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Objectif A fortes doses, les glucocorticoides sont a l’origine d’effets secondaires tels qu’un diabete cortico-induit et une lipodystrophie. Notre etude porte sur l’implication du recepteur adipocytaire des glucocorticoides (GR) dans ces complications, ainsi que les mecanismes impliques dans le developpement pathologique du tissu adipeux (TA), en soulevant plus specifiquement l’hypothese d’un impact sur sa vascularisation. Materiel et methodes Nous avons genere un modele murin inductible d’invalidation specifique du GR dans le TA (AdipoGR-KO). Ces souris ont ete soumises pendant 4 semaines a un traitement par la corticosterone (CORT), ligand naturel du GR chez le rongeur, et avec ou sans anticorps bloquant anti-VEGF-A, l’Aflibercept. Resultats L’invalidation du GR adipocytaire entraine une expansion massive du TA par rapport aux temoins traites CORT. Elle s’accompagne paradoxalement d’une meilleure sensibilite a l’insuline et tolerance au glucose mais aussi d’une amelioration des profils lipidiques circulants et hepatiques (Dalle et al, Diabetes 2019). Nos resultats indiquent egalement un fort developpement du reseau vasculaire dans les TA des souris AdipoGR-KO, associe a une induction de l’expression du facteur pro-angiogenique VEGF-A. Aussi, nous montrons que chez des souris AdipoGR-KO traitees par la CORT, le blocage du VEGF-A limite l’expansion du TA et reduit l’effet benefique du KO sur le phenotype metabolique. Discussion Ces resultats mettent en exergue le role majeur et limitant du GR adipocytaire dans l’expansion saine et le developpement d’une vascularisation harmonieuse du TA, via la regulation du facteur VEGF-A. Il s’agit clairement d’un nouveau mecanisme par lequel les glucocorticoides perturbent l’homeostasie energetique.

Second-generation antipsychotics (SGAs) are well known for their metabolic side effects in humans, including obesity and diabetes. These compounds are maintained during pregnancy to prevent the relapse of psychoses, but they readily diffuse across the placenta to the fetus, as documented with the widely-prescribed drug olanzapine (OLZ). However, observational studies have provided conflicting results on the potential impact of SGAs on fetal growth and body weight, and their effects on metabolic regulation in the offspring. For this reason, our study has tested whether antenatal exposure of CD1 mice to OLZ influenced metabolic outcomes in the offspring of the first (F1) and second (F2) generations. In F1 mice, OLZ antenatal treatment caused a decrease in neonatal body weight in both genders, an effect that persisted throughout life only in male animals. Interestingly, F1 female mice also displayed altered glucose homoeostasis. F2 mice, generated by mating normal males with F1 female mice exposed to OLZ during antenatal life, exhibited higher neonatal body weights which persisted only in F2 female animals. This was associated with expansion of fat mass and a concordant pattern of adipose tissue gene expression. Moreover, male and female F2 mice were glucose-intolerant. Thus, our study has demonstrated that antenatal OLZ exposure induces multigenerational and gender-specific programming of glucose tolerance in the offspring mice as adults, and points to the need for careful monitoring of children exposed to SGAs during pregnancy.

L’identification de nouvelles adipokines faisant le lien entre obesite et insulino-resistance represente un enjeu majeur. Nous avons montre recemment que NOV/CCN3, une proteine matricellulaire multifonctionnelle est synthetisee et secretee par le tissu adipeux, avec des taux plasmatiques correles avec l’IMC. NOV a ete anterieurement impliquee dans les processus de reparation tissulaire, la fibrose, les maladies inflammatoires et le cancer. Cependant, son role dans l’homeostasie energetique restait inconnu. Nous avons ainsi etudie le phenotype de souris NOV-/- soumises a un regime normal ou hyperlipidique (HFD). De facon tres nette, le poids des souris NOV-/- est nettement plus faible que celui des souris temoins, mais seulement en HFD. Ceci est lie a une reduction de masse grasse, avec des adipocytes plus petits, et une plus forte expression des acteurs de la thermogenese au sein des depots adipeux blancs, et en particulier d’UCP1. Ceci va de pair avec une depense energetique accrue des souris invalidees. Les souris NOV-/- en HFD ameliorent par ailleurs leur tolerance au glucose et leur sensibilite a l’insuline. De facon remarquable, les animaux NOV-/- ont un changement de phenotype macrophagique (M1 vers M2) et lymphocytaire dans leur tissu adipeux epididymaire, associe a une chute d’expression des cytokines pro-inflammatoires. Les animaux invalides ont egalement une amelioration de leur signalisation insulinique in vivo. L’ensemble de ces donnees montre que NOV est une nouvelle adipokine impliquee dans la resistance a l’insuline associee a l’obesite.

Introduction Le tissu adipeux (TA) joue un role central dans l’homeostasie lipidique. L’augmentation de la concentration systemique des acides gras conduit au developpement d’une insulino-resistance. Les fonctions adipocytaires (stockage des acides gras, isulino-sensibilite) sont liees au statut inflammatoire du TA. RORα est un facteur de transcription implique dans differents processus notamment le metabolisme lipidique et l’inflammation. La souris Staggerer, mutant naturel de perte de fonction de RORα, presente une meilleure sensibilite a l’insuline musculaire et resiste a l’obesite induite par un regime hyperlipidique. Materiels et methodes En comparant des souris Staggerer a des souris sauvages, en regime normal et apres un regime diabetogene (40 % lipides, 40 % glucides), le but de notre etude consiste a visualiser les effets de la perte de fonction de RORα sur le tissu adipeux, au niveau du statut inflammatoire et de la reponse a l’insuline ; puis, le lien avec l’insulino-sensibilite et la tolerance au glucose systemiques. Resultats En regime normal, le TA epididymaire (TAE) des souris staggerer presente une diminution de l’expression de cytokines pro- et anti-inflammatoire, accompagnee d’une meilleure sensibilite a l’insuline locale. En reponse a un regime diabetogene, le TAE des souris staggerer est resistant a l’inflammation et l’insulino-resistance induites chez les souris sauvages. Parallelement les souris staggerer conservent une bonne sensibilite a l’insuline et une bonne tolerance au glucose contrairement aux souris sauvages. Conclusion Nos resultats suggerent que RORα est un acteur negatif dans le TAE, tant au niveau inflammatoire qu’au niveau de la sensibilite a l’insuline. Ainsi, RORα pourrait etre une nouvelle cible therapeutique antidiabetique.

Introduction Les antipsychotiques induisent des effets secondaires metaboliques majeurs, notamment obesogenes et diabetogenes. Bien qu’ils soient prescrits chez la femme enceinte et passent la barriere placentaire, leur consequences metaboliques sur la descendance sont actuellement inconnues. Objectifs Etudier l’impact metabolique trans-generationnel de souris exposees aux antipsychotiques pendant leur gestation. Methodes Les antipsychotiques (olanzapine ou haloperidol) ont ete administres par minipompes osmotiques a des souris CD1 pendant les 2 dernieres semaines de gestation. La descendance femelle F1 obtenue a ete croisee avec des mâles non exposes pour obtenir la generation F2. Les descendances F1 et F2 ont ete suivies en termes de poids, tolerance au glucose, sensibilite a l’insuline, et composition corporelle. Resultats La descendance F1 exposee aux antipsychotiques a un poids de naissance plus faible, suggerant un retard de croissance intra-uterin. Des 5 semaines existe un dimorphisme sexuel avec une reduction ponderale chez les mâles et une prise ponderale chez les femelles. A 3 mois, aucune alteration du metabolisme glucidique n’est observee. A 1 an, le dimorphisme persiste avec chez les mâles, une reduction ponderale, un profil glucidique normal associe a une dyslipidemie, et chez les femelles une prise de poids associee a une intolerance au glucose avec insulinoresistance. Il existe en parallele des modifications d’expression des facteurs adipogeniques. Etonnamment, la descendance F2 presente des 3 mois une alteration du metabolisme glucidique associee a une prise de poids. Conclusion L’exposition antenatale aux antipsychotiques modifie de facon sexe-specifique la programmation trans-generationnelle de la vulnerabilite metabolique.

Introduction la physiopathologie de l’insulino-resistance associee a l’obesite reste encore mal comprise. L’identification de nouvelles adipokines impliquees dans ce phenomene reste ainsi un enjeu essentiel. Nos resultats recents suggerent que NOV, une proteine matricielle multi-fonctionnelle, est synthetisee et secretee par le tissu adipeux, avec des taux plasmatiques correles a l’IMC et a la masse grasse, et reduits apres chirurgie bariatrique (Pakradouni et al., PlosOne 2013). NOV est impliquee dans les processus de cicatrisation, fibrose, inflammation, et tumorigenese. Cependant, son role dans le tissu adipeux et l’homeostasie energetique demeure inconnu. Objectifs et methodes Nous avons etabli le phenotype metabolique de souris invalidees pour le gene de NOV (NOV-/-), et nourries par un regime normal ou hyperlipidique. Resultats Les souris sauvages et NOV-/- nourries par un regime normal ont un gain de poids similaire. Par contre, en regime hyperlipidique, la prise de poids des souris NOV-/- est beaucoup moins importante, en rapport avec une forte reduction de la masse grasse. Ce phenotype n’est pas associe a une modification de prise alimentaire, d’activite locomotrice ou de depense energetique. En regime hyperlipidique, les souris NOV-/- presentent une meilleure tolerance au glucose, et une sensibilite accrue a l’insuline. On observe une forte baisse d’expression de plusieurs cytokines et chemokines pro-inflammatoires dans le tissu adipeux des animaux NOV-/-. En accord avec cette observation, NOV induit in vitro l’expression de ces cyto-/chemokines dans l’adipocyte mature. Conclusion Ces resultats suggerent que NOV est une nouvelle adipokine impliquee dans l’insulino-resistance associee a l’obesite.