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Resume Le cancer bronchique est la premiere cause de mortalite par cancer parce que sa presentation clinique souvent banale retarde parfois le diagnostic. Si 25 % des malades sont asymptomatiques au diagnostic, la majorite d’entre eux presentent des symptomes generaux, thoraciques ou extrathoraciques qui doivent alerter, notamment chez un fumeur ou un ex-fumeur. La presentation radiologique est le plus souvent classique et doit conduire a la realisation d’examens, endoscopiques, radiologiques ou chirurgicaux permettant d’obtenir une preuve histologique ou cytologique. Le bilan pretherapeutique, et notamment le bilan d’extension qui doit conduire a la classification TNM de la maladie, devra se faire dans un delai rapide. L’annonce du diagnostic et du plan personnalise de soins se fera selon des modalites cadrees.

Introduction L’immunotherapie a une place grandissante dans le traitement du cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC). Des etudes precliniques suggerent une augmentation des effets secondaires, ainsi qu’une augmentation d’efficacite (effet abscopal) de l’immunotherapie. Cependant, les donnees cliniques manquent. Cette etude observationnelle a pour but d’analyser l’interaction entre immunotherapie et radiotherapie en termes d’efficacite et de tolerance. Methodes Dans cette etude observationnelle, les patients traites par inhibiteurs des points de controle immunitaire (antiPD1, anti CTLA4 ou anti PDL1) ont ete selectionnes. Les donnees demographiques, cliniques, biologiques et de survie ont ete extraites du dossier medical informatise, apres signature d’un consentement d’exploitation des donnees a des fins de recherche. Les modeles statistiques utilises sont le modele de Cox, l’estimateur de Kaplan Meier et la regression logistique. Resultats Au total, parmi 278 patients selectionnes entre avril 2013 et fevrier 2017, 125 ont recu un traitement par radiotherapie dont 56 (59,5 %) apres le traitement par immunotherapie. L’âge median des patients etudies etait de 62 ans. Il n’y avait pas de difference significative, entre les patients ayant recu une radiotherapie et les patients n’ayant jamais recu de radiotherapie en termes, de taux de reponse objective (11,5 % versus 10,8 % respectivement ; HR : 1,069 [0,329 ; 3,472] p = 0,91), survie sans progression (2,6 mois versus 3,5 mois respectivement ; HR : 1,218 [0,81 ; 1,84] p = 0,35), ou survie globale (12,1 mois versus 13,9 mois respectivement ; HR : 1,35 [0,74 ; 2,49] p = 0,33). La tolerance de l’immunotherapie en termes d’effets secondaires specifiques etait similaire : 44 % versus 44,7 % sans radiotherapie (HR : 0,97 [0,47 ; 2,01] p = 0,94). Le delai entre la radiotherapie et l’immunotherapie n’avait pas d’influence sur l’efficacite ni la tolerance de l’immunotherapie. Conclusion Dans cette etude, la radiotherapie n’influencait pas l’efficacite ou la toxicite de l’immunotherapie chez les patients atteints de CBNPC, et cela sans notion de delai entre les deux traitements. L’interaction entre immunotherapie et radiotherapie devra etre confirmee dans des etudes prospectives de plus grands effectifs.

Introduction Dans moins de 50 % des cas, les patients atteints d’un cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC) traites par ICI beneficient d’un traitement ulterieur ou plus, souvent une monochimiotherapie ou un inhibiteur de tyrosine-kinase (TKI) du recepteur de facteur de croissance epidermoide (EGFR). Les taux de reponse objective (TRO) aux therapies ciblees (TC) de deuxieme ligne ou plus chez les patients non selectionnes sont habituellement de 3 a 7 %, les taux de controles de la maladie (TCM) de 22 a 50 % avec une survie sans progression (SSP) mediane de 2,4 mois et une survie globale (SG) mediane de 6,8 mois. Le taux de reponse aux TKIs pourrait etre augmente apres immunotherapie (IO). Cette etude a pour but d’analyser l’efficacite des TC apres une IO. Methodes Dans cette etude observationnelle retrospective bicentrique (Assistance publique–Hopitaux de Marseille et centre hospitalier de Castelluccio), nous avons extrait du dossier medical et analyse les donnees cliniques et biologiques des patients ayant signe un consentement eclaire et ayant beneficie d’un traitement par IO pour un CBNPC avance entre avril 2013 et juin 2017. Nous avons analyse les TRO, de TCM, la SSP et la SG des patients qui ont recu une TC post-IO. Resultats Parmi les 293 patients avec un CBNPC ayant recu un IO, 51 ont recu une TC ulterieure : EGFR TKIs, n = 40 (erlotinib, n = 38), vemurafenib, n = 4, anti-ALK, n = 3 (crizotinib, n = 2) dont 7 arboraient une mutation activable (3 BRAF, 2 EGFR, 2 ALK). Les TRO et TCM etaient de 3,9 et 29,4 % ; les PFS et SG medianes de 1,84 mois et 5,4 mois, respectivement. Parmi ces patients, 28 ont recu une TC directement apres IO et presentent les resultats suivants : TRO (3,6 %), TCM (21,4 %), SSP et SG (1,8 et 5,7 mois). Nous avons egalement compare l’efficacite d’une TC post-IO en fonction de plusieurs facteurs (la reponse a l’IO, sa toxicite specifique, une toxicite de grade 3 ou plus ou la presence de thyroidite) sans retrouver de valeur predictive sur la reponse a une TC post-IO. Conclusion Dans cette etude sur 51 patients, les TRO, TCM de la TC sont equivalents aux donnees retrouvees dans la litterature en l’absence d’IO anterieure mais la SSP et la SG apres IO sont sensiblement moins bonnes qu’en l’absence d’IO anterieure. Nous n’avons identifie aucun facteur predictif de la reponse a la TC parmi ces patients.

Introduction Les anomalies morphologiques nucleaires observees dans les cellules carcinomateuses font partie des criteres cytologiques de malignite, et sont probablement la consequence de modifications de proteines entrant dans la constitution du noyau. Les lamines, filaments intermediaires de type V, sont l’un des principaux composants de la matrice nucleaire, incluant la lamina nucleaire. Les lamines de type A sont codees par le gene LMNA , dont l’epissage alternatif produit deux proteines majoritaires : la lamine A et la lamine C. Plusieurs etudes ont montre que les lamines de type A etaient impliquees dans la carcinogenese et la progression tumorale [1] , suggerant qu’elles pourraient etre des biomarqueurs diagnostiques ou pronostiques. Le but de cette etude etait d’analyser l’expression des lamines A et C dans des cellules d’adenocarcinome bronchique issues d’epanchements pleuraux metastatiques. Methodes L’expression des lamines A et C a ete analysee par Western Blot (WB), Immunofluorescence (IF) et cytometrie en flux (CMF), a partir de liquides pleuraux contenant des cellules d’adenocarcinome bronchique de 36 patients. Les donnees cliniques de chaque patient ont ete recueillies et analysees. Resultats L’analyse de l’expression des lamines A et C en WB a mis en evidence un groupe de patients presentant une diminution d’expression de la lamine A sans modification de celle de la lamine C. Dans ce groupe de patients, l’analyse en CMF a montre que la majorite des cellules cancereuses n’exprimaient pas la lamine A. La faible expression de la lamine A etait correlee a un nombre de sites metastatiques plus eleve, a une association plus frequente de metastases pleurales, osseuses et pulmonaires, a un score de Performance Status (OMS) plus eleve, ainsi qu’a une survie globale plus courte. Conclusion La diminution d’expression de la lamine A par les cellules d’adenocarcinome bronchique issues de liquides pleuraux pourrait etre un biomarqueur de mauvais pronostic [2] .

e20505 Background: A phase I/II trial (NCT02555007) of oral metronomic Vinorelbine derived from a mathematical model was performed in heavily pretreated metastatic Non-Small Cell Lung Cancer or Pleural Mesothelioma patients. Progression free survival, toxicity and PK/PD endpoints were the main objectives. Methods: Metronomic scheduling was selected using a simplified phenomenological model to identify the best continuous scheduling and dosing of oral vinorelbine with a total dose of 150 mg QW. Patients were monitored on a weekly basis, efficacy was evaluated by CT scans (RECIST). Toxicity was monitored using standard CTCAE criteria. Total tumor size (TTS) was the sum of diamaters of all lesions. Computation of individual PK parameters was done with Monolix software using population approach. Results: The PK/PD model proposed the following schedule: 60 mg D1, 30 mg D2, 60 mg D4. A total of 36 patients (30 evaluable) were enrolled (22M, 13F, 24 NSCLC, 11 mesothelium, median age 69.5, range 33-85.2). Patients were all heavily pre-treated (median 3 lines, range 1-9). Grade 3+ Neutropenia was observed in 30% patients. Median PFS was 11 weeks (range: 6-16.9). Best responses included 4 PR (13%) and 18 SD (60%). Baseline total tumor size was associated with reduced PFS (HR: 1.09, p = 0.026). A large variability in drug exposure (AUC 53 %, range 26 – 501 ng.h/ml) and PK parameters (Cl 82 %, range 45-605 l/h) was observed among patients. Exposure was not associated with efficacy, apart in patients with larger TTS (i.e., > 70 mm) who seemed to have longer PFS (125 days VS. 40 days, p = 0.057). Vinorelbine exposure tended to be associated with higher risk for grade 2+ neutropenia, especially in patients with BSA < 1.8 m² (60% VS. 25.5%, p = 0.055). A non-significant trend towards baseline NLR and PFS was observed (i.e., NLR < 4: 80 days, NLR > 4: 60 days, p = 0.077). Conclusions: Metronomic vinorelbine was characterized by huge variability in drug exposure among patients. However and despite being all heavily pre-treated, 60% of stable disease and 13% of PR were achieved in these patients. Plasma exposure yielded conflicting results depending on the initial tumor burden, suggesting that patients should be carefully selected prior to be scheduled for metronomic regimen. Possible role NLR could play as a predictive marker is intriguing and should be confirmed in larger cohort.

