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Bei der Biofabrikation werden Zellen mit einem Biomaterial versetzt (vereint werden diese als Biotinte definiert) und durch additive Fertigungsmethoden wie dem 3D-Druck zu hierarchischen Strukturen aufgebaut. Zur Herstellung von künstlichen Gewebe und zukünftig auch von funktionalen Organen ist ein detailliertes Zellverständnis essentiell. Im Rahmen dieser Dissertation wurden Systeme generiert, um die Zellmembranen von mesenchymalen Stromazellen gezielt zu verändern und um die Modifikationen zu charakterisieren. Durch Inkubation mit unnatürlichen Zuckern werden diese von Zellen aufgenommen und in den Zellmetabolismus eingeschleust und auf die Glycoproteine übertragen. Diese Methode ist als metabolic glycoengineering bekannt. Dazu wurden diverse humane Saccharid-Analoga mit bioorthogonalen Gruppen (Azid oder Alkin) synthetisiert. Alle in dieser Arbeit vorgestellten Moleküle wurden NMR-spektroskopisch als auch massenspektrometrisch charakterisiert. Die acetylierten Mannosamin-Derivate konnten über zwei Stufen und die Sialinsäure-Derivate über sechs Stufen synthetisiert werden. Sialinsäuren sind die terminalen Zucker an Glycanketten von Proteinen mit wichtigen biologischen Funktionen. Im Rahmen des SFB TRR225 konnte in Kooperation mit der Gruppe von Prof. Dr. R. Ebert der Einbau der Saccharide in mesenchymalen Stromazellen durch Fluoreszenzmikroskopie evaluiert werden. Aufgrund des effizienteren Einbaus der Sialinsäure mit Alkingruppe gegenüber der mit Azidgruppe, wurde dieser in den folgenden massenspektrometrischen Analysen eingesetzt. Die Messungen der markierten Glycoproteine wurden von Dr. Marc Driessen durchgeführt und der metabolische Einbau von SiaNAl und Ac4ManNAl in den Stromazellen gegenübergestellt. 55 Glycoproteine konnten durch SiaNAl und 94 durch Ac4ManNAl charakterisiert werden. Ein Abgleich der Proteindatenbanken eine Anreicherung von Proteine durch Fütterung von SiaNAl die in Signaltransduktion, Zellkontakte und Differenzierung involviert sind, womit metabolic glycoengineering prinzipiell zur Optimierung von Biofabrikationsprozessen genutzt werden kann., In the field of biofabrication, cells are mixed with biomaterials (forming bioinks) to produce hierarchical structures using additive manufacturing such as 3D printing. A detailed understanding of cells is crucial for the production of artificial tissue and, in the future, also of functional organs. In this work, systems were generated to specifically modify the cell membranes of mesenchymal stromal cells. Unnatural saccharides are introduced into the cell metabolism during incubation and transferred onto extra- and intracellular glycoproteins. This method is known as metabolic glycoengineering. For this purpose, various human saccharide analogues with a bioorthogonal group (azide or alkyne) were synthesised. All molecules presented in this work were characterised by NMR spectroscopy and mass spectrometry. Acetylated mannosamine and sialic acid derivatives were synthesised over two and six steps, respectively. Sialic acid is the terminal saccharide in complex glycan chains of proteins and mediates biological functions. The incorporation of the synthetic saccharides in mesenchymal stromal cells were evaluated by fluorescence microscopy in cooperation with the research group of Prof. Dr. R. Ebert (within the framework SFB TRR225). The alkyne variant displayed a more efficient incorporation and was chosen for the following mass spectrometric analysis. Therefore, lysates from stromal cells incubated with SiaNAl or Ac4ManNAl were measured by Dr. Marc Driessen. 55 and 94 glycoproteins were identified using SiaNAl and Ac4ManNAl, respectively. A comparison of protein databases indicated an enrichment for SiaNAl labelled proteins involved in signal transduction, cell junction and differentiation and thus metabolic glycoengineering can be used to optimize biofabrication processes. This hypothesis was also investigated by measuring the cell stiffness and the correlating protection from shear stress of modified cells with the research group of Prof. Dr. B. Fabry. These experiments showed a tendency to increase the stiffness, but the results could not be reproduced. A synthetic galectin-1 ligand was used as modification of the cell membrane.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene N→B-Leiterverbindungen synthetisiert, sowie deren optische, elektrochemische und kristallographische Eigenschaften untersucht. Ausgangsverbindungen für die hier dargestellten N→B-Leiterverbindungen stellten borylierte Nitrile dar, die sich im Wesentlichen durch Cycloadditionsreaktionen zu unterschiedlichen N-Heterocyclen umsetzen ließen. Auf diese Weise waren durch Cobalt-katalysierte [2+2+2]-Cyclotrimerisierungen N→B-wechselwirkende Pyridine, durch 1,3-dipolare Cycloadditionsreaktionen N→B-wechselwirkende Tetrazole, sowie durch weiteres Umsetzen von Tetrazolen N→B-wechselwirkende 1,3,4-Oxadiazole zugänglich. Die Stärke der N→B-Wechselwirkung lässt sich dabei durch die Art des N-Heterocyclus, sowie strukturelle und elektronische Modifikationen beeinflussen. Schwach N→B-wechselwirkende Tetrazol- und Oxadiazol-Verbindungen eignen sich als potenzielle Sensoren beispielsweise für Anionen wie Fluorid oder Cyanid, da sich die Absorptions- und Emissionsverhalten durch Anwesenheit der entsprechenden Anionen beeinflussen lassen.

Alzheimer´s disease (AD) is a neurodegenerative disease and the most common form of dementia with still no preventive or curative treatment. Besides several risk factors, age is one of the major risks for AD and with an aging society, there is an urgent need for disease modifying agents. The strategy to address only one target within the intertwined network of AD failed so far. Natural products especially the phytochemical flavonoids, which are poly-phenolic natural products, have shown great potential as disease modifying agents against neurodegenerative disorders like Alzheimer´s disease (AD) with activities even in vivo. Flavonoids are produced by many plants and the native Californian plant Eriodictyon californicum is particularly rich in flavonoids. One of the major flavonoids of E. californicum is sterubin, a very potent agent against oxidative stress and inflammation, two hallmarks and drivers of AD and neurodegeneration. Herein, racemic sterubin was synthesized and separated into its pure (R)- and (S)-enantiomer by chiral HPLC. The pure enantiomers showed comparable neuroprotection in vitro with no significant differences. The stereoisomers were configurationally stable in methanol, but fast racemization was observed in culture medium. Moreover, the activity of sterubin was investigated in vivo, in an AD mouse model. Sterubin showed a significant positive impact on short- and long-term memory at low dosages. A promising concept for the increase of activity of single flavonoids is hybridization with aromatic acids like cinnamic or ferulic acids. Hybridization of the natural products taxifolin and silibinin with cinnamic acid led to an overadditive effect of these compounds in phenotypic screening assays related to neurodegeneration and AD. Because there are more potent agents as taxifolin or silibinin, the hybrids were further developed, and different flavonoid cinnamic acid hybrids were synthesized. The connection between flavonoids and cinnamic acid was achieved by an amide instead of a labile ester to improve the stability towards hydrolysis to gain better “druggability” of the compounds. To investigate the oxidation state of the C-ring of the flavonoid part, the dehydro analogues of the respective hybrids were also synthesized. The compounds show neuroprotection against oxytosis, ferroptosis and ATP-depletion in the murine hippocampal cell line HT22. While no overall trend within the flavanones compared to the flavones could be assigned, the taxifolin and the quercetin derivative were the most active compounds in course of all assays. The quercetin derivate even shows greater activity than the taxifolin derivate in every assay. As desired no hydrolysis product was found in cellular uptake experiments after 4h, whereas different metabolites were found. The last part of this work focused on synthetic bioisoteres of the natural product curcumin. Due to the drawbacks of curcumin and flavonoids arising from poor pharmacokinetics, rapid metabolism and sometimes instability in aqueous medium, we have examined the biological activity of azobenzene compounds designed as bioisoteres of curcumin, carrying the pharmacophoric catechol group of flavonoids. These bioisosteres exceeded their parent compounds in counteracting intracellular oxidative stress, neuroinflammation and amyloid-beta aggregation. By incorporating an azobenzene moiety and the isosteric behaviour to the natural parent compounds, these compounds may act as molecular tools for further investigation towards the molecular mode of action of natural products., Die Alzheimersche Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Form der Demenz, für die es noch keine präventive oder kurative Behandlung gibt. Neben mehreren Risikofaktoren ist das Alter eines der Hauptrisiken für die Krankheit und in einer alternden Gesellschaft besteht ein dringender Bedarf an Mitteln zum Stoppen oder Heilen der Krankheit. Die Strategie, nur ein Ziel innerhalb des verflochtenen Netzwerks der Pathogenese von AD zu adressieren, ist bisher gescheitert. Naturstoffe, insbesondere die sekundären Pflanzenmetabolite Flavonoide, bei denen es sich um polyphenolische Naturstoffe handelt, haben ein großes Potenzial zum Eindämmen von neurodegenerativen Erkrankungen. Zahlreiche Studien, in vitro und auch in vivo, legen eine Wirksamkeit dieser Stoffe nahe. Flavonoide werden von vielen Pflanzen produziert und die kalifornische Pflanze Eriodictyon californicum ist besonders reich an Flavonoiden. Eines der wichtigsten Flavonoide von E. californicum ist Sterubin, ein sehr potenter Wirkstoff gegen oxidativen Stress und Entzündungen, zwei Treiber der Alzheimerschen Erkrankung und Neurodegeneration. In dieser Arbeit wurde racemisches Sterubin synthetisiert und durch chirale HPLC in das reine (R)- beziehungsweise (S)-Enantiomer getrennt. Die reinen Enantiomere zeigten in vitro eine vergleichbare neuroprotektive Aktivität ohne signifikante Unterschiede. Die Stereoisomere waren in Methanol konfigurativ stabil, in Zellkulturmedium wurde jedoch schnelle Racemisierung beobachtet. Darüber hinaus wurde die Aktivität von Sterubin in vivo in einem Alzheimer-Mausmodell untersucht. Sterubin zeigte bei niedrigen Dosierungen einen signifikanten positiven Einfluss auf das Kurz- und Langzeitgedächtnis. Ein vielversprechendes Konzept zur Aktivitätssteigerung einzelner Flavonoide ist die Hybridisierung mit aromatischen Säuren wie Zimt- oder Ferulasäure. Die Hybridisierung der Naturstoffe Taxifolin und Silibinin mit Zimtsäure führte zu einer überadditiven Wirkung dieser Verbindungen in phänotypischen Screening-Assays im Zusammenhang mit Neurodegeneration und Alzheimer. Da es potentere Moleküle als Taxifolin oder Silibinin gibt, wurden die Hybride weiterentwickelt und verschiedene Flavonoid-Zimtsäure-Hybride synthetisiert. Die Verbindung zwischen dem Flavonoid und der Zimtsäure wurde durch ein Amid anstelle eines labilen Esters geknüpft, um die Stabilität gegenüber Hydrolyse zu verbessern. Um die Oxidationsstufe des C-Rings des Flavonoidteils zu untersuchen, wurden auch die Dehydro-Analoga der jeweiligen Hybride synthetisiert. Die Verbindungen zeigten Neuroprotektion gegen Oxytose, Ferroptose und dem Verlust von ATP in der murinen Hippocampus-Zelllinie HT22. Während kein allgemeiner Trend zur besseren Wirksamkeit der Flavanone gegenüber den Flavonen festzustellen war, waren das Taxifolin und das Querzetin-Derivat die aktivsten Verbindungen in allen Assays. Das Querzetin-Derivat zeigt in jedemAssay sogar eine höhere Aktivität als das Taxifolin-Derivat. Wie erwartet wurde in zellulären Aufnahmeexperimenten nach 4 h kein Hydrolyseprodukt gefunden, wohingegen verschiedene Metabolite gefunden wurden. Der letzte Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit synthetischen Bioisosteren des Naturstoffs Curcumin. Aufgrund der Nachteile von Curcumin und Flavonoiden, die aus einer schlechten Pharmakokinetik, einem schnellen Metabolismus und manchmal einer Instabilität in wässrigem Medium resultieren, wurde die biologische Aktivität von Azobenzolverbindungen untersucht, die als Bioisostere von Curcumin konzipiert sind und die pharmakophore Catecholgruppe der Flavonoide tragen. Diese Bioisostere übertrafen ihre Stammverbindungen in der Protektion gegen intrazellulären oxidativen Stress, Neuroinflammation und der anti-aggregativen Eigenschaften gegen Amyloid-Beta. Durch den Einbau einer Azobenzoleinheit und das isostere Verhalten zu den natürlichen Stammverbindungen könnten diese Verbindungen als molekulare Werkzeuge für die weitere Untersuchung der molekularen Wirkungsweise von Naturstoffen dienen.

A series of new 9,9‐diethylfluorenes consisting of three side‐arms each bearing a heterocyclic, bis(carboxymethyl)amino, bis(carbamoylmethyl)amino, bis(ethoxycarbonylmethyl)amino or an amino group were prepared on the basis of 2,4,7‐tris(bromomethyl)‐9,9‐diethylfluorene. Imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, 1,3‐dioxoisoindolyl and pyridinium groups were taken into account as heterocyclic units, attached to the aromatic skeleton via −CH2−, −CH2NHCH2− or −CH2N=CH− linkers. In addition to the seventeen 2,4,7‐trisubstituted 9,9‐diethylfluorenes, two macrocyclic compounds were prepared on the basis of 2,7‐bis(aminomethyl)‐9,9‐diethylfluorene. The excellent yield of the macrocyclization reaction is worth a special mention. Both the acyclic and the macrocyclic fluorene‐based compounds have, among other things, the potential to act as artificial receptors for different substrates in analogy to the known receptors consisting of a benzene or biphenyl core., The syntheses of a series of new 2,4,7‐trisubstituted 9,9‐diethylfluorenes (seventeen compounds) as well as of fluorene‐derived macrocycles (two compounds) are the topics of this work. The knowledge gained from this study is very useful for the synthesis of numerous fluorene derivatives displaying different substitution pattern.

Zur Synthese von Schwefel-dotierten polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen wurden zunächst thienyl- und phenylhaltige Makrocyclen synthetisiert. Diese wurden anschließend vollständig charakterisiert. Außerdem wurden sowohl an den synthetisierten Makrocyclen als auch an Modellverbindungen diverse Methoden untersucht, um Schwefel-dotierte polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe herzustellen. Die Cyclodehydrofluorierung an einer Aluminiumoxid-Oberfläche konnte als geeignete Methode etabliert werden.

