carcinogens such as different kinds of meat and tobacco products that have been directly implicated in the tumor initiation process. In order to investigate the role of NAT2 polymorphisms in the susceptibility to cancer in the Brazilian population from our region, we studied 6 polymorphisms (C282T; T481C; G590A; A803G; G857A; G191A) in differentiated thyroid cancer and 4 polymorphisms (T481C; G590A; A803G e G857A) in prostate cancer. We conducted a case-control prospective study comparing 126 prostate cancer to 101 benign prostatic hyperplasia patients paired for age, diet and environmental exposure; 139 thyroid cancer patients (112 papillary carcinomas and 27 follicular carcinomas) and 179 paired controls. Analyses were performed in DNA extracted from peripheral blood using the polymerase chain reaction-based restriction fragment length polymorphism method. We observed T481C (76.24%) and A803G (59.41%) polymorphisms with higher frequency among control patients than in prostate cancer cases (60.32% e 45.60%, p=0.0152 e 0.0186, respectively). On the contrary, G857A polymorphisms was more frequent among prostate cancer patients (18.4%) than in the benign hyperplasia control partients¿ group (5.94%; p=0.0044). Therefore, the presence of NAT2T481C polymorphism reduced the risk of prostate cancer (OR=2.115; 95% C.I=1.155-3.872). Likewise, the presence of NAT2A803G reduced the risk of prostate cancer (OR=1.973; 95%C.I=1.120-3.474; p=0.0186). On the contrary, the presence of G857A increased the risk for prostate cancer more than 4 times (OR=4.095; 95%C.I=1.551-10.812). The presence of a low acetylation phenotype increased the risk for prostate cancer more than 24 times (OR=24.145;95%CI=1.416-411.63). Regarding thyroid cancer, we observed that point mutations like A803G appears more frequently among thyroid carcinomas (46.76%) than in controls (31.84%) (p=0.0069), while G191A and C282T polymorphisms were more frequent among controls (25,70% and 68.16% of the cases, respectively) than among thyroid cancers (5,04% e 33,81%, respectively) (p=0,0001). Therefore, the inheritance of an A803G polymorphism represents an 1.8 times higher risk to thyroid cancer development (OR= 1.880; 95% IC= 1.189-2.973). On the other hand, the inheritance of G191A and C282T NAT2 polymorphisms represents a protection around 80,6% against the risk of thyroid cancer development (OR=0.153; 95% IC=0.067-0.352 and OR=0.239; 95% IC=0.149-0.382, respectively). In conclusion, our data demonstrate that NAT2 gene polymorphisms are associated to the risk to both prostate and thyroid cancer, suggesting they could become useful molecular markers of susceptibility to these tumors in our population Mestrado Clínica Médica Mestre em Clínica Médica

Orientador: Albert James Kascheres Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Mestrado

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior O controle químico é uma ferramenta eficiente para minimizar as perdas na produtividade agrícola, no entanto, o uso contínuo do mesmo defensor agrícola e de forma indiscriminada pode causar, principalmente, a resistência de algumas pragas aos pesticidas. A busca por princípios ativos mais eficientes, menos tóxicos e menos persistentes tem sido uma alternativa para tentar reduzir os efeitos negativos da bioacumulação do uso dos pesticidas. Assim o potencial biológico apresentado por anidridos e amidas aliado ao fácil acesso sintético e presença de grupos funcionais com diferentes reatividades possibilita modificações estruturais com o intuito de produzir derivados com potencial biológico para serem utilizados em diversos setores, sobretudo na indústria de agroquímicos. O presente trabalho teve por objetivo sintetizar e caracterizar novas moléculas nitrogenadas visando avaliar a atividade herbicida desses compostos. A rota sintética escolhida teve como material de partida o 3R,4S,5R,6S-tetraidro- 3,6-epoxiisobenzofuran-7,8-diona (1), obtido através da reação de Diels-Alder entre anidrido maleico e furano com rendimento global de 91 %. O composto de partida (1) foi submetido a reações de adição de aminas aromáticas à carbonila em diclorometano anidro produzindo seis ácidos carboxílicos (2-7) em rendimentos que variaram de 92 a 99 %. Esses ácidos carboxílicos foram submetidos a reações de ciclização na presença de metanol e ácido sulfúrico concentrado levando a formação de seis imidas (8-13) em rendimentos que variaram de 60 a 83 %. As imidas foram submetidas a reação de epoxidação na presença do ácido meta-cloroperbenzóico levando a formação de seis epóxidos (14-19) em rendimentos que variaram de 62 a 98 %. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por espectroscopia no infravermelho, ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN de 1 H) e de carbono 13 (RMN de 13 C) e temperatura de fusão. A avaliação da atividade herbicida das substâncias (2-19) foi feita através de teste de germinação com sementes de cebola (Allium cepa) e alface (Lactuca sativa) e comparadas com o herbicida comercial Dual Gold. Todos os compostos sintetizados (2-19) interferiram no desenvolvimento das plântulas de cebola e de alface. Os ácidos (2-7) tiveram atividade de inibição significativa, principalmente frente as plântulas de alface. Inibição de até 100 % para o ácido 7, na concentração de 1000 µM.Palavras-chave: Diels-Alder. Cicloadição. Ácido carboxílico. Imida. Epóxido. Cantaridina. Herbicida. Chemical control is an efficient tool to minimize losses in agricultural productivity, however, the continuous use of the same agricultural defender and indiscriminately can cause, mainly, the resistance of some pests to pesticides. The search for more efficient, less toxic and less persistent active principles has been an alternative to try to reduce the negative effects of the bioaccumulation of pesticides use. Thus, the biological potential presented by anhydrides and amides combined with easy synthetic access and the presence of swap groups with different reactivities allows modifications to introduce the intention of producing derivatives with biological potential to be used in various sectors, especially in the agrochemical industry. The present work aimed to synthesize and characterize new nitrogenous molecules in order to evaluate the herbicidal activity of these compounds. The synthetic route chosen was 3R,4S,5R,6S-tetrahydro-3,6-epoxyisobenzofuran-7,8-dione (1), obtained through the Diels- Alder reaction between maleic anhydride and furan with overall yield of 91 %. The starting compound (1) was subjected to addition reactions of aromatic amines to the carbonyl in anhydrous dichloromethane producing six carboxylic acids (2-7) in yields ranging from 92 to 99 %. These carboxylic acids were identified as cyclization reactions in the presence of methanol and concentrated sulfuric acid leading to the formation of six imides (8-13) in yields ranging from 60 to 83 %. The imides were subjected to an epoxidation reaction in the presence of meta-chloroperbenzoic acid leading to the formation of six epoxides (14-19) in yields ranging from 62 to 98 %. All the synthesized compounds were characterized by infrared spectroscopy, hydrogen nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) and carbon 13 ( 13 C NMR) and fusion temperature. The evaluation of the herbicidal activity of the substances (2-19) was carried out throught a germination test with onion (Allium cepa) and lettuce (Lactuca sativa) seeds and compared with the commercial herbicide Dual Gold. All synthesized compounds (2- 19) interfered in the development of onion and lettuce seedlings. Acids (2-7) had significant inhibition activity, especially against lettuce seedlings. Inhibition of up to 100 % for acid 7, at a concentration of 1000 µM. Keywords: Diels-Alder. Cycloaddition. Carboxylic acid. Imide. Epoxide. Cantharidin. Herbicide.

Orientador: Albert James Kascheres Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Doutorado

Objective: The aim was to examine oral mechanical and gustatory sensitivities in adult smokers and to estimate salivary levels of cotinine by tobacco consumption. A total of 54 adults (20–45 years ...

Aryloxazolines represents potential building blocks in the synthesis of precursors of ESIPT-active sensors. Here we describe the Sonogashira cross-coupling reaction between iodo-containing 2-aryloxazolines and terminal alkynes. The reaction occurs under mild conditions and a range of alkynes was employed leading the formation of a small library of functionalized aryloxazolines.

Orientador: Yoshitaka Gushikem Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Doutorado

Orientador: Paulo Cesar Muniz de Lacerda Miranda Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: O novo ligante tetra-[4(5)-imidazoil]pirazina (Timpz) foi sintetizado a partir do 4(5) imidazolcarbaldeído em quatro etapas, com rendimento global de 33 %. Este ligante foi empregado na síntese de complexos com ferro (II) e rutênio (II), ambos com fórmula [M(Timpz)2]2+. Polímeros supramoleculares da Timpz com coordenação com íons ferro (II) e H+ também foram caracterizados. Foram preparadas, ainda, três 2,3-diarilquinoxalinas e três 2,3-diarilbenzo[g]quinoxalinas, sendo a maior parte destas espécies inédita. A reação-chave na síntese de tais estruturas, a condensação benzoínica, foi utilizada no preparo de aciloínas a partir do pirazinocarbaldeído, do 2- e 4(5)-imidazolcarbaldeído. No caso dos imidazolcarbaldeídos, substratos até então considerados inertes em tal reação, foram conseguidos bons rendimentos das respectivas aciloínas. Algumas das estruturas sintetizadas foram caracterizadas por cristalografia de raios-X de monocristal, o que trouxe importantes informações acerca de questões estruturais, especialmente no que diz respeito sobre a aromaticidade e ligações de hidrogênio. Foram observadas ligações de hidrogênio intramoleculares de diferentes classes, como a não-clássica, com participação de carga (excepcionalmente curta e desordenada) e assistida por ressonância. A espectrometria de massas de alta resolução permitiu a caracterização de um polímero supramolecular com grau de polimerização de até 22 unidades monoméricas de 4(5)-Timpz e peso molecular de cerca de 7.500 D. O complexo [Fe(Timpz)2]2+(PF6)2 também demonstrou ser capaz de formar cadeias oligoméricas. A condensação de Ullmann-Buchwald foi empregada na síntese de alguns materiais poliméricos derivados de poli(arilaminas), como a polianilina, a poli(2,3,5,6-tetrafluoroanilina), duas poli(difluoroanilinas) isoméricas, a poli(2,5-aminopiridina), a poli(2,5-aminopirazina) e, ainda, um poli(3,6-aminocarbazol). Os monômeros empregados nestas policondensações foram os iodetos ou os brometos das respectivas arilaminas, sendo alguns destes sintetizados em poucas etapas. Os materiais obtidos foram caracterizados por espectroscopia na região do infravermelho e termogravimetria, sendo o tamanho de cadeia determinado por cromatografia de permeação em gel e por quantificação do grupo terminal por fluorescência de raios-X Abstract: The new ligand tetra-[4(5)-imidazoyl]pyrazine (Timpz) was synthesized from 4(5)-imidazolecarboxaldehyde in four steps and 33 % overall yield. This ligand was used in the synthesis of complexes with iron(II) and ruthenium(II) with formula [M(Timpz)2)2+. Supramolecular polymers based on coordination of Timpz and iron(II) or H+ were also characterized. Three 2,3-diarylquinoxalines as well as three 2,3-diarylbenzo[g]quinoxalines, most of them unknown, were also prepared. The key reaction in the synthesis of such structures - benzoin condensation - was used in the preparation of acyloins from pyrazinecarboxaldehyde, 2- and 4(5)-imidazolecarboxaldeyde. Our methodology for the acyloin reaction furnished good yields even in the case of imidazolecarboxaldehydes, substrates previously considered inert in similar reactions. Some of the prepared structures were characterized by single-crystal X-ray crystallography, which brought important information about structural issues, especially concerning aromaticity and hydrogen bonds. Unusual intramolecular hydrogen bonds were observed, such as non-classical, charge-assisted (exceptionally short and disordered) and resonance-assisted. High resolution mass spectrometry allowed characterization of a supramolecular polymer with polymerization degree up to 22 Timpz monomeric units, and molecular weight of about 7500 g.mol-1. Complex [Fe(Timpz)2](PF6)2was also capable of forming oligomeric chains. Ullmann-Buchwald condensation was explored in the preparation of some polymeric materials, like polyaniline, poly(tetrafluoroaniline), two isomeric poly(difluoroanilines), poly(2,5-aminopyridine), poly(2,5-aminopyrazine), and poly(3,6-aminocarbazole). Arylamines iodides or bromides, some of them synthesized in few steps, were used as monomers in the polycondensations. Obtained polymers were characterized by infrared spectroscopy and thermogravimetry. Polymer chain size was determined by gel permeation chromatography and end-group quantification by X-ray fluorescence Doutorado Química Orgânica Doutora em Ciências CNPQ 141029/2008-9

Small organic molecules with fluorescent properties when in contact with an analyte have become a topic of intense research in recent years. Labeled as fluorescent probes, these act as cellular beacons and have several fluorescence mechanisms. The benzimidazole and indole derivatives are examples of important fluorophores found in several dyes and organic probes, in addition to having a recognized affinity for several biomolecules, such as DNA and serum albumin; for this reason, they were selected for the synthesis of the probes proposed in this work. The synthesis strategy consists in the condensation of the mentioned heterocycles with p-functionalized aldehydes by aromatic amines, aliphatic amines and boronic acids through the formation of an azomethine bond, promoting the extension of electron displacement, essential for fluorescence. The reaction intermediates were synthesized through Buchwald-Hartwig, Suzuki-Miyaura and SNAr reactions, where eight benzaldehydes were obtained. Yields ranged from 23-84% for indole derivatives and 10-37% for benzimidazole derivatives. The compounds were evaluated for purity by chromatography, as well as by determining the melting range. Structural characterization was performed by 1H and 13C NMR. Through a preliminary analysis, four of the thirteen synthesized probes showed a significant fluorescence response in contact with BSA. Of these, the KCH60 probe (λex / λem = 415/555 nm) was selected for tests to optimize analytical parameters. The Britton-Robinson buffer at 10 mM (pH 6) and the probe concentration at 5 μM showed maximum sensitivity. The stoichiometry of the probe-BSA complex was 1:1 (Job method). The linear range was 0.5 - 4.0 μM with a detection limit of 0.38 μM and RSD

Despite the serious public health problems caused by Chagas disease in several countries, the available therapy remains with only two drugs that are poorly active during the chronic phase of the disease in addition to having severe side effects. In search of new trypanocidal agents, herein we describe the synthesis and biological evaluation of eleven new 1,6-diphenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds containing the carbohydrazide or the 2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole moieties. Two of them showed promising in vitro activity against amastigote forms of T. cruzi and were evaluated in vivo in male BALB/c mice infected with T. cruzi Y strain. Our results suggest that the substitution at the C-2 position of the phenyl group connected to the carbohydrazide or to the 2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole moieties plays an important role in the trypanocidal activity of this class of compounds. Moreover, the compound containing the 2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole moiety has demonstrated more favorable structural requirements for in vivo activity than its carbohydrazide analog.