Introduction. L’immunotherapie (IT) dans le traitement du cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC) a fait apparaitre un nouveau profil de toxicite comprenant les pneumopathies immunomediees (PIM). Des reserves sont souvent emises quant au traitement par IT des patients presentant des images radiologiques alveolo-interstitiels (IRAI) prealables. Toutefois, leur presence n’est pas toujours decrite et leur role dans le developpement des PIM reste inconnu. L’objectif principal de notre etude etait d’etudier l’incidence des PIM en presence d’IRAI sur le scanner avant IT. Les objectifs secondaires portaient sur l’incidence des PIM en fonction des caracteristiques cliniques, la comparaison entre comptes-rendus (CR) initiaux et relecture des scanners par les radiologues associes et les donnees de survie globale (SG) et ans progression (SSP). Materiels et methodes. Une etude retrospective a ete menee sur des patients atteints de CBNPC traites par IT. Les donnees cliniques, radiologiques (CR initiaux et relecture) et de traitement ont ete collectees a partir des dossiers medicaux informatises. Resultats. Un total de 156 patients a ete inclus, principalement des hommes (n = 108, 69.2%). 120 patients avaient une IRAI initiale et 23 ont developpe une PIM au total. La presence d’IRAI sur le scanner initial n’etait pas associe avec le fait de developper une PIM, en revanche les bronchectasies de traction presentes avant IT etaient un facteur de risque de PIM (OR 0,25, IC95% [0,71-0,86], p = 0,035). Aucun facteur clinique etudie n’etait significativement associe a l’incidence des PIM. La comparaison entre CR et relecture par les radiologues retrouvaient des differences importantes concernant la presence d’IRAI avec des coefficients de variation avant IT de 41,1 % et 52,5 % apres IT. La presence de septas interlobulaires (SIL) sur le scanner initial et la presence de symptomes en cas d’IRAI etait associee a une moins bonne SG (p = 0,038 et p = 0,051). La SSP etait plus courte en presence de SIL (HR 1,52, IC95% [1,07-2,16], p = ,020) ou de micronodules (HR 1,54, IC95% [1,07-2,22], p = 0,021). Conclusion. L’association avec les BT, evocatrice des processus fibrosants, pourrait contraindre a limiter l’IT dans ce contexte et questionne sur l’influence du microbiote et des antibiotherapies sur la survenue de PIM. La grande difference de description d’IRAI pre-therapeutiques doit nous inciter a ameliorer la communication avec les radiologues, notamment sur les traitements envisages et l’elaboration d’une check-list avant IT.

Introduction Malgre l’interet grandissant pour les inhibiteurs de check-points immunitaires (ICI) dans le cancer bronchique, le taux de reponse a ce type de traitement est faible avec un risque non negligeable de toxicites specifiques a l’immunotherapie. Determiner des facteurs predictifs de reponse a l’immunotherapie est donc essentiel. Methodes Nous avons mene une etude de cohorte observationnelle, retrospective et monocentrique chez des patients souffrant de cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC) ayant recu au moins un cycle d’ICI entre avril 2013 et novembre 2017. Les variables etudiees etaient les caracteristiques cliniques, les caracteristiques de la maladie, les donnees liees au traitement et l’evolution sous traitement. Il s’agit d’une etude exploratoire dont l’objectif principal etait de determiner les parametres cliniques predictifs du controle de la maladie sous ICI dans le CBNPC, et ce dans une population en vie reelle. Le critere de jugement principal etait le taux de patients vivants et sans progression 3 mois apres la premiere injection d’ICI (TCM-3M). Resultats Parmi les 415 patients inclus dans notre cohorte, l’âge median etait 61 ans et le sex-ratio de 2 hommes pour une femme. Vingt et un pour cent des patients avaient un performance status (PS) ≥ 2, 11,1 % etaient maigres, 51 %, 21,9 % et 6,7 % etaient normo-ponderaux, en surpoids et obeses, respectivement. Le TCM-3M etait de 51,9 %. Le taux de reponse objective (TRO) etait de 17,1 %. Les medianes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) etaient de 3,6 et 13,4 mois, respectivement. Un PS 0–1 et la presence d’effets indesirables relies au traitement ont ete identifies comme facteurs cliniques predictifs independants de meilleurs 3M-TCM, TRO, SSP et SG. Les patients obeses avaient une meilleure SSP (SSP mediane 9,4 mois) et SG (SG mediane 22 mois) que les non obeses (p Conclusion Un PS ≤ 1, une obesite et la survenue de toxicites ont ete identifies comme etant des caracteristiques cliniques predictives de meilleure reponse et de meilleure survie chez les patients souffrant de CBNPC traites par immunotherapie.

Management of NSCLC patients is more and more individualized especially on the base of bioguided treatments. In order to guarantee an access for all the patients too this type of strategy, the French NCI supports since 2006 a nationwide network of 28 regional genetics center. The financial support is based on public funds. The French NCI recommends today the assessment of seven biomarkers for all stage IV non squamous NSCLC patients. Due to financial and technical reasons, this recommendation must be followed. However, the molecular profiling of lung cancer patients would ideally be extended across all stages and all histological types of the disease in order to improve our knowledge in this field and provides the patient with an opportunity to access a bioguided treatment as frequently as possible.

Non-small cell lung cancer (NSCLC) remains the leading cause of cancer death worldwide. Chemotherapy is included in the management of the majority of NSCLC patients either in addition to a local treatment (surgery/radiotherapy) or alone. In this setting, pemetrexed has become one of the most important partners of current chemotherapy regimens for nonsquamous NSCLC patients. Indeed, pemetrexed demonstrated a comparable efficacy to other previously available drugs in NSCLC, with however a better safety profile and an easier schedule of administration. In addition, pemetrexed demonstrated a greater efficacy in nonsquamous NSCLC that lead to an exploration of the underlying potential biological background. It is now suggested that the tumor thymidylate synthase level may act as a predictor of pemetrexed efficacy, therefore potentially providing clinicians in the future with a predictor of efficacy, which it is usually lacking with standard chemotherapies.

Lung cancer remains the leading cause of cancer-related deaths worldwide. However, significant progress has been made individualizing therapy based on molecular aberrations (e.g., EGFR, ALK) and pathologic subtype. KRAS is one of the most frequently mutated genes in non-small cell lung cancer (NSCLC), found in approximately 30% of lung adenocarcinomas, and is thus an appealing target for new therapies. Although no targeted therapy has yet been approved for the treatment of KRAS-mutant NSCLC, there are multiple potential therapeutic approaches. These may include direct inhibition of KRAS protein, inhibition of KRAS regulators, alteration of KRAS membrane localization, and inhibition of effector molecules downstream of mutant KRAS. This article provides an overview of the KRAS pathway in lung cancer and related therapeutic strategies under investigation. Implications for practice The identification of oncogene-addicted cancers and specific inhibitors has revolutionized non-small cell lung cancer (NSCLC) treatment and outcomes. One of the most commonly mutated genes in adenocarcinoma is KRAS, found in approximately 30% of lung adenocarcinomas, and thus it is an appealing target for new therapies. This review provides an overview of the KRAS pathway and related targeted therapies under investigation in NSCLC. Some of these agents may play a key role in KRAS-mutant NSCLC treatment in the future.

Background: Several bio-guided targeted therapies are investigated in clinical trial. Therefore, molecular profiling of advanced lung adenocarcinoma allows patients to participate in such trials. But, does it change their outcome? Patients & Methods: This retrospective study enrolled patients treated in our department for advanced lung adenocarcinoma from January 2012 to December 2013. All patients were screened for EGFR , KRAS , HER2 , BRAF , PI3KCA mutations and ALK rearrangement. Overall survival (OS) was assessed. Results: 43 % of 261 patients enrolled had a potentially targetable genomic alteration.Among 95 patients participating in a clinical trial, median OS was 15.4 months (95% CI 12.2-18.6) versus 7.9 months (95% CI 0.5-1.0), p=0.037 for patients treated with standard therapies. Conclusions: Patients receiving bio-guided targeted therapies in clinical trials have longer survival than patients with standard treatments. Therefore, the main objective of clinical investigators and agencies should be the recruitment in the thousands trials currently open to improve patients9 outcomes.