Chimeric antigen receptors (CARs) are able to specifically direct T cells to tumor antigens and therapy with anti-CD19 CARs has already cured cancer patients with B-cell lymphomas who have undergone long-term therapy non-successful. Despite this impressive result, the therapy is currently only approved as a last treatment option for blood cancers due to its life-threatening deficiencies. For patient safety and to enable additional application such as the treatment of solid tumors, CAR-T cells must be controllable, e. g. by chemically programmable CARs (cpCARs) regulated by hapten-like compounds. This thesis reports the synthesis and characterization of such hapten-like compounds. In the first step, seven different warheads with two different spacers were bound to biotin in order to find a suitable warhead for programming the cpCAR. In a second step, synthetic routes for the three pharmacophores folate, c(RGD), and an RGD peptidomimetic were developed. The routes allow the modification of the pharmacophores with one of the warheads from the first step. CuAAC was chosen as a bioorthogonal approach to link pharmacophores and warheads. In total, three different pharmacophores were modified with the 1,3-diketone motif of compound 21 leading to 112, 113 and 128. Activation of the T-cell signaling cascade was tested after binding of these hapten-like compounds to the cpCAR in the presence of suitable target structures. For 112, only a slight, non-significant, activation of the T-cell signaling cascade was observed, whereas for 113 and 128, a significant activation of the T-cell signaling cascade was observed. The poor solubility of the folate compounds led to alternative strategies. Folic acid was exchanged by pteroic acid and the bifunctional, linear compounds were enlarged to trifunctional dendrimers. Besides the reported regioisomer in 112, a second one, which was not reported to date, occurred by the cyclization of the linear RGD pentapeptide leading to 113. After the reported synthesis of an RGD peptidomimetic analogous to 128 could not be reproduced, a new synthetic route was developed. It also consists of 17 steps, but reduces the number of linear steps from 13 to 10. Moreover, the developed route contains an asymmetric hydrogenation step and is, compared to the published one, more flexible by the use of the copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC). In addition, an unknown reaction was observed. Instead of the formation of a Schiff base in the reductive amination of 129, an insertion of propargylamine occurred forming 131. The reaction is almost quantitative and in high purity. After requiring no purification, it could be predestined for industrial purposes, such as the synthesis of N-functionalized 1,2-dihydroquinolines or as a building block with various orthogonal functional groups. Besides the sulfonamide 16, the diketone (21, 27, 31) and lactam compounds (39 – 41), experiments on adapter molecules with further warheads were performed. In the synthesis of a proadapter approach, in which the warhead is formed only after the retro-aldol reaction catalyzed by the mAb, 6 of 10 steps were successfully performed. A newly developed synthesis to keto-sulfonyl and keto-sulfoxide compounds could not be completed but was performed on a small scale to the point of keto-sulfonyl and keto-sulfoxide. Furthermore, a universal synthesis route was designed to allow the introduction of the warhead at the end of the synthesis by acylation. Thus, after 5 shared steps, 3 of them in quantitative yield, different warheads may be introduced. Moreover, this also facilitates the purification and the analysis of the compounds by the absence of tautomerism or labile groups. However, the acylation experiments were not successful with either the acid cyanide or the Weinreb amide. In summary, this thesis has proven that the 1,3-diketone motif is a suitable warhead for programming the cpCAR, which was developed by Hudecek et al. (unpublished data). The hapten-like compounds 112, 113 and 128 simultaneously bind to integrin ${\alpha}_v{\beta}_3$ and the cpCAR activating the T-cell signaling cascade. The modular synthesis strategy and the use of the bioorthogonal CuAAC allow straightforward access to these valuable immunotherapeutics but revealed the need for an additional purification step to remove copper ions., Chimäre Antigen-Rezeptoren (CARs) ermöglichen es T-Zellen spezifisch auf Tumorantigene auszurichten. Die Therapie mit anti-CD19 CARs konnte bereits eindrucksvolle Ergebnisse liefern und austherapierte Krebspatienten mit B-Zell-Lymphomen heilen. Durch zum Teil lebensbedrohliche Nebenwirkungen ist sie aktuell jedoch nur als letzte Therapiemöglichkeit zugelassen. Um Patienten zu schützen und ihr Einsatzgebiet zu erweitern, beispielsweise zur Behandlung von soliden Tumoren, müssen CAR-T-Zellen kontrollierbar sein, z. B. durch chemisch programmierbare CARs (cpCARs), die durch hapten-artigen Verbindungen reguliert werden. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese und Charakterisierung von solchen Verbindungen. Dafür wurden im ersten Schritt sieben verschiedene reaktive Gruppen mit zwei unterschiedlichen Spacern an Biotin gebunden, um eine geeignete reaktive Gruppe für die Programmierung des cpCARs zu finden. Im zweiten Schritt wurden Syntheserouten für die drei Pharmakophore Folat, c(RGD) und ein RGD-Peptidomimetikum entwickelt. Die Routen ermöglichen es das jeweilige Pharmakophor mit einer der reaktiven Gruppe aus dem ersten Schritt zu modifizieren. Zur Verbindung von Pharmakophor und reaktiver Gruppe, wurde die CuAAC als bioorthogonaler Ansatz gewählt. Insgesamt wurden im Rahmen dieser Arbeit drei verschiedene Pharmakophore mit dem 1,3-Diketon-Motiv von Verbindung 21 modifiziert. Mit den resultierenden Verbindungen 112, 113 und 128 wurde die Aktivierung der T-Zell-Signalkaskade bei Anwesenheit geeigneter Zielstrukturen untersucht. Bei 112 konnte nur eine leichte, nicht signifikante Aktivierung der T-Zell-Signalkaskade beobachtet werden, während bei 113 und 128 eine deutliche Aktivierung der T-Zell-Signalkaskade beobachtet wurde. Die schlechte Löslichkeit der Folatverbindungen führte zu Versuchen Folsäure gegen Pteroinsäure zu tauschen und die linearen Verbindungen zu trifunktionalen, dendrimeren Verbindungen mit weiteren Triethylenglycol-Ketten zu vergrößern. Neben dem publizierten Regioisomer in 112 trat bei der Zyklisierung des linearen RGD-Pentapeptides ein zweites Regioisomer auf, das zu 113 führte. Nachdem die veröffentlichte Syntheseroute eines RGD-Peptidomimetikums, das analog zu 128 ist, nicht reproduziert werden konnte, wurde eine neue Syntheseroute entwickelt. Sie besteht ebenfalls aus 17 Schritten, die Anzahl der linearen Schritte konnte jedoch von 13 auf 10 reduziert werden. Zusätzlich enthält die entwickelte Route einen asymmetrischen Hydrierungsschritt und ist durch den Einsatz der Kupfer-katalysierten Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC) flexibler als die bereits publizierte Synthese. Während der Entwicklung der Syntheseroute wurde eine Reaktion beobachtet, die in der Literatur bisher nicht bekannt ist. Anstatt der Bildung eines Imins bei der reduktiven Aminierung von 129 kam es zu einer Insertion von Propargylamin, was zu 131 führte. Die Reaktion verläuft dabei nahezu quantitativ und in hoher Reinheit, so dass keine Aufreinigung notwendig ist. Sie könnte somit prädestiniert für industrielle Zwecke sein, wie zum Beispiel die Synthese von N-funktionalisieren 1,2-Dihydrochinolinen oder als Baustein mit mehreren funktionellen Gruppen, die orthogonal zu einander sind. Zusätzlich zum Sulfonamid 16, den Diketon- (21, 27, 31) und Lactamverbindungen (39 – 41), wurden Versuche zu Adaptermolekülen mit weiteren reaktiven Gruppen durchgeführt. Bei der Synthese eines Proadapter-Ansatzes, bei dem die reaktive Gruppe erst nach der vom mAb katalysierten Retroaldolreaktion entsteht, konnten 6 von 10 Schritten erfolgreich durchgeführt werden. Eine neu entwickelte Synthese von Keto-Sulfonyl- und Keto-Sulfoxid-Verbindungen konnte nicht abgeschlossen, aber im kleinen Maßstab bis zum Keto-Sulfonyl bzw. Keto-Sulfoxid durchgeführt werden. Des Weiteren wurde eine universelle Syntheseroute entworfen, um die Einführung der reaktiven Gruppe am Ende der Synthese durch Acylierung zu ermöglichen. So können nach den ersten 5 gemeinsamen Schritten, 3 davon in quantitativer Ausbeute, verschiedene reaktive Gruppen eingeführt werden. Darüber hinaus wird durch die Abwesenheit von Tautomerie oder labilen Gruppen sowohl die Aufreinigung als auch die Analytik der Verbindungen erleichtert. Die Acylierungsversuche waren jedoch weder mit dem Säurecyanid noch mit dem Weinreb-Amid erfolgreich. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit bewiesen werden, dass das 1,3-Diketon-Motiv eine geeignete reaktive Gruppe zur Programmierung des cpCARs ist, der von Hudecek et al. (bisher unveröffentlicht) entwickelt wurde. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass die hapten-artigen Verbindungen gleichzeitig an Integrin ${\alpha}_v{\beta}_3$ und den cpCAR binden und die T-Zell-Signalkaskade aktivieren. Die modulare Synthesestrategie und der Einsatz der bioorthogonalen CuAAC für die Herstellung der Verbindungen ermöglichen einen unkomplizierten Zugang zu diesen wertvollen Immuntherapeutika, offenbarten jedoch die Notwendigkeit für einen zusätzlichen Reinigungsschritt zur Entfernung der Kupferionen.

The present doctoral thesis developed around the objective to generate a bench-stable electrophilic fluorinating reagent (like Selectfluor) from inorganic fluoride as fluorine source. In contrast to the preceding Master’s thesis, this thesis does not focus on the synthesis and analysis of potential complexes to catalyze the aforementioned reaction, but rather on some of the theoretical vacancies that deter us as a scientific community from understanding what to take care of in order to successfully design such a reaction. This thesis presents another fraction of this groundwork like the analysis of an electrophilic fluorination reaction mechanism from a high-valent palladium fluoride complex, the non- existence of a potential “Fluoro Wall” (the respective fluoro-analogon of the Oxo Wall), the generation of a novel all-electron basis set to accurately calculate relativistic properties of fifth period elements, and of course the parallel developments in computational catalyst design for the oxidative activation of fluoride., Die vorliegende Doktorarbeit entwickelte sich um das Ziel, ein "tischstabiles" elektrophiles Fluorierungsreagenz (wie Selectfluor) aus anorganischem Fluorid als Fluorquelle zu synthetisieren. Im Gegensatz zur vorhergehenden Masterarbeit konzentriert sich diese Arbeit nicht auf die Synthese und Analyse potentieller Komplexe zur Katalyse der oben erwähnten Reaktion, sondern auf einige der offenen theoretischen Fragestellungen, die uns als wissenschaftliche Gemeinschaft davon abhalten zu verstehen, worauf wir achten müssen, um eine solche Reaktion erfolgreich zu gestalten. In dieser Arbeit wird ein weiterer Bruchteil dieser Grundlagenarbeiten vorgestellt, wie die Analyse eines elektrophilen Fluorierungsreaktionsmechanismus aus einem hochvalenten Palladiumfluoridkomplex, die Nichtexistenz der „Fluoro Wall“ (das entsprechende Fluor-Analogon zur Oxo Wall), die Generierung eines neuartigen Vollelektronenbasissatzes zur genauen Berechnung der relativistischen Eigenschaften von Elementen der fünften Periode und natürlich die parallelen Entwicklungen bei dem computergestützten Entwurf von Katalysatoren für die oxidative Aktivierung von Fluorid.

A novel method for the synthesis of nitro fatty acids (NFAs), an intriguing class of endogenously occurring lipid mediators, is reported. This one-pot procedure enables the controlled and stereoselective construction of nitro fatty acids from a simple set of common building blocks in a highly facile manner. Thereby, this methodology offers a streamlined, highly modular access to naturally occurring nitro fatty acids as well as non-natural NFA derivatives.

Kohlenstoffmonoxid ist ein wichtiges kleines Signalmolekül das im menschlichen Körper durch die enzymatische Wirkung von Häm-Oxygenase (HO) auf Häm produziert wird. Für eine thera-peutische Anwendung werden Metallcarbonyl-Komplexe als CO-releasing molecules (CORMs) untersucht, die eine kontrollierte Freisetzung in biologischen Zielstrukturen erlauben. Dafür wird entweder die Ligandenperipherie ("drug sphere") modifiziert oder die CORMs an bio-molekulare Trägersysteme konjugiert. Im Rahmen dieser Arbeit stand dabei die lichtinduzierte Freisetzung von Kohlenstoffmonoxid aus Mangan(I)tricarbonyl-Komplexen im Vordergrund. Die oktaedrische Koordinationssphäre des Metallzentrums wurde dabei durch verschiedene faciale tridentate Liganden komplettiert, welche außerdem eine einfache und modulare Verknüpfung mit biologischen Träger-molekülen ermöglichen sollten. Als Chelatoren wurden Derivate von N,N-Bis(pyridin-2-ylmethyl)amin (bpa) ausgewählt, in denen das zentrale Stickstoffatom mit Alkylaminen unterschiedlicher Kettenlänge funktionalisiert ist, welche über Amid-Bindungen mit Carboxylat-modifizierten Trägermolekülen verknüpft werden können. Diesen bpa-Liganden sollte ein neuartiges Ligandensystem auf der Basis von N-(Phenanthridin-6-ylmethyl)-N-(chinolin-2-ylmethyl)ethan-1,2-diamin (pqen) gegenübergestellt werden, in denen die Phenanthridin-Gruppe interessante photophysikalische und photochemische Eigenschaften erwarten lässt. Die CO-releasing molecules sollten zudem mit den isostrukturellen Rhenium(I)tricarbonyl-Komplexen verglichen werden, die als Marker für die Fluoreszenz-mikroskopie dienen., In many organisms, carbon monoxide is generated in a controlled fashion by the degradation of heme by heme oxygenase (HO) enzymes. This small signaling molecule is involved in the control of blood pressure and possess anti-inflammatory, anti-apoptotic, and cytoprotective properties. However, a key issue is the tissue-specific delivery of carbon monoxide without concomitant formation of elevated toxic levels of CO in blood. In that context, metal carbonyl complexes show great potential for a safe CO delivery in a spatially and temporally well-controlled manner. Such CO-releasing molecules (CORMs) are composed of an inner "CORM sphere", which determines the CO release kinetics, and an outer "drug sphere", which controls bioavailability and tissue-specific uptake. In the context of this work, a series of photoactivatable CO-releasing molecules based on manganese(I) tricarbonyl groups was synthesized. In these systems, the octahedral coordination sphere of the metal center is completed by a variety of facial tridentate N^N^N ligands. Derivatives of bis(2-pyridylmethyl)amine (bpa) were selected as the chelator, in which the central tertiary nitrogen atom is functionalized with alkylamines of different chain lengths that can be linked to carboxylate-modified biological carrier molecules via amide bonds. The series of bpa ligands was contrasted with a novel ligand system based on N-(phenanthridin-6-ylmethyl)-N-(quinolin-2-ylmethyl)ethane-1,2-diamine (pqen), in which the phenanthridine group possesses interesting photophysical and photochemical properties. The series of CO-releasing molecules was complemented with the isostructural rhenium(I) tricarbonyl complexes, which might serve as markers for fluorescence microscopy.

Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung, Synthese und Charakterisierung von neuartigen S,N-Heteroacenen für die Anwendung in organischen Solarzellen. Es wurden eine Reihe vier- und fünfgliedriger, funktionalisierter Thienoacene und S,N-Heteroacene synthetisiert. Diese wurden vollständig hinsichtlich ihrer thermischen, elektrochemischen und optischen Eigenschaften charakterisiert. Außerdem wurden sowohl lösungs- als auch vakuumprozessierte Solarzellen mit den neuartigen Materialien produziert und getestet. Hierbei konnten Effizienzen von bis zu 6,5 % erreich werden.

Im dieser Arbeit wurden Katalysatorsysteme und Liganden für C-C- und C-Heteroatom-Bindungsknüpfungen entwickelt und angewendet. Kommerzielle Pd-dba Proben wurden durch REM- und EDX-Aufnahmen auf ihre Beschaffenheit untersucht und katalytisch weniger aktive Proben wurden zu einem Toluol-Addukt kristallisiert, welches eine exzellente Aktivität und Lagerfähigkeit aufweist. YPhos-Liganden wurden in Aminierungen und Arylierungen von Carbonylverbindungen angewendet. Geringe Katalysatorbeladungen und Reaktionszeiten reichen zur effizienten Umsetzung von Arylchloriden schon bei Raumtemperatur. Zudem konnte demonstriert werden, dass elektronenziehende Substituenten in 3-Position die Kreuzkupplung von Picolinsäuren mit Arylhalogeniden erleichtern. Ebenfalls wurde eine Rhodium-katalysierte Methode zur \(\it ortho\)-Arylierung von aromatischen Carbonsäuren mit Arylbromiden erstellt. Zuletzt wurde ein Protokoll entwickelt, welches mit [Ru(\(\it p\)-cym)Cl\(_2\)]\(_2\) aromatische Carbonsäuren mit Allylcarbonaten allyliert.