We have accomplished regioselective deprotometalation of aromatic and heteroaromatic nitriles via (TMP)2Zn·2MgCl2·2LiCl and TMPMgCl·LiCl (TMP = 2,2,6,6-tetramethylpiperidyl) with the exploration of new and scarcely investigated metalation positions. Regioselectivity was rationalized by DFT calculations. The quenching of the generated organozinc and organomagnesium intermediates with various electrophiles gave access to 47 highly functionalized nitriles with yields up to 95%. Additionally, we report a difunctionalization strategy and the use of functionalized nitriles as building blocks to construct relevant heterocycles.

Nesse trabalho foram desenvolvidos processos para a valorização de diferentes compostos monoterpênicos, incluindo o limoneno, substrato que apresenta baixo custo e presente em abundância no Brasil. Todos os processos foram desenvolvidos priorizando a consonância com os preceitos de química verde, utilizando matérias-primas renováveis, solventes verdes, sob condições reacionais brandas e na presença de catalisadores heterogêneos, não tóxicos e não corrosivos. Reações de acoplamento entre compostos monoterpênicos (limoneno, α-terpineol, αpineno, β-pineno, nerol ou linalol) e aldeídos ou epóxidos (cuminaldeído, trans-cinamaldeído, benzaldeído, crotonaldeído, fenilacetaldeído ou óxido de estireno) foram realizadas para obtenção, com altos rendimentos, de diferentes compostos heterocíclicos oxigenados bicíclicos e tetracíclicos. Nessas reações foram empregados o Cs2.5H0.5PW12O40 (CsPW) e o H3PW12O40 suportado em sílica (HPW/SiO2) como catalisadores ácidos sólidos na presença dos solventes verdes dietilcarbonato (DEC), dimetilcarbonato (DMC) e anisol e também em soluções de 2-metiltetraidrofurano (MeTHF), um solvente oriundo da biomassa e que apresenta baixa toxicidade. Também foram efetuadas reações de isomerização do óxido de limoneno utilizando (HPW/SiO2) como catalisador heterogêneo para a obtenção da diidrocarvona e da carvenona com rendimentos de 90% e 93%, respectivamente. Os solventes 1,4-dioxano, DEC e DMC foram empregados nesses experimentos e os melhores resultados foram alcançados na presença dos solventes verdes DMC e DEC. Por fim, foram realizadas reações de isomerização estereosseletiva do cis-óxido de limoneno para a obtenção da trans-diidrocarvona, em soluções de DMC. In this work, several catalytic processes for the valorization of a series of natural monoterpenic compounds were developed, including limonene, a low cost and abundant substrate widely available in Brazil. All processes are in line with green chemistry concepts, with the use of renewable starting materials, green solvents, mild reaction conditions and in the presence of heterogeneous, non-toxic and non-corrosive catalysts. Coupling reactions between monoterpene compounds (limonene, α-terpineol, α-pinene, β-pinene, nerol or linalool) and aldehydes or epoxides (cuminaldehyde, trans-cinnamaldehyde, benzaldehyde, crotonaldehyde, phenylacetaldehyde or styrene oxide) were performed to obtain different oxygen-containing bicyclic and tetracyclic products in high yields. In these reactions, Cs2.5H0.5PW12O40 (CsPW) and silica-supported H3PW12O40 (HPW/SiO2) were used as acidic heterogeneous catalysts in green solvents, i.e., diethylcarbonate (DEC), dimethylcarbonate (DMC), anisole and biomass derived 2-methyltetrahydrofuran (MeTHF). The isomerization of limonene oxide using (HPW/SiO2) as heterogeneous catalyst was also studied to give dihydrocarvone and carvenone with 90% and 93% yields, respectively. The solvents that presented the best results were the ecologically friendly DEC and DMC. Finally, the stereoselective isomerization of cis-limonene oxide to give trans-dihydrocarvone in DMC solutions was also developed.

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Heterocycles are compounds with at least one heteroatom in their ring structure. These types of scaffolds are present in both natural and synthetic compounds. In many natural products, this core is responsible for the biological activity of the compound. The present work shows the synthesis and biological potential of two different types of heterocycles tetraoxanes and γ−alkylidenebutenolides. n chapter 1, is reported the synthesis and phytotoxic activity of a new tetraoxane derived from a commercial product. Tetraoxanes are compounds with a six-atom ring, that has oxygen at the 1, 2, 4, and 5 positions. These compounds studied due to its antimalarial activity own this potential to the peroxide bonds present in their structure. Since the herbicide potential of tetraoxanes has been recently reported, this work aimed to design a new tetraoxane derived from the commercial compound 2-(naphthalene-1-yl)acetic acid (NAA. The new compound, named 3-(naphthalene-1-ylmethyl)-1,2,4,5-tetraoxaspiro[5.5]undecane (37), was synthesized in gram scale with reliable methodologies in 23% yield. Greenhouse bioassays showed that this compound inhibited the growth of I. acuminate, B. pilosa, A. ficoidea, and S. americanum, all of them common weeds present in major crop cultures. Also, compound (37) caused chlorosis, necrosis, and leaf epinasty in the target species C. sativa. Such results suggest that this tetraoxane might act as ROS (Reactive oxygen species) stimulating compound and auxinic herbicides at the same time. Also, the degradation studies of compound 37 in the sand are presented. One of the hypotheses that emerged during the synthetic planning of tetraoxane 37, was that the compound may degrade into its synthetic precursor NAA. Therefore, this work aimed to evaluate the degradation of tetraoxane in the sand under laboratory conditions. The experiment was carried out for 22 days and samples of sand were analyzed via high-pressure liquid chromatography (HPLC). The experiments revealed that, indeed, this compound degraded into its synthetic precursor: the commercial auxin NAA. In chapter 2, the synthesis and antileishmanial activity of 12 tetraoxanes were studied. The synthesis of these compounds started with the obtention of different gem-dihydroperoxides. This was accomplished by reacting several aldehydes and ketones with hydrogen peroxide in presence of SnCl2 (20 mol%) at room temperature. The desired intermediates were obtained in yields comprehended between 77 and 90%. Further reaction of these compounds with different aldehydes and ketone using H2SO4 as catalyst delivered the desired tetraoxanes in moderate yields (11-50%), using common methodologies reported in the literature. Concerning the antileishmanial activity, five tetraoxanes (12b, 12c, 12g, and 12h) were more active than the reference potassium antimonyl tartrate trihydrate. Moreover, the cytotoxicity of all compounds was evaluated against canine macrophages (DH82), human hepatoma (HepG2), and monkey renal cells (BGM). The results showed that all tetraoxanes were less cytotoxicity and more selective to the parasite. The compound 7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexadecane (12b) was the most active tetraoxane and presented an IC50= 0.64 µM against L. amazonesis. Therefore, these results point out the tetraoxane scaffold as an excellent option to develop new compounds to treat leishmaniasis. Finally, in chapter 3, the syntheses of Pulchellalactam and related butenolides as anti quorum sensing (QS) agents are reported. This natural product was isolated from the fungus C. pulchella in 1995. The proposed synthetic route uses the tandem Sonogashira cross-coupling lactonization as a key step. As a result, the natural product was synthesized in two steps starting from (Z)-iodobut-2-enoic acid, stereoselectively, with 64% of overall yield. On the other hand, it is widely established that the Sonogashira cross-coupling lactonization allows the stereoselective synthesis of (Z)-γ−alkylidenebutenolides. These types of compounds might have potential as quorum sensing agents due to their structural similarity with brominated furanones that have this type of activity. In doing so, 12 (Z)-γ−alkylidenebutenolides were synthesized using the cross-coupling reaction in yields between 23% and 69%. All compounds were tested as quorum sensing agents. Although Pulchellalactam was not active, several butenolides were able to interfere in the QS communication via AI-1 and AI-2 path. This type of communication is key for bacteria biofilm growth, and consequently, compounds able to interfere in it can be useful in the development of new treatments for chronic infections. Compostos heterocíclicos são substâncias com ao menos um heteroátomo na estrutura do anel. Esse tipo de unidade está presente em grande variedade de compostos naturais e sintéticos. Em muitos produtos naturais esse núcleo é responsável pela atividade biológica do composto. Visando contribuir no estudo deste tipo de moléculas, o presente trabalho tem por finalidade a síntese e avaliação do potencial biológico de dois tipos de heterociclos: 1,2,4,5-tetraoxanos e -alquildienelactonas. No capítulo 1 é relatada a síntese e atividade fitotóxica de um novo tetraoxano derivado de um produto comercial. Os tetraoxanos são compostos com um anel de seis átomos, que possuem átomos de oxigênio nas posições 1, 2, 4 e 5. Esses compostos têm sido amplamente estudados devido à potente atividade antimalárica. Está amplamente estabelecido que esse potencial é relacionado à função peróxida presentes em sua estrutura. Recentemente, nosso grupo de pesquisa relatou o potencial herbicida de diversos tetraoxanos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi projetar um novo tetraoxano derivado do composto comercial ácido 2-(naftalen-1-il)acético (NAA). O novo composto, denominado 3-(naftalen-1-ilmetil)-1,2,4,5-tetraoxaspiro[5.5]undecano (37), foi sintetizado em escala de grama com metodologias confiáveis com 23% de rendimento. Ensaios em casa de vegetação mostraram que este composto inibia o crescimento de I. acuminate, B. pilosa, A. ficoidea e S. americanum, todos elas plantas daninhas comumente encontradas em culturas de grande importância comercial. Além disso, observou-se que o novo composto (37) foi capaz de causar clorose, necrose e epinastía foliar na espécie alvo C. sativa. Tais resultados sugerem que esse tetraoxano pode atuar como composto estimulador de ROS (Espécies que reagem ao oxigênio) e herbicida auxínico ao mesmo tempo. Por outro lado, foram realizados estudos de degradação deste composto. Uma das hipóteses que surgiram quando o planejamento sintético do tetraoxano foi realizado, foi a possível decomposição do produto no seu precursor sintético NAA. Portanto, este trabalho também teve como objetivo avaliar a degradação do tetraoxano na areia em condições de laboratório. O experimento foi realizado durante 22 dias, durante os quais os extratos de amostras de areia foram analisados por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Esses estudos revelaram que, de fato, este composto é degradado em seu precursor sintético, a auxina comercial NAA. No capítulo 2, foi estudada a síntese e o potencial antileishmania de 12 tetraoxanos. A síntese desses compostos começou com a obtenção de diferentes gem-hidroperóxidos. Isso foi realizado reagindo vários aldeídos e cetonas com peróxido de hidrogênio na presença de SnCl2 (20 mol%) à temperatura ambiente. Os intermediários desejados foram obtidos com rendimentos compreendidos entre 77 e 90%. Estes compostos reagiram com diferentes aldeídos e cetona usando H2SO4 (50 mol%) como catalisador. Como resultado, os tetraoxanos desejados foram obtidos com rendimentos moderados (11-50%), usando metodologias comuns relatadas na literatura. No que diz respeito à atividade antileshmania, cinco tetraoxanos (12b, 12c, 12g, 12g e 12h) foram mais ativos que areferência. Além disso, a citotoxicidade de todos os compostos foi avaliada contra macrófagos caninos (DH82), hepatoma humano (HepG2) e células renais de macaco (BGM). Os resultados mostraram que todos os tetraoxanos foram menos citotóxicos e mais seletivos ao parasita. O composto 7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexadecano (12b) foi o tetraoxano mais ativo e apresentou IC50 = 0,64 µmol/L contra Leishmania amazonesis. Portanto, esses resultados apontam tetraoxanos comoexcelentesopções para o desenvolvimento de novos compostos para o tratamento da leishmaniose. Finalmente, no capítulo 3, é relatada a síntese da pulchellalactama e butenolídeos com potencial inibitório de comunicação via quorum sensing (QS). Este produto natural foi isolado do fungo Corollospora pulchella, em 1995. A rota sintética proposta utiliza a reação em cascata de acoplamento cruzado Sonogashira e lactonização como etapa principal. Como resultado, o produto natural foi sintetizado em duas etapas a partir do ácido Z-iodobut-2-enóico estereoseletivamente com 64% do rendimento global. Por outro lado, é amplamente estabelecido que a lactonização por acoplamento cruzado de Sonogashira permite a síntese estereosseletiva de (Z)-alquildienbutenolídeos. Esse tipo de composto pode ter potencial como inhibidor de comunicação QS devido à sua similaridade estrutural com furanonas bromadas que possuem esse tipo de atividade. Portanto, foram sintetizados 12 (Z)-γ−alquildienbutenolídeos usando a reação de acoplamento cruzado com rendimentos entre 23% e 69%. Todos os compostos foram testados como agentes de inibidores de QS. Embora a pulchellalactama não tenha sido ativa, vários butenolídeos foram capazes de interferir na comunicação QS via mecanismos AI-1 e AI-2. Esse tipo de comunicação é essencial para o crescimento do biofilme de bactérias, compostos capazes de interferir nele, podem ser úteis no desenvolvimento de novos tratamentos para infecções crônicas.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Este trabalho compreende a síntese, caracterização e aplicação de vidros borofosfatos que atuam como suportes heterogêneos para o crescimento de nanopartículas de cobre (CuNPs). A matriz vítrea (vidro borofosfato) foi obtida pela via convencional de fusão-resfriamento com razão molar NaH2PO4/H3BO3 igual a 2, adicionando-se 10 mol% de Al2O3 a fim de aumentar a resistência química frente à umidade. Posteriormente, foi realizada a dopagem sobre a superfície da matriz vítrea utilizando-se 12 mol% de íons Cu+. Após a dopagem, o vidro foi submetido ao tratamento térmico em atmosfera redutora de gás hidrogênio (H2), processo pelo qual os íons Cu+ reagem com H2 a 430 ℃ em um relativo curto espaço de tempo de 45 minutos, induzindo a migração dos íons de cobre do interior da matriz vítrea em direção a superfície do material formando nanopartículas de cobre via processo bottom-up. Na sequência, foi realizada uma investigação acerca das propriedades catalíticas das nanopartículas de cobre bem como sua auto aderência no suporte composto de vidro borofosfato. Para isso, desenvolveu-se uma metodologia sintética para a aplicação das CuNPs envolvendo o aquecimento convencional a 80 ℃ entre um alcino terminal e azida orgânica para obtenção de derivados de 1,2,3-triazóis. A classe dos compostos heterociclos 1,2,3-triazólicos atua como intermediários sintéticos de fármacos com importante atividade biológica. Entretanto, as rotas sintéticas descritas na literatura para obtenção destes produtos apresentam desvantagens, visto que as mesmas utilizam solventes, catalisadores não recuperáveis, longos períodos de reação com elevada temperatura e formação de dois regioisômeros. Diante disso, a busca por metodologias sustentáveis que proporcionem redução nos danos ambientais tem atraído atenção na pesquisa científica, sobretudo que contemplem os princípios estabelecidos pela Química Verde. As reações estabelecidas para a aplicação do catalisador são baseadas na abordagem da click chemistry, conhecidas por serem reações rápidas e estereoespecíficas. A atividade catalítica do vidro borofosfato dopado com cobre demonstrou-se eficiente para reações orgânicas obtendo-se rendimentos de bons a excelentes, o uso do catalisador favoreceu a formação exclusiva do regioisômero de interesse (1,2,3-triazol-1,4-dissubstituído). A natureza física do suporte vítreo permitiu que o catalisador pudesse ser isolado da fase líquida com facilidade e extraído através de métodos simples de separação. Além disso, o catalisador apresentou potencial para reciclagem, sendo possível reutilizá-lo por mais cinco ciclos seguidos apresentando decréscimos sutis nos rendimentos. This paper comprises the synthesis, characterization and application of borophosphate glasses that act as heterogeneous supports for the growth of copper nanoparticles (CuNPs). The glass matrix (borophosphate glass) was obtained by the conventional melting-cooling way with a molar ratio of NaH2PO4/H3BO3 equal to 2, adding 10 mol% of Al2O3 in order to increase the chemical resistance against moisture. Subsequently, doping was carried out on the surface of the glass matrix using 12 mol% Cu+ ions. After doping, the glass was subjected to thermal treatment in a hydrogen gas H2 reducing atmosphere, a process by which Cu+ ions react with H2 at 430 ℃ in a relative short time of 45 minutes, inducing migration of copper ions from inside the vitreous matrix towards the surface of the material forming copper nanoparticles via the bottom-up process. Then, an investigation about the catalytic properties of copper nanoparticles as well as their self-adhesion on the support made of borophosphate glass was conducted. For this, a synthetic methodology was developed for the application of CuNPs involving conventional heating at 80 ℃C between a terminal alkaline and organic azide to obtain 1,2,3-triazole derivatives. The class of 1,2,3-triazole heterocycle compounds act as synthetic intermediates of drugs with important biological activity. However, the synthetic routes described in the literature for obtaining these products have disadvantages, since they use solvents, non-recoverable catalysts, long reaction periods with high temperature and formation of two regioisomers. That said, the search for sustainable methodologies that provide for environmental damage reduction has attracted attention in scientific research, especially those about the principles established by Green Chemistry. The reactions established for the catalyst application are based on the click chemistry approach, known for being fast and stereospecific reactions. The catalytic activity of copper doped borophosphate glass proved to be efficient for organic reactions with good to excellent yields. The use of the catalyst favored the exclusive formation of the regioisomer of interest (1,2,3-triazole-1,4- disubstituted). The physical nature of the vitreous support allowed the catalyst to be easily isolated from the liquid phase and extracted using simple separation methods. In addition, the catalyst showed potential for recycling, being possible to reuse it for another five cycles in a row, presenting subtle yield decreases.