Introduction: Advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treatment is based on molecular testing of tissue samples sometimes hard to collect, especially for old or frail patients. Cell-free tumor DNA (cfDNA) is an emerging technique and seems to be a good alternative to tumor biopsy. However, cfDNA routine use is limited by its poor sensitivity and the need to perform the analysis within 3h after blood sample collection. We studied the feasibility to extend this delay to 24h to improve the accessibility of cfDNA. Patients and methods: Stage IV KRAS mutant NSCLC patients followed in our center were selected. Two blood samples were collected and stored at 4°C. cfDNA was extracted 3h later for the 1 st sample and 24h later for the 2 nd sample. KRAS mutation status was analyzed using 2 techniques: conventional PCR-HRM and Sanger sequencing or droplet digital PCR (ddPCR). Results: 21 patients were selected. There was no significant difference regarding the number of DNA copies extracted after 3h or 24h (p=0.91). With conventional technique (PCR-HRM and Sanger sequencing), KRAS mutation was found for 7 (33%) patients after 3h and 24h; with ddPCR, KRAS mutation was found for 12 (57%) patients after 3h and 24h. ddPCR was more sensitive than conventional PCR. The results were the same whether DNA was extracted 3h or 24h after blood sample collection. Discussion: cfDNA extraction and analysis was feasible with conventional PCR or ddPCR 24h after blood sample collection without any sensitivity decrease. These results are important since the accessibility of this emerging technique is facilitated and may be extended to smaller centers. Moreover, ddPCR improves cfDNA analysis sensitivity.

International audience; Background: Lung cancer is the leading cause of brain metastases (BM). The identification of driver oncogenes and matched targeted therapies has improved outcome in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients; however, a better understanding of BM molecular biology is needed to further drive the process in this field. Methods: In this observational study, stage IV NSCLC patients tested for EGFR and KRAS mutations were selected, and BM incidence, recurrence and patients' outcome were assessed. Results: A total of 144 patients (142 Caucasian and two Asian) were selected, including 11.27% with EGFR-mutant and 33.10% with KRAS-mutant tumors, and 57.04% patients had developed BM. BM incidence was more frequent in patients with EGFR mutation according to multivariate analyses (MVA) (Odds ratio OR = 8.745 [1.743–43.881], p = 0.008). Among patients with treated BM, recurrence after local treatment was less frequent in patients with KRAS mutation (OR = 0.234 [0.078–0.699], p = 0.009). Among patients with untreated BM, overall survival (OS) was shorter for patients with KRAS mutation according to univariate analysis (OR = 7.130 [1.240–41.012], p = 0.028), but not MVA. Conclusions: EGFR and KRAS mutations have a predictive role on BM incidence, recurrence and outcome in Caucasian NSCLC patients. These results may impact the routine management of disease in these patients. Further studies are required to assess the influence of other biomarkers on NSCLC BM.

There is a need for identification of prognostic and/or predictive biomarkers to improve the choice of therapeutic strategies for patients diagnosed with advanced non-squamous NSCLC. Only two predictive biomarkers have been validated: EGFR mutations and EML4-ALK translocations. These markers can be used to predict the response to targeted therapy (erlotinib and gefitinib or crizotinib). Several emerging biomarkers are being studied in ongoing clinical trials to predict the response of new targeted therapy or resistance to EGFR-TKI or ALK inhibitors. Every patient diagnosed with advanced NSCLC should be screened for prognostic and predictive biomarkers. There is no longer any place for clinical screening of patients potentially eligible for biological analysis. The ASCO recommends analysis of biomarkers at the time of diagnosis. However, there is evidence supporting the need for serial analysis. The purpose of these data and recommendations is to individualize therapeutic strategies for patients with advanced NSCLC and to improve their survival.

Resume De nombreux facteurs de croissance participant a l'angiogenese tumorale sont des cibles therapeutiques potentielles dans le carcinome bronchique non a petites cellules (CBNPC), le carcinome bronchique a petites cellules (CBPC) et le mesotheliome pleural malin (MM). Actuellement, le bevacizumab est la seule molecule ayant demontre un impact sur la survie globale en premiere ligne dans le CBNPC non-epidermoide de stade IV, mais les inhibiteurs de tyrosine-kinase du VEGFR (VEGFR-TKI) comme le cediranib, l'aflibercept, le vandetanib ou le pazopanib ont ete associes a des resultats encourageants dans des etudes de phase II ou III. Que ce soit dans le CBPC dissemine ou le mm inoperable, le bevacizumab est la molecule la plus etudiee a ce jour, mais la encore, des etudes de phase III sont en cours. Les donnees actuelles sur d'eventuels facteurs predictifs d'efficacite sont decevantes mais certains biomarqueurs ou certaines techniques radiologiques devraient permettre dans l'avenir de guider l'utilisation des traitements anti-angiogeniques.

Introduction L’immunotherapie a une place grandissante dans le traitement du cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC). Des etudes precliniques suggerent une augmentation des effets secondaires et une augmentation d’efficacite (effet abscopal) de l’immunotherapie apres radiotherapie. Cependant, les donnees cliniques manquent. Cette etude observationnelle a pour but d’analyser l’interaction entre immunotherapie et radiotherapie en termes de toxicite et de tolerance. Methodes Dans cette etude observationnelle, les patients traites par inhibiteur de point de controle immunitaire (anti-PD1, anti-CTLA4 ou anti-PD-L1) ont ete selectionnes. Les donnees demographiques, cliniques, biologiques et de survie ont ete extraites du dossier medical informatise, apres signature d’un consentement d’exploitation des donnees a des fins de recherche. Les modeles statistiques utilises sont le modele de Cox, l’estimateur de Kaplan-Meier et la regression logistique. Resultats Au total, parmi les 87 patients ayant recu une immunotherapie, 42 ont recu un traitement anterieur par radiotherapie. La survie globale des 87 patients etudies etait de 13 mois. Il n’y avait pas de difference significative entre les patients ayant recu une radiotherapie et les patients n’ayant jamais recu d’immunotherapie en termes de taux de reponse objective (28,2 % versus 21,4 % respectivement ; HR = 1,44 [0,52–3,97], p = 0,48), survie sans progression (2 mois versus 1 mois respectivement ; HR = 0,91 [0,53–1,58], p = 0,75) ou de survie globale (12 mois versus 16 mois respectivement ; HR = 0,92 [0,45–1,88] p = 0,82). Il y avait une tendance a une augmentation de la toxicite specifique a l’immunotherapie apres radiotherapie (50 % versus 35,6 % sans radiotherapie), sans que cette difference ne soit significative (HR = 1,81 [0,77–4,28], p = 0,17). Le delai entre la realisation de la radiotherapie et l’immunotherapie n’a pas d’influence sur l’efficacite ni la tolerance de l’immunotherapie. Conclusion Dans cette etude, la radiotherapie n’influencait pas l’efficacite ou la tolerance de l’immunotherapie chez les patients atteints de CBNPC. Il y avait toutefois une tendance a l’augmentation de la toxicite specifique a l’immunotherapie chez les patients ayant eu de la radiotherapie. L’interaction entre immunotherapie et radiotherapie devra etre confirmee dans des etudes prospectives de plus grands effectifs.

Introduction Pres de 50 % des patients atteints de cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC) developpent des metastases cerebrales. L’identification de drivers oncogeniques a revolutionne la prise en charge des patients atteints de CBNPC. Cependant, peu de donnees sont disponibles sur la biologie moleculaire metastases cerebrales de CBNPC. L’objectif de cette etude observationnelle etait de determiner l’impact des mutations d’EGFR et de KRAS sur l’incidence et le pronostic des patients atteints de metastases cerebrales de CBNPC. Methodes Les patients atteints de CBNPC de stade IV ayant beneficie d’une recherche en routine de mutations de KRAS et EGFR ont ete selectionnes. Apres approbation du CEPRO, les donnees demographiques, clinicobiologiques et de survie ont ete extraites du dossier medical informatise des patients. Les analyses statistiques ont ete effectuees en utilisant les tests de Cox pour les HR, du Chi2 ou de Fisher pour les comparaisons de pourcentages, de log-rank pour les survies. Resultats Au total, 142 patients ont ete selectionnes dont 81 (57,04 %) avec metastases cerebrales, 16 (11,27 %) avaient une mutation d’EGFR et 47 (33,10 %) une mutation de KRAS. Le risque de developper des metastases cerebrales etait plus important en cas de mutation de l’EGFR que de mutations de KRAS ou d’absence de ces deux mutations (p = 0,031). Le statut mutationnel n’avait pas d’influence sur la survie globale ou sans progression des patients avec metastases cerebrales (p = 0,196). Chez les patients ayant recu un traitement cerebral local, le risque de recurrence etait plus important en cas de mutation de KRAS par rapport aux mutations de l’EGFR ou a l’absence de ces deux mutations (p = 0,047). Conclusion Il s’agit de la premiere etude caucasienne demontrant le role predictif et pronostique des mutations d’EGFR et de KRAS dans les metastases cerebrales des CBNPC. Les mutations d’EGFR augmentent le risque d’incidence des metastases cerebrales et les mutations de KRAS augmentent leur risque de recurrence. Ces resultats peuvent influencer la prise en charge diagnostique (augmentation de la frequence des IRM) et therapeutique (prescription d’inhibiteurs de tyrosine kinase de 3e generation dont l’efficacite sur les metastases cerebrales a ete demontree). Ils doivent toutefois etre confirmes dans des etudes prospectives a plus large effectif.