Diarylethene sind molekulare Schalter, welche sich unter Einwirkung von Licht zwischen einem offenen und einem geschlossenen Isomer umwandeln. Die Effizienz dieser beiden Photoreaktionen ist von verschiedenen Parametern abhängig, welche bisher nur unzureichend verstanden sind. Ein entscheidender Faktor für die Hinreaktion ist das Verhältnis zweier Konformere, von denen jedoch nur eines photochemisch aktiv ist. In der vorliegenden Arbeit wird eine neue Klasse von Diarylethenen beschrieben, in welcher die aktive Konformation durch kovalente Verbrückungen unterschiedlicher Länge stabilisiert wird. Gleichzeitigeröffnet sich ein zusätzlicher Reaktionspfad in Form einer Doppelbindungsisomerisierung. Es stellte sich heraus, dass bei geeigneter Verbrückungslänge das zyklisierte Isomer mit ungewöhnlich hoher Effizienz gebildet wird, während die Effizienz der Ringöffnung nicht beeinflusst wird. Der Mechanismus und die Dynamik der Photoreaktion wurden anhand ausgewählter Vertreter durch Ultrakurzzeitspektroskopie untersucht. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass der Ringschluss auch durch elektrochemische Oxidation oder Reduktion erfolgen kann. Die vorgestellten Systeme agieren bei direkter photochemischer Anregung wie herkömmliche Diarylethene nur im Ringschluss/Ringöffnungsregime. Durch Tripletsensibilisierung kann jedoch eine selektive Z→E Isomerisierung erzielt werden, was diese Diarylethenklasse zu reversiblen 3-Zustandssystemen erweitert. In Erweiterung des Projektes wurde die Struktur des Diarylethens noch stärker fixiert. Nach vielseitigen Syntheseversuchen konnten zwei Vertreter dieser Klasse erhalten und photochemisch untersucht werden, wobei ein Umsatz zu etwa 60% zyklisiertem Isomer bei der Bestrahlung mit UV-Licht gefunden wurde. Zusammengefasst stellt die kovalente Verbrückung der Diarylethenstruktur eine erfolgreiche Strategie dar, um sowohl die Effizienz der Ringschlussreaktion zu steigern als auch photochrome Verbindungen mit drei Schaltzuständen zu kreieren. Diarylethenes are molecular switches that interconvert reversibly between an open and a closed isomer by irradiation with light. The efficiency of both photochemical reactions depends on several parameters, which, so far, are only insufficiently understood. One important factor in the cyclization reaction is the presence of two conformations of the open isomer of which only one is photochemically active. In the current work, a new class of diarylethenes is presented, in which the active conformation is covalently stabilized by alkyl chains of different lengths. As the central double bond is not fixated, double bond isomerization emerges as an additional pathway in these annulated diarylethenes. In dependence of the chosen ring size both open isomers convert with increased efficiency to the closed isomer upon irradiation. The efficiency of the cycloreversion process remains unaffected. The mechanism and dynamic of the photoreaction were investigated for selected compounds using transient absorption spectroscopy. Furthermore, electrochemical studies revealed that both the E- and the Z-isomer cyclize rapidly upon anodic oxidation or cathodic reduction. In general, the photochemical reactivity of annulated diarylethenes parallels that of normal diarylethenes and takes place exclusively in the cyclization/cycloreversion regime if irradiated directly. However, it was demonstrated that a selective Z→E double bond isomerization is possible, thus implementing a 3-state photoswitchable system. In extension of the project, the structure of diarylethenes was further stiffened. Using diverse synthetic approaches, two members of this class could be obtained. Photochemical investigation showed a conversion to the closed isomer of 60% upon irradiation with UV-light. In brief, the covalent fixation of diarylethenes represents an attractive strategy to increase the efficiency of the photochemical cyclization and extent the scope of diarylethenes to 3-state photochromic systems.

In der vorliegenden Arbeit wurde ein stereoselektiver Zugang zum Benzodihydropentalen-kern 79 und der Aminosäure 81 der Fijiolide entwickelt. Die Synthesestrategie für Dihydropentalen 79 beruhte auf der Addition eines Styrylrestes an Indenon 84 als Vorläufer für den Aufbau von Ring C via Ringschlussmetathese. Als entscheidend stellte sich dabei die frühzeitige Einführung des Alkohols an C9 heraus, durch den zuverlässig eine cis Konfiguration des zuvor eingeführten Allyl- und Styrylsubstituenten erreicht werden konnte. Auch wenn die Fijiolide kein Stereozentrum an C1 besitzen, ermöglichte die enantioselektive Einführung des Styrylrestes den stereoselektiven Aufbau des Cyclopentadienols mit einem hohen Maß an Substratkontrolle., In this thesis, a stereoselective access to the benzodihydropentalene core structure 79 and the amino acid fragment 81 of the fijiolides was developed. For benzodihydropentalene 79 the synthetic strategy relied on introduction of a styryl moiety onto indenone 84 allowing construction of ring C via ring closing metathesis. Essential for this strategy was the early introduction of the alcohol at C9, that enabled the cis-arrangement of the previously installed allyl and the styryl moiety. Although the fijiolides` core does not contain a stereocenter at C1, enantioselective introduction of the styryl residue in this position allowed to build up the cyclopentadienol in a stereocontrolled fashion with a high degree of substrate control.

Candida albicans exists as a harmless commensal pathogen but for those immunocompromised individuals can become a life-threating problem. Its high level of resistance that exhibits against most clinically used antifungal drugs, plus their many similarities that share with the host, makes it quite challenging the development of effective antifungal drugs and therapies. “Scaffold hopping” is a valuable tool in drug development to generate focused compound collections by modifying the core structure of known active compounds. The design and synthesis of novel lead compounds based on focused target-family design carried out in this dissertation, was supported by solid phase and solution phase combinatorial organic chemistry. Our main starting hits have been LL-37 peptide and EMC120B12, a benzimidazole compound previously found to be active with an IC50 and CC50 of 0.75 μM and 97.5 μM, respectively. Analogues of peptide LL-37 and EMC120B12 were synthesized. Besides, based on scaffold hopping approach, indoles, triazoles and imidazo[1,2-a]pyridines were designed and synthesized as well. All compounds were isolated and analyzed by HPLC-ESI-MS. Representative products were characterized using NMR. All synthesized compound collections were evaluated for its antifungal properties. A primary high-throughput screening at 10 μM, eight out of fifteen benzimidazole analogues and two LL-37 analogues were active against Candida albicans. Further biological studies like dose-response assay, minimum inhibitory concentration (MIC) and screening of clinical Candida spp isolates, confirmed that two benzimidazole analogues: (S)-2-(1-Aminobutyl)-1-(3-fluorobenzyl)benzimidazole (BE10) and (S)-2- (1-Aminobutyl)-1-(3-chlorobenzyl)benzimidazole (BE9) were more active than the principle hit. However, BE9 was finally discarded due to its toxic effect on the host cells. Unfortunately, the rest of the indole, triazole, imidazo[1,2-a]pyridine and LL-37 analogues were not active against the several Candida species tested. Although preliminary biological data for BE10 is doubtlessly promising, additional biological experiments, like in vivo studies are necessary to confirm a clinical candidate or to further optimize the structure. In this work dedicated to the discovery of novel biologically active antifungal compounds, the focus was placed on two known active compounds

Im Zuge dieser Dissertationsschrift wurde die Polymerisation von BiEDOT in einem oxidativen Medium untersucht. Im synthetischen Bereich lag das Hauptaugenmerk hierbei sowohl auf der Aufreinigungsprozedur als auch auf der Optimierung des reinen Polymerisationsprozesses. Die Verbesserung der thermoelektrischen Eigenschaften der PEDOT-Beschichtungen dieser PEDOT-Fluide stand jedoch generell im Hauptfokus. Als Charakterisierung wurden die erhaltenen viskosen Flüssigkeiten als getrocknete Filme elektrisch und stellenweise auch thermoelektrisch charakterisiert. Die dargestellten Fluide wurden anhand von zur Verfügung stehenden Labortechniken in den kg-Maßstab überführt. Diese Mengen wurden benötigt um die entwickelten PEDOT-Fluide für den sogenannten rotativen Siebdruck, einer Methode zur Flüssigprozessierung, zugänglich zu machen. Die Fluide wurden dann gemeinsam mit Wissenschaftlern des LTI des KITs und der otego GmbH an einer industriellen Rolle-zu-Rolle Druckmaschine verdruckt.

In der vorliegenden Dissertation wird ein neues Spektrum von Cyanin-Styryl-Farbstoffen vorgestellt. Diese bestehen aus einem Chinolinium- und Indolteil, die in Konjugation zueinander stehen. Neben verschieden substituierter Indolstrukturen wurden ebenfalls Triplettzustandslöscher-Farbstoff-Konjugate synthetisiert. In einer systemchemischen Betrachtung unter Zuhilfenahme abgeleiteter Nukleophilie-Parameter kann das Superoxid-Radikalanion, welches im Rahmen eines photoinduzierten Elektronentransfers (pET) gebildet wird, als primärer Photoabbauweg in verdünnter Lösung (c ≤ 2.5 µM) bestätigt werden. Insbesondere Farbstoffe mit einem 5-Cyanoindolteil zeigen eine hohe Photostabilität und weit verbesserte optische Eigenschaften im Vergleich zu Farbstoffen mit Triplettzustandslöschern oder elektronenreichem Indolteil. Dementgegen zeigen thermische Bleichexperimente, dass erstere Fluorophore labil gegenüber Singulett-Sauerstoff und Wasserstoffperoxid sind. Die strukturelle Variation von Chinolinium- zu Pyridiniumteil bestätigt überdies die primäre Reaktion von Singulett-Sauerstoff mit dem Chinoliniumteil der Farbstoffe. Die Zytotoxizität aller Farbstoffe wurde getestet und die Akkumulation in lebenden HeLa-Zellen untersucht. Der photostabile Farbstoff mit 5-Cyanoindolstruktur zeigt hierbei eine besondere Spezifität für Mitochondrien, was durch eine Kolokalisationsanalyse bestätigt wird. Abschließend wird in dieser Dissertation ein azidfunktionalisierter Photoaffinitätsmarker und Hybridisierungssonden für die in vitro Detektion von miR-155-5p als weitere biologische Anwendungen vorgestellt.

Siliziumverbrückte Nukleinsäuren zählen zur Gruppe DNA-analoger Strukturen, welche eine Modifikation des Rückgrats aufweisen. Die Verknüpfung der Zuckereinheiten in einer solchen polymeren Struktur erfolgt über Silyletherbrücken, welche zwei organische Reste an den zentralen Siliziumatomen aufweisen. Durch diese strukturellen Gegebenheiten sind Si-Nukleinsäuren im Vergleich zur natürlichen DNA ungeladen, unpolar und achiral. Aufgrund der Ähnlichkeiten zwischen Phosphor und Silizium bezüglich Atomgröße, Bindungslänge und -winkel, weisen beide Strukturen jedoch eine vergleichbare Gesamtgeometrie auf. Die Dissertation beschäftigt sich mit der Synthese dieser Strukturen sowohl in der Flüssigphase als auch an der Festphase. Anhand ausgewählter Sequenzen konnte die Fähigkeit der Nukleobasen zur Ausbildung von stabilen Wasserstoffbrückenbindungen in Chloroform nachgewiesen werden und somit das Hybridisierungsverhalten der natürlichen DNA auf ein unpolares organisches Medium übertragen werden.