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Heterociclos oxigenados são compostos importantes em química orgânica, dentre eles destaca-se a classe dos 2,3-di-hidrobenzofuranos. Adicionalmente, a presença de uma ligação carbono-halogênio agrega valor à substância pela possibilidade de posterior funcionalização ou utilização como blocos construtores na síntese de substâncias mais complexas. Entretanto, o desenvolvimento de metodologias de halogenação faz-se necessário para obtenção de métodos seletivos com menor impacto ambiental possível dentro do objetivo proposto. A utilização de N-haloamidas nesse tipo de síntese apresenta como vantagem uma boa seletividade das reações e segurança na manipulação. Nesse trabalho foi desenvolvido um método de síntese de 2,3-di-hidrobenzofuranos com substituintes ativadores e desativadores no anel aromático a partir da halociclização intramolecular de 2-alil-fenóis em acetona ou diclorometano. Utilizou-se N-bromossuccinimida como fonte de halogênio eletrofílico e, como catalisadores, utilizaram-se ácido acético e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). O estudo do mecanismo reacional mostrou que a espécie transferidora de halogênio no meio é o hipobromito de acetila (AcOBr). Foram obtidos nove compostos inéditos derivados de 2-bromometil-2,3-di-hidrobenzofuranos com rendimento entre 30-83%. Oxigenated heterocycles are important compounds in organic chemistry. Among these stand out the class of 2,3-dihydrobenzofurans. At the same time, the presence of a bond carbon-halogen adds value to the substance for the possibility of later funcionalization or use as building-blocks in synthesis of more complex substances. The development of methodologies for halogenation is necessary to obtain selective methods with low environmental impact within the proposed objective. Some advantages of the utilization of N-haloamides in this kind of transformation are the good selectivity and safety. In this work, a method for the synthesis of 2,3-dihydrobenzofuran with electron-donation or electron-withdrawing substituents was developed using acetone or dicloromethane. N-bromosuccinimide was used as the halenium ion source and acetic acid and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) as catalysts. The mecanistic estudy shows that the halogen transfer species is acetyl hypobromite (AcOBr). Nine unknown 2-bromometyl-2,3-dihydrobenzofurans compounds were obtained in 30-83% yields.

No presente trabalho foram sintetizados compostos apresentando uma porção 1,2,3-triazol- 1,4-dissubstituída e um fragmento inspirado no SRPIN 340. Os compostos contendo o núcleo 1,2,3-triazol apresentam diversas atividades biológicas e vem atraindo a atenção de diversos grupos de pesquisa. O SRPIN 340 (N-[2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]- isonicotinamida) e seus derivados apresentam diferentes bioatividades, dentre elas significativas atividades contra diferentes linhagens de células de câncer e leishmanicida. Deste modo, vislumbrou-se que a união dos fragmentos anteriormente mencionados poderia resultar em compostos com importantes bioatividades. Neste sentido, um total de trinta e um compostos, inspirados no SPRIN 340 contendo o núcleo 1,2,3-triazol, foram sintetizados com rendimentos entre 31% e 91%. Tais compostos tiveram suas estruturas confirmadas por espectroscopia no infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear (RMN) de 1 H e 13 C. As atividades antiparasitária (leishmanicida e tripanocida) e citotóxica destes compostos foram avaliadas. Os testes de avaliação de citotoxicidade mostraram que os compostos possuem baixa eficácia em inibir a viabilidade da linhagem celular U87MG (linhagem celular de glioblastoma humano). Os melhores resultados foram obtidos para os compostos 2-(1-(2- morfolino-5-(trifluorometilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) isoindolina-1,3-diona (6a) e 2- ((1-(2-piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3,-triazol-4-il)metil isoindolina-1,3-diona (6i) que na maior concentração avaliada (150 µ mol L -1 ) diminuíram a viabilidade celular em cerca de 20%. A grande maioria dos compostos sintetizados, ao contrário, promoveu aumento da viabilidade celular, sendo que em alguns a viabilidade celular foi praticamente duplicada. No que tange aos testes para a avaliação da atividade leishmanicida contra Leishmania braziliensis, alguns compostos estimularam o crescimento dos macrófagos. Já para o ensaio de citotoxidade contra promastigotas, os compostos que permitiram menor percentual de sobrevivência, após 24 horas de tratamento, foram 1-(2-(4-(((4-clorobenzil)oxi)metil)-1H- 1,2,3-traizol-1-il)-4-(trifluorometil)fenil) piperidina (6g) (44,09%) e 2-((1-(2-piperidin-1-il)- 5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3,-triazol-4-il)metil isoindolina-1,3-diona (6i) (46,44%), sendo estes mais ativos que o SRPIN 340, utilizado como controle positivo. Vale ressaltar que os compostos mais ativos 6g e 6i não apresentaram toxicidade contra os macrófagos. Dentre oscompostos submetidos a ensaios para a avaliação de suas atividades tripanocida contra as formas amastigotas e tripomastigotas de Tripanosoma cruzi, as substâncias (((benzil)oxi)metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-(trifluorometil)fenil) morfolina (6e), 4-(2-(4- 1-(2-(4-(((4- clorobenzil)oxi)metil)-1H-1,2,3-traizol-1-il)-4-(trifluorometil)fenil) piperidina (6g) e 1-(2-(4-(((4- bromobenzil)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-(trifluorometil)fenil) piperidina (6h) apresentaram os melhores resultados, sendo os valores de IC 50 próximos a 0,62 µg mL -1 . Além disso, estes compostos apresentaram índices de seletividade superiores a 50, sendo considerados promissores para subsequentes ensaios in vivo. Os resultados alcançados como desenvolvimento deste trabalho mostram que a junção de um fragmento 1,2,3-triazol-1,4- dissubstituído e outro fragmento inspirado na substância SRPIN 340 resultou na descoberta de um interessante scaffold que pode ser explorado na prospecção de compostos bioativos que podem ser empregados para o desenvolvimento de novos princípios ativos para o tratamento da leishmaniose e da doença de Chagas. Além disso, as substâncias que potencializaram a viabilidade celular, conforme revelado nos ensaios de avaliação de citotoxicidade, podem apresentar aplicações como cicatrizantes. Palavras-chave: SRPIN 340. Reações click. 1,2,3-triazóis. Antitumoral. Antiparasitária. In the present investigation, it was synthesized compounds presenting a 1,2,3-triazol-1,4- disubstituted portion and a fragment inspired in the SRPIN 340. Substances presenting the 1,2,3-triazol moiety presents several biological activities and they have attracted the attention of several research groups. The SRPIN 340 (N-[2-piperidin-1-yl)5- (trifluoromethyl)phenyl)isonicotinamide) and its analogues display several bioactivities including cytotoxicity against a number of cancer cell lines and leishmanicide. Therefore, it was envisaged that the combination of the aforementioned fragments would afford compounds with important bioactivities. In this regard, it was synthesized a series of thirty- one compounds inspired in the SRPIN 340 and containing a 1,2,3-triazole-1,4-disubstituted portion. The compounds were obtained with yields ranging from 31 to 91%. The structures of them were confirmed via nuclear magnetic resonance ( 1 H and 13 C) and infrared spectroscopic techniques. The antiprotozoal (leishmanicide and tripanocidal) and cytotoxic activities of the synthesized compounds were evaluated. The cytotoxic evaluation assays revealed that compounds presented low capability of inhibiting cell viability of U87MG cell line. At the highest concentration (150 µmol L-1), the most active compounds 2-((1-(2-morpholino-5- (trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (6a) and 2-((1- (2-(piperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)isoindoline-1,3- dione (6i) reduced cell viability by approximately 20%. On the contrary, several compounds were capable of significantly increase the cell viability. In some cases, the cell viability doubled. Concerning the leishmanicide activity assessment, some compounds also increased macrophage cell viability. The evaluation of the compounds against the promastigote forms of Leishmania braziliensis revealed that the most actives, namely 1-(2-(4-(((4- chlorobenzyl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine (6g) and 2- ((1-(2-(piperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)isoindoline-1,3- dione (6i) reduced cell viability by more than 55%. Moreover, they were more active than SRPIN 340 used as positive control in the leishmanicide activity evaluation assays. It is important to mention that the compounds 6g and 6i were not toxic to macrophages. In terms of tripanocidal activity, the substances 4-(2-(4-((benzyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)morpholine (6e), 1-(2-(4-(((4-chlorobenzyl)oxy)methyl)-1H-1,2,3- triazol-1-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine (6g), and 1-(2-(4-(((4-bromobenzyl)oxy)methyl)- 1H-1,2,3-triazol-1-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine (6h) were the more potent ones, presenting IC 50 of approximately 0.62 µg mL -1 and selective index higher than 50. These compounds were considered promising for subsequent in vivo evaluation. The development of the present investigation showed that the combination of a fragment inspired in the SRPIN 340 with another corresponding to a 1,2,3-triazole-1,4-disubstituted portion resulted in an interesting scaffold which can be explored towards the development of new active principles for the treatment of leishmaniasis and Chagas disease. In addition, it was also believed that the compounds which increased cell viability can be helpful in wound healing applications. Keywords: SRPIN-340. Click chemistry. 1,2,3-triazoles. Antitumor. Antiparasitic.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2020. O presente trabalho consiste em uma nova metodologia eletrossintética para a obtenção de 3-selenilbenzo[b]furanos a partir da ciclização de 2-alquenilfenóis. Inicialmente, foi realizado o processo de otimização do método a fim de se maximizar a sua eficiência, empregando-se como substratos modelo, o 2-aquenilfenol e o disseleneto de difenila. No total, foram testadas vinte e duas condições reacionais diferentes, variando tanto as condições clássicas de reação, como temperatura, solvente, quantidade dos reagentes, atmosfera da reação, bem como os parâmetros eletroquímicos, resultando em rendimentos que variaram de 41% a 95%. Após a otimização do método foi realizada a variação estrutural dos materiais de partida, visando ampliar o escopo reacional. Foram produzidos um total de 14 exemplos de 3- selenilbenzo[b]furanos por meio dessa nova metodologia. Por fim, foram realizados 4 experimentos controle a fim de se obterem informações a respeito do mecanismo pelo qual se dá a reação. Abstract: The present work consists in the development of a novel electrosynthetic method for obtaining 3-selenylbenzo[b]furans from the ciclization of 2-alkenylphenols. Initially, the optimization process for the transformation was performed in order to maximize its efficiency, employing 2-alkenylphenol and diphenyl diselenide as model substrates. A total of twenty two different reaction conditions were tested, varying both the classic reaction conditions such as temperature, solvent, quantity of reactants, reaction?s atmosphere, as well as the electrochemical parameters, resulting in yields from 41% to 95%. After optimization, the structural variation of the substrates was performed aiming to expand the reaction?s scope. A total of fourteen examples of 3- selanylbenzo[b]furans were successfully synthesized using the new methodology. Finally, four experiments were carried to obtain information about the reaction?s mechanism.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, 2020. Neste trabalho foi realizada a síntese de ciclopropanocarboxamidas a partir de ?,d-epoxiésteres por um método dominó, sob condições reacionais simples e brandas com rendimentos moderados a bons (30-85%). A reatividade desses ciclopropanos foi avaliada em tentativas de cicloadição [3+2] intra- e intermolecular utilizando uma variedade de ácidos de Lewis. A presença do grupo hidroxila na cadeia lateral se mostrou prejudicial, sendo desenvolvida a sua funcionalização pela esterificação de Steglich com diversos ácidos carboxílicos, resultando em 12 ciclopropanos O-acilados em rendimentos moderados a bons (20-88%). Entretanto, o emprego desses substratos nas condições reacionais de cicloadição também não forneceu os cicloadutos desejados. Foi possível a preparação do 2-hidroximetilciclopropano-1,1-dicarboxilato de dietila em 65% de rendimento a partir do rearranjo de ?,d-epoxidiéster promovido por Mg(ClO4)2 a 60 °C. Esse ciclopropano contém uma hidroxila primária na cadeia lateral e foi oxidado ao 2-formilciclopropano-1,1-dicarboxilato de dietila utilizando TEMPO em quantidades catalíticas e TCCA sob condições reacionais simples, sendo obtido com alto grau de pureza em 75% de rendimento. A partir deste ciclopropanocarboxaldeído foi sintetizada uma série de ciclopropanos vinílicos, empregando a reação de Wittig com sais de fosfônio em meio básico (K2CO3) para gerar olefinas majoritariamente trans com rendimentos entre 51 a 83%. A possibilidade de cicloadição [3+2] intermolecular foi demonstrada pelo emprego do 2-estirilciclopropano-1,1-dicarboxilato de dietila e de p-tolualdeído na presença de Sc(OTf)3, ocasionando a formação do 5-estiril-2-(4-tolil)tetrahidrofurano-3,3-dicarboxilato de dietila em 50% de rendimento. Na segunda parte do trabalho realizou-se a iminolactonização das ciclopropanocarboxamidas mediada por TfOH, resultando em 10 ciclopropilideno ?-iminolactonas inéditas, sendo obtidas com alto grau de pureza em bons a excelentes rendimentos (62-98%). Além da simplicidade, o método é altamente diastereosseletivo e a estereoquímica observada é suportada por dados espectroscópicos e reações de controle. O método mostrou tolerância a diversas funcionalidades, incluindo carboxil, alcoxi, carbamoil e sistemas insaturados, porém, substituintes da carboxamida contendo sítios básicos não resultaram nas iminolactonas esperadas. A versatilidade sintética do sal de imínio intermediário foi demonstrada pela abertura nucleofílica do anel de cinco membros com O-, N- e S-nucleófilos sob condições brandas, levando a ciclopropanos funcionalizados de maneira diastereosseletiva após duas SN2 consecutivas realizadas em protocolo one-pot partindo de ciclopropanocarboxamidas. Além disso, a hidrogenólise, catalisada por Pd(OH)2/C, de algumas iminolactonas forneceu ciclopropanos desoxigenados ou monoéster-monoamidas de cadeia aberta como produto principal, dependendo da quantidade do catalisador e do tempo reacional empregados. Por fim, foi preparada uma pequena série de ciclopropilideno ?-lactamas via protocolo one-pot a partir do 2-formilciclopropano-1,1-dicarboxilato de dietila e de aminas, em uma sequência de aminação redutiva seguida de lactamização do amino éster pré-formado. O uso de NaBH4 promoveu a formação da ciclopropilideno lactama N-alilada em 64% de rendimento e também de uma ciclopropilideno lactama hidroxilada. d-Lactamas também foram obtidas, nestes casos a partir da aminação redutiva sob condições de hidrogenação catalítica. Abstract: In the present work, the synthesis of cyclopropanecarboxamides from ?,d-epoxyesters was performed through a domino process under mild and simple conditions in moderate to good yields (30-85%). The reactivity of these cyclopropanes was evaluated in intra- and intermolecular [3+2] cycloaddition reactions using a variety of Lewis acids. The presence of a side-chain hydroxyl group was found to be detrimental thus its acylation was developed based on the Steglich esterification with various carboxylic acids, resulting in 12 O-acylated cyclopropanes in moderate to good yields (20-88%). However, the use of the acylated substrates for cycloaddition reactions did not provide the desired cycloadducts. In another approach, diethyl 2-hydroxymethyl-cyclopropane-1,1-dicarboxylate was prepared in 65% yield from the rearrangement of ?,d-epoxyester promoted by Mg(ClO4)2 at 60 °C. The primary hydroxyl group of this cyclopropane was oxidized to give pure diethyl 2-formylcyclopropane-1,1-dicarboxylate in 75% yield under mild conditions through the use of TCCA and catalytic TEMPO. A series of vinyl cyclopropanes (mainly trans isomers) was prepared from this cyclopropanecarboxaldehyde by means of the Wittig reaction with phosphonium salts in basic medium (K2CO3), in yields of 51 to 83%. The possibility of [3+2] intermolecular cycloaddition was demonstrated by reacting diethyl 2-styrylcyclopropane-1,1-dicarboxylate and p-tolualdehyde in the presence of Sc(OTf)3, leading to 5-styryl-2-(4-tolyl)tetrahydrofuran-3,3-dicarboxylate in 50% yield. In the second part of the work, TfOH-mediated iminolactonization of the cyclopropanecarboxamides was developed resulting in 10 cyclopropylidene ?-iminolactones with high purity in good-to-excellent yields (62-98%). In addition to the simplicity, the method is highly diastereoselective and the proposed stereochemistry is supported by spectroscopic data and control reactions. The method showed tolerance to several functionalities including carboxyl, alkoxy, carbamoyl and unsaturated systems, but substituents on the carboxamide moiety containing basic sites did not result in the expected iminolactones. The synthetic versatility of the iminium salt intermediate was demonstrated by nucleophilic ring opening with O-, N- and S-nucleophiles under mild conditions, leading efficiently to functionalized cyclopropanes from cyclopropanecarboxamides after two consecutive SN2 displacements carried out in a one-pot protocol. In addition, Pd(OH)2/C catalysed hydrogenolysis of some iminolactones provided deoxygenated cyclopropanes or an open-chain monoester-monoamide as the major product depending on the amount of catalyst and reaction time employed. Finally, a small series of cyclopropylidene ?-lactams was prepared through a one-pot protocol from diethyl 2-formylcyclopropane-1,1-dicarboxylate and amines consisted of a reductive amination followed by cyclization of the aminoester intermediate. The use of NaBH4 was found to be suitable for the formation of N-allyl cyclopropylidene lactam in 64% yield, as well as a hydroxymethyl-substituted cyclopropylidene lactam. d-Lactams were also obtained, in this case from reductive amination combined with cyclopropane ring-opening under catalytic hydrogenation conditions.

The transformation of $$\hbox {CO}_2$$ to more reactive and value-added chemical species is a crucial way of reducing environmental impact. The $$\hbox {CO}_{2}\,+ \hbox { M}^{+}\,\rightarrow \hbox { MO}^{+}\,+$$ CO reaction, with $${\mathrm{{M}}}=\hbox {transition}$$ metal, is an important channel in gas phase, and it has been accomplished by the $$\hbox {Sc}^{+}$$ species. Besides being a better choice for sustainable transformations, early transition metals, such as scandium, can open new routes for a variety of novel reactions. In this context, DFT calculations are employed to explore N-heterocyclic olefins (NHOs) molecules as a ligand for scandium complexes in the $$\hbox {CO}_2$$ to CO reduction. As revealed by the energetics of the process, the described NHO-Sc systems are able to convert $$\hbox {CO}_2$$ to CO in an exoergic way, therefore showing great potential for $$\hbox {CO}_2$$ conversion.

A presente tese descreve o desenvolvimento de metodologias alternativas para a síntese de vários derivados de pirimidina, sendo muitos inéditos, a fim de explorar o amplo espectro biológico dos arcabouços estruturais desta classe. Além disso, as atividades antimicrobianas e antiurease das novas substâncias foram avaliadas. A reação de condensação de Knoevenagel catalisada por nitrato de bismuto, entre o ácido tiobarbitúrico e aldeídos aromáticos, resultou na obtenção dos derivados 1-20 em excelentes rendimentos (81-95%). As atividades antimicrobianas destes compostos foram avaliadas frente a duas espécies de fungos filamentosos (Alternaria solani e Fusarium solani), em relação à espécie de bactéria Erwinia carotovora e seis cepas de leveduras de importância clínica (Candida albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. dubliniensis e Cryptococcus neoformans). O CI50 para cada cepa de levedura foi determinado, o que mostrou que esta classe de compostos possui atividade relevante, sendo comparáveis, em alguns casos, àquelas encontradas para os antimicrobianos comerciais nistatina e miconazol. A maioria dos compostos apresentou CI50

Pentacyanidoferrate(II) complexes of aromatic N-heterocycles, such as 4-cyanopyridine, exhibit characteristic colors and strong metallochromism associated with the donor-acceptor interactions of the metal ions with the cyanide ligands. In the presence of transition metal ions insoluble polymeric complexes are formed, displaying bright yellow, red, brown and green colors with zinc(II), nickel(II), copper(II) and iron(III) ions, respectively. Such metallochromic response is better observed on filter paper, allowing applications in analytical spot tests. The effects can be explored visually and probed by means of modern instrumental facilities, including spectrophotometric and resonance Raman techniques. In this way, by using the cyanopyridinepentacyanidoferrates, the Prussian Blue test for ferric ions can be extended to the entire row of transition metal elements, providing a new and modern insight of such classical Feigl’s spot tests.

A síntese de novos compostos organocalcogênios é importante pois permite expandir os estudos sobre suas propriedades químicas e farmacológicas. Além disso, núcleos indolizínicos são estruturas que vem se destacando na literatura por possuírem diversas propriedades de interesse, como por exemplo, na área da catálise, biológica e de ciência dos materiais. Neste contexto, o presente trabalho aborda a síntese de 2-calcogenilindolizinas, uma interessante classe de moléculas com potencial aplicações fotofísicas e propriedades biológicas, através da reação entre sais de piridínio e calcogenilalcinos, utilizando carbonato de césio como base, sob irradiação de ultrassom. Acredita-se que a estratégia sintética desenvolvida para a obtenção dessas estruturas, envolve reações do tipo ciclizações 1,3-dipolar entre sais de piridínio e alcinos contendo selênio em sua estrutura, formando então as 2-calcogenilindolizinas. Também foi empregado ultrassom nas reações, fonte alternativa que teve como objetivo a obtenção dos produtos de interesse em tempos reacionais reduzidos em relação a utilização do aquecimento convencional. Através deste protocolo desenvolvido e otimizado, 20 diferentes 2-calcogenilindolizinas foram sintetizadas, todas moléculas inéditas, em rendimentos bons à excelentes. Cabe ressaltar que puderam ser sintetizadas indoliziinas contendo telúrio em sua estrutura, as quais são inéditas na literatura. Além disso uma variedade de alcinos inéditos foram sintetizados neste trabalho. Também foram realizados estudos de RMN 2D para a elucidação da seletividade das estruturas. The synthesis of new organic compounds is important, since it allows expanding studies on their chemical and chemical properties. In addition, the indolithic nuclei are structures that have been highlighted in the literature for having several characteristics of interest, such as in the area of catalysis, biological and scientific materials. In this context, the present work addresses the demonstration of 2- calcogenylindolizines, an interesting class of molecules with potential photographic and chemical applications, through the reaction between pyridinates and calcogenil alkynes, using carbonate as a base, under ultrasound irradiation. It is believed that the synthetic strategy developed for these structures, involves the type of 1,3-dipolar cycling between the pyridinates and the alkines that select selenium in their structure, then forming as 2-calcogenylindolizines. Ultrasound was also used in the following alternatives: an alternative source that aimed to use products of interest in reduced reactive times in relation to the use of conventional heating. Through this developed and optimized protocol, 20 different 2- calcogenated indolizines were synthesized, all new molecules, in good and excellent quantities. It is noteworthy that they could be synthesized indolizably including tellurium in its structure, as what are the main publications in the literature. In addition, a variety of alkaline credits were synthesized in this work. 2D NMR studies were also carried out to elucidate the selectivity of structures.

Two novel indole-based N-aryl substituted thiosemicarbazones (3a and 3b) have been synthesized by the condensation reaction of 3-acetylindole with respective thiosemicarbazide. The SC-XRD and first-principles DFT approach was then used to comprehensively elucidate the structures of both 3a and 3b after initial spectral analysis. The SC-XRD geometric parameters displayed a reasonable agreement with computed geometric parameters. Hirshfeld surface analysis (HSA) has been employed for counting the non-covalent interactions (NCIs) in the crystalline framework. Entire computational calculations were executed for 3a and 3b at DFT/B3LYP/6-311G(d,p) functional. Further, FMO and UV-Vis spectral calculation are carried out at TD-DFT/B3LYP/6-311G(d,p) functional. The most significant potential transitions were observed in 3a with higher stabilization energy value 22.17 kcal/mol and in 3b with 20.95 kcal/mol stabilization energy, explored by NBO analysis. The calculated energy gaps were determined as 4.07 and 3.897 eV for 3a and 3b, respectively. Global reactivity descriptors including electronegativity, softness, hardness, electron affinity, ionization potential and electrophilicity was estimated with assistance of HOMO and LUMO energies. The possible suitable positions for the nucleophilic or electrophilic attack on the chemical structures of investigated molecules were determined using MEP analysis. The simulated spectral data was found in good agreement with experimental based spectral findings.

Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi, is a parasitosis that predominates in Latin America. It is estimated that 25 million people are under the risk of infection and, in 2008, more than 10 thousand deaths were registered. The only two drugs available in the therapeutics, nifurtimox and benznidazole, showed to be more effective in the acute phase of the disease. However, there is no standard treatment protocol effective for the chronic phase. Nitrofurazone (NF), an antimicrobial drug, has activity against T. cruzi, although being toxic. Considering the need for new antichagasic drugs, the existence of promising new therapeutic targets, as 14α-sterol demethylase and cruzain, and employing the bioisosterism and molecular hybridization approaches, four novel compounds were synthesized, characterized by melting point range, elemental analysis, IR and NMR spectroscopy. The compounds were tested against T. cruzi amastigotes in infected U2OS cells. All compounds showed selectivity towards T. cruzi and showed trypanomicidal activity in low micromolar range. The compound 3 showed potency similar to benznidazole, but lower efficacy. These results highlight the importance of the 1,2,4-triazole, thiosemicarbazonic and nitro group moieties for designing new efficient compounds, potentially for the chronic phase of Chagas disease.

A theoretical investigation has been performed on nickel– and palladium–N-heterocyclic carbene (NHC) complexes in the Mizoroki–Heck (MH) reaction. A density functional theory (DFT) comparison of reaction pathways in cationic and neutral catalytic cycles for both metals was made using the M06 functional. The oxidative addition barrier is much lower for NHC–Ni than that for NHC–Pd for both mono- and bis-ligand pathways; the bis-ligand pathway (i.e., where both NHCs remain coordinated) is energetically more favorable for both metals. The migratory insertion steps have lower free energy barriers for NHC–Ni than for NHC–Pd complexes for both neutral and cationic pathways. β-Hydride elimination is computed as thermodynamically difficult for NHC–Ni complexes, indicating a possible reluctance in the elimination of the Ni-based hydride intermediate and formation of the Heck adduct at room temperature. The base-assisted reductive elimination is easier for NHC–Pd than for NHC–Ni complexes in the neutral and cationic...

A microwave-assisted synthesis of novel N-acylhydrazone and semicacarbazone-7-hidroxy-coumarins derivatives, starting from 3-acetyl-7-hydroxy-2H-chromen-2-one, is described. This optimized protocol led to higher yields and considerable reduction in reaction time from ∼24 to ∼1 hour. Aqueous solutions of these compounds showed bright blue to cyan emission and maximum quantum yields of 0.244. The stereoelectronic effects of the attached groups led to modulation of the spectral characteristics by favoring syn or anti amide conformers. The synthesized compounds showed pH dependent luminescence and a strong batochromic shift up to 65 nm in a low polarity medium (methanol) due to a better stabilization of the syn-conformer promoting this redshifted emission. These characteristics can be exploited for designing new luminescent probes for pH as well as polar microenvironments.

The chalcones have been cyclized into the N-propionyl-2-pyrazolines using propionic acid with hydrazine hydrate. The structures of pyrazolines were determined by FT-IR, NMR spectroscopy, and confirmed by single crystal X-ray diffraction (SC-XRD) study. Further, a combined experimental and density functional theory (DFT) based study of these pyrazolines has been reported. A comprehensive DFT investigation was performed with the level of theory as B3LYP/6-311 + G(d,p), investigating the electronic structure characteristics, FMOs and non-linear optical features of said compounds. However, the UV absorption spectra of 2a, 2b and 2c were calculated in acetone by Polarizable Continuum Model (PCM) at TD-B3LYP/6-311+G(d,p), and TD-Cam-B3LYP/6-311+G(d,p), levels. The AIM calculations were performed to explore the non-covalent interactions (NCIs). The calculated bond lengths and bond angles of said compounds are in good agreement with the SC-XRD determined parameters. The computed alignment of the frontier molecular orbitals of the derivatives with smaller energy gap provides additional information into the electronic features which enhancing the nonlinear optical (NLO) efficiency of the derivatives. Besides, synthesized compounds were applied for antibacterial activity and found compound 2c was most significant antibacterial agent. It has an antibacterial efficiency in the form of zone inhibition 20 ± 0.50 and 21 ± 0.25 mm against Gram-positive bacterial strains S. aureus and B. subtilis and 19 ± 0.35 and 18 ± 0.40 mm against Gram-negative bacterial strains E. coli and P. peli. Overall, antibacterial activity of synthesized compounds was significant against bacteria, though variable against Gram-positive and negative bacterial strains.

Os alcaloides tropânicos estão entre as drogas mais antigas da medicina, com várias aplicações farmacêuticas. Outra grande relevância dos alcaloides está associada com uma importante classe de metabolitos secundários envolvidos na defesa de plantas, bloqueando os receptores de acetilcolina nos insetos. O objetivo do presente trabalho foi sintetizar uma série de derivados de alcaloides tropânicos contendo o grupo carbamato em sua estrutura, e avaliar os efeitos de tais moléculas híbridas contra as larvas de Ascia monuste, que predam plantas da família Brassicaceae. Os compostos mais ativos foram selecionados e seus efeitos foram avaliados em favor do predador de A. monuste, a formiga Solenopsis saevissima e a abelha polinizadora Tetragonisca angustula. A síntese dos alcaloides tropânicos com um grupo carbamato foi realizada a partir de cetonas comercialmente disponíveis. Os resultados dos bioensaios mostraram que os compostos 6a, 10a e 14a apresentaram maiores atividades contra larvas de A. monuste, com DL 90 de 2,06, 21,72 e 4,90 g de substância por mg de inseto e TL 50 de 7, 15 e 5 horas, respectivamente. Estes compostos foram também testados quanto à sua seletividade em favor de S. saevissima e T. angustula. O composto 6a, que mostrou a maior atividade contra A. monuste, mostrou também uma menor toxicidade contra S. saevissima. Desta forma, os derivados de alcaloides tropânicos com um grupo carbamato mostraram potencial para o desenvolvimento de novos inseticidas contra A. monuste. Além dos alcaloides tropânicos, muitos outros compostos são encontrados e isolados da natureza, como é o caso dos rubrolídeos e os cadiolídeos, isolados de organismos marinhos. Estes compostos, pertencentes a família dos butenolídeos, apresentam diversas atividades biológicas como antimicrobiana, anti-inflamatória, antioxidante, dentre outras. Estudos mostram que o número de biotipos de microrganismos resistentes está aumentando e a busca por novas substâncias com novos mecanismos de ação ou que causem uma menor xivpressão seletiva torna-se uma necessidade. Neste contexto, os cadiolídeos merecem destaque, pois apresentam potente atividade antibacteriana e baixa citotoxicidade. Nesse sentido, no presente trabalho, também foram sintetizados análogos aos cadiolídeos, utilizando como etapa chave uma reação de cicloadição/cicloreversão de Diels-Alder. Os compostos sintetizados foram submetidos a ensaios biológicos para avaliar suas propriedades inibitórias contra o crescimento de microrganismos e inibição de crescimento de biofilme bacteriano. Os resultados dos bioensaios sobre o crescimento microbiano de Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Bacillus cereus e Candida albicans mostraram que os compostos avaliados são mais ativos para as bactérias Gram-positivas do que para as bactérias Gram- negativas e apresentam baixa atividade para o fungo C. albicans. Os compostos mais ativos e promissores antibacterianos foram 79c, 81a, 81b e 82d, que apresentaram melhor inibição para S. aureus. Os resultados indicaram também que os efeitos dos compostos sobre os microrganismos podem ser modulados pela alteração dos grupos substituintes, bem como suas posições, nas três unidades aromáticas estruturais dos cadiolídeos. Já no bioensaio de biofilme bacteriano, os compostos testados mostraram-se capazes de modular a formação de biofilmes em uma variedade de bactérias Gram-positivas e Gram- negativas (Acinetobacter baumannii, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa e S. aureus) com pouca ou nenhuma inibição do crescimento planctônico para a maioria dos compostos testados. Os resultados mostraram que esses compostos são também mais ativos contra bactérias Gram-positivas, E. faecalis e S. aureus, sendo 82d o composto mais ativo, apresentando IC 50 de 0,5 e 0,3 g mL -1 , respectivamente. Assim, os análogos aos cadiolídeos mostraram potencial para o desenvolvimento de novos agentes anti-infecciosos, para atenuar a virulência expressa por agentes patogênicos oportunistas. Tropane alkaloids are among the oldest drugs in medicine, with wide pharmaceutical applications. Another great relevance of alkaloid is associated with an important class of secondary metabolites involved in plant defense, blocking acetylcholine receptors in insects. The objective of the present work was to synthesize a series of tropane alkaloid derivatives bearing a carbamate group, and to evaluate the effects of such hybrid molecules against larvae of the relevant agricultural insect pest Ascia monuste, which predates plants of the Brassicaceae family. The most active compounds were selected and their effects on the A. monuste predator, the ant Solenopsis saevissima and the pollinating bee Tetragonisca angustula were valuated. The synthesis of tropane alkaloids bearing a carbamate group was accomplished starting from commercially available ketones. Results from bioassays showed that compounds 6a, 10a, and 14a presented higher activities against second-instar larvae of A. monuste, with LD 90 of 2.06, 21.72 and 4.90 g of substance per mg of insect, and LT 50 of 7.0, 15.0 and 5.0 hours, respectively. These compounds were also tested for their selectivity in favor of S. saevissima and T. angustula. Compound 6a, which showed the highest activity against A. monuste, also showed lower toxicity against S. saevissima. Thus, the tropane alkaloids derivatives bearing a carbamate group show potential for the development of novel insecticides against A. monuste. In addition to tropic alkaloids, many other compounds are found and isolated from nature, such as rubrolides and cadiolides, isolated from marine organisms. These compounds, belong to the family of butenolides, present diverse biological activity as antimicrobial, anti-inflammatory, antioxidant, among others. Studies show that the number of biotypes of resistant microorganisms is increasing and the search for new substances with new mechanisms of action or that cause less selective pressure becomes a necessity. In this context, the cadiolides deserve attention, as they present potent antibacterial activity and low xvicytotoxicity. In this sense, in the present work, were also synthesized analogues to the cadiolides using as a key step a Diels−Alder cycloaddition−cycloreversion reaction. The synthesized compounds were submitted to biological assays to evaluate their inhibitory properties against growth of microorganisms and inhibition of bacterial biofilm growth. The results of the bioassays on the microbial growth of Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Bacillus cereus and Candida albicans showed that the compounds evaluated are more active for Gram-positive bacteria than for Gram-negative and have low activity for the fungus C. albicans. The most active and promising antibacterial compounds were 79c, 81a, 81b and 82d, which showed better inhibition for S. aureus. The results also indicated that the effects of the compounds on the microorganisms can be modulated by the alteration of the substituent groups, and their positions, in the three structural aromatic units of the cadiolides. In the bacterial biofilm bioassay, the tested compounds could modulate the formation of biofilms in a variety of Gram-positive and Gram-negative bacteria (Acinetobacter baumannii, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa and S. aureus) with little or no inhibition of planktonic growth for most of the compounds tested. The results showed that these compounds are also more active against Gram-positive bacteria, E. faecalis and S. aureus, with 82d being the most active compound, presenting IC 50 of 0.5 and 0.3 g mL -1 , respectively. Thus, analogues to the cadiolides have shown potential for the development of novel anti-infective agents to attenuate the virulence expressed by opportunistic pathogens.

Orientador: Airton Gonçalves Salles Junior Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Furanos são importantes núcleos heterocíclicos encontrados em um grande número de estruturas e de compostos naturais, os quais podem exibir efeitos farmacológicos como a antitumoral e a antidepressiva, e representam uma classe de intermediários versáteis na síntese orgânica. Os dois métodos clássicos para a síntese de furanos são as reações de Paar-Knorr e de Feist-Bénary. Recentemente, um número considerável de trabalhos investigando a formação de furanos através da ciclização de moléculas alifáticas tem sido relatado. Paralelamente, a condensação de 1,3-diinos com compostos contendo átomos de oxygênio ¿ nitrogênio ou enxofre ¿ para a síntese de heterociclos surgiu como uma atual tendência. Entretanto, não há relatos sobre a condensação de 1,4-diaril-1,3-diinos com dicetonas, nem da adição de dicetonas a ligações triplas na literatura. Neste trabalho, a triagem da adição nucleofílica de dionas ao 1,4-diaril-1,3-diino utilizando-se 1,3-ciclohexanodiona e 2,4-pentanona como nucleófilos é proposta. O produto de condensação do 1,4-diaril-1,3-diino com a 1,3-ciclohexanodiona foi analisado por Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e sua estrutura inédita determinada por cristalografia de raios X. Testes para o desenvolvimento de uma abordagem one pot, onde o diino seria formado in situ e então sofreria a reação de condensação com a dicetona, foram realizados, como também a otimização da etapa de ataque nucleofílico. Por fim, quatro 1,4-diaril-1,3-diinos diferentes e três 1,3-ciclohexanodionas diferentes foram utilizadas, gerando onze estruturas furânicas inéditas. Uma das combinações diino-dicetona não levou à reação Abstract: Furans are important heterocycles moieties found in a large number of natural and structural compounds, which may exhibit pharmacological effects such as the antitumoral and the antidepressive, and represent a class of versatile intermediates in the organic synthesis. The two classical methods for synthesizing furans are the Paal-Knorr and the Feist-Bénary reactions and recently, a considerable number of works investigating the formation of furans through the cyclization of aliphatic molecules has been reported. Besides, the condensation of 1,3-diynes with compounds containing oxygen - nitrogen or sulfur - atoms for the synthesis of heterocycles emerged as a recent trend as well. Nevertheless, there is no report about the condensation of 1,4-diaryl-1,3-diynes with diones, nor about the addiction of diones to triple bonds in the literature. In this work, the screening of the possible reaction of nucleophilic addition of diones to 1,4-diaryl-1,3-diynes utilizing 1,3-cyclohexanedione and 2,4-pentanedione as nucleophiles was proposed. The condensation product of the 1,4-diaryl-1,3-diyne with the 1,3-cyclohexanedione was analyzed through Nuclear Magnetic Resonance (NMR) and its novel structure determined though X-ray crystallography. Tests for the development of a one pot approach, in which the diyne would be formed in situ and then undergo the condensation with the dione were conducted, as well an optimization of the step of nucleophilic attack. Finally, four different 1,4-diaryl-1,3-diynes and three different 1,3-cyclohexanediones were used, from where eleven new furan structures were obtained. One of the combination diyne-dione resulted in no reaction Mestrado Química Orgânica Mestre em Química CAPES 1545249

Orientador: Prof. Dr. Leandro Piovan Coorientador: Prof. Dr. Renan Borsoi Campos Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Química. Defesa : Curitiba, 09/08/2018 Inclui referências: p.62-68 Área de concentração: Química orgânica Resumo: O elemento telúrio é um metaloide localizado no quinto período da família dos calcogênios (Grupo 16). Apesar de compostos contendo telúrio possuir grande potencial, por muito tempo não foram exploradas devido a relatos sobre o odor desagradável, presente em espécies orgânicas de baixa massa molecular. O elemento está presente em compostos com diversas propriedades e aplicações, com estados de oxidação que variam de -2 a +6. Em particular, os compostos contendo telúrio têm se destacado não somente pela sua reatividade e aplicações em síntese orgânica, mas também em ensaios de atividade biológica, como promissores agentes antioxidantes, antitumorais, antimicrobianos e inibidores enzimáticos. Além disso, compostos orgânicos de telúrio hipervalentes foram descritos como potentes inibidores de proteases, se mostrando ativos contra protozoários causadores da leishmaniose. Esse resultado destacou o potencial de espécies hipervalentes de telúrio no tratamento dessa doença tropical negligenciada, causada pelos parasitas do gênero Leishmania. Nesse contexto, buscando avanços na pesquisa de compostos ativos frente a doença, na presente dissertação foram descritas a síntese de compostos heterocíclicos contendo telúrio hipervalente (1,2?4- oxatelurolanos - 1, 1,2?4-oxateluranos - 2 e 1,2?4-benzoxateluróis - 3) e a avaliação da atividade antiprotozoária sobre Leishmania amazonensis, um parasita causador de leishmaniose cutânea. Como resultado, foram sintetizados e caracterizados dezesseis heterociclos contendo ligação Te-O (doze inéditos) com rendimentos de até 79% e elevada pureza. Cálculos teóricos utilizando a Teoria do Funcional da Densidade sugerem que as reações de ciclização ocorram via mecanismo em duas etapas, com oxidação do hidroxitelureto e posterior etapa de ciclização e desprotonação concertada. Em ensaios de estabilidade realizados utilizando RMN de 125Te, foi possível observar que os compostos-modelo (1a e 1j) foram estáveis à temperatura de até 75 °C e não apresentaram indícios de abertura do ciclo mesmo quando mantidos sob refluxo de 60 °C por 5 h. Além disso, o composto modelo 1a apresentou estabilidade em água. Entretanto, foi possível observar a formação de novas espécies ao tratar o composto com soluções ácidas (pH = 1) e básicas (pH = 14), evidenciando instabilidade dos compostos nessas condições extremas de pH. Entre os seis compostos avaliados nos ensaios de atividade antiprotozoária, foi possível observar que os heterociclos contendo um átomo de cloro apresentaram atividade antiprotozoária para a L. amazonensis, com destaque para o composto LQ4 (IC50 = 6,3 ± 0,3 ?mol L-1), já os que contém um átomo de bromo se mostraram inativos e mais tóxicos. Contudo, apesar dos bons resultados de atividade, superior ao fármaco de referência miltefosina (IC50 = 20,7 ± 0,2 ?mol L-1) para o composto LQ4, a classe estudada apresentou acentuada citotoxicidade (CC50 = 13,9 ± 2,5 ?mol L-1 para LQ4). Os ensaios indicam que são necessários estudos das relações estruturais com a atividade biológica, juntamente com os resultados para os demais compostos sintetizados que ainda não foram avaliados, almejando a obtenção de um composto ativo frente a doença parasitaria e com menor toxicidade. Palavras-chave: Telúrio Hipervalente. Leishmaniose. Doenças Tropicais Negligenciadas. Mecanismo de Oxidação-ciclização. Heterociclos de Te(IV). Abstract: The tellurium element is a metalloid located in the fifth period of the chalcogen family (Group 16). It was not explored for a long time due to the reports of the unpleasant odor typical in low molecular mass organic compounds. It can be found with oxidation states ranging from -2 to +6, and tellurium compounds present a wide variety of properties and applications in synthesis and as antioxidants, antimicrobial, antitumor and enzymatic agents. Furthermore, hypervalent compounds of tellurium were described as potent protease inhibitors, showing activity against leishmaniasis protozoa. This result highlighted the potential of hypervalent tellurium species in the treatment of leishmaniasis, a neglected tropical disease caused by Leishmania genus parasites. Therefore, aiming for advances in the research of active compounds against this disease, the present dissertation describes the syntheses of heterocyclic compounds containing hypervalent tellurium (1,2?4-oxatellurolanes - 1, 1,2?4-oxatelluranes - 2 e 1,2?4-benzoxatellurole - 3) and the evaluation of antiprotozoal activity on Leishmania amazonensis, a protozoan that causes cutaneous leishmaniasis. Sixteen heterocycles containing Te-O binding (twelve unpublished) were synthesized and characterized showing yields up to 79% and high purity. Theoretical calculations using the Density Functional Theory suggest that the reactions occur through a two-step mechanism, with oxidation of tellurium in the alcohol and subsequent cyclization and concerted deprotonation. Stability studies using 125Te NMR evidenced the model compounds (1a and 1j) were stable at temperatures up to 75 °C with no evidence of the cycle opening, even when kept in reflux at 60 °C for 5 h. The model compound 1a presented stability in water and showed no structural change in the evaluated medium. The formation of new species was only observed with the treatment of the compound 1a with acidic solutions (pH = 1) or basic solutions (pH = 14), suggesting instability of the compounds under extreme pH conditions. Six compounds were evaluated in antiprotozoal activity assays. It showed higher activity for the heterocycles with a chlorine atom, especially compound LQ-4 (IC50 = 6.3 ± 0.3 ?mol L-1). Moreover, bromine derivatives showed inactivity against L. amazonensis. Despite the good results and the increased activity compared to the reference drug miltefosin (IC50 = 20.7 ± 0.2 ?mol L-1), these class of compounds showed high cytotoxicity (CC50 = 13.9 ± 2.5 ?mol L-1 for LQ-4). The cytotoxicity assay indicates that further studies are needed to assess the dependence of structural and biological results. Aiming to obtain an active and less toxic compound the evaluation of other species is also important. Key-words: Hypervalent Tellurium. Leishmaniasis. Neglected Tropical Diseases. Oxidation- Cyclization Mechanism. Te(IV) Heterocycles

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Os compostos 1,2- 1,3- e 1,4-dicarbonilados são intermediários sintéticos versáteis que permitem a preparação de núcleos heterocíclicos biologicamente ativos empregados em vários setores industriais, tais como, setor químico-farmacêutico, de materiais e polímeros. A facilidade de obtenção associada à versatilidade sintética apresentada pelos adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH) nos levou a desenvolver metodologias simples e diretas para a preparação de compostos di-carbonilados com arranjos estruturais particulares. Os compostos, 1,3- e 1,4-dicarbonilados, foram utilizados como substrato para a síntese de heterociclos com potencial atividade biológica, alvo desse trabalho de Doutorado, que foi dividido em 4 capítulos. No primeiro capítulo, descrevemos os resultados obtidos no desenvolvimento de uma nova metodologia de síntese de compostos 1,4-di-carbonilados utilizando adutos de MBH em uma reação de Stetter, e a transformação desses compostos em heterociclos biologicamente ativos. No segundo capítulo, descrevemos os resultados de uma nova abordagem para síntese de quinolinas 2,3-substituídas, a partir de compostos 1,3-dicarbonilados, por meio de uma reação de Heck entre iodoanilinas e adutos de MBH. No capítulo três descrevemos os resultados obtidos nas avaliações biológicas de espirociclohexadienonas, que apresentaram atividade inibitória da enzima acetilcolinesterase, importante alvo terapêutico para o tratamento da doença de Alzheimer. No capítulo 4, os ciclopenta[b]indóis sintetizados a partir de compostos 1,3-dicarbonilados, apresentaram atividade como agentes anti-tumorais contra linhagens de células de adenocarcinoma de mama humano (MDA-MB-231) Abstract: 1,3 and 1,4-dicarbonyl compounds are versatile synthetic intermediates that allow transformations of great commercial utility mainly in the preparation of biologically active heterocyclic moieties playing an important role in organic chemistry, such as the pharmaceutical industry, materials industry and polymers. There are several classical methodologies allowing the synthesis of these structural patterns as building blocks. The versatility of Morita-Baylis-Hillman (MBH) adducts present as substrates for various chemical transformations has inspired our research group in the development of simple and direct methodologies for the preparation of dicarbonyl compounds with particular structural arrangements . These compounds were used as substrate for the synthesis of heterocycles with potential biological activity. This document expresses the results obtained in our doctoral work and is divided into four chapters. In its first chapter we will present a new methodology to access 1,4-dicarbonyl compounds using MBH adducts as substrates for an intermolecular Stetter reaction and the transformation of these compounds into biologically active heterocycles. The second chapter will present a new methodological approach for the synthesis of 2,3-substituted quinolines from 1,3-dicarbonyl compounds generated in situ through a Mizoroki-Heck reaction between 4-iodoanilines and MBH adducts. Finally, in the final chapters, we will cover the results obtained by the biological evaluations for spirocyclic and cyclopenta[b]indolyl compounds. Spirocycloexadienones exhibited showed a good inhibitory profile against acetylcolinesterase enzyme, an important therapeutic target in Alzheimer's therapy. While cyclopenta[b]indolic compounds had their anti-tumoral profile explored against triple-negative breast cancer cell lines (MDA-MB- 231) Doutorado Química Orgânica Doutor em Ciências CNPQ 140751/2014-9

Rhodamine B (RB) is commonly used to evaluate dental polymers, including dental bonding systems (DBS). For reliability assessments, its effect should not only allow visualization of the dentin-polymer interface but also must not interfere with the bonding of the DBS to dentin as measured by the microtensile bond strength and hardness tests.Flat human dentin surfaces were prepared and randomly distributed (n = 10) into six groups: Adper Scotchbond Multi-Purpose (MP) or Clearfil SE Bond (SE) in concentrations of none/control, 0.02 or 0.1 mg/mL. These combinations were prepared through ethanol dissolution to improve their penetration into the dentin. All specimens were fabricated with Filtek Z250 (n = 10) and prepared for a microtensile bond test (μTBS) (0.5 mm/min) after 7 days and 6 months. The failure modes were determined using a stereomicroscope (×40). For the hardness test, flat human dentin blocks were prepared and treated as previously described (n = 6). The specimens were stored at 37 °C/48 h and were tested (Knoop indenter - 25 gF/10 s). Data were analyzed with two-way ANOVA and Tukey tests for multiple comparisons (α = 0.05). The effect of time was evaluated using the Student t-test.For 7-day μTBS, both the DBS and RB concentrations were significant factors (p 0.01). After 6 months, only the RB concentration was significantly different. Adhesive failures were prevalent for all groups. Regarding hardness, the DBS differed only with the use of 0.10 mg/mL of RB.Ethanol-dissolved rhodamine B in concentrations of 0.02 and 0.10 mg/mL in non-simplified adhesives can affect the physical-mechanical properties of functional monomer-based systems rather more than those of BisGMA systems.

Submitted by LUNA SCHLITTLER DOS SANTOS null (luna.ufes@gmail.com) on 2017-09-29T12:07:30Z No. of bitstreams: 1 LUNA SCHLITTLER DOS SANTOS Final.pdf: 13413979 bytes, checksum: 0e5cfcd3399ff795775709a43fbc2d26 (MD5) Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-10-04T18:24:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 santos_ls_dr_araiq_par.pdf: 1116036 bytes, checksum: 46df6e1d070fd188ca4345bab50fad8c (MD5) Made available in DSpace on 2017-10-04T18:24:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 santos_ls_dr_araiq_par.pdf: 1116036 bytes, checksum: 46df6e1d070fd188ca4345bab50fad8c (MD5) Previous issue date: 2017-09-04 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) O emprego da Biocatálise utilizando enzimas isoladas ou células íntegras fornece alternativas eficientes e potencialmente quimio-, regio- e estereosseletivas para a transformação de uma ampla variedade de compostos orgânicos. Neste trabalho aplicamos a Biocatálise na síntese quimioenzimática de derivados de α-metil-β-hidroxiéster utilizando a levedura Saccharomyces cerevisiae na redução de α-metileno-β-cetoésteres e também na síntese de 4-tiazolidinonas através de uma reação multicomponente one-pot combinada com o uso de biocatalisadores. Dessa forma esta tese é composta de três capítulos, sendo o primeiro uma introdução geral seguida de dois capítulos de trabalho experimental, resultados e discussão. Os α-metil-β-hidroxiésteres são compostos importantes para a síntese orgânica assimétrica, onde são aplicados como blocos construtores para a síntese de diversos compostos. Nesse contexto, existe um grande interesse na busca por métodos convenientes e seletivos para sua síntese. Dentre as estratégias mais estudadas, a redução assimétrica de α-metileno-β-cetoésteres tem sido a via mais investigada. Neste trabalho, a rota sintética proposta para a obtenção dos substratos α-metileno-β-cetoéster consistiu na obtenção dos α-metileno-β-hidroxiésteres através da reação de Morita-Baylis-Hillman (rendimentos de 64 a 96%), seguida por uma reação de oxidação utilizando o ácido 2-iodoxibenzóico (IBX) (rendimentos de 88 a 95%). Os substratos α-metileno-β-cetoésteres foram submetidos a reação de redução utilizando a levedura Saccharomyces cerevisiae. Os α-metil-β-hidroxiésteres foram obtidos com conversões de 66 a 99%, diatereosseletividade de até 91:9 e excessos enantioméricos maiores que 99% para todos os diastereoisômeros. De maneira geral, podemos concluir que a levedura S. cerevisiae foi capaz de reduzir os α-metileno-β-cetoésteres à α-metil-β-hidroxiésteres com alta diastereo- e enantiosseletividade. As 4-tiazolidinonas são um importante núcleo heterocíclico presente em diversos compostos biologicamente e farmacologicamente ativos. Portanto, há um grande interesse no desenvolvimento de metodologias adequadas para sintetizá-lo. A eficiência das reações multicomponentes combinadas com os aspectos sustentáveis da Biocatálise foram empregadas na síntese desta classe de compostos. Uma coleção de células microbianas, enzimas isoladas e a albumina de soro bovino foram triados para atividades catalíticas nesta reação. A influência do solvente, a relação estequiométrica dos substratos e os substituintes no anel aromático dos aldeídos também foram avaliados. Em relação à proporção estequiométrica de substratos os melhores resultados foram observados quando se utilizou uma proporção de 1: 1: 3 de aldeído: amina: ácido carboxílico. A relação entre o substituinte do anel aromático dos aldeídos e a taxa de reação não ficou clara já que as conversões variam com os diferentes biocatalisadores testados. De maneira geral as 4-tiazolidinonas foram obtidas com rendimentos bons a moderados (52 a 69%), sob condições de reação suaves. The application of biocatalysis using isolated enzymes and entire cells is a powerful tool to transform a wide range of organic compounds in chemo-, regio- and stereoselective mode. In this work, we applied the biocatalysis in the chemical enzymatic synthesis of α-methyl-β-hydroxy ester using Saccharomyces cerevisiae by the bioreduction of α-methylene-β-keto ester and 4-thiazolidinones by a one-pot multicomponent reaction combined biocatalysts. This work is composed by a general introduction followed by two chapters of experimental work, results and discussion. The α-methyl-β-hydroxy ester is an important compound for asymmetric organic synthesis, where they are applied as building blocks to the synthesis of several compounds. This synthesis is getting attention following appropriate methodologies and high selectivity. In the most studied strategies, the asymmetric reduction of α-methylene-β-keto ester in the chemical or enzymatic path are one of the most investigated approaches. The synthesis route to the formation of α-methylene-β-keto ester was the conversion of α-methylene-β-hydroxy ester by Morita-Baylis-Hillman reaction (yields of 64 to 96%), followed by an oxidation reaction using IBX (yields of 88 to 95%). The α-methylene-β-keto ester substrates were exposed as a reactant to the bioreduction reaction applying Saccharomyces cerevisiae. The product α-methyl-β-hydroxy ester were produced with 66 to 99% of conversion, the diasteroselectivity of 91:9 and enantiomeric excess higher than 99% to all diasteroisomers. Concluding, the S. cerevisiae could bioreduce the α-methylene-β-keto ester to α-methyl-β-hydroxy ester with high diastereo- and enantioselectivity. The 4-thiazolidinones are an important heterocyclic scaffolds present in many biologically and pharmacologically active compounds. Therefore, the development of a proper methodology to synthesize this compound is an actual concern. The efficiency of multicomponent reactions combined with the sustainable feature of biocatalysis were employed in the synthesis of these compounds. A collection of microbial cells, isolated enzymes and bovine serum albumin were screened for catalytic activities. The solvent influence, stoichiometric relations between substrates and the aromatic ring substitutes in the aldehydes were evaluated either. The stoichiometric relation were the greater in the proportion of 1 : 1 : 3 aldehyde : amine : carboxylic acid. The relation between the aldehyde aromatic ring substitutes and the reaction rate was not clear, since the conversions vary with the tested biocatalysts. Summarizing, the 4-thiazolidinones were obtained with good and moderate yields (52 to 69%), under mild reaction conditions. CNPq: 142498/2013-0

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Alzheimer’s disease (AD) is currently the most common type of dementia, characterized by a progressive loss of memory and deterioration of cognitive functions. Most approved drugs for AD treatment are acetylcholinesterase (AChE) inhibitors (AChEI), mainly responsible for reduced rates of the neurotransmitter acetylcholine (ACh) in the synaptic process. In this context, organic synthesis, specially the synthesis of heterocycle compounds, plays a key role in drug discovery, since these compounds are related to a broad spectrum of biological activity. In the last decades, the use of continuous flow reactors in organic synthesis stands out as an important tool for developing safer, more efficient and sustainable methodologies. This thesis is focused on the synthesis of coumarins, hydantoins, indoles and pyrroles derivatives, aiming to obtaining potential AChE inhibitors. When possible, the synthesis of such compounds was conducted employing alternative methodologies based on green chemistry concepts, aiming to decrease the synthetic steps, use alternative energy sources, e.g. microwave reactors, substitute toxic solvents or even apply solvent-free protocols, and use continuous flow reactors. Initially, a new method was developed for the one-pot synthesis of high structural complexity piperidinocoumarins in good yields and selectivities, trough asymmetric organocatalysis followed by an Ugi-Smiles type reaction. One alternative route was also employed for the synthesis of reduced hydantoins over tree steps, starting from asymmetric aziridines. Also regarding the hydantoin’s synthesis, it was developed a continuous flow protocol of the Bucherer-Bergs reaction to afford 5- and 5,5-disubstituted hydantoins faster, safer, and more efficient when compared to the conventional methodology. Finally, we developed a protocol for the trifluoromethylation of indoles and pyroles under continuous flow conditions, based on the Minisci reaction, using perfluor halides as starting material. Aiming to collaborate with the structureactivity studies of the coumarins against AChE, hydantoin-coumarin hybrids were synthesized. All compounds were evaluated against AChE and showed low to moderate enzymatic activity. A doença de Alzheimer (DA) é a demência mais comum dos dias atuais, caracterizada pela perda progressiva da memória e deterioração das funções cognitivas. A maioria dos medicamentos aprovados para tratamento da DA são inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChEIs), principal responsável pela diminuição da concentração do neurotransmissor acetilcolina (ACh) nas sinapses nervosas. Neste contexto, a síntese orgânica e em especial, a síntese de compostos heterocíclicos, desempenha papel fundamental na descoberta de novos fármacos, devido às várias atividades biológicas as quais esses compostos estão relacionados. Nas últimas décadas, o uso de reatores em fluxo contínuo na síntese de compostos orgânicos tem se destacado como uma importante ferramenta no desenvolvimento de metodologias mais seguras, eficientes e sustentáveis . Este trabalho teve como objetivo a síntese de cumarinas, hidantoínas, compostos híbridos e derivados de indóis e pirróis, visando a busca de inibidores da AChE. A síntese destes compostos foi realizada, quando possível, através de metodologias alternativas baseadas nos conceitos da química verde, visando a diminuição de etapas sintéticas, o uso de fontes alternativas de energia, como as micro-ondas, a substituição ou ausência de solventes nas misturas reacionais e o uso de reatores em fluxo contínuo. Inicialmente, um novo método foi desenvolvido para a síntese one-pot de piperidinocumarinas de alta complexidade estrutural em bons rendimentos e seletividades, através de organocatálise assimétrica seguida de reação do tipo Ugi- Smiles. Uma rota sintética alternativa também foi utilizada para síntese das hidantoínas reduzidas, em três etapas reacionais, partindo-se de aziridinas assimétricas. Ainda com relação à síntese das hidantoínas, foi desenvolvida uma versão da reação de Bucherer-Bergs em fluxo contínuo para obtenção de hidantoínas 5- e 5,5-dissubstituídas de forma mais rápida, eficiente e segura, quando comparada à metodologia convencional. Finalmente, foi desenvolvido um protocolo para xii trifluormetilação de indóis e pirróis em fluxo contínuo, baseado na reação de Minisci, utilizando haletos fluorados para obtenção de potenciais compostos bioativos. A fim de colaborar com os estudos de relação estrutura-atividade das cumarinas frente à AChE, híbridos de hidantoínas e cumarinas foram sintetizados. Os compostos sintetizados foram avaliados frente à AChE e apresentaram atividades inibitórias baixas à moderadas. FAPESP: 2012/07284-1

Dentre os compostos que apresentam atividade biológica relevante, os heterocíclicos apresentam um importante papel, principalmente os que possuem o anel de cinco membros. O grupo heterocíclico das Tiazolidin-4-onas tem sido estudado por apresentar plurifuncionalidades que podem ser exploradas. No presente trabalho, propõe-se sintetizar e estudar a atividade biológica (Leishmanicida e Larvicida) de 20 inéditas Tiazolidin-4onas (CH01-20). As moléculas foram sintetizadas de forma a se observar a contribuição lipofílica e do efeito indutivo dos substituintes. Para a verificação da atividade Leishmanicida, os compostos foram testados em diferentes concentrações frente à forma promastigota da Leishmania amazonensis, utilizando como controle positivo a Anfotericina. Já para o estudo da atividade larvicida, as tiazolidin-4-onas foram testadas frente a larvas do Aedes aegypti no estágio L4. Foi observado, na atividade leishmanicida, que sete compostos sintetizados apresentaram índice de seletividade maior que o controle positivo. Dentre esses, cinco apresentaram valor de IC₅₀ equiparáveis ao padrão e uma CH18 apresentou valor de IC50 de 0,96 μM, que é equivalente a anfotericina 1,0 μM. O composto CH19 apresentou o melhor índice de seletividade (34,93), que foi cerca de cinco vezes maior que o padrão (7,5). Quanto a atividade larvicida nenhuma das moléculas testadas foi ativa. Among the components and human activity, heterocyclics play an important role, especially those with the five-membered ring. The heterocyclic group of Thiazolidines-4-ones has been studied because it presents multi-functionalities that can be explored. In the present work, it is proposed to synthesize and study the biological activity (Leishmanicide and Larvicide) of 20 unpublished thiazolidin-4ones (CH01-20). The molecules were synthesized in order to observe the lipophilic contribution and the inductive effect of the substituents. For a verification of the Leishmanicidal activity, the compounds thus tested in different concentrations against the promastigote form of Leishmania amazonensis, using as a positive control Amphotericin. For the study of larvicidal activity, such as thiazolidin-4-ones were tested against Aedes aegypti larvae in the L4 stage. It was observed in the leishmanicidal activity that seven synthesized compounds showed a selectivity index greater than the positive control. Among these, five had an IC50 value comparable to the standard and one CH18 presented an IC 50 value of 0.96 μM, which is equivalent to 1.0 μM amphotericin. Compound CH19 had the best selectivity index (34.93), which was about five times higher than the standard (7.5). As for the larvicidal activity of the molecules tested for active.

Submitted by JOÃO LUCAS BRUNO PRATES null (jhonylprates@yahoo.com.br) on 2017-08-30T20:18:59Z No. of bitstreams: 1 Dissertação de mestrado - João Lucas.pdf: 6449742 bytes, checksum: 4da0e1cbddc21aa321ccfa9245fbb63b (MD5) Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-09-01T13:02:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 prates_jlb_me_araiq.pdf: 6449742 bytes, checksum: 4da0e1cbddc21aa321ccfa9245fbb63b (MD5) Made available in DSpace on 2017-09-01T13:02:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 prates_jlb_me_araiq.pdf: 6449742 bytes, checksum: 4da0e1cbddc21aa321ccfa9245fbb63b (MD5) Previous issue date: 2017-07-24 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Na presente pesquisa foram sintetizados vários derivados piridínicos objetivando a descoberta de constituintes com atividade antiparasitária potencial. Estes compostos foram planejados a partir do alcaloide (–)-espectalina isolado de Senna spectabilis (Fabaceae), empregando alguns processos usuais da química medicinal como a simplificação molecular, isosterismo clássico e funcional. Deste procedimento experimental, foram sintetizados 18 substâncias, sendo todas obtidas por meio de reações simples, a partir de compostos comerciais. Das substâncias sintéticas produzidas, 14 foram submetidas à avaliação para atividade em Trypanosoma cruzi, visando potenciais antichagásicos, e em Leishmania infantum para identificar potenciais leishmanicidas. Os compostos testados mostraram-se inativos na inibição destes protozoários. Contudo, dois análogos (48 e 52) apresentaram atividade inibitória das cepas de Plasmodium falciparum, com CI50 = 5,0 µM e índice de seletividade bastante interessante (IS >50). In the present research, several pyridine derivatives were synthesized aiming at the discovery of new constituents with potential antiparasitic activity. All compounds were planned from the (-)-spectaline alkaloid isolated from Senna spectabilis (Fabaceae), employing some usual medicinal chemistry procedures, such as molecular simplification, classical and functional isosterism. From this experimental procedure, 18 compounds were synthesized, and all of these were obtained by means of simple reactions, from commercial compounds. Of the synthetic substances produced, 14 were evaluated for activity in Trypanosoma cruzi, aimed at the search for potential antichagasics, and against Leishmania infantum to identify potential leishmanicidal derivatives. All compounds tested were inactive to the inhibition of these protozoa. However, two analogues (48 and 52) showed inhibitory activity against Plasmodium falciparum strains, with IC50 = 5.0 μM and an interesting selectivity index (IS> 50).

Submitted by FERNANDA FERREIRA DE AMORIM null (feh.amorim23@gmail.com) on 2017-09-04T19:58:35Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Final.pdf: 5217653 bytes, checksum: 4685d66ebf3e30dcccec8782dcc12aad (MD5) Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-09-06T14:48:41Z (GMT) No. of bitstreams: 2 santos_fa_me_ilha_par.pdf: 1196020 bytes, checksum: fd2981e1d08c471adf74f034f3192312 (MD5) santos_fa_me_ilha_int.pdf: 5217653 bytes, checksum: 4685d66ebf3e30dcccec8782dcc12aad (MD5) Made available in DSpace on 2017-09-06T14:48:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 santos_fa_me_ilha_par.pdf: 1196020 bytes, checksum: fd2981e1d08c471adf74f034f3192312 (MD5) santos_fa_me_ilha_int.pdf: 5217653 bytes, checksum: 4685d66ebf3e30dcccec8782dcc12aad (MD5) Previous issue date: 2017-07-06 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Reações multicomponentes são processos sintéticos em que se aplicam três ou mais reagentes em um sistema one-pot com formação de apenas um produto final, o qual possui em sua estrutura todos ou a maioria dos átomos de carbono pertencentes aos reagentes. Esse tipo de reação vem sendo muito explorada em síntese orgânica devido às facilidades do processo, como menor número de etapas, economia de reagentes, maiores rendimentos, menor tempo reacional (em comparação às sínteses tradicionais) e economia de energia. A utilização das reações multicomponentes tem facilitado a obtenção de compostos heterocíclicos de grande complexidade cuja estruturas seriam muito difíceis de serem obtidas por procedimentos multietapas. Desta forma, uma adaptação da reação de Hantzsch foi realizada a partir da reação entre ácido tetrônico (1), aldeído aromático (2) e aminoantraceno (3), sob aquecimento por micro-ondas, para a obtenção de lactonas dihidronaftoquinolínicas 4. Foram utilizados aldeídos aromáticos contendo grupos sacadores e doadores de elétrons que forneceram os compostos 4a-l em rendimentos variando de 67 a 96%. Lactonas naftoquinolínicas 5 foram obtidas por duas diferentes rotas sintéticas: 1) a partir da oxidação de 4 com DDQ/etanol em micro-ondas e 2) a partir do intermediário antracelidenoamino lactona 6 e aldeído aromático em TFA. Ambas as rotas forneceram os compostos 5 em excelentes rendimentos, porém a rota 1 fornece 5 como único produto, enquanto a rota 2 fornece 5 como produto majoritário, mas também ocorre formação de 4 em pequena quantidade. A comparação entre as duas rotas aponta vantagens e desvantagens entre elas quanto ao uso de reagentes tóxicos, metodologia de purificação e seletividades na obtenção do produto. Todos os produtos obtidos foram purificados e submetidos à analises de RMN para determinação estrutural. Os compostos de esqueleto 4 e 5 foram submetidos a análises de fluorescência e dentre eles o composto 5e, contendo duas hidroxilas no anel benzílico, apresentou máximo de emissão em 598 nm quando excitado a 302nm, o que torna esse composto bastante interessante para estudos mais aprofundados de luminescência. Multicomponent reactions are synthetic processes in which are applied three or more reactants in a one-pot system generating only one final product, which has all or most of the carbon atoms involved in the reactants. This type of reaction has been extensively explored in organic chemistry due to the process facility, fewer steps, atom economy, high yields, energy economy and smaller reactions time (compared to traditional synthetic processes). The use of multicomponent reactions has facilitated the obtaining of heterocyclic compounds of great complexity whose structures would be very difficult to obtain by multistep procedures. Therefore, an adaptation of the Hantzsch reaction was carried out from the reaction between tetronic acid (1), aromatic aldehyde (2) and aminoanthracene (3), under microwave heating, to obtain dihydronaphthoquinolines lactones 4. Aromatic aldehydes containing withdrawing and donating groups were used and provided the derivatives 4a-l in yields varying 67 to 96%. Naphthoquinoline lactones 5 were obtained by two different synthetic routes: 1) through the oxidation of 4 with DDQ/ethanol in microwave heating and 2) through of reaction of the intermediate anthracelidenoamine lactone 6 with aromatic aldehyde in TFA. Both routes provided the derivative 5 in excellent yields, however, route 1 provides 5 as sole product while the route 2 provides product 5 in higher yields, but with 4 in small quantity. There are advantages and disadvantages in both routes regarding to the use of toxic reactants, purification methods and selectivity of the product. All of the obtained products were submitted to NMR analysis to elucidate their structure. The compounds 4 and 5 were submitted to fluorescence analysis and compound 5e, containing two hydroxyl groups in benzylic ring, presented maximum emission in 598 nm when excited at 302 nm, which makes this compound very interesting for further studies of luminescence. FAPESP: 2014/07493-5

CAPES O câncer é responsável por mais de 8,2 milhões de mortes em todo mundo, tornando-se um grave problema de saúde pública mundial. Embora seja vasta a lista de fármacos utilizados na quimioterapia, os efeitos colaterais e a baixa eficácia decorrente da resistência por células tumorais, restringem o uso dos quimioterápicos existentes. Além disso, compostos quirais podem ser tóxicos por parte de um de seus enantiômeros. Alternativamente, compostos aromáticos heterocíclicos, tais como furanos e tiofenos, vêm sido descritos como interessantes substâncias com atividades antimicrobiana, antifúngica e antitumoral, deste modo, é relevante a prospecção de novos compostos a fim de melhorar as estratégias farmacológicas atuais. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo investigar a atividade antitumoral de dezoito compostos contendo a função furano ou tiofeno em suas estruturas. Para isso, foi avaliada a citotoxicidade dos compostos em células tumorais (NCI-H292, HT-29, MCF-7, Hep-2, MOLT-4, HL-60 e K562) e em células saudáveis (PBMC) através do método do MTT. Hemácias humanas foram utilizadas para avaliar a atividade hemolisante. Ainda, foram avaliadas morfologia, potencial apoptótico e potencial de membrana mitocondrial em células HL-60 para verificação da via de morte celular e teste de toxicidade aguda em camundongos. Do total de compostos testados, dois derivados de furano (3e e 3g) mostraram citotoxicidade para quatro ou mais linhagens cancerígenas, sendo, a substância 3g citotóxica para todas as linhagens celulares, em mistura racêmica (rac-3g) ou em resolução enantiomérica r (r-3g), com valores de CI50 variando entre 4,09 μM/mL (HL-60) e 27,67 μM/mL (NCI-H292). Os valores de CI50 em diferentes tempos de tratamento (24, 48 e 72 h) demonstram a ação tempodependente da substância 3g tanto em células tumorais (HL-60 e K-562) quanto em células saudáveis PBMC. Em ambas as conformações, 3g apresentou CI50 em PBMC superior ao fármaco padrão doxorrubicina, dessa forma, mostrou ser menos citotóxica para esse tipo celular. O composto 3g também não causou danos a membrana de hemácias, apresentando CE50 superior a 2047 μM/mL. Os resultados obtidos por citometria de fluxo indicam que rac- 3g induz necrose celular a depender da concentração, no entanto, indícios de apoptose foram observados na análise morfológica em HL-60. O ensaio de toxicidade em camundongos mostrou toxicidade aos órgãos fígado e rins, que provavelmente pode ter sido causado pelo metabolismo do furano. Tendo em vista os dados observados foi possível concluir que rac-3g é uma promissora substância antiproliferativa com ação tempo e dose-dependente, podendo agir por via necrótica ou apoptótica, sendo, ainda tóxica na dose de 50 mg/kg para fígado e rins de camundongos. Porém, ainda são necessários ensaios de maior poder discriminativo para confirmação da via de morte celular induzida por rac-3g. Também é interessante que seja realizada intervenção química de forma que o centro furano seja protegido da ação enzimática, assim, espera-se que aja diminuição de seus efeitos colaterais. Cancer is responsible for more than 8.2 million deaths worldwide, making it a serious public health problem worldwide. Despite the list of drugs used in chemotherapy is vast, have been observed side effects and low efficacy due to tumor cell resistance restrict the use of existing chemotherapeutic agents. In addition, compounds chiral may be toxic to one of their enantiomers. In contrast, heterocyclic aromatic compounds, such as furans and thiophenes have been described as interesting molecules with antimicrobial, antifungal and antitumor activities. In this regard, it is relevant the prospection of new compounds in order to improve the actual pharmacological strategies. This work aimed to investigate the antitumor activity of eighteen compounds containing the furan and thiophene function in their structures. Thus, the cytotoxicity activity of the molecules was tested in tumor cells (NCI-H292, HT-29, MCF-7, Hep-2, MOLT-4, HL-60 and K562) and healthy cells (PBMC) MTT. Human blood cells were used to evaluate the hemolytic activity. On the other hand, morphology, apoptotic potential and mitochondrial membrane potential of HL-60 cells were assessed for cell death pathway and the acute toxicity assay in mice. From the total compounds evaluated, two furan derivatives (3e and 3g) showed a cytotoxic effect in four or more carcinogenic strains. The substance named 3g was cytotoxic in all cell lines, in a racemic mixture (rac-3g) or in enantiomeric resolution r (r-3g), with IC50 values ranging from 4.09 μM/mL (HL-60) to 27.67 μM/mL (NCI-H292). The IC50 values at different treatment times (24, 48 and 72 h) demonstrated the time-dependent action of 3g on both tumor cells (HL-60 and K-562) and on healthy PBMC cells. In both conformations 3g presented IC50, in PBMC, superior to the standard drug doxorubicin, inn this way, it was shown to be less cytotoxic for this cellular type. It also did not damage the erythrocyte membrane, presenting EC50 greater than 2047 μM/mL. The results obtained from flow cytometry indicated that rac-3g induced cell necrosis depending on concentration. However, evidence of apoptosis was observed in the morphological analysis of HL-60. Furthermore, the toxicity test in mice showed toxicity to the liver and kidneys, which suggests the influence of furan on metabolism. Thus, it was possible to conclude that rac-3g is a promising antiproliferative substance with time and dosedependent action, being able to act either necrotically or apoptotically. Also, it was detected its toxic effect at doses between 5 and 50 mg/kg for liver and kidneys of mice. However, further discriminatory power assays for confirmation of the rac-3g induced on cell death pathway are still required. In addition, future studies related to the chemical intervention of furan center preserving its enzymatic action center would be interesting as alternative to decrease its side effects.

Mestrado em Biologia Marinha Coral reefs are extremely complex and productive ecosystems, providing habitat for thousands of marine species. Despite their ecological and socio-economic importance, coral reefs are globally threatened by natural and anthropogenic impacts. The discharge of domestic and industrial wastes contributes for the introduction of xenobiotics, namely organic UV filters, in marine ecosystems such as coral reefs, contributing for their degradation over the past few decades. It is estimated that approximately 40 % of coral reefs located along coastal areas are at risk of exposure to organic UV filters such as Benzophenone-3 (BP-3) and 3-(4-methylbenzylidene) camphor (4-MBC), two widely used compounds in sunscreen lotions and personal-care products. It is therefore important to evaluate the effects of these emerging contaminants on local species inhabiting the more affected areas, namely the intertidal environments. The genus Zoanthus (Anthozoa: Hexacorallia) contains numerous species abundant in coral reefs and intertidal areas of tropical and sub-tropical regions. These photosynthetic corals, which live in symbiosis with dinoflagellates of genus Symbiodinium, might have potential application as indicator organisms. The existing research in zoanthids ecology is however scarce in comparison with other cnidarian groups. In this study, we aimed to evaluate the effects of short-term exposure of Zoanthus sp. to BP-3 and 4-MBC. Zoanthus sp. mini colonies (4 – 6 polyps) were exposed to 4 concentrations (0.5; 1, 2 and 4 mg/L) of BP-3 and 4-MBC during 96 h. After exposure, mini colonies were photographed for polyp behavioral response evaluation, the photosynthetic efficiency of photosystem II was measured in vivo, through PAM fluorometry, and finally, the Symbiodinium sp. cells were quantified and normalized to Zoanthus sp. dry weight. Results suggested that Zoanthus sp. exposure to sub-lethal and environmentally relevant concentrations of BP-3 and 4-MBC induced behavioral reactions in the polyps (increase of closed polyps with increased concentrations), decreased photosynthetic efficiency and the number of endosymbionts. Beside the polyp behavioural response, tested organic UV filters proven to have potential to induce coral bleaching. Further ecotoxicological studies should be undertaken with other compounds and with different coral species, to evaluate the effect of these emergent contaminants on coral reefs, and identify UV filter compounds less harmful to the environment. Os recifes de coral são ecossistemas extremamente complexos e produtivos, que fornecem habitat a milhares de espécies marinhas. Apesar da sua importância ecológica e socioeconómica, os recifes de coral estão globalmente ameaçados por impactos naturais e antropogénicos. A descarga de resíduos domésticos e industriais contribui para a introdução de xenobióticos, nomeadamente filtros UV orgânicos, nestes ecossistemas marinhos, como os recifes de corais, contribuindo para sua degradação nas últimas décadas. Estima-se que aproximadamente 40 % dos recifes de corais localizados ao longo das áreas costeiras correm o risco de exposição a filtros UV orgânicos, como a Benzophenona-3 (BP-3) e 3- (4-metilbenzilideno) cânfora (4-MBC), amplamente usados em protetores solares e produtos de cuidados pessoais. Por conseguinte, é importante avaliar os efeitos destes contaminantes emergentes nas espécies que habitam as áreas mais afetadas, nomeadamente as zonas intertidais. O género Zoanthus (Anthozoa: Hexacorallia) contém inúmeras espécies abundantes em recifes de corais e áreas intertidais de regiões tropicais e subtropicais. Estes corais fotossintéticos, que vivem em simbiose com dinoflagelados do género Symbiodinium, podem ter potencial aplicação como organismos indicadores. A pesquisa existente em ecologia de zoantídeos é, no entanto, escassa, em comparação com outros grupos de cnidários. Neste estudo, procuramos avaliar os potenciais efeitos nefastos da exposição a curto prazo de Zoanthus sp. a BP-3 e 4-MBC. Expuseram-se mini colónias (4 a 6 pólipos) de Zoanthus sp. a 4 concentrações (0.5; 1; 2 e 4 mg/L) de BP-3 e 4-MBC durante 96 h. Após exposição, as mini colónias foram fotografadas para uma avaliação da resposta comportamental dos pólipos, mediu-se in vivo a eficiência fotossintética do fotossistema II, através da fluorometria de pulso modulado (PAM) e, finalmente, as células de Symbiodinium sp. foram quantificadas e normalizadas para o peso seco de Zoanthus sp.. Os resultados sugeriram que a exposição de Zoanthus sp. a concentrações sub-letais e ambientalmente relevantes de BP-3 e 4-MBC, induziu reações comportamentais nos pólipos (aumento do número de pólipos fechados com o aumento das concentrações), diminuição da eficiência fotossintética e do número de endossimbiontes. Para além da alteração comportamental dos pólipos, os filtros UV orgânicos testados provaram ter potencial para induzir o branqueamento de corais. Estudos ecotoxicológicos adicionais devem ser realizados com outros compostos e diferentes espécies de corais, para avaliar o efeito destes contaminantes emergentes em recifes de corais e também para a identificação de filtros UV menos prejudiciais ao meio ambiente.