Many growth factors involved in tumor angiogenesis are potential targets in thoracic oncology. This work is a review of the literature on the effectiveness of anti-angiogenic treatments in non-small cell lung cancer (NSCLC), small cell lung cancer (SCLC) and malignant pleural mesothelioma (MM). Thirty-four articles and 15 abstracts were identified. Currently, bevacizumab is the only drug that has demonstrated an impact on overall survival in first line treatment for stage IV non-squamous NSCLC, but VEGFR-TKI such as cediranib, aflibercept, vandetanib, pazopanib have shown encouraging results in phase II or III clinical trials. In extensive-disease SCLC and inoperable MM, bevacizumab is the most studied molecule, but again, clinical trials are still ongoing. Current data on potential predictors for efficacy are disappointing, but some biomarkers or radiological techniques might be useful for guiding the use of anti-angiogenic therapies in the future. In conclusion, bevacizumab is the most studied anti-angiogenic agent in thoracic oncology. It is the only approved drug with an indication in first-line and maintenance treatment for stage IV non-squamous NSCLC. The indications for the use of VEGFR-TKI in clinical practice remain to be defined.

172 Background: Two revolutions recently occur in the treatment of advanced NSCLC: the development of targeted therapies and of ICI). Both strategies have been shown to outperform chemotherapy. Patients with molecular alterations are usually considered as poor candidate for immunotherapy. Here, we aimed to analyze the efficacy of immunotherapy in NSCLC patients with oncogenic addiction. Methods: We conducted a retrospective multicentric study, on patients treated with ICI and carrying an activating molecular abnormality: EGFR, ALK, KRAS, ROS1, HER2, BRAF, MET and RET. We have collected anonymized data, which were evaluated for clinical characteristics and outcome (progression free survival duration of ICI treatment and overall survival since initiation of ICI). Results: 209 patients were registered from 7 centers in France and Switzerland. 198 patients had adenocarcinoma (95.2%), 6 large cell carcinoma (2.9%), 161 were former or current smokers (81.3%), 99 were female (47.4%), median age at diagnosis was 59 yrs. (range 30-79). 33 patients had EGFR mutations (15.8%), 132 KRAS mutation (63.2%), 6 ALK rearrangement (2.9 %), 2 ROS1 rearrangement (1 %), 5 HER2 mutation (2.4 %), 12 BRAF mutations (5.7 %), 7 MET alteration (3.3 %), 3 RET rearrangements (1.4 %), and 9 had concomitant multiple molecular alterations (4.3%). After validated treatment 200 patients were treated with PD1 inhibitors (nivolumab, 97.5% and pembrolizumab, 2.5%), 4 with anti CTLA4 (tremelimumab), 5 with anti PDL1 (4 atezolizumab). The median PFS was 2.8 m. [95%CI 2.3;3.5] for the whole population 2.1 for EGFR [1.7;2.8], 3.5 for KRAS [2.5;4.9], 2.7 for BRAF [1.5;NR] and not estimable for other alterations. Median exposure to ICI was 1.89 m. [0;18.5]. The median overall survival for the whole population was 13.0 m. [9.4; 15.6], for EGFR 13.3 m. [4.7; NR], KRAS 11.3 m. [8.2; 16], BRAF 10.7 m. [1.5; NR] and not yet estimable for the other alterations. Conclusions: PFS (2.8 m.) and OS (13 m.) are very similar from the ones observed in pretreated unselected NSCLC patients. ICI is associated with better PFS in patients with KRAS mutation than in EGFR mutated patients. Analysis of outcome in other molecular subgroups is ongoing.

Introduction Les inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) ont l’AMM pour le traitement de 2e ligne des cancers bronchiques non a petites cellules (CBNPC) metastatiques sans mutation de l’EGFR (EGFR−). Cependant, les essais randomises les comparant a la chimiotherapie dans cette population n’ont montre aucun benefice de survie. De plus, plusieurs nouvelles molecules d’immunotherapie ont egalement recu une AMM dans cette indication. Il est donc necessaire de reevaluer le role des ITK-EGFR dans le traitement des CBNPC EGFR − au-dela de la 1re ligne. Methodes L’etude BIOMARQUEURS-France est une large cohorte nationale de patients ayant beneficie d’analyse de biologie moleculaire. Nous avons utilise cette cohorte pour recueillir des donnees cliniques, biologiques et de survie de patients EGFR- traites en 2e ligne par ITK-EGFR ou chimiotherapie, et compare les survies apres ponderation par la probabilite inverse de traitement (technique type « score de propension »). Resultats Parmi 1278 patients identifies sur 17 640, 868 ont recu une chimiotherapie et 410 un ITK-EGFR. Les medianes de survie globale (SG) et survie sans progression (SSP) etaient plus longues avec la chimiotherapie qu’avec les ITK-EGFR. La SG etait respectivement de 8,38 versus 4,99 mois (HRaj = 0,70, IC 95 % 0,59–0,83 ; p Conclusion Cette etude est utile pour guider la strategie therapeutique des CBNPC EGFR- au-dela de la 1re ligne dans une demarche integrant plusieurs lignes therapeutiques. L’immunotherapie est maintenant validee et largement utilisee en 2e ligne. En 3e ligne, la chimiotherapie doit etre preferee aux ITK-EGFR, la SG et la SSP etant plus longues chez les patients traites par chimiotherapie.

Introduction L’immunotherapie est de plus en plus utilisee pour traiter les cancers broncho-pulmonaires non a petites cellules (CBNPC). Leur utilisation a conduit a l’apparition de nouveaux effets secondaires specifiques de type dysimmunitaires. Des donnees ont ete collectees a propos de leur incidence, diagnostic, prevention et traitement. Cependant, les donnees manquent quant au role potentiel de ces effets secondaires dysimmunitaires pour predire l’efficacite de l’immunotherapie. Les objectifs de cette etude etaient de determiner l’association entre l’incidence et la severite de ces effets secondaires dysimmunitaires et l’efficacite de l’immunotherapie chez les patients traites pour un CBNPC metastatique. Methodes Dans cette etude retrospective, incluant deux centres, les donnees cliniques, biologiques, de traitement et d’efficacite etaient recueillies chez des patients atteints d’un CBNPC qui ont recu au minimum une cure d’immunotherapie entre avril 2013 et fevrier 2017. L’objectif principal etait d’etablir l’association entre les effets secondaires dysimmunitaires et la survie globale (SG). Les objectifs secondaires etaient la survie sans progression (SSP), le taux de reponse objectif (TRO), et le taux de controle de la maladie (TCM). Resultats Au total, 278 patients ont ete inclus, la mediane de survie etait de 14 094 mois, la survie sans progression etait de 2661 mois, le taux de reponse objectif etait de 13 %, le taux de controle de la maladie etait de 51,3 %. La SG, la SSP et le TRO etaient significativement plus long chez les patients presentant des effets secondaires dysimmunitaires par rapport a ceux n’en presentant pas : respectivement, la SG n’etait pas atteinte contre 8,21 mois (HR = 0,31 [0,2–0,48], p Conclusion Cette etude est la premiere et la plus grande serie de cas montrant une plus longue survie globale, survie sans progression et taux de reponse objectif chez des patients atteints d’un CBNPC traites par immunotherapie presentant des effets secondaires dysimmunitaires specifiques.

Introduction Les CBNPC KRAS m sont traites par chimiotherapie avec des taux de reponse objective (TRO) variables et des progressions rapides. Les ICI offrent une nouvelle option therapeutique pour les CBNPC KRAS m mais leur efficacite est variable egalement. Cette etude vise a analyser l’efficacite et la toxicite des ICI dans les CBNPC KRAS m traites en routine. Methodes Dans cette etude retrospective bicentrique, apres consentement eclaire, les donnees cliniques etaient extraites des dossiers medicaux des patients avec un CBNPC avance et traites par un ICI (avril 2013–juin 2017). Les patients avec des resultats d’analyses de biologie moleculaire disponibles ont ete selectionnes. L’analyse de l’expression de PD-L1 a ete realisee en cas de materiel tumoral exploitable. Resultats Au total, 273 patients avec un CBNPC traites par ICI et avec des resultats de biologie moleculaire ont ete identifies, dont 155 (59,8 %) KRAS m, 26 (9,5 %) avec d’autres mutations et 92 (33,7 %) de phenotype sauvage. L’analyse de PD-L1 a pu etre realisee chez 123 patients (45 %) avec 55 % et 24 % de PD-L1+ (seuil 1 % et 50 % respectivement) et chez 82 (53 %) des CBNPC KRAS m, avec 39 % (seuil 1 %) et 19 % (seuil 50 %) de PD-L1+. Les TOR et taux de controle de la maladie (TCM) aux ICI dans les CBNPC KRAS m etaient de 18,7 % et 48,4 % respectivement, avec des survie globale (SG) et survie sans progression (SSP) medianes de 14,3 mois et 3,1 mois respectivement, sans difference significative entre les sous-types de KRAS m principaux (G12A, G12 C, G12D, G12 V, G13 C). Leur TOR, TCM, SG et SSP ne sont pas significativement differents des autres CBNPC, des CBNPC sauvages, ni de ceux avec une autre mutation. Il n’y a pas de difference significative entre les CBNPC KRAS m et les autres CBNPC ni entre types de mutation KRAS, en terme de toxicite tous grades confondus ou de grade superieur ou egal a 3 ou de thyroidite. Dans l’ensemble des CBNPC et dans les KRAS m, les TRO et la SSP sous ICI sont systematiquement superieurs pour les PD-L1+ versus les PD-L1−, et ce d’autant plus que le seuil est eleve. Conclusion Les patients atteints de CBNPC KRAS m (tous sous-types de mutation) ont une efficacite, une survie et une toxicite sous ICI similaires aux autres CBNPC. Les CBNPC KRAS m PD-L1+ ont une tendance pour un TRO et une SSP ameliores par rapport aux PD-L1−.

Introduction Les inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR-TKIs) sont le standard therapeutique en premiere ligne metastatique pour les cancers bronchiques non a petites cellules (CBNPC) avec mutation activatrice de l’EGFR. Cependant, l’acquisition de resistance a ces derniers est inevitable avec plusieurs mecanismes deja decrits. De plus, les metastases cerebrales sont une complication frequente dans cette population et entrainent une morbidite et une mortalite importante. Le but de cette etude est d’evaluer les mecanismes moleculaires de resistance aux EGFR-TKIs de premiere et deuxieme generation pour les CBNPC dissemines compliques de metastases cerebrales et leur impact sur la survie globale et la survie sans progression (SSP). Methodes Nous avons selectionne les patients atteints d’un CBNPC dissemine avec mutation activatrice de l’EGFR, complique de metastases cerebrales au cours de l’evolution de la maladie traites par EGFR-TKIs en premiere ligne dans notre centre. Les donnees cliniques, moleculaires, therapeutiques et les resultats ont ete recueillis apres approbation d’un comite d’ethique. Resultats Parmi les 75 patients identifies atteints d’un CBNPC dissemine avec mutation activatrice de l’EGFR et complique de metastases cerebrales, 49 ont beneficie d’une nouvelle documentation au moment de la progression avec analyses de biologie moleculaire. Un mecanisme de resistance a ete identifie chez 21 patients. Le plus frequent etait la mutation T790M de l’EGFR (20 %) mais nous avons egalement identifie des mutations de KRAS (4 %) et des amplifications de MET (2,6 %). Les mecanismes de resistance ont ete identifies sur des prelevements histologiques, cytologiques et des biopsies liquides (ADN tumoral circulant) dans respectivement 35,50 et 4 % des prelevements. La survie globale etait respectivement de 25,9 et 18,3 mois (HR 1,44 (IC 95 % 0,81–2,57) p = 0,212) et la SSP de 13,8 et 7,9 mois (HR 1,37 (IC 95 % 0,77–2,46) p = 0,284) en fonction de l’identification ou non d’un mecanisme de resistance. Conclusion Contrairement a une idee communement admise, la mutation T790M de l’EGFR est le principal mecanisme de resistance des CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR compliques de metastases cerebrales. L’identification d’un mecanisme de resistance etait plus rare dans les biopsies liquides que dans les echantillons histologiques ou cytologiques. Les patients chez qui un mecanisme de resistance a ete identifie semblent avoir un meilleur pronostic.

Introduction Avant des progres recents par l’utilisation des ICI, les resultats therapeutiques de la chimiotherapie (CT) dans les CBNPC etaient les suivants : taux de reponse objective (TRO) pour la CT de 1e et de 2e ligne ne depassant pas 30,5 % et 9,1 %, respectivement, les taux de controle de la maladie (TCM) 75 % et 54,9 % avec une survie sans progression (SSP) mediane de 5,1 et 2,9 mois et une survie globale (SG) mediane de 11 et 8,3 mois. Des donnees presentees a l’ASCO 2017 indiquent que l’efficacite de la CT est majoree par l’ICI [1] , [2] . L’objectif de cette etude est de valider ces resultats dans une plus grande cohorte de notre pratique de routine depuis 2013. Methodes Dans cette etude retrospective bi-centrique, nous avons extrait du dossier medical et analyse les donnees cliniques des patients ayant signe un consentement eclaire, presentant un CBNPC avance et ayant beneficie d’un traitement par ICI entre avril 2013 et juin 2017. Nous avons analyse les TRO, TCM, SSP et SG des patients ayant recu une CT post IO. Resultats Parmi les 293 patients avec un CBNPC ayant recu un ICI, 118 ont recu une CT ulterieure avec un TRO et un TCM de 11,9 et 61,9 % respectivement. Les PFS et de SG medianes etaient de 4,1 mois et 10,1 mois respectivement. Parmi ces patients, 10 n’avaient jamais recu de CT prealablement (CT de 1e ligne) et presentaient les resultats suivants : TRO (30 %), TCM (70 %), PFS (6,4 mois), SG (13,3 mois). Parmi les 108 autres patients ayant recu anterieurement de la CT (CT de 2e ligne ou plus), nous observons les resultats suivants : TRO (10,2 %), TCM (61,1 %), PFS (4,1 mois), SG (9,4 mois). La reponse a l’ICI, sa toxicite specifique, dont la toxicite de grade 3 ou plus et la presence de thyroidite, n’avaient pas d’effet predictif de la reponse a la CT post ICI. Conclusion Dans cette etude observationnelle sur 118 patients, les TRO, TCM, la SSP et la SG de la CT de 1e ou 2e ligne ou plus apres ICI sont legerement plus eleves que ceux observes dans la litterature en l’absence d’ICI anterieure, mais dans une proportion bien moindre que les resultats precedemment presentes. Nous n’avons identifie aucun facteur predictif de la reponse a la CT parmi ces patients.

Introduction La vinorelbine orale est un traitement valide dans la prise en charge du cancer bronchique non a petite cellule metastatique (CBNPC) et une option dans le mesotheliome pleural malin (MPM). L’utilisation d’un schema metronomique, base sur une modelisation mathematique permettant de selectionner un schema therapeutique optimal au regard de l’efficacite et de la tolerance, a ete validee [1] . Nous rapportons ici les resultats de la phase Ib d’expansion basee sur la vinorelbine orale selon un schema metronomique, dans le traitement des CBNPC et des MPM avances, refractaires. Methodes Les patients presentant un CBNPC metastatique ou un MPM ayant progresse apres un traitement standard etaient eligibles. La vinorelbine orale etait administree selon le schema metronomique de 60 mg a j1, 30 mg a j2 et 60 mg a j4, de facon hebdomadaire, jusqu’a progression ou toxicite inacceptable. La tolerance etait evaluee par les CTC 4.0 et la reponse radiologique par les RECIST 1.1 ou modifies (MPM). Resultats Vingt-trois patients ont ete evalues, et 20 patients ont ete traites (75 % d’hommes, âge median : 67,5 ans), comprenant 14 CBNPC. Tous les patients ont recu au moins une semaine de traitement (3 doses). Au moment de l’analyse, la mediane de suivi etait de 13,8 semaines (1–24) et la mediane de duree de traitement de 11 semaines (1–24). Asthenie, diarrhee et nausees de grade 1 etaient les effets indesirables les plus frequemment retrouves (60 %, 35 % et 20 %). Onze patients ont presente une anemie de grade 2 (65 %) et 5 patients ont presente une neutropenie de grade 4 (25 %). La meilleure reponse observee etait une reponse partielle chez 2 patients (10 %) et une maladie stable chez 13 patients (65 %), soit un taux de controle de la maladie de 75 %. Conclusion Le schema de vinorelbine metronomique 60/30/60 mg est bien tolere et permet un controle de la maladie chez une proportion non negligeable de patients, dans cette population lourdement pretraitee. L’analyse PK/PD et l’integration de ces donnees dans le modele mathematique pourraient permettre une adaptation du schema actuel d’administration. Les resultats seront mis a jour lors du congres.

Routine screening for problematic symptoms is emerging as a best practice in cancer systems globally. The objective of this observational study was to assess the feasibility and diagnostic accuracy of Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) computerized adaptive testing (CAT) for fatigue and sleep-disturbance items compared with legacy measures in routine ambulatory cancer care.Patients who attended outpatient clinics at the Princess Margaret Cancer Center completed PROMIS CAT item banks and legacy measures (the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy [FACIT]-Fatigue scale and the Insomnia Severity Index [ISI]) using tablet computers during clinic visits. The completion rates, patient acceptability, and diagnostic accuracy of PROMIS CAT were evaluated against legacy measures using receiver operating characteristic (ROC) curve analysis.Participants consisted of 336 patients (mean age ± standard deviation, 57.4 ± 15.7 years; 55% females; 75% Caucasian). Over 98% of patients did not find symptom screening was burdensome, although only 65% were willing to complete the survey at every visit. PROMIS CAT scores were significantly correlated with both FACIT-Fatigue scores (r = -0.83) and ISI scores (r = -0.57; p 0.0001 for all). Areas under the curve (AUC) by ROC analysis for fatigue were 0.946 using the FACIT-Fatigue cutoff ≤30, 0.910 for sleep disturbance, and 0.922 for sleep impairment using the ISI cutoff ≥15. The recommended T-score cut-off for PROMIS CAT Fatigue was 57, Sleep Disturbance was 57, and Sleep Impairment was 57.The current results support the feasibility and accuracy of PROMIS CAT and its potential for use in routine ambulatory cancer care. Future research will assess feedback of these data to clinicians and evaluate effects on earlier identification of and intervention for these problems. Cancer 2016. © 2016 American Cancer Society. Cancer 2016;122:2906-2917. © 2016 American Cancer Society.