Alzheimer’s disease is a complex network of several pathological hallmarks. These characteristics always occur concomitantly and cannot be taken as distinct features of the disease. While there are hypotheses trying to explain the origin and progression of the illness, none of them is able to pinpoint a definitive cause. This fact challenges researchers not to focus on one individual hallmark but, bearing in mind the big picture, target two or more indications at once. This work, therefore, addresses two of the major characteristics of AD: the cholinergic hypothesis and neurotoxic oxidative stress. The former was achieved by targeting the postsynaptic muscarinic M1 acetylcholine receptor to further investigate its pharmacology, and the latter with the synthesis of neuroprotective natural antioxidant hybrids. The first aim was the design and synthesis of dualsteric agonists of the muscarinic M1 acetylcholine receptor. Activation of this receptor was previously shown to improve AD pathologies like the formation of Aβ and NFTs and protect against oxidative stress and caspase activation. Selectively targeting the M1 receptor is difficult as subtypes M1 – M5 of the muscarinic AChRs largely share the same orthosteric binding pocket. Orthosteric ligands are thus unsuitable for selective activation of one specific subtype. Secondary, allosteric binding sites are more diverse between subtypes. Allosteric ligands are, however, in most cases dependent on an orthosteric ligand to cause downstream signals. Dualsteric ligands thus utilize the characteristics of both orthosteric and allosteric ligands in form of a message-address concept. Bridged by an alkylene-linker, the allosteric part ensures selectivity, whereas the orthosteric moiety initiates receptor activation. Two sets of compounds were synthesised in this sense. In both cases, the orthosteric ligand carbachol is connected to an allosteric ligand via linkers of different chain length. The first set utilizes the selective allosteric M1 agonist TBPB, the second set employs the selective M1 positive allosteric modulator BQCA. Six compounds were obtained in twelve-step syntheses each. For each one, a reference compound lacking the carbachol moiety was synthesised. The dualsteric ligands 1a-c and 2a c were tested in the IP1 assay. The assay revealed that the TBPB-dualsterics 1 are not able to activate the receptor, whereas the respective TBPB-alkyl reference compounds 27 gave signals depending on the length of the alkylene-linker, suggesting allosteric partial agonism of alkyl compounds 27 and no dualsteric binding of the putatively dualsteric compounds 1. The dualsteric BQCA molecules 2, however, activated the receptor as expected. Efficacy of the C5 linked compound 2b was the highest, yet C3 and C8 compounds (2a and 2c) also showed partial agonism. In this case, the reference compounds 31 showed no receptor activation, implying the intended dualsteric binding mode of the BQCA-carbachol compounds 2. Further investigations will be conducted by the working group of Dr. Christian Tränkle at the Department of Pharmacology at the University of Bonn to confirm binding modes and determine affinities as well as selectivity of the synthesised dualsteric compounds. The second project dealt with the design, synthesis and biological evaluation of neuroprotective esters of the flavonolignan silibinin. While silibinin is already a potent antioxidant, it has been observed that the 7-OH group has a pro-oxidative character, making this position attractive for functionalisation. In order to obtain more potent antioxidants, the pro-oxidative position was esterified with other antioxidant moieties like ferulic acid 35 and derivatives thereof. Seventeen esters of silibinin 32, including pure diastereomers of 7 O feruloylsilibinin (43a and 43b) and a cinnamic acid ester of 2,3-dehydrosilibinin 46, were synthesised by regioselective esterification using acyl chlorides under basic conditions. The physicochemical antioxidant properties were assessed in the FRAP assay. This assay revealed no improvement of the antioxidant properties except for 7-O-dihydrosinapinoylsilibinin 39b. These results, however, do not correlate with the neuroprotective properties determined in the HT-22 hippocampal neuronal cell model. The assay showed overadditive neuroprotective effects of the esters exceeding those of its components and equimolar mixtures with the most potent compounds being 7-O-cinnamoylsilibinin 37a, 7-O-feruloylsilibinin 38a and the acetonide-protected caffeic acid ester 40a. These potent Michael system bearing compounds may be considered as “PAINS”, but the assays used to assess antioxidant and neuroprotective activities were carefully chosen to avoid false positive readouts. The most potent compounds 37a and 38a, as well as the diastereomers 43a and 43b, were further studied in assays related to AD. In vitro ischemia, inhibition of microglial activation, PC12 cell differentiation and inhibition of Aβ42 and τ protein aggregation assays showed similar results in terms of overadditive effects of the synthesised esters. Moreover, the diastereomers 43a and 43b showed differences in their activities against oxytosis (glutamate-induced apoptosis), inhibition of Aβ42 and τ protein aggregation, and PC12 cell differentiation. The stereospecific effect or mode of action against Aβ42 and τ protein aggregation is more pronounced than that of silybin A (32a) and silybin B (32b) reported in literature and needs to be elucidated in future work. Stability measurements in cell culture medium revealed that the esters do not only get hydrolysed but are partially oxidised to their respective 2,3-dehydrosilibinin esters. Because dehydrosilibinin 45 itself is described as a more potent antioxidant than silibinin 32, 7 O cinnamoyl-2,3-dehydrosilibinin 46 was expected to be even more potent than its un-oxidised counterpart 37a in terms of neuroprotection. The oxytosis assay, however, showed that the neurotoxicity of 46 is much more pronounced, especially at higher concentrations, reducing its neuroprotective potential. Dehydrosilibinin esters are therefore inferior to the silibinin esters for application as neuroprotectants, because of the difficulty of their synthesis and their increased neurotoxicity. A synergistic effect of both species (silibinin and the oxidised form) might, however, be possible or even necessary for the pronounced neuroprotective effects of silibinin esters. As the dehydro-species show distinct neuroprotective properties at low concentrations, their continuous formation over time might make an essential contribution to the overall neuroprotection of the synthesised esters. Due to solubility issues for some of the ester compounds, 7-O-cinnamoylsilibinin 37a was converted into a highly soluble hemisuccinate. The vastly improved solubility of 7 O cinnamoyl-23-O-succinylsilibinin 48 was confirmed in shake-flask experiments. Contrary to expectation, stability examinations showed that the succinyl compound 48 is not cleaved to form 7-O-cinnamoylsilibinin 37a. Neuroprotection assays confirmed that 48 is not a prodrug of the corresponding ester. It was determined that the main site of hydrolysis is the 7-position, cleaving 37 to silibinin 32 and cinnamic acid thus reducing the compound’s neuroprotective effects. Nevertheless, the compound still showed neuroprotection at a concentration of 25 µM. The improved solubility might be more beneficial than the higher neuroprotection of the poorly soluble parent compound 37a in vivo. 7 O Cinnamoylsilibinin 37a was further investigated to reduce Aβ25 35 induced learning impairment in mice. While tendencies of improved short-term and long-term memory in the animals were observed, the effects are not yet statistically significant in both Y-maze and passive avoidance tests. A greater number of test subjects is necessary to ensure correctness of the preliminary results presented in this work. However, an effect of ester 37a is observable in vivo, showing blood-brain barrier penetration. The esters synthesised are a novel approach for the treatment of AD as they show strong neuroprotective effects and their hydrolysis products or metabolites are only non-toxic natural products., Mehrere Hypothesen versuchen die Ursprünge und den Fortschritt der Alzheimer’schen Krankheit zu erklären. Eine definitive Ursache konnte allerdings bisher nicht festgestellt werden, da die Merkmale der Krankheit grundsätzlich nebeneinander auftreten. Wissenschaftler müssen also auf der Suche nach Therapien die verschiedenen pathologischen Vorgänge gleichzeitig behandeln. In dieser Arbeit wurden daher zwei der prominenteren Anzeichen der Alzheimer’schen Krankheit bearbeitet. Zum einen wurde die cholinerge Hypothese, mit Adressierung des postsynaptischen muskarinischen M1 Acetylcholinrezeptors, thematisiert. Und zum anderen wurde neurotoxischer oxidativer Stress, mit der Entwicklung von neuroprotektiven natürlichen Antioxidantien, behandelt. Das erste Projekt beschäftigte sich mit dem Design und der Synthese von dualsterischen Agonisten des muskarinischen M1 Acetylcholinrezeptors. In der Literatur wurde gezeigt, dass die Aktivierung dieses Rezeptors eine Verbesserung des Krankheitsverlaufs nach sich ziehen kann. Es wurde unter anderem demonstriert, dass Verminderungen der Aggregation von Aβ und τ Proteinen, wie auch von oxidativem Stress, eintreten. Die selektive Aktivierung des M1 Rezeptors gestaltet sich jedoch als sehr schwierig, da sich die fünf Subtypen M1 – M5 der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren nur geringfügig in ihrer Substratbindestelle unterscheiden. Die Anwendung von rein orthosterischen Liganden ist daher ungenügend. Sekundäre bzw. allosterische Bindestellen, unterscheiden sich zwischen den Subtypen stärker. Allosterische Liganden sind allerdings oft von der Anwesenheit eines orthosterischen Agonisten abhängig, um den Rezeptor zu aktivieren. Die Einbeziehung beider Bindestellen gleichzeitig erlaubt jedoch die Anwendung eines Signal-Adresse-Konzepts, bei welchem ein orthosterischer Ligand (Signal) mit einem allosterischen Liganden (Adresse) über einen Linker verknüpft wird. Auf diese Weise wurden zwei Sätze dualsterischer Verbindungen hergestellt. Der orthosterische Ligand Carbachol wurde jeweils über unterschiedlich lange Alkyllinker mit einem allosterischen Liganden verbunden. Als allosterische Liganden, selektiv für den M1-Rezeptor, wurden zum einen TBPB, ein allosterischer Agonist, und zum anderen BQCA, ein positiver allosterischer Modulator, gewählt. Sechs Verbindungen wurden in Synthesen mit jeweils zwölf Schritten hergestellt. Außerdem wurden für jede der dualsterischen Verbindungen Referenzsubstanzen, ohne die Carbachol-Einheit, synthetisiert. Die dualsterischen Liganden 1a-c und 2a-c wurden im IP1 Assay getestet und es zeigte sich, dass die TBPB-Verbindungen 1 nicht in der Lage waren den Rezeptor zu aktivieren. Im Gegensatz dazu, konnten die entsprechenden Referenzverbindungen 27, abhängig von der Kettenlänge, Rezeptorantworten auslösen. Dieser Befund zeigt allosteren Agonismus der Referenzen 27 und lässt Grund zur Annahme, dass die Verbindungen 1 keinen dualsterischen Bindemodus eingehen. Die BQCA-Substanzen 2, auf der anderen Seite, aktivierten den Rezeptor wie erwartet. Die Verbindung mit dem C5-Linker 2b löste das stärkste Signal aus, aber auch die C3- und C8-Verbindungen (2a und 2c) zeigten Partialagonismus. In diesem Fall aktivierten die Referenzsubstanzen 31 den Rezeptor nicht, was auf einen dualsterischen Bindemodus der Zielstrukturen 2 schließen lässt. Weitere Untersuchungen dieser Verbindungen werden in der Arbeitsgruppe von Dr. Christian Tränkle am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Bonn durchgeführt und sollen näheren Aufschluss über Bindemodi, Affinitäten und Selektivität geben. Das zweite Projekt beschäftigte sich mit dem Design, der Synthese und biologischen Evaluierung von neuroprotektiven Estern des Flavonolignans Silibinin 32. Obwohl Silibinin 32 selbst ein starkes Antioxidans ist, wurde festgestellt, dass seine 7-OH Gruppe pro-oxidativen Charakter besitzt. Diese Position ist somit ein attraktives Ziel für Funktionalisierungen zur Verstärkung der antioxidativen Eigenschaften. Um Substanzen mit verbesserten antioxidativen Effekten herzustellen, wurde diese Gruppe mit anderen Antioxidantien, wie etwa Ferulasäure 35 und strukturell ähnlichen Derivaten, verestert. Dabei konnten siebzehn Ester, inklusive den reinen Diastereomeren von 7-O-Feruloylsilibinin (43a und 43b) und einem Zimtsäureester von 2,3-Dehydrosilibinin 46, durch regioselektive Veresterung mit den entsprechenden Säurechloriden im basischen Milieu hergestellt werden. Die physikochemischen antioxidativen Eigenschaften wurden mit Hilfe des FRAP-Assays bestimmt. Hier trat im Allgemeinen keine Verbesserung der Eigenschaften auf. Nur 7 O Dihydrosinapinoylsilibinin 39b zeigte gesteigertes antioxidatives Verhalten. Diese Ergebnisse stimmten jedoch nicht mit den neuroprotektiven Eigenschaften, die in einem Zellmodel mit HT-22 hippocampalen neuronalen Zellen (Oxytose Assay) getestet wurden, überein. Dieser Assay konnte beweisen, dass die dargestellten Ester ihre einzelnen Komponenten, und eine Mischung dieser, hinsichtlich ihrer Eigenschaften übertreffen und überadditive neuroprotekive Effekte besitzen. Die wirksamsten Verbindungen waren 7 O Cinnamoylsilibinin 37a, 7-O-Feruloylsilibinin 38a und der Acetonid-geschützte Kaffesäureester 40a. Diese Substanzen besitzen alle ein Michael-System und könnten deshalb als sogenannte „PAINS“ angesehen werden. Allerdings wurden die verwendeten Assays sorgfältig ausgewählt, um falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden. Die wirksamsten Substanzen, inklusive der beiden Diastereomeren 43a und 43b, wurden in weiteren, für die Alzheimer’sche Krankheit relevanten, Experimenten untersucht. Ein in vitro Ischämie Modell, die Inhibition von Mikroglia Aktivierung, die Aktivierung von PC12 Zell-Differenzierung und die Inhibition von Aβ und τ Protein Aggregation bestätigen die überadditiven Effekte der Ester. Die einzelnen Diastereomere 43a und 43b zeigten unterschiedlich stark ausgeprägte Effekte gegenüber Oxytose, Inhibition von Aβ und τ Protein Aggregation und PC12 Zell-Differenzierung. Dieser stereospezifische Effekt oder Wirkmechanismus war auffallender als die in der Literatur beschriebenen Effekte der Diastereomere Silybin A (32a) und Silybin B (32b) und muss in Zukunft näher untersucht werden. Stabilitätsuntersuchungen in Zellkulturmedium zeigten, dass die Ester nicht einfach nur hydrolysiert, sondern teilweise zu den entsprechenden Dehydrosilibininestern oxidiert werden. Da Dehydrosilibinin 45 selbst als stärkeres Antioxidans als Silibinin 32 beschrieben wird, wurde erwartet, dass der Zimtsäure-Dehydrosilibininester 46 höhere Wirksamkeit als der Silibininester 37a zeigt. Der Neuroprotektions-Assay bewies jedoch, dass 46 ausgeprägtere Neurotoxizität besitzt und seine potentielle Neuroprotektion dadurch verschlechtert wird. Dehydrosilibininester sind den Silibininestern daher bei dieser Anwendung unterlegen, auch weil ihre Synthese deutlich aufwendiger ist. Ein synergistischer Effekt beider Spezies (Silibinin und Dehydrosilibinin) könnte allerdings möglich und vielleicht sogar nötig sein. Die kontinuierliche Generierung der Dehydrosilibininester mit der Zeit könnte ein wichtiger Faktor für die neuroprotektiven Eigenschaften der Silibininester sein, da die neuroprotektiven Effekte der Dehydro-silibininester bei niedrigen Konzentrationen sehr ausgeprägt sind. Aufgrund der problematischen Löslichkeit der hergestellten Substanzen, wurde die Löslichkeit der Ester verbessert, indem 7 O-Cinnamoylsilibinin 37a, als Modell, mit gut löslichen Hemisuccinaten verbunden wurde. Die stark verbesserte Löslichkeit von 7 O Cinnamoyl-23-O-succinylsilibinin 48 wurde in shake-flask Experimenten bewiesen. Stabilitätsuntersuchungen und der Neuroprotektions-Assay zeigten allerdings, dass die Succinylverbindung 48 hauptsächlich an Position 7, und damit in Zimtsäure und 23 O Succinylsilibinin 50, gespalten wurde. Hemisuccinat 48 zeigte Neuroprotektion nur bei einer Konzentration von 25 µM und ist somit kein Pro-Drug von 7 O Cinnamoylsilibinin 37a. Die erhöhte Löslichkeit könnte jedoch in vivo nutzbringender sein als die gesteigerte Neuroprotektion des schlechter löslichen Derivats 37a. 7-O-Cinnamoylsilibinin 37a wurde außerdem darauf getestet Aβ25 35 induzierte Gedächtnisbeeinträchtigungen in Mäusen zu verbessern. Obwohl Tendenzen zu verbessertem Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis erkenntlich wurden, konnten noch keine statistisch signifikanten Verbesserungen sowohl im Y-maze Test als auch im passive avoidance Test gezeigt werden. Mehr Testsubjekte sind nötig, um die Ergebnisse zu überprüfen. Dennoch sind Effekte in vivo zu beobachten, die Blut-Hirn-Schranken Penetration zeigen. Die dargestellten Ester sind somit ein neuer Ansatz für die Behandlung der Alzheimer’schen Krankheit, da sie ausgeprägte neuroprotektive Effekte zeigen und ihre Spaltprodukte und Metaboliten ausschließlich nicht-toxische Naturstoffe sind.

Diese Doktorarbeit befasst sich mit der Totalsynthese und Konfigurationsrevision der Keramamide A und L sowie Mozamid A. Diese Naturstoffe stammen aus marinen Schwämmen der Gattung Theonella und gehören zur Familie der Anabaenopeptin-artigen Peptide. Die zentrale Herausforderung der Synthese war die Installation von Indol-Einheiten auf später Stufe ausgehend von stannylierten cyclischen Peptiden. Zunächst musste dazu eine Route zu N-Methylpropargylglycin enthaltenden Cyclopeptiden entwickelt werden. Der Organozinnrest konnte anschließend über eine Hydrostannylierung der Propargylgruppe eingeführt werden. Eine neuartige Sequenz aus Stille-Kreuzkupplung, Azidierung und photochemischer Nitren-C–H-Insertion führte zu den Tryptophan-haltigen Naturstoffen. Nachdem die synthetische Methodik erfolgreich angewandt wurde, stellte sich durch sorgfältige Analyse der NMR-spektroskopischen Daten heraus, dass die ursprünlich angenommenen Strukturen von Keramamid A und L sowie Mozamid A inkorrekt zu sein schienen. Durch die Synthese von diastereomeren Strukturen konnte die eigentliche Konfiguration der Naturstoffe herausgefunden werden, sodass deren Strukturen revidiert werden konnten. Als proof of concept wurde anhand der neu entwickelten Methode der späten Indolsynthese eine Reihe diverser substituierter Keramamid-Derivate synthetisiert. This PhD thesis describes the first total syntheses and configurational revisions of Keramamides A and L as well as Mozamide A. These natural products were isolated from marine sponges of the genus Theonella and belong to the group of Anabaenopeptin-type peptides. The key challenge of the synthesis was the late stage installation of indole moieties on a stannylated cyclic peptide. Therefore, a route to N-methylpropargylglycine containing cyclic peptides was established. The organotin residue could then be introduced by hydrostannation of the popargylglycine-moiety. A novel sequence of Stille cross-coupling, azidation and photochemical nitrene C–H-insertion led to the tryptophan containing natural products. Having established this synthetic methodology, the originally proposed structures of Keramamides A, L and Mozamide A were found to be incorrect by careful analysis of the NMR-spectroscopic data. The synthesis of diastereomeric structures revealed the natural configurations of the natural products, whose structures could thus be revised. As a proof of concept, a series of diversely substituted Keramamide derivatives could be synthesized using the novel methodology.