Background: EGFR tyrosine kinase inhibitors and crizotinib are nowadays the optimal treatment for metastatic LA with activating EGFR mutations and ALK rearrangement, respectively. In addition, several TA are in development for LA with other OD. In France, since 2011, six OD are routinely tested in patients with stage IV LA. The aim of this study was to assess whether systematic detection of OD and matched TA improved overall survival in patients with advanced LA in real-life setting. Methods: This retrospective study included all consecutive patients treated in our department for advanced LA from January 2012 to December 2013. Considered OD were EGFR, ALK, KRAS, HER2, BRAF and PI3KCA. Three groups of patients were studied: first, patients with an OD treated with corresponding TA; second, patients with an OD but not treated with corresponding TA; third, patients without any OD. Results: Among the 261 patients included, 67% were men, 84% were current or former smokers, and 75% had a performance status of 0 to 1. OD alterations were found in 42% of patients: EML4-ALK fusion genes (2%), EGFR (10%), KRAS (26%), BRAF (2%), HER2 (1%), and PI3KCA (1%) mutations. 29 % of patients with OD received matched TA, either as standard of care or in a clinical trial. . Survival data will be presented at the meeting. Conclusion: An actionable OD was routinely detected in nearly half of patients with advanced LA. This systematic detection may influence treatment outcomes, notably with matched TA.

Targeting the EGFR pathway is a rational approach to treat patients with advanced NSCLC. Necitumumab, a second-generation recombinant fully human immunoglobulin G1 monoclonal antibody directed against EGFR, has recently been assessed in combination with first-line cisplatin-based chemotherapy.This article reviews literature on necitumumab development, from preclinical data to results of Phase III clinical trials, either published or presented in international scientific conferences. Ongoing clinical trials were searched with the clinical-trials.gov website.During the last decade, advances in treatment of metastatic NSCLC have been exclusively achieved in patients with non-squamous histology. In this context, any treatment improvement, even modest, was eagerly awaited for patients with squamous NSCLC. In this patient's population, the SQUIRE Phase III study demonstrated a relatively small, but statistically significant survival benefit in patients treated with necitumumab in combination with standard chemotherapy (cisplatin and gemcitabin) compared with those treated with chemotherapy alone. However, the identification of predictive biomarker for treatment outcome is still needed to select the patients who will experience a large benefit from the targeted treatment.

To the Editor: Solitary cystic mediastinal lymphangioma (CML) is a very uncommon benign vascular tumour developed from lymphatic vessels. Cystic lymphangioma is a cyst caused by a congenital malformation of the lymphatic vessels and can affect any site in the body, but

In the context of bronchial cancers, the brain is one of the most frequent sites for metastases. Local treatments of these metastases have evolved and are often combined to obtain greater efficiency, while the main objective remains to reduce the symptoms. Radiosurgery is currently used as a primary option for patients harboring few numbers of small to middle-sized brain metastases. In nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC), chemotherapy is often associated with bevacizumab. Our goal was to assess the safety of this early combination.Six patients with advanced nonsquamous NSCLC were treated with radiosurgery for the management of their brain metastases (n = 40), followed within4 weeks by a treatment with bevacizumab. No systemic or cerebral adverse event of grade 3 (intratumoral or parenchymal hemorrhage) or unexpected toxicity secondary to bevacizumab has been indexed.Radiosurgery may be safely combined with bevacizumab quite early on for patients with nonsquamous NSCLC with brain metastases.

International audience; The type V intermediate filament lamins are the principal components of the nuclear matrix, including the nuclear lamina. Lamins are divided into A-type and B-type, which are encoded by three genes, LMNA, LMNB1, and LMNB2. The alternative splicing of LMNA produces two major A-type lamins, lamin A and lamin C. Previous studies have suggested that lamins are involved in cancer development and progression. A-type lamins have been proposed as biomarkers for cancer diagnosis, prognosis, and/or follow-up. The aim of the present study was to investigate lamins in cancer cells from metastatic pleural effusions using immunoflu-orescence, western blotting, and flow cytometry. In a subgroup of lung adenocarcinomas, we found reduced expression of lamin A but not of lamin C. The reduction in lamin A expression was correlated with the loss of epithelial membrane antigen (EMA)/MUC-1, an epithelial marker that is involved in the epithelial to mesenchymal transition (EMT). Finally, the lamin A expression was inversely correlated with the number of metastatic sites and the WHO Performance status, and association of pleural, bone and lung metastatic localizations was more frequent when lamin A expression was reduced. In conclusion, low lamin A but not lamin C expression in pleural metastatic cells could represent a major actor in the development of metastasis, associated with EMT and could account for a pejorative factor correlated with a poor Performance status.

Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) are approved for second-line treatment of EGFR wild-type (EGFR-wt) nonsmall cell lung cancer (NSCLC). However, results from randomised trials performed to compare EGFR-TKIs with chemotherapy in this population did not show any survival benefit. In the era of immunotherapy, many drugs are approved for second-line treatment of EGFR-wt NSCLC and there is a need to reassess the role of EGFR-TKIs in this setting. The Biomarkers France study is a large nationwide cohort of NSCLC patients tested for EGFR mutations. We used this database to collect clinical, biological, treatment and outcome data on EGFR-wt patients who received second-line treatment with either EGFR-TKIs or chemotherapy. Among 1278 patients, 868 received chemotherapy and 410 received an EGFR-TKI. Median overall survival and progression-free survival were longer with chemotherapy than with an EGFR-TKI. Overall survival was 8.38 versus 4.99 months, respectively (hazard ratio 0.70, 95% CI 0.59–0.83; p, Biomarkers France study: second-line chemotherapy gave longer PFS and OS than TKI in NSCLC EGFR-wt patients http://ow.ly/rEXk30b3tak

Introduction Les traitements par inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont ameliore la prise en charge des patients atteints d’adenocarcinome (ADC) bronchique de stade IV. Malgre une bonne reponse initiale aux ITK, les patients progressent tous ulterieurement, suite au developpement de resistances secondaires. Les mutations de KRAS sont un mecanisme commun a plusieurs ITK. Methodes Nous avons selectionne 3 patients atteints d’ADC bronchique de stade IV qui, bien que traites par des ITK visant differents drivers oncogeniques (EGFR, ALK, BRAF), ont progresse suite au developpement d’une resistance au TKI par une mutation de KRAS. Resultats Mme F, presentant un ADC metastatique avec une deletion de l’exon 19 d’EGFR, a beneficie en 1re ligne d’une chimiotherapie. A progression, la patiente a beneficie d’un traitement par gefitinib pendant 26 mois, puis d’un inhibiteur d’HSP90 et une chimiotherapie. Une biopsie du site de progression a montre une mutation de KRAS, non presente sur l’ADN circulant qui retrouvait alors une mutation de l’exon 19 d’EGFR. M.M. a ete traite pour un ADC metastatique par 4 cures de cisplatine/pemetrexed suivies de maintenance par pemetrexed. Devant une progression pulmonaire, un traitement par erlotinib a ete introduit avec une reponse de 14 mois. A progression, une mutation de BRAF V600E a ete mise en evidence sur une rebiopsie et il a recu dabrafenib/trametinib dans un essai clinique. La maladie est stable depuis 26 mois mais le patient a developpe une lesion pulmonaire secondaire d’evolution isolee dont la biopsie montre une mutation de KRAS. Mme R. presentant un ADC avec rearrangement ALK a recu du crizotinib en 1re ligne avec une reponse pendant 13 mois. Suite a une progression ganglionnaire mediastinale la patiente a beneficie de 4 cures de cisplatine/pemetrexed et 4 cures de maintenance par pemetrexed. A la rechute, des biopsies ganglionnaires mediastinales et surrenaliennes montrent une mutation de KRAS. La patiente beneficie actuellement de ceretinib associe a un anti-CDK4/6. Conclusion Les mutations de KRAS, presentes d’emblee dans 30 % des ADC pulmonaires, se developpent egalement secondairement lors de l’echappement a divers ITK. Le developpement de traitements efficaces contre les mutations de KRAS est necessaire pour traiter ces patients a progression ou, si possible prevenir ou retarder l’apparition de cette mutation.

Introduction L’utilisation des inhibiteurs de points de controle immunitaire est en pleine expansion dans la prise en charge des cancers bronchiques non a petites cellules (CBNPC) metastatiques. Son efficacite et sa tolerance chez les patients atteints de metastases cerebrales reste a evaluer. Methodes Dans cette etude observationnelle, les patients atteints de CBNPC ayant eu au moins une metastase cerebrale et ayant recu un inhibiteur de point de controle immunitaire (anti-PD1, anti-PDL1 ou anti-CTLA4) ont ete selectionnes. Les donnees cliniques et biologiques ont ete extraites du dossier medical informatise apres avis favorable du CEPRO. L’efficacite intracerebrale et la tolerance de l’immunotherapie ont ete evaluees. Resultats Au total, 55 patients ont ete selectionnes. Le taux de reponse objective (TRO) intracerebrale a l’immunotherapie etait de 16.7 % et le taux de controle (TC) intracerebral etait de 43,8 %. Le TRO et le TC etaient independants de tout traitement local cerebral (p = 0,23), du type d’immunotherapie (p = 0,28), du statut tabagique (p = 0,31), de l’histologie (p = 0,76) et du statut mutationnel (p = 0,85). En termes de tolerance, 39,9 % des patients ont developpe un effet indesirable (18,5 % de toxicite endocrinienne, 11,1 % de toxicite digestive, 3,7 % de toxicite cutanee, 3,7 % de toxicite pulmonaire et 1,9 % de toxicite rhumatologique). Parmi les patients, 5,5 % ont presente des symptomes neurologiques sous immunotherapie, independamment de tout traitement local cerebral (p = 0,93), du type d’immunotherapie (p = 0,17), du statut tabagique (p = 0,78), de l’histologie (p = 0,17) et du statut mutationnel (p = 0,71). Au total, 3,4 % des patients ont ameliore leur symptomatologie neurologique sous immunotherapie. Conclusion Dans cette etude, nous avons montre que l’immunotherapie permettait le controle intracerebral chez pres de 50 % des patients atteints de CBNPC metastatiques au niveau cerebral, avec un TRO de 16,7 %, une amelioration symptomatique occasionnelle et induit tres rarement une toxicite neurologique. L’interet de l’immunotherapie contre les metastases cerebrales devra etre confirme par des etudes prospectives appropriees.

Introduction Dans moins de 50 % des cas, les patients atteints d’un cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC) traites par inhibiteurs des points de controle immunitaire beneficient d’au moins un traitement ulterieur, le plus souvent de la chimiotherapie ou un inhibiteur de tyrosine kinase du recepteur de facteur de croissance epidermoide (EGFR). Les taux de reponse objective (TRO) a la chimiotherapie de deuxieme ligne sont habituellement de 5,5 a 9,1 %, les taux de controle de la maladie (TCM) de 47,7 a 54,9 % avec une survie sans progression (SSP) mediane de 2,9 mois et une survie globale (SG) mediane de 7 a 8,3 %. Le taux de reponse a la chimiotherapie pourrait etre augmente apres immunotherapie. Cette etude a pour but d’analyser l’efficacite de la chimiotherapie apres une immunotherapie. Methodes Dans cette etude observationnelle unicentrique, les patients atteints de CBNPC ayant eu une immunotherapie par inhibiteurs de CTLA4, PD1 ou PD-L1 et ayant beneficie d’une chimiotherapie ulterieure ont ete selectionnes. Apres signature d’un consentement d’exploitation des donnees a des fins de recherche, les TRO, TCM et les donnees de SSP et de SG ont ete extraites du dossier medical informatise et analysees. Resultats Au total, parmi 87 patients traites par inhibiteurs des points de controle immunitaire, 30 (34 %) ont recu un traitement ulterieur, dont 22 par chimiotherapie et 8 par therapie ciblee. Parmi les 22 patients ayant recu une chimiotherapie apres immunotherapie, dont 21 evaluables pour la reponse, les TRO et TCM etaient respectivement de 13,6 % [IC = 4–33 %] et de 86,4 % [66,7–95,2 %] ; les medianes de SSP et SG etaient de 8 mois [4,47–11,53] et de 32 mois [1,7–62,3]. Parmi ces 2 patients, 19 avaient recu une premiere ligne de chimiotherapie avant l’immunotherapie, avec pour ce sous-groupe des TRO de 10 % [2,8–30,1 %], TCM de 85 % [64–94,8 %] et des medianes de SSP de 6 mois [1–13] et de SG de 32 mois [7,02–56,98]. Conclusion Dans cette etude observationnelle, les TRO a la chimiotherapie apres immunotherapie etaient semblables, mais les TCM etaient superieurs aux taux habituellement observes en chimiotherapie de seconde ligne pour les CBNPC. Les SSP et SG medianes sont superieures a celles observees avec les chimiotherapies de seconde ligne pour des CBNPC non pretraites par immunotherapie. Ces resultats semblent indiquer que l’immunotherapie majore l’efficacite de la chimiotherapie dans les CBNPC, mais sont purement observationnels et doivent etre verifies par une etude prospective dediee.

Introduction L’immunotherapie par inhibiteur des points de controle immunitaire est en plein essor dans le traitement du cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC). Cependant son developpement a contribue a l’emergence de nouvelles toxicites specifiques immunologiques. Cette situation avait deja ete observee lors du developpement des inhibiteurs de la tyrosine kinase, avec l’observation d’une augmentation de la reponse chez les patients presentant des effets secondaires specifiques, notamment cutanes. L’objectif de cette etude est d’evaluer l’impact des toxicites immunes liees aux traitements par inhibiteurs des points de controle sur l’efficacite de ces traitements. Methodes Dans cette etude observationnelle, uni-centrique, les patients atteints de CBNPC ayant eu une immunotherapie par inhibiteurs de CTLA4, PD1 ou PDL1 ont ete selectionnes. Les donnees demographiques, clinicobiologiques et de survie ont ete recueillies dans les dossiers medicaux informatises, apres consentements des patients. Les methodes statistiques utilisees etaient le modele de Cox pour les HR, le modele de Kaplan Meier pour les medianes de survie et des regressions logistiques pour les autres variables. Resultats Au total, sur 87 patients ayant beneficie d’un traitement par immunotherapie, l’âge moyen etait de 63 ans, la mediane de survie etait de 13 mois, la mediane de survie sans progression etait de 1 mois, le taux de reponse objective etait de 22,9 %, 37 ont presente une toxicite specifique soit 42,5 % (2 pneumopathies, 6 colites, 2 hepatites, 6 dysglycemies, 14 dysthyroidies, 4 rashs cutanes, 16 asthenies, certains patients ayant subi plusieurs toxicites). Dans cette etude, la presence des toxicites specifiques de l’immunotherapie etait correlee de maniere significative a une augmentation de la survie globale (SG) (16 mois contre 6 mois sans toxicites ; HR = 0,27 [0,11–0,66], p = 0,004). Elle n’influence pas significativement la survie sans progression (SSP) (2 mois contre 1 mois sans toxicite ; HR = 0,64 [0,37–1,11], p = 0,11) ni le taux de reponse objectif (TRO) (30,6 % contre 20 % sans toxicite ; HR = 1,76 [0,64–4,87], p = 0,28). Conclusion Cette etude a permis de mettre en evidence une augmentation de la survie globale des patients traites par immunotherapie et ayant des toxicites immunes specifiques. Ces resultats devront etre confirmes dans des etudes prospectives de plus gros effectifs qui permettront egalement une analyse specifique de chaque sous-type de toxicite immune.

Introduction Les nouvelles techniques d’analyses moleculaires (next generation sequencing, CGH array) necessitent un pourcentage eleve de cellules tumorales pour permettre une analyse fiable. Notre etude a pour objectif d’etudier le rendement des prelevements realises en vue d’analyses moleculaires pangenomiques dans le cancer bronchique non a petites cellules. Methodes Nous avons etudie le rendement de prelevements selon l’organe, la technique de prelevement et le statut mutationnel. Il s’agissait de rebiopsies faites chez des patients porteurs d’un cancer bronchique non a petites cellules de stade IV. On considerait un prelevement comme rentable si l’analyse pangenomique pouvait etre realisee. Resultats Sur les 72 patients inclus entre mai 2014 et janvier 2016, 67 biopsies ont ete realisees. Les prelevements ont ete realises par ponction sous scanner (29 cas), fibroscopie (19 cas) et par abord chirurgical (19 cas). Les organes preleves etaient le poumon (n = 39), des adenopathies (n = 14), le foie (n = 7) ou un autre organe (n = 7). Le rendement etait de 45 % pour les ponctions sous scanner, 63 % pour la fibroscopie et 79 % pour les biopsies par techniques chirurgicales. Parmi toutes les techniques, la neurochirurgie et la mediastinoscopie avaient le meilleur rendement (100 %). A l’inverse, la ponction pulmonaire transparietale sous controle scannographique et le prelevement ganglionnaire par fibroscopie n’ont ete contributifs que dans 42 % et 25 % des cas respectivement. Sur l’ensemble des prelevements realises, l’analyse pangenomique a pu etre realisee chez 68 % des patients. La non-contributivite d’un prelevement etait essentiellement due a la necrose tumorale ou a une quantite tissulaire insuffisante. Un arbre decisionnel a pu etre realise en se basant sur ces differentes donnees. Conclusion Lorsqu’une analyse pangenomique est envisagee, les prelevements tissulaires par voie chirurgicale ont le meilleur rendement, devant la fibroscopie et enfin la ponction sous scanner. Le choix de la lesion a biopsier est, des que possible, a discuter de facon pluridisciplinaire.

Pemetrexed is approved to treat non-small cell lung cancer and has an overall favorable toxicity profile. We describe a 58-year-old man who developped an anaphylactic shock within few minutes from the beginning of pemetrexed perfusion. Pemetrexed was discontinued and the patient’s symptoms gradually resolved with administration of symptomatic treatment. Serum tryptase level remained normal and intra dermal skin tests were negative eventhough a nonspecific papule was noted. This case suggests that caution should be exercised when prescribing pemetrexed and clinicians must be warranted for the possibility of serious adverse events associated with pemetrexed use. This article is open to POST-PUBLICATION REVIEW. Registered readers (see “For Readers”) may comment by clicking on ABSTRACT on the issue’s contents page.

International audience; BACKGROUND: There is scarce data available about epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations other than common exon 19 deletions and exon 21 (L858R) mutations. PATIENTS AND METHODS: EGFR exon 18 and/or exon 20 mutations were collected from 10 117 non-small-cell lung cancer (NSCLC) samples analysed at 15 French National Cancer Institute (INCa)-platforms of the ERMETIC-IFCT network. RESULTS: Between 2008 and 2011, 1047 (10%) samples were EGFR-mutated, 102 (10%) with rare mutations: 41 (4%) in exon 18, 49 (5%) in exon 20, and 12 (1%) with other EGFR mutations. Exon 20 mutations were related to never-smoker status, when compared with exon 18 mutations (P \textless 0.001). Median overall survival (OS) of metastatic disease was 21 months [95% confidence interval (CI) 12-24], worse in smokers than in non-smoker patients with exon 20 mutations (12 versus 21 months; hazard ratio [HR] for death 0.27, 95% CI 0.08-0.87, P = 0.03). Under EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKIs), median OS was 14 months (95% CI 6-21); disease control rate was better for complex mutations (6 of 7, 86%) than for single mutations (16 of 40, 40%) (P = 0.03). CONCLUSIONS: Rare EGFR-mutated NSCLCs are heterogeneous, with resistance of distal exon 20 insertions and better sensitivity of exon 18 or complex mutations to EGFR-TKIs, probably requiring individual assessment.

Rationnel La resistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) est un axe cle de la prise en charge des cancers bronchiques non a petites cellules (CBNPC). Notre equipe a etudie les facteurs de resistance aux ITK-EGFR par des techniques conventionnelles et montre la necessite d’optimiser les techniques d’analyse qui doivent etre plus sensibles et necessiter le moins de materiel tumoral possible. La digital-PCR (dPCR) repond a ces criteres. Nous presentons une etude de faisabilite de l’analyse en dPCR des facteurs moleculaires de resistance aux ITK-EGFR. Methodes Les patients atteints de CBNPC metastatique avec mutation de l’EGFR resistants aux ITK-EGFR ont ete selectionnes. Nous avons analyse la mutation T790M de l’EGFR, l’amplification de MET et les mutations de PI3KCA par dPCR. Ces analyses ont ete mises au point sur lignees cellulaires puis realisees sur l’ADN tumoral des patients. Resultats Sur lignees cellulaires, aucune mutation n’a ete mise en evidence pour le temoin negatif et des mutations ont bien ete trouvees dans les lignees mutees. Onze patients ont ete selectionnes. Des mutations non trouvees en routine ont ete mises en evidence. Des mutations ont ete trouvees meme dans de petits echantillons. De plus, la dPCR permet une quantification de l’ADN et la recherche d’amplifications. Conclusion La dPCR est tres sensible, reproductible et permet une quantification. Elle permet de reduire la taille des echantillons, les couts et d’optimiser l’individualisation therapeutique. Cependant, nous ne connaissons pas le seuil de significativite des anomalies geniques detectees et des etudes ulterieures sont necessaires.

Management of NSCLC patients is more and more individualized especially on the base of bioguided treatments. In order to guarantee an access for all the patients too this type of strategy, the French NCI supports since 2006 a nationwide network of 28 regional genetics center. The financial support is based on public funds. The French NCI recommends today the assessment of seven biomarkers for all stage IV non squamous NSCLC patients. Due to financial and technical reasons, this recommendation must be followed. However, the molecular profiling of lung cancer patients would ideally be extended across all stages and all histological types of the disease in order to improve our knowledge in this field and provides the patient with an opportunity to access a bioguided treatment as frequently as possible.

Lung cancer has been the most common cancer-worldwide since 1985 and the median age at diagnosis is 71 years (1). The Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) data reported that 37.3% of the patients diagnosed with cancer were 75 years and older and 68.4% were 65 years and older, respectively (1). The age of 70 years is considered as the limit of senescence and clinical trials dedicated to elderly patients usually consider the enrollment of patients aged 70 years and above (2).

11585Background: TP53 mutations are common in NSCLC; they occur frequently with other driver mutations, and have been reported as prognostic of poor outcome. The impact of TP53 mutations in EGFR-mu...

9076Background: Lung cancer and especially NS-NSCLC, is the first cause of mortality by cancer in the HIV population. However, recommendations for treatment of advanced NSCLC are lacking in this po...

Introduction En France, six alterations moleculaires sont systematiquement recherchees dans les cancers bronchiques non a petites cellules non epidermoides (CBNPC-NE) de stade IV. Cette etude a pour but d’evaluer le benefice, en termes de survie globale, associe a la recherche en routine de ces alterations moleculaires pour les patients d’emblee metastatique. Methodes Etude retrospective monocentrique ayant inclus tous les patients presentant un CBNPC-NE metastatique sur une periode de 2 ans. Les caracteristiques cliniques, biologiques, therapeutiques et evolutives ont ete collectees et analysees. Resultats Au total, 261 patients ont ete inclus. Une alteration moleculaire a ete detectee chez 43,5 % des patients : rearrangement EML4-ALK (2,1 %), mutations de l’ EGFR (10,3 %), de KRAS (27,7 %), de BRAF (2,5 %), d’ HER2 (0,8 %), et de PI3KCA (0,8 %). Parmi les patients avec une alteration moleculaire, les patients ayant recu un traitement bioguide ( n = 32) presentaient une mediane de survie globale de 21,1 mois (IC 95 % [14,7–27,5]), alors que les patients n’ayant pas recu de traitement bioguide ( n = 79) avaient une mediane de survie globale de 6,6 mois (IC 95 %, [4,3–8,9]) ; les patients sans alteration moleculaire identifiee ( n = 150) avaient une mediane de survie globale de 9,7 mois (IC 95 %, [6,7–11,7]) ; p p = 0,03)). Conclusion Le screening moleculaire systematique recommande par l’Institut national du cancer conduit a la mise en evidence d’une alteration moleculaire chez pres d’un malade sur deux souffrant de CBNPC-NE metastatique. Ce screening influence significativement la survie globale des lors que le traitement peut etre adapte aux donnees biologiques, justifiant la poursuite des efforts de recherche dans ce domaine.

Introduction Le traitement des CBNPC de stade IV est base sur les analyses genomiques de prelevements tissulaires qui peuvent etre difficiles a obtenir chez les sujets âges ou fragiles. L’ADN tumoral circulant semble etre une bonne alternative a la biopsie et les plateformes de biologie moleculaire commencent a l’utiliser en routine. La faible sensibilite de cette technique et la necessite de realiser les analyses dans les 3 h apres le prelevement en limitent son utilisation. Nous avons etudie la possibilite d’allonger ce delai a 24 h pour permettre aux patients un meilleur acces a cette technique. Methodes Les patients atteints de CBNPC de stade IV hospitalises dans notre unite et connus pour avoir une mutation de KRAS ont ete selectionnes et deux echantillons sanguins ont ete preleves et stockes a 4 °C. L’ADN tumoral circulant a ete extrait 3 h apres le prelevement pour le 1er echantillon et 24 h apres le prelevement pour le 2e echantillon. La mutation du gene KRAS a ete analysee par deux techniques : PCR-HRM et sequencage ou droplet digital PCR (ddPCR, technique plus sensible et permettant une quantification du nombre de copies d’ADN). Resultats Vingt et un patients ont ete preleves. Il n’y avait pas de difference significative du nombre de copies d’ADN extraites a 3 h et 24 h du prelevement (p = 0.91). Avec la technique conventionnelle, la mutation de KRAS a ete retrouvee chez 7 patients (33 %) a 3 h et 24 h ; avec la ddPCR, la mutation de KRAS a ete retrouvee chez 12 patients (57 %) a 3 h et 24 h. Les resultats etaient donc identiques a 3 h et 24 h du prelevement. Conclusion Cette etude montre qu’il est possible d’analyser l’ADN tumoral circulant 24 h apres le prelevement sans perte de sensibilite, permettant aux patients un meilleur acces a cette technique innovante, y compris lorsque la prise en charge n’est pas faite dans en CHU a proximite d’une plateforme de biologie moleculaire. De plus, l’utilisation de ddPCR augmente la sensibilite de cette technique par rapport aux techniques conventionnelles.