Bedingt durch ihre strukturelle Diversität und biologischen Eigenschaften sind Naturstoffe seit jeher Quelle und Inspiration für Arzneimittel vor allem im therapeutischen Bereich der Onkologie und der Infektionskrankheiten. Ihr einzigartiges pharmakologisches Potenzial wird durch die selektive Interaktion mit einer Vielzahl von Zielmolekülen hervorgerufen. Aufgrund der zentralen Bedeutung von Naturstoffen in der Entdeckung und Entwicklung von neuen Arzneimitteln sind nach wie vor die Isolierung und Strukturaufklärung, die totalsynthetische Darstellung und Derivatisierung sowie die Identifizierung der Zielmoleküle und die Aufklärung des Wirkmechanismus dieser natürlichen Wirkstoffe unabdingbar. Die kleine, aber spannende Klasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide, die ausschließlich aus den beiden Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und der Ancistrocladaceae gewonnen werden, zeichnet sich mit ihren mehr als 200 Vertretern nicht nur durch ihre strukturelle Vielfalt aus, sondern zeigt vor allem pharmakologisch interessante Wirksamkeiten. Neben ausgeprägten In-vitro-Aktivitäten gegen protozoische Erreger wie Leishmanien, Plasmodien und Trypanosomen besitzen die Vertreter dieser einzigartigen Naturstoffklasse nach neuesten Untersuchungen auch vielversprechende antitumorale Aktivitäten. Für deren Weiterentwicklung zu möglichen Arzneistoffen ist es daher unabdingbar, ihr pharmakologisches Potenzial tiefergehend zu untersuchen. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Entwicklung totalsynthetischer Zugänge zu biologisch interessanten Naphthylisochinolin-Alkaloiden mit Hilfe unterschiedlicher Synthesestrategien. Ebenfalls sollten durch die Darstellung strukturell vereinfachter Derivate sowie markierter Naturstoffe in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern mögliche Zielmoleküle identifiziert und Beiträge zum Wirkmechanismus untersucht werden., Due to their structurally diversity and biological properties, natural products have been, for a long time, a source and inspiration for drugs, especially in the therapeutic areas of oncology and infectious diseases. Their unique pharmacological potential is a result of their selective interaction with a variety of target molecules. Owing to the central role of natural products in the discovery and development of new drugs, the isolation, structural elucidation, the total synthesis and derivatization, the identification of target molecules, and investigations on the mode of action of these natural compounds are still essential. The small, yet fascinating class of naphthylisoquinoline alkaloids, which are exclusively obtained from the two plant families of Dioncophyllaceae and Ancistrocladaceae, does not only stand out due to their structural diversity with more than 200 representatives, but also shows pharmacologically interesting activities. In addition to pronounced in vitro activities against protozoan pathogens such as leishmania, plasmodia and trypanosoma, the representatives of this unique class of natural products also show promising antitumoral activities. For their further development as possible drugs, their pharmacological potential has to be investigated in more detail. The aim of the present thesis was the development of total synthetic approaches to biologically interesting naphthylisoquinoline alkaloids by means of different strategies. The synthesis of structurally simplified derivatives and of labeled natural products together with cooperation partners was also intended to identify potential targets and contribute to the mode of action.

Diese Dissertation beschäftigt sich mit der Synthese von Nemoroson, einem Naturstoff aus der Substanzklasse der polycyclischen polyprenylierten Acylphloroglucine (PPAPs). Wegen ihres breiten Wirkspektrums trotz der strukturellen Ähnlichkeit ihrer Vertreter, ist diese eine besonders herausragende Substanzklasse. Es wird eine vollkommen neue Herangehensweise an die Synthese der PPAPs untersucht. Diese werden als überbrückter 8-Ring, statt wie zuvor von anderen Arbeitsgruppen, als zwei annelierte 6-Ringe betrachtet. Als Schlüsselschritte für den Aufbau dieser Substanzklasse dienten hier eine Ringschlussmetathese und eine intramolekulare Friedel-Crafts-artige Acylierung um die Carbonylbrücke einzuführen. Der zuerst geplante Schritte einer Hydroborierung-Carbonylierung zur Installation der überbrückenden Keto-Gruppe hatte sich, nach ausführlichen Untersuchungen, als nicht zielführend erwiesen, sodass eine neue Strategie erarbeitet werden musste und mit transannularen Acylierung schließlich zum Erfolg führte. Die Arbeit zeigt, dass die hier präsentierte Herangehensweise an die Synthese von PPAPs den bisherigen Synthesen in ihrer Effektivität überlegen ist. Im Vergleich zu etablierten Synthesen, ist der hier vorliegende Ansatz entweder deutlich kürzer (15 Stufen mit 6% Gesamtausbeute für die formale Synthese von Nemoroson) und/oder variabler bezüglich der Substituenten. This PhD-thesis is concerned with the synthesis of nemorosone, a nature product of the substance class of polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols (PPAPs). Thanks to the widespread biological activity although they are structurally very similar, it is an outstanding substance class. It is investigated a totally new way for the synthesis of PPAPs. They are seen as a bridged 8-membered ring instead of two annulated 6-membered rings, as they have been see before by other groups. Here, key steps for the synthesis are a ring-closing metathesis followed by an intramolecular Friedel-Crafts-like acylation to set the carbonyl function which is bridging the 8-membered carbocycle. The first planned hydroboration-carbonylation step had turned out to be not productive so that a new synthesis as to be established and the used transannular acylation finally led to success. The thesis shows that the presented strategy for the synthesis of PPAPs is outmatched the previous syntheses in effectiveness. Compared to established syntheses, the here presented idea is either clearly shorter (15 steps with 6% overall yield for the formal synthesis of nemorosone) and/or much more variable in substitution.

In vorliegender Dissertation konnten erfolgreich verschiedene neuartige Muraymycin-Analoga synthetisiert und biologischen Tests unterzogen werden. Die Darstellung der Verbindungen erfolgte auf der Basis stereoselektiver, mehrstufiger und modular gestalteter Syntheserouten. Dabei wurden neuartige Muraymycin-Prodrugs entwickelt, da viele Muraymycin-Antibiotika, wahrscheinlich aufgrund schlechter Zellgängigkeit, eine eher geringe antibakterielle Aktivität aufweisen. Da die dargestellten Verbindungen eine Aktivität gegen E.coli zeigten, konnte der genutzte Prodrug-Ansatz als erfolgreich angesehen werden. Um die Rolle und Signifikanz der Position einer Aminoribose-Funktion im Muraymycin-Grundgerüst eingehender zu untersuchen, wurden erfolgreich Muraymycin-Analoga dargestellt, in denen diese Funktion über Propyllinker an verschiedene Positionen im Molekül verknüpft ist. Biologische Tests zeigten, dass die Verbindungen inaktiv waren und somit eine Möglichkeit zur Variation der Position der Aminoribose nicht gegeben ist. Offensichtlich trägt diese Funktion in ihrer nativen 5' Position am meisten zu einer biologischen Aktivität bei. Aus diesem Grund wurde nach umfangreichen Glycosylierungsstudien ein 5'-aminoribosyliertes Muraymycin-Analogon erfolgreich synthetisiert, welches sowohl eine sehr gute inhibitorische in vitro-Aktivität gegen das Zielprotein MraY als auch eine antibakterielle Aktivität gegen E.coli aufwies. During this PhD-project different new muraymycin analogues were successfully synthesised and biologically tested. The syntheses were based on stereoselective multistep modular structured synthetic routes. New muraymycin prodrugs were synthesised as many naturally occurring muraymycins show limited antibacterial activity. This might be owed to poor uptake into the bacterial cell. The prodrugs showed good activity against E.coli, implying that the prodrug concept worked as anticipated. To elucidate the role and the significance of the position of an aminoribose motif which is part of most naturally occurring muraymycins, muraymycin analogues with propyl-linked aminoribose motifs in different positions in the backbone were synthesised. The biological evaluation showed that these compounds were inactive, leading to the conclusion that there is no option to alter the position of the aminoribose motif in the muraymycin scaffold. Apparently, the best position to achieve good activity is the native 5'-position. Based on these results a 5'-aminoribosylated muraymycin analogue was synthesised after a suitable glycosylation method had been established. This compound showed strong inhibitory potency against MraY as well as good antibacterial activity against E.coli in comparison to previously synthesised muraymycin analogues.

Diese Arbeit verfolgt über das Konzept der Funktionalisierung der β-Kohlenstoffatome von Pyrrol die Synthese mehrerer neuartige Farbstoffe mit erweiterten pi-Systemen. The work presented here is centered around the synthesis of several novel pi-extended pyrrole dyes via the β-functionalization of pyrrole.

Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese von Naturstoff-basierten Substanzbibliotheken. Die Synthese des Depsipeptids Chondramid C und seiner Analoga wurde im Rahmen dieser Arbeit untersucht. Die Synthesestrategie beruht auf einer effizienten Festphasensynthese mit anschließender Ringschlussmetathese. Der an fester Phase gebundene Linker wurde durch eine Wittig-Olefinierung aufgebaut. Durch eine Veresterung an fester Phase wurde die Polypeptid- mit der Polyketidstruktur verknüpft. Ebenfalls an fester Phase erfolgte durch eine Amidbildung die Verknüpfung der Polypeptidstruktur mit der Polyketidstruktur. Nach Abspaltung von der festen Phase wurden die Depsipeptide durch Ringschlussmetathese aufgebaut. In dieser Arbeit wurde eine Substanzbibliothek basierend auf dem Picolinamid- und Benzamid-Grundgerüst dargestellt. Dabei wurden verschiedene substituierte Carbonsäuren mit diversen Aminen über eine Amidbindung verknüpft. Die Substanzbibliothek wurde mit genetischen, biochemischen und in silico Untersuchungen hinsichtlich ihrer Aktivität innerhalb eines Kooperationsprojektes überprüft. Dabei konnten potente Sec14p-Inhibitoren identifiziert werden. Es wurde eine Substanzbibliothek basierend auf dem Oxazolidinon-Grundgerüst aufgebaut. Es konnten N-acylierte Auxiliare, hydrierte alkylierte Oxazolidinone, Oxazolidinone ohne Stereozentrum in der Seitenkette und syn-Aldolprodukte dargestellt werden. Weiterhin wurden alkylierte Oxazolidinone über eine asymmetrische Alkylierung mit Natriumhexamethyldisilazid aufgebaut. Die Substanzbibliothek wurde mit genetischen und biochemischen Untersuchungen hinsichtlich ihrer Aktivität innerhalb eines Kooperationsprojektes überprüft. Dabei konnte ein schwacher Sec14p-Inhibitor festgestellt werden. Im Gegensatz zu intermolekularen 1,3-dipolaren Cycloadditionen sind intramolekulare enantioselektive 1,3-dipolare Cycloadditionen weitesgehend unerforscht. In dieser Arbeit wurde eine enantioselektive intramolekulare 1,3-dipolare Cycloaddition von Azomethinyliden zum Aufbau von Chinolin-Pyrrolidinyl-Spirooxindolen entwickelt. Zunächst wurden N-Aryl-Amide dargestellt. Nach Abspaltung der Schutzgruppe konnte die Schiff´sche Base in situ gebildet werden, welche nachfolgend in der Kupfer-(II)-katalysierten intramolekularen Cycloaddition Spiro-Verbindungen erzeugte. Mit einem Cell-painting Assay konnte eine neue Bioaktivität des Chemotyps festgestellt werden., The following thesis describes the synthesis of natural product inspired compound libraries. The synthesis of depsipeptides Chondramid C and analogues was conducted. The synthesis strategy was based on an efficient solid phase synthesis with subsequent metathesis reaction to the cyclic products. The solid supported linker was constructed via Wittig olefination. On solid support the polypeptide and polyketide structures were esterified. An amidation on solid support linked the polypeptide part with the polyketide part. After cleavage from the solid support the depsipeptides were formed via a ring closing metathesis reaction. A compound library based on the picolinamide and benzamide scaffold was synthesized. Differently substituted carboxylic acids reacted with different amines forming an amide bond. The compound library was tested for its biological activity within a cooperation with genetic, biochemical and in silico investigations. Potent Sec14p inhibitors were found from the compound library. A compound library based on the oxazolidinone scaffold was synthesized. N-acylated auxiliaries, hydrogenated alkylated oxazolidinones, oxazolidinones without stereo center at the side chain and syn-aldol products were synthesized. By means of an asymmetric alkylation with sodium hexamethyldisilazide different alkylated oxazolidinones were constructed. The compound library was tested within a cooperation in genetic and biochemical assays. A weak Sec14p inhibitor was found. In contrast to intermolecular 1,3-dipolar cycloadditions intramolecular enantioselective 1,3-dipolar cycloadditions are virtually unexplored. In this thesis an enantioselective intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition from azomethine ylides was developed constructing quinoline-pyrrolidinyl-spirooxindoles. First N-Aryl-amides were synthesized. After deprotection the Schiff base was established in situ, which reacted in a subsequent copper(II) catalyzed intramolecular cycloaddition forming spiro compounds. With a cell painting assay a novel bioactivity was found for this chemotype.

Polycyclische, polyprenylierte Acylphloroglucine (PPAPs), wie z.B. Hyperforin, stellen eine interessante Klasse von Naturstoffen dar, die bereits seit Jahrhunderten für ihre antiseptischen, antidepressiven und antibiotischen Eigenschaften bekannt sind. Aufgrund dieser, für pharmazeutische Anwendungen nützlichen Eigenschaften steigerte sich das Interesse an diesen biologisch aktiven Pflanzeninhaltsstoffen in den letzten Jahren. Diese Dissertation beschreibt die Entwicklung einer neuartigen Synthesestrategie, die zum Aufbau des bicyclischen Grundgerüstes von PPAPs führt. Als Schlüsselschritt diente hierzu eine transannulare Acylierung von Cycloocten-Derivaten, die zur Herstellung mehrerer Modellverbindungen für PPAPs genutzt wurde. Die entwickelte Methode zeichnet sich dabei durch große Flexibilität aus, da durch geringfügige Variationen eine Vielzahl an unterschiedlichen PPAPs aufgebaut werden können. Zusätzlich wurden im Rahmen dieser Arbeit viele Erkenntnisse zur Chemie von 8-gliedrigen Carbocyclen gewonnen, die für zukünftige Untersuchungen auf diesem Gebiet nützlich sein werden. Polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols (PPAPs), e.g. hyperforin, are a very interesting class of natural products whose antiseptic, antidepressant and antibiotic properties have been known for centuries. In recent years the interest in these biological active plant-ingredients has increased, because of their beneficial properties for medicinal technology and pharmaceutical applications. This PhD-thesis describes the development of a novel strategy for the synthesis of the bicyclic framework of PPAPs. As key step serves a transannular acylation of cyclooctene derivatives, which was successfully applied to the preparation of several model compounds for PPAPs. The developed method shows high flexibility. With only a few variations numerous different PPAPs can be build that way. Furthermore, there were lots of scientific findings about the chemistry of 8-ring compounds, that will be useful for further investigations in this area.

Ziel der praktischen Arbeiten während dieser Dissertation war die Synthese und vollständige Charakterisierung neuer Metall-organischer Gerüstverbindungen mit Bis-1,2,3-triazolat-Liganden. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der Entwicklung organischer Synthesen zur Darstellung von völlig neuartigen Bistriazolat-Liganden. Die bifunktionellen 1,2,3-Triazole unterscheiden sich vor allem in Ausdehnung, Geometrie und elektronischen Eigenschaften. Was ihnen allen gemein ist, ist das Vorliegen von jeweils zwei 1,2,3-Triazolateinheiten, auf die sich die Arbeitsgruppe Volkmer, neben den Pyrazolat-Liganden, in den letzten Jahren spezialisiert hat. Diese neu-synthetisierten Liganden sollten im Anschluss daran genutzt werden, um neue Metall-organische Gerüste aufzubauen. Des Weiteren ist auch eine Variation der anorganischen Komponente der MOFs denkbar. Hier wurde meist auf Zink-Salze zurückgegriffen, ehe auch ein Kupfer-Salz zum Aufbau eines Netzwerkes beigetragen hat. Im Detail wurden nach den bereits bekannten organischen Liganden für MFU 4 (1H,5H Benzo(1,2-d:4,5-d‘)bistriazol = H2 BBTA) und MFU 4large (Bis(1H-1,2,3-triazol[4,5-b][4‘,5‘-i]dibenzo[1,4]dioxin = H2 BTDD) fünf weitere Bis-1,2,3-triazol-Liganden im Rahmen dieser Dissertation dargestellt. Zusätzlich zu der Charakterisierung der organischen Moleküle ist es gelungen drei neue kristalline und permanent poröse Metall-organische Gerüstverbindungen herzustellen, die zum Teil sehr interessante Eigenschaften besitzen. The aim of the experimental work in this dissertation was the synthesis and complete characterization of new metal-organic frameworks using bis-1,2,3-triazolate ligands. The main focus was on the development of organic syntheses for the preparation of new bistriazolate ligands. The bifunctional 1,2,3-triazoles differ from each other in their molecular size, geometry and electronic properties. Common for all these ligands is a bifunctional 1,2,3-triazolate unit, on which, beside the pyrazolate ligands, Volkmer et al. has specialized in the last years. These new synthesized organic ligands should later be applied to assemble novel metal-organic frameworks. Additionally, a variation of the inorganic unit in a metal-organic framework is considerable. Zinc salts were mainly applied in this work, but also a copper salt was used to build up one network. In detail, five new organic bis-1,2,3-triazolate ligands were synthesized within this dissertation, in addition to the formerly known organic ligands for MFU 4 (1H,5H-benzo(1,2-d:4,5-d’)bistriazole = H2-BBTA) and MFU 4large (Bis(1H-1,2,3-triazole[4,5-b][4’,5’-i]dibenzo[1,4]dioxine = H2-BTDD). Furthermore to the characterization of organic molecules, three new crystalline and permanently porous metal-organic frameworks, featuring some very interesting properties, were successfully prepared.

Tetrapyrrole sind nicht nur in natürlichen Systemen von herausragender Bedeutung, sondern haben sich im letzten Jahrhundert zu einem zentralen Forschungsgegenstand verschiedener Naturwissenschaften entwickelt. Chirale Vertreter sind, trotz ihrer Bedeutung in der Natur, hierbei nur am Rande untersucht worden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde, ausgehend von p-Xylylen-verbrückten Porphyrinen, sogenannten Henkelporphyrinen, eine Vielzahl an chiralen Strukturen synthetisiert und stereochemisch untersucht. Die monomeren Vertreter waren abhängig vom Substitutionsmuster der Henkeleinheit achiral oder planar-chiral. Über eine kurze und effiziente Syntheseroute wurden die Grundkörper im Multigramm-Maßstab aufgebaut und anschließend sowohl strukturell modifiziert als auch funktionalisiert. Die chiralen Vertreter wurden mittels HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt und mittels online-ECD-Spektroskopie wurden die ECD-Spektren im stopped-flow-Modus gemessen. Der Vergleich mit quantenchemisch berechneten ECD-Kurven erlaubte die sichere Zuordnung der Absolutkonfigurationen. Des Weiteren wurden die Monomere röntgenkristallographisch, UV-Vis-spektroskopisch und elektrochemisch eingehend untersucht. Ausgehend von den monomeren Vertretern wurden mittels direkter oxidativer Kupplung oder über Übergangsmetall-katalysierte Verfahren di- und trimere Systeme aufgebaut. Diese lagen als axial-, helikal- oder planar-chirale Strukturen vor. HPLC-ECD-Kopplung in Verbindung mit quantenchemischen Rechnungen erlaubte auch hier die Aufklärung der absoluten Stereostrukturen. Neben klassischen Porphyrin-Vertretern wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals Henkelchlorine durch OsO4-vermittelte Dihydroxylierung der Henkelporphyrine synthetisiert und vollständig charakterisiert. Außerdem gelang in Kooperation mit Prof. Brückner (UConn) die Aufklärung der Absolutkonfigurationen helikal-chiraler Indachlorine. Die Arbeit liefert insgesamt eine breite Plattform an chiralen Porphyrinoiden, die für weitere Untersuchungen zu Reaktivität und Struktur von größtem Interesse sind, sowie erste detaillierte Einblicke in die faszinierenden Eigenschaften dieser Substanzklasse., Tetrapyrroles are of outstanding importance not only in naturally occurring systems, but also they have become a central research topic during the last century. Yet, chiral representatives were, despite their importance in nature, only investigated marginally. This work deals with the syntheses and stereochemical investigations of a plethora of chiral Systems based on p-xylylene-bridged porphyrins, so called basket-handle porphyrins. The monomeric representatives were achiral or chiral only by difference of the substitution pattern of the handle unit. Via a short and efficient synthesis, the core motif was accessible in multi-gram quantities. Subsequent modifications as well as functionalizations were achieved. The chiral derivatives were resolved into their enantiomers by HPLC on a chiral phase and their ECD spectra were recorded online in the stopped-flow mode. By comparison with quantum-chemically obtained ECD curves the absolute configurations were established. Additionally, the monomers were characterized by X-ray crystallography, UV-Vis spectroscopy, and electrochemical methods. Starting from the monomers, a variety of di- and trimeric arrays was synthesized by direct oxidative coupling or by transition-metal catalyzed reactions. These systems were either helically, axially, or planar-chiral. HPLC-ECD coupling in combination with quantum-chemical calculations permitted the assignment of the absolute stereostructures. Besides the classical porphyrins, basket-handle chlorins were synthesized by OsO4-mediated dihydroxylation of the basket-handle porphyrins and their absolute configurations were established. Furthermore, in cooperation with Prof. Brückner (UConn) the absolute stereostructures of novel helically chiral Indachlorins was assigned. In summary, this work provides a broad variety of chiral porphyrinoids, which are ideal candidates for further investigations regarding their chemical reactivity and their structural features, and included first detailed insight into the fascinating properties of this class of compounds.

Die Alzheimer'sche Erkrankung wird derzeit durch die Gabe von Acetylcholinesterase- Inhibitoren (AChEI) symptomatisch behandelt. Durch die AChE-Hemmung steht mehr Acetylcholin (ACh) für die Neurotransmission zur Verfügung. Bei Progression der Erkran-kung nimmt der Anteil an AChE drastisch ab, so dass die Enzymisoform Butyrylcholin- esterase (BChE) die Hydrolyse des Neurotransmitters ACh übernimmt. In späten Phasen der Alzheimer'schen Erkrankung ist daher der Einsatz selektiver BChE-Hemmer erfolgsver- sprechend. Inhibitoren können verschiedene Bindestellen in der Cholinesterase-Bindetasche adressie-ren und dadurch in dieser stabilisiert werden. Zu den Bindestellen zählen die katalytisch aktive Stelle (CAS) am Ende eines 20 Å langen Bindetaschentunnels, die Oxyanion-Vertie-fung, die Cholinbindestelle, sowie die periphere anionische Bindestelle (PAS), welche am Bindetascheneingang lokalisiert ist. In der vorliegenden Arbeit wurden durch in silico Dockingstudien gezielt Protein-Ligand- Interaktionen untersucht, um Strukturmerkmale hochaffiner Inhibitoren von Cholinesterasen zu identifizieren. Damit soll die zukünftige Entwicklung von Cholinesteraseinhibitoren hinsichtlich der Affinität zum Enzym verbessert werden. Ferner dienten synthetische Untersuchungen eines Naturstoffes dazu, Chinazoliniumverbindungen als Leitstruktur für die Inhibition der Cholinesterasen zu etablieren. Für hochaffine tri- und tetrazyklische aminsubstituierte AChE-selektive Chinazolin- und Chinazolinoninhibitoren sollte die bevorzugte Orientierung der Liganden in der Bindetasche ermittelt werden. Hierfür ist die Lokalisation des Aminsubstituenten in der CAS (invertierter Bindemodus) oder die dortige Bindung des Chinazolin-/Chinazolinongerüstes (klassischer Bindemodus) denkbar. Anhand eines präferierten einheitlichen Bindemodus sollten die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen erklärt werden. Dockingstudien zeigten die klare Präferenz für den invertierten Bindemodus, bei dem der Aminsubstituent in der Nähe der CAS platziert wird. Ein strukturelles Merkmal für hochaffine Inhibitoren ist ein unter Assaybedingungen protoniertes Amin, welches eine Kation-π-Wechselwirkung zu dem Indolringsystem des Tryptophans der Cholinbindestelle eingehen kann. Für das Ligandengrundgerüst wurde lediglich für tetrazyklische Verbindungen eine π-π-Interaktion mit der peripheren Bindestelle (PAS) am Bindetascheneingang identifiziert. Der Datensatz umfasste auch chirale Chinazolinon- und Chinazolinderivate mit hydrierter C=N-Doppelbindung, die eine schwächere Affinität zu AChE zeigten. Diese ist vermutlich auf das nicht-planare Ligandengrundgerüst zurückzuführen, da vor allem für tetrazyklische chi-rale Verbindungen die Stabilisierung des Ligandengrundgerüstes durch π-π-Interaktionen am Bindetascheneingang aufgrund der Sterik entweder gar nicht, oder nur für ein Enantio-mer möglich ist. Aufgrund der nanomolaren Affinität der achiralen Chinazolin- und Chinazolinonverbindungen wurden weitere gerichtete Wechselwirkungen in der Bindetasche erwartet. Derartige Wechselwirkungen konnten in Form von Wasserstoffbrücken durch die Verwendung von sieben ausgewählten strukturellen Wassermolekülen im Docking identifiziert werden. Durch diese Wassermoleküle werden Wasserstoffbrücken vom Ligandengrundgerüst zum Protein vermittelt. Diese Wechselwirkungen scheinen essentiell für die Stabilisierung hoch-affiner Chinazolin- und Chinazolinoninhibitoren in der AChE-Bindetasche zu sein. Zwei photochrome Bis-Tacrin-Konstitutionsisomere (Ring-geöffnete und Ring-geschlossene Form) inhibieren die AChE und zeigen einen unterschiedlichen Effekt in der Hemmung der Amyloid-β Fibrillenbildung. Die Fibrillenbildung wird durch eine unbesetzte periphere Bindestelle (PAS) am Eingang der AChE-Bindetasche katalysiert, weshalb eine unterschiedliche Interaktion der Liganden mit ebendieser Bindestelle vermutet wird. Dockingstudien lieferten für beide Konstitutionsisomere einen ähnlichen Bindemodus, der vor dem Hintergrund der ähnlichen IC50-Werte von 4.3 und 1.8 nM für die Ring-geöffnete und Ring-geschlossene Form plausibel erscheint. Durch die Auswahl einer geeigneten Röntgenstruktur wurden Dockinglösungen erhalten, bei denen ein Tacrinsubstituent in der PAS bindet und dort π-π-Interaktionen mit einem Tryptophan und einem Tyrosin eingeht. Eine solche Lage des PAS-bindenden Tacrinsubstituenten ist energetisch bevorzugt und drückt sich durch bessere Scores gegenüber Dockinglösungen, bei denen dieser auf der Protein-oberfläche lokalisiert ist, aus. Der andere Tacrinsubstituent bindet in der CAS wie dies von bereits kristallisierten Tacrinderivaten bekannt ist. Mittels molekulardynamischer Simulati-onen wurde die Stabilität der Protein-Dockinglösungs-Komplexe beider Konstitutionsiso-mere verglichen. Dabei wurde die bessere Stabilisierung des CAS-bindenden Tacrinsubsti-tuenten für die Ring-geöffnete Form des Liganden ermittelt. Ferner zeigt sich für die Ring-geöffnete Inhibitorform während der Simulation der Einstrom von sechs Wassermolekülen in einen Hohlraum der PAS. Dies hat zur Folge, dass der PAS-bindende Tacrinsubstituent während der Hälfte der Simulationszeit durch Wasserstoffbrücken in der PAS stabilisiert wird. Ein Wasserstoffbrückennetzwerk diesen Ausmaßes kann für die Ring-geschlossene Inhibitorform nicht ermittelt werden. Die bessere Hemmung der Amyloid-β Fibrillenbildung der Ring-geöffneten Inhibitorform wird daher auf die bessere Stabilisierung des Liganden durch Wasserstoffbrücken in der AChE-Bindetasche zurückgeführt. Für carbamatsubstituierte Tetrahydrochinazolinverbindungen sollten die bevorzugten Interaktionen in der BChE-Bindetasche ermittelt werden. Die Carbamatverbindungen sind pseudo-irreversible Inhibitoren und zeigen eine zeitabhängige Hemmung mit diversen Interaktionszuständen zwischen Protein und Ligand. Darüber hinaus stellen Dockingstudien in der BChE bislang eine Herausforderung dar, da es derzeit nur zwei Röntgenstrukturen dieses Enzyms mit reversiblen Liganden gibt, weshalb kaum Studien zur Identifikation einer geeigneten Bewertungsfunktion durchgeführt werden können. Im Docking wurde sich für die Analyse des reversiblen Anlagerungskomplexes entschieden, da das Docking des tetraedrischen Übergangszustandes energetisch entartete Dockinglösungen lieferte. Eine weitere Herausforderung stellte die Größe der BChE-Bindetasche dar, die auch im reversiblen Docking entartete Dockinglösungen lieferte. Aufgrund einer ähnlichen Übertragungsrate aller getesteten Inhibitoren wurde eine konservierte Lage des Carbamates in der Bindetasche angenommen. Deshalb wurde eine repräsentative Dockinglösung einer Referenzverbindung als Ausgangspose für einen Modelling-Ansatz gewählt, die hinsichtlich der Interaktionen in der Bindetasche ausgewählt wurde. Diese Interaktionen sind: 1) Eine Wasserstoffbrückendistanz zwischen der Carbamat-Carbonylgruppe und der Oxyanion-Vertiefung sowie 2) eine Distanz, die den nucleophilen Angriff des Serins auf den Carbamatkohlenstoff erlaubt. Im Modelling-Ansatz wurde die repräsentative Bindepose dazu verwendet die entsprechenden Inhibitoren in der Bindetasche aufzubauen. Die bevorzugte Position der N-Methylgruppe wurde für beide Enantiomere über die berechneten Spannungsenergien der Bindeposen abgeschätzt. Für die S-Enantiomere ergab sich die präferierte Bindung mit quasi-„axialer“ Methlygruppe und für die R-Enantiomere mit quasi-„äquatorialer“ Stellung dieser. Die Carbamatstrukturen liegen somit mit der Heptylkette in der Acyltasche und die Ligandengrundgerüste werden in einer Seitentasche der BChE-Bindetasche platziert, in der hydrophobe Wechselwirkungen dominieren. Zusätzlich zu den hochaffinen Chinazolinonverbindungen sollten artverwandte Chinazolini-umverbindungen als Leitstruktur für Cholinesteraseinhibitoren untersucht werden. Zunächst erfolgten Studien zur chemischen Reaktivität und Stabilität des Naturstoffes Dehydroevodiamin (DHED) sowie seines Benz-Derivates (Benz-DHED). Insbesondere Benz-DHED war unter den bisher verwendeten und in der Literatur beschriebenen Synthesemethoden instabil. Die Untersuchungen erforderten daher zunächst die Einführung einer geeigneten Syntheseroute, in diesem Fall die Oxidation mit KMnO4, einhergehend mit der Verbesserung der Ausbeute und ohne Nebenproduktbildung. Für die zukünftige Synthese von Derivaten wurde die Verwendung einer geeigneten Lewis-Säure-labilen Schutzgruppe herausgearbeitet. Die untersuchten Chinazoliniumverbindungen zeigen die Eigenschaft, dass sie in Abhängigkeit der Reaktionsbedingungen in zwei Formen (Ring-geöffnet und Ring-geschlossen = Chi-nazoliniumsalz) isoliert werden können. Mittels UV/Vis-Untersuchungen wurde das Gleich-gewicht dieser Spezies aufgeklärt und in wässrigen alkalischen Lösungen die Anreicherung einer dritten, bislang nicht in diesem Zusammenhang beschriebenen, Spezies beobachtet. Als biologisch aktive Spezies konnte die Chinazoliniumform identifiziert werden. In Dockingstudien der Chinazoliniumform von Benz-DHED, nach dem für Carbamatverbindungen entwickelten Modelling-Ansatz, konnte auch hierfür die Stabilisierung der Docking- lösung über eine Wasserstoffbrücke in der BChE-Bindetasche zu einem strukturellen Wassermolekül identifiziert werden. Dies verdeutlicht erneut, dass die Berücksichtigung von Wassermolekülen in Dockingstudien dazu dienen kann zusätzliche Protein-Ligand-Interaktionen festzustellen. Auf Grundlage der Forschung zu Chinazoliniumverbindungen kann die zukünftige Inhibitorentwicklung von Strukturen basierend auf dieser Substanzklasse erfolgen. Die durchgeführten synthetischen und theoretischen Studien liefern wichtige Beiträge zum Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Inhibitoren und Cholinesterasen, die in der zukünftigen Inhibitorentwicklung Anwendung finden können., Alzheimer's disease is currently treated symptomatically by the administration of acetyl-cholinesterase inhibitors (AChEI). By AChE inhibition more acetylcholine (ACh) is available for neurotransmission. During disease progression the amount of AChE drastically decreases, so that the enzyme butyrylcholinesterase (BChE) takes over hydrolysis of this neurotransmitter. In late stages of Alzheimer's disease, the use of selective BChE in-hibitors may therefore be advantageous. Inhibitors can adress different binding sites in the cholinesterase binding pocket. The bind-ing sites includes the catalytic active site (CAS), which is located at the end of a 20 Å long binding gorge, the oxyanion hole, the choline binding site and the peripheral anionic site (PAS), located at the entrance of the binding gorge. In the present study, specific protein-ligand interactions were investigated by means of in silico docking studies to identify structural features of high-affinity inhibitors of cholinester-ases. Thereby the aim is to improve the affinitiy of newly developed cholinesterase- inhibitors. Furthermore, synthetic studies of a natural product served to establish a new lead compound for cholinesterase inhibitors. For high affinity tri- and tetracyclic amine substituted AChE-selective quinazoline and quinazolinone inhibitors, the aim was to determine the preferred ligand orientation in the binding site. To this end, the localization of the amine substituents in the CAS (inverted binding mode) or the binding of the quinazoline-/quinazolinone moiety there (classical binding mode) is conceivable. The aim was to explain structure-activity-relationships by the identified preferred and consistent binding mode. Docking studies showed a clear preference for the inverted binding mode in which the amine substituent is placed in the vicinity of the CAS. A structural characteristic of high affinity inhibitors is a protonated amine which can form a cation-π-interaction to the tryptophan indole ring system of the choline binding site. Furthermore, a π-π-interaction with the peripheral binding site (PAS) has been identified for the ligand backbone of tetra-cyclic inhibitors. The data set also included chiral quinazolinone- and quinazoline derivatives with hydrogenated C=N-double bond, which showed weaker affinity to AchE compared to non chiral compounds. The weaker affinity is probably due to the non-planar ligand back-bone. Due to steric reasons, especially for tetracyclic chiral compounds, stabilisation of the ligand backbone through π-π interactions is either not possible at all, or possible only for one enantiomeric form. Due to the nanomolar affinity of non chiral quinazoline and quinazolinone compounds, other directional interactions between protein and ligand were expected. Several inter- actions were identified in form of hydrogen bonds through the use of conserved water molecules in docking. These water molecules mediate hydrogen bonds from the ligand backbone to the protein. These interactions seem to be essential for the stabilization of high affinity quinazoline and quinazolinone inhibitors in the AChE binding site. Two photochromic bis-tacrine constitutional isomers (ring-open and ring-closed form) inhibit AChE and show a different effect with regard to the inhibition of amyloid-β fibril formation. Fibril formation is catalyzed by an unoccupied peripheral site (PAS) at the entrance of the AChE-binding pocket, which is why a different interaction of the ligands is expected with this binding site. Docking studies provided a similar binding mode for both constitutional isomers, which appears plausible for the ring-open and ring-closed form in the light of similar IC50-values of 4.3 and 1.8 nM. By selecting a suitable crystal structure, docking solutions were obtained in which one tacrine substituent is placed in the PAS and undergoes π-π-interactions with a tryptophan and a tyrosine. This placement of the PAS-binding tacrine-substituent is energetically favored which is expressed through better scores, compared to docking solutions where the tacrine-substituent is placed on the protein surface. The other tacrine substituent binds in the CAS in a manner which is known from other already crystalized tacrines. Molecular dynamic simulations were subsequently used for stability comparison of the protein-docking solution-complex of both isomers. Here, the better stabilization of the CAS-binding tacrine-substituent for the ring-open form was determined. The complex with the ring-open form shows the influx of six water molecules in a cavity of the PAS at the beginning of the simulation. As a consequence, the PAS-binding tacrine substituent is stabilized by hydrogen bonds to these water molecules during half of the simulation time. A hydrogen bond network of this magnitude was not observed for the ring-closed form of the inhibitor. The better inhibition of amyloid-β fibril formation by the ring-open form may be due to better stabilization of this ligand through hydrogen bonds in the AChE-binding site, which is not observed for the ring-closed form. Preferred interactions could also be identified for carbamate-based quinazoline inhibitors in the BChE-binding site. These carbamate compounds are pseudo-irreversible inhibitors and show a time-dependent inhibition with several interaction possibilities between protein and ligand. Docking studies in the BChE are challenging, as there currently exist only two X-ray structures of this enzyme with reversible ligands. Therefore, it is difficult to identify a suitable scoring function for the data set under investigation. Docking of the tetrahedral transition state delivered energetically degenerate docking solutions wherefore the aim was to investigate the reversible attachment complex in more detail. Thereby the challenge was the size of the BChE-binding pocket, which also supplied degenerate docking solutions in the reversible docking. Due to a similar carbamoylation rate of all the inhibitors tested, a conserved position of the carbamate moiety in the binding pocket was presumed. Therefore, a representative docking solution of a reference compound, which was selected in the binding pocket in terms of interactions, was chosen for a modeling approach. These interactions are 1) A hydrogen bond distance between the carbamate carbonyl and the oxyanion hole and 2) a distance between the carbamate carbon and the serine which allows for a nucleophilic attack and thus the transfer of the carbamate moiety onto the enzyme. For the modeling approach, the representative binding pose was used to construct the appropriate inhibitor structures. The preferred position of the N-methyl group was calculated for both enantiomers via the tension energy of the corresponding binding poses. For S-enantiomers the preferred posi-tion of the methyl group is quasi-"axial" and for R-enantiomers quasi-"equatorial". The conserved binding mode thus is characterized by the heptyl chain being placed in the acyl pocket and the ligand scaffold in a side pocket of the BChE-binding site where hydrophobic interactions dominate. In addition to high affinity quinazoline and quinazolinone inhibitors, it was intended to make quinazolinium compounds accessible as lead compounds for future cholinesterase inhibitors. Synthetic studies initially focused on chemical reactivity and stability of the natural product dehydroevodiamine (DHED) and its benz-derivative (benz-DHED). In particular, benz-DHED was unstable under the synthesis conditions applied so far and described in the literature. The investigations therefore required introduction of a suitable synthetic route, in this case oxidation with KMnO4, accompanied by improvement of yield and no by-product formation. For future syntheses of derivatives, the use of a Lewis-acid-labile protecting group is suggested. Depending on the reaction conditions, the quinazolinium compounds can be isolated in two forms (ring-opened and ring-closed = quinazolinium-salt). By means of UV/Vis-studies, the equilibrium of these two forms was elucidated. In aqueous alkaline solutions the enrichment of a third, hitherto in this context undescribed species, was observed. These studies helped in identification of the quinazolinium-form as biologically active species. Docking studies of this form, using the modeling-approach which was evolved for carbamates, showed a possible stabilization of this compound via a hydrogen bond mediated by a struc-tural water molecule in the BChE-binding site. The role of water here again shows that consideration of water molecules in docking studies might be able to describe preffered binding modes by means of additional protein-ligand-interactions better, compared to docking studies without explicit water molecule consideration. Based on the basic research carried out for quinazolinium compounds, future inhibitor development based on this substance class can be performed. Finally, the herein conducted synthetic and theoretical studies provide important contributions to the understanding of the interaction between inhibitors and cholinesterases, which can be used for future inhibitor development.

Wir haben DNA-basierte Hybridisierungssonden zur erzwungenen Interkalation (sogenannte FIT-Sonden) entwickelt. Diese beruhen auf dem Ersatz einer natürlichen Nukleobase durch einen umgebungssensitiven Farbstoff. Die einzelsträngigen Sonden zeigen ein geringes Fluoreszenzsignal, da die Rotation um die zentrale Methinbrücke den angeregten Zustand effizient entvölkert. Durch Hybridisierung mit komplementären Zielsequenzen wird der Farbstoff in den Basenstapel gezwungen, wodurch die Rotation eingeschränkt wird und verstärkt Fluoreszenz auftritt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Sonden optimiert, um maximale Fluoreszenzanstiege und maximale Helligkeit zu erzielen. Wir konnten zeigen, dass der Einbau von Locked Nucleic Acid (LNA) gleichzeitigt die Helligkeit und die Stabilität gegenüber Nukleaseverdau vergrößert. Solche LNA-verstärkten FIT-Sonden konnten in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Anne Ephrussi (EMBL-Heidelberg) wurden solche Sonden erfolgreich in der Lebendzell-Bildgebung von Oskar mRNA in Oozyten von Drosophila Melanogaster eingesetzt. Die kombinierte Verwendung von Thiazolorange und einem zweiten, terminal angebrachten Cy7-Reporter ermöglichte durch Ratiometrische Messungen die Quantifizierung von Sonden und Ziel RNA durch waschfreien Fluoreszenz in-situ Hybridisierung. Wir konnten die Farbauswahl für FIT-Sonden erweitern und etablierten Chinolinblau als den höchst-responsiven Farbstoff in DNA-FIT-Sonden, welcher bis zu 195-fache Fluoreszenzintensivierung zeigte. Die Verwendung von cyan- (Thiazolgelb), grün- (Thiazolorange) und rot-emittierende (Chinolinblau) FIT-Sonden ermöglichte die simultane Detektion drei verschiedener RNA-Sequenzen. Dieselben Farbkanäle wurden ebenfalls zur Entwicklung von Wiederholungseinheiten für FIT-Sonden verwendet. Durch die Expression transgener RNA und die benachbarter Hybridisierung zahlreicher Sonden sollten die Mehrfarbdetektion in lebenden Zellen mit sehr geringer Nachweisgrenze gelingen. We developed oligonucleotide hybridization probes based on forced intercalation (FIT). FIT probes contain asymmetric cyanine dyes of the thiazole orange family as nucleobase surrogates as an internal label. The thiazole orange is dark in the unbound, single stranded state, due to rapid depletion of the chromophores excited state by torsional twisting. Upon hybridization with target nucleic acids, the reporter is forced into the base stack, resulting in restriction of intramolecular rotation which is accompanied by a dramatic increase in quantum yield. The probes have been optimized for highest fluorescence response and maximum brightness upon hybridization with complementary nucleic acids. We discovered that locked nucleic acids (LNA) increase both, the nuclease resistance in living cells and the brightness. FIT-probes were applied in real-time PCR and RNA localization studies in fixed tissue and in living cells. Together with our collaborator Anne Ephrussi we demonstrated that carefully chosen probe sequences disrupted RNA secondary structure and thereby altered the motility of oskar ribonucleotide-particles in living oocytes of Drosophila melanogaster. The combined use of fluorogenic base surrogates and a second, terminally attached, independent reporter allowed the rapid intracellular RNA-quantification by means of wash-free fluorescence in-situ hybridization. We expanded the color repertoire of FIT probes by screening multiple chromophores and discovered quinoline blue as the most responsive chromophore with up to 195-fold fluorescence enhancement. The combined use of cyan- (thiazole yellow), green- (thiazole orange) and red-emissive (quinoline blue) FIT probes allowed the simultaneous detection of multiple RNAs of interest. The same color channels could be used for the development of artificial repeat tags for FIT-probes that will enable live-cell multiplexing by FIT-probes with transgenic RNAs.

The purpose of this thesis was the synthesis of dendritic, water soluble terrylene and quaterrylene derivatives. The aggregation behavior of the synthesized derivates was investigated via concentration dependent UV/Vis and fluorescence studies. First of all the starting material PMA could be successfully synthesized in a larger scale and the reactions were optimized subsequently. The next chapter of this work implied the build-up of the framework of the higher homologues of the rylenes with dendritic, water solubilizing groups attached in imide-position. Since every additional naphthalene unit attached in peri-position comes along with less solubility and consequently processability due to its ability of pi-pi stacking, the aromatic core could not be built-up first, with the condensation of solubilizing groups in imide-positions carried out subsequently. Rather the solubilizing groups – the NEWKOME dendrons – had to be introduced already at the stage of the smaller building blocks. Therefore, the reaction conditions had to be fine-tuned with respect to these very sensitive groups. One opportunity of generating solubility was via the introduction of a spacer in the imide-position, followed by the build-up of the core. This procedure led to a great number of novel molecules, but the pronounced ability of the higher homologues to form pi-pi stacks caused the processability to worsen. A second strategy was the build-up of the core based on the NEWKOME dendron condensed perylene. Within this goal optimizations for several yield-determining steps could be found and thus the desired bisperylenes and naphthylperylenes were gained. The cyclodehydrogenation carried out with potassium carbonate in ethanolamine caused the planar products as well as a transimidification to take place and the desired products could not be detected. Consequently, a huge variety of other reagents to affect the planarization was tested. However, the desired annulated product was not observed here as well. Although these experiments remained unsuccessful, the focus was shifted towards the deprotection of the carboxylic acids, since they are still promising candidates for the purpose of debundling SWCNTs or the exfoliation of graphite to graphene. These bisperylene and naphthylperylene derivatives have the advantage of increased hydrophilicity and good solubility, due to the fact of its non-planar twisted aromatic core caused by the steric hindrance of the inner hydrogen atoms. Hence, the tert butyl protecting groups of the NEWKOME dendrons of the bisperylene and naphthylperylene derivatives were cleaved off using formic acid. The resulting compounds were investigated with regard to their aggregation behavior via concentration dependent UV/Vis and fluorescence studies. The fluorescence studies showed a tendency to aggregate, although this tendency could not be recognized in the UV/Vis spectra. Furthermore, it appeared that there is a lack of electronic communication between the core units, which is an evidence of the steric hindrance as well as the resulting twist of the naphthyl groups to each other. The third part of this thesis dealt with the bay-substituted and bay-coupled terrylene and quaterrylene derivatives. On the basis of synthesized precursor molecules, carried out both at the terrylene and quaterrylene core, it was shown that with purposive substitution or SUZUKI cross coupling in the bay-regions the specific absorption characteristics could be tuned, and thus a part of the visible and near-infrared region of the electromagnetic spectrum (650 - 816 nm) could be covered. Also the reaction conditions were optimized in order to facilitate the attachment of the NEWKOME dendrons. Consequently, it was possible in a 23rd step synthesis to bind the NEWKOME dendron via a substitution reaction and with the help of a phenoxy-bridge to the terrylene core, as well as to bind it via a SUZUKI cross coupling directly to the core. After all tert-butyl protecting groups had been cleaved off using formic acid, all synthesized molecules exhibited solubility in aqueous medium (phosphate buffer; pH 7.2) and showed fluorescence in water. Aggregation studies proved that a higher generation of NEWKOME dendrons is necessary in order to oppress the pi-pi stacking. While the NEWKOME dendron first generation is not able to inhibit pi-pi interactions of the aromatic cores, the NEWKOME dendron second generation successfully prohibit pi-pi interaction. This is attributed to the interference of the NEWKOME dendron with the core as well as to the electrostatic shielding of the core as a result of the nine deprotonated carboxylic acids per NEWKOME unit. The SUZUKI cross coupling products feature no aggregation behavior in the first place, due to the twist of the phenyl groups as a consequence of the existing hydrogen atoms next to each other. Since rylenes are not only able to form aggregates with themselves as well as with other pi conjugated molecules, this majority of synthesized molecules could serve as powerful reagents with regard to material sciences. Due to the extended aromatic network, these higher rylenes are thought to be able to interact strongly with large pi-systems such as SWCNTs or graphene sheets. With respect to the first, it can be imagined that the generated molecules would be able to debundle SWCNTS via strong pi-pi interaction in aqueous medium – in analogy to similar perylenes. Furthermore, it might be possible to observe a separation according to size due to a varying degree of interaction based on the curvature of different SWCNTS. As the fabricated molecules are very stable, the pi-pi interactions could also be exploited for the exfoliation of graphene out of graphite. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war die Synthese von dendritischen, wasserlöslichen Terrylen- und Quaterrylenderivaten. Die synthetisierten Derivate wurden anschließend mittels konzentrationsabhängiger UV/Vis- und Fluoreszenzspektroskopie auf ihr mögliches Aggregationsverhalten hin untersucht. Zuerst konnte das Ausgangsmaterial PMA erfolgreich in größerem Maßstab synthetisiert und die Reaktionsbedingungen optimiert werden. Das nächste Kapitel der Arbeit beinhaltete den Aufbau der höheren Homologen der Rylene mit dendritischen, wasserlöslichen Gruppen in der Imid-Position. Da jede weitere verknüpfte Naphthaleneinheit in der peri-Position mit einer schlechteren Löslichkeit und somit Verarbeitbarkeit - aufgrund ihrer Fähigkeit pi-pi Wechselwirkungen auszubilden - einhergeht, konnte das Grundgerüst nicht anfänglich aufgebaut werden und anschließend die löslichkeitsvermittelnden Gruppen kondensiert werden. Vielmehr mussten löslichkeitsvermittelnde Gruppen - NEWKOME Dendronen - schon früher an die Einzelbausteine gekoppelt werden. Somit mussten die Reaktionsbedingungen auf diese sehr empfindlichen Gruppen abgestimmt werden. Eine Möglichkeit bestand darin zuerst Löslichkeit mittels eines Spacers in der Imid-Position zu generieren und anschließend das Gerüst aufzubauen. Durch diese Syntheseroute konnte eine große Anzahl an neuen Molekülen erfolgreich synthetisiert werden, dennoch zeigte diese auch ein verstärktes Aggregationsverhalten der höheren Homologen der Rylene auf, die wie schon erwähnt mit einer schlechteren Verarbeitbarkeit einhergeht. Die zweite Synthesestrategie beinhaltete den Aufbau des Kerns ausgehend von einem NEWKOME Dendron gebundenen Perylen. Es konnten erfolglimitierende Syntheseschritte der üblichen Syntheseroute umgangen und auf diese Weise vielversprechend die gewünschten Bisperylene bzw. Naphthylperylene gewonnen werden. Eine Cyclodehydrogenierung mit Kaliumcarbonat in Ethanolamin bewirkte nicht nur eine Planarisierung des aromatischen Kerns, sondern auch eine Transimidisierung. Folglich konnte das gewünschte Produkt nicht erzielt werden. Desweiteren wurde eine große Anzahl an Planarisierungsreagenzien getestet, welche zu keinem Erfolg führten. Obgleich die Experimente zur oxidativen Cyclodehydrogenierung erfolglos blieben, wurden die geöffneten Rylen-Derivate zur Carbonsäure entschützt. Diese, nun wasserlöslichen Bisperylen und Naphthylperylen Derivate können immer noch als potentielle Kandidaten für die Separierung von SWCNTs nach Größe als auch zur Exfoliierung von Graphit zu Graphene angesehen werden, da diese hydrophile Eigenschaften als auch gute Löslichkeit, aufgrund ihres nicht-planaren, verdrillten aromatischen Kerns aufweisen. Folglich wurden die tert-Butyl geschützten Gruppen des NEWKOME Dendrons der Bisperylene und Naphthylperylene mit Hilfe von Ameisensäure entschützt. Anschließend wurde das Aggregationsverhalten der resultierenden Verbindungen in Wasser mittels konzentrationsabhängiger UV/Vis und Fluoreszenzuntersuchungen studiert. Anhand der Fluoreszenzuntersuchungen wurde eine Tendenz zur Aggregation ersichtlich, welche anhand der UV/Vis-Messungen nicht erkennbar war. Desweiteren wurde festgestellt, dass es an einer elektronischen Kommunikation der Bausteine zueinander mangelt. Dieses Verhalten lässt sich auf die sterische Hinderung und somit resultierende Verdrillung der Phenyle zueinander zurückführen. Der dritte Teil der Arbeit beschäftigte sich mit bay-substituierten und bay-gekoppelten Terrylen- und Quaterrylen Derivaten. Anhand von synthetisierten Vorgängermolekülen, durchgeführt sowohl am Terrylen- als auch am Quaterrylen-Grundgerüst, konnte gezeigt werden, dass mit zielgerichteter Substitution oder Kopplung in bay-Region das Absorptionsverhalten variiert werden konnte. So war es möglich einen Teil des sichtbaren und NIR-Bereichs des elektromagnetischen Spektrums (650 - 816 nm) abzudecken. Desweiteren konnten die Reaktionsbedingungen weitestgehend dahin optimiert werden, so dass die bay-Position folglich auch zugänglich für NEWKOME Dendronen war. Demzufolge konnte in einer Synthese, basierend auf 23 Stufen, sowohl das NEWKOME Dendron mithilfe einer Substitutionsreaktion über eine Phenoxy-Gruppe an das Terrylen gebunden werden als auch durch SUZUKI Kreuzkopplung direkt an das Terrylen gekoppelt werden. Nachdem alle tert-Butyl Schutzgruppen mittels Ameisensäure gespalten wurden, zeigten alle synthetisierten Moleküle Wasserlöslichkeit als auch Fluoreszenz in Wasser (Phosphat Puffer; pH 7.2). Durch Aggregationsmessungen mittels konzentrationsabhängiger UV/Vis und Fluoreszenzuntersuchungen wurde ersichtlich, dass eine höhere Generation des NEWKOME Dendrons von Nöten war, um das Stapelungsverhalten des Kerns zu unterdrücken. So ist die erste Generation des NEWKOME Dendrons nicht in der Lage mit dem Kern dementsprechend zu interagieren um eine Aggregation zu unterdrücken, wohingegen die zweite Generation keine Stapelung zulässt. Dies lässt sich auch auf eine elektrostatische Abschirmung des Kerns aufgrund der deprotonierten Carbonsäuren zurückführen. Die SUZUKI Kreuzkopplungsprodukte weisen hingegen keine starke Aggregation auf, da die Phenylsubstituenten durch die sterische Hinderung der Wasserstoffatome aus der Ebene gedreht sind und somit von vornherein keine Stapelung zulassen. Da Rylene Wechselwirkungen nicht nur mit sich selbst, sondern auch mit anderen pi-konjugierten Systemen eingehen können, kann diese große Vielzahl an Molekülen als leistungsstarke Reagenzien hinsichtlich der Materialwissenschaft angesehen werden. Aufgrund des verlängerten aromatischen Grundgerüsts wird angedacht, dass diese Moleküle in der Lage sind, starke Wechselwirkungen mit anderen großen pi-konjugierten Systemen wie SWCNTs oder Graphen Monolagen einzugehen. Hinsichtlich der SWCNTs wäre vorstellbar, dass diese synthetisierten Moleküle die Fähigkeit besitzen sich in Wasser zwischen die SWCNTs durch starke pi-pi Wechselwirkung zu schieben - analog zu ihrer Perylenfamilie. Außerdem besteht die Möglichkeit einer Separierung nach Größe aufgrund des Ausmaßes an Interaktion basierend auf der Krümmung der verschiedenen SWCNTs. Diese generierten Moleküle können auch dazu angewendet werden, um Graphen aus Graphit zu exfoliieren.

Die Entwicklung nachhaltiger Methoden zur C-C und C-Heteroatom Bindungsknüpfung gehört zu den Hauptzielen der modernen organischen Synthesechemie. Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen sind dabei besonders effiziente und vielseitige Werkzeuge zum Aufbau komplexer Molekülstrukturen. Im Rahmen dieser Dissertation wurden neue Konzepte zur regioselektiven Bindungsknüpfung entwickelt, mit denen präformierte, organometallische Reagenzien, sowie ökologisch bedenkliche Organohalogenide umgangen werden können. Als Substrate dienen Carbonsäurederivate, die in einer vorgelagerten, reversiblen (Trans-)Esterifizierung aus ubiquitären, lagerstabilen Carbonsäuren oder deren Estern zugänglich sind. Die Insertion eines Metall-Katalysators in die C-O Bindung der Esterfunktionalität führt zum Metallcarboxylat, welches irreversibel decarboxyliert und zum Produkt gekuppelt wird. Als einzige Nebenprodukte dieser Kupplungsreaktionen werden CO2 und Wasser bzw. CO2 und leichtflüchtige Alkohole freigesetzt. Der Nutzen dieses Konzepts konnte mit der Synthese zahlreicher Arylketone, Allylbenzole und Phenylessigsäureester demonstriert werden. Der Einsatz des Palladium(I)-Dimers [Pd(µ-Br)(PtBu3)]2 führte überraschend nicht zur decarboxylierenden Funktionalisierung der Substrate, sondern zur raschen Doppelbindungsisomerisierung und der damit verbundenen Synthese von Enolestern. Die Optimierung der Reaktionsbedingungen führte zu einem hochaktiven Katalysatorsystem, das selbst den besten literaturbekannten Isomerisierungskatalysatoren weit überlegen ist. In weiteren Teilprojekten erfolgte die Entwicklung Sandmeyer-analoger Trifluormethylierungen und Trifluormethylthiolierungen, mit denen leicht zugängliche Aryldiazoniumsalze mit in situ generierten Cu-CF3 Verbindungen bereits bei Raumtemperatur trifluormethyliert werden können. Im Rahmen einer Kooperation mit Umicore erfolgte außerdem die anwendungsbezogene Optimierung eines Kreuzkupplungsverfahrens zur hochselektiven Monoarylierung primärer Amine mit äquimolaren Arylbromidmengen in konzentrierter Lösung. Dabei wurden der präformierte Katalysator Pd(dippf)maleimid und die Katalysatorlösung Pd(dippf)(vs)tol entwickelt.

Myrtucommulones, originally discovered in the Mediterranean shrub Myrtus communis, are a class of natural active compounds nowadays well known in the literature. They offer indeed various alternatives to the treatment of pain, inflammation and cancer. Unfortunately, the pharmaceutical world still remains reluctant towards its industrial application. Our incomplete knowledge of the isomeric composition of these compounds as well as the cost-effectiveness, feasibility and safety of the procedure are the most probable issues. On this account, it is of interest to further improve the understanding of the synthesis and mode of action of these substances. The present work concentrates mainly on the asymmetry of myrtucommulones. This includes the determination of the absolute configurations of myrtucommulone A and B, the achievement, through metal catalysis, of the first enantiomeric excess in the synthesis of myrtucommulone derivatives, and the development of an organocatalysed diastereoselective synthesis of this class of compounds. Simultaneously, new synthetic methods emerged and gave access to a whole new range of possibilities for the preparation of these active compounds. The syntheses of myrtucommulone derivatives under mild conditions or through a One-Pot reaction are described here. Finally, a new derivative of myrtucommulone bound to a biotin moiety through a polyamide linker was also synthesised to help identify new cellular targets for compounds of this type. Myrtucommulone wurden ursprünglich aus Myrte (Myrtus communis) isoliert und stellen heutzutage eine gut untersuchte Naturstoffklasse dar, die zahlreiche pharmakologische Eigenschaften besitzt. Sie erwiesen sich beispielweise als besonders wirksam für die Hemmung von Proteinen, die bei der Schmerzentstehung beteiligt sind oder für die Auslösung des Zelltodes von Krebszellen verantwortlich sind. Trotz dieser Fähigkeiten zögert die pharmazeutische Industrie, diese Wirkstoffe in Medikamenten zu verwenden. Die Gründe dafür sind wahrscheinlich zum einen, das unvollständige Wissen über die Isomerenzusammensetzung der Myrtucommulon-Derivate, und zum anderen, die Schwierigkeiten, diese Substanzen in größerem Maßstab herzustellen. Um das allgemeine Wissen über die Myrtucommulone zu erweitern, hat sich diese Arbeit hauptsächlich mit der Asymmetrie dieser Verbindungen beschäftigt. Zuerst wurden die Absolutkonfigurationen von Myrtucommulon A und B bestimmt. Mittels Metallkatalyse, konnten verschiedene Derivate enantioselektiv hergestellt werden. Anschließend wurden durch Organokatalyse einige Myrtucommulone mit interessanten Diastereomeren-überschüssen synthetisiert. Gleichzeitig wurden neue Methoden entwickelt, um Myrtucommulon-Derivate bei milden Reaktionsbedingungen oder durch eine Eintopfsynthese herzustellen. Schließlich wurde das Myrtucommulon-Grundgerüst über einen Polyamid-Linker an Biotin gebunden, um neue therapeutische Targets in Zellen identifizieren zu können.

Die Entdeckung von Lodopyridon, einem strukturell einzigartigem Alkaloid, wurde 2009 von Fenical et al. berichtet. Der Naturstoff wurde aus dem Actinomyceten Saccharomonospora sp. CNQ490 isoliert, der in Sedimenten des „La Jolla Submarine Canyon“ vor der Küste Kaliforniens gefunden wurde. Die vorliegende Arbeit beschreibt die erste Totalsynthese von Lodopyridon. Die Synthesestrategie beruhte auf einer späten Kreuzkupplung eines Iodpyridons mit der Chinolinthiazolseitenkette in Form eines Stannans. Der pentasubstituierte Pyridonkörper wurde durch eine regioselektive Bromierung eines 4 Pyridons ausgehend von Kojisäure aufgebaut. Eine anschließende kupfervermittelte Einführung der Thiomethylgruppe und ein direkter Lithiierung/Iodierungsschritt ergaben das gewünschte Iodpyridon, welches die Kupplung zum Zielmolekül ermöglichte. Eine chemoselektive Negishi-Kupplung eines 2,4 Dibromthiazols mit einem Chinolinzinkreagenz ermöglichte den Aufbau der Thiazolchinolinseitenkette. Das Iodpyridon und das Thiazolchinolinfragment wurden in einer Kreuzkupplung nach Stille unter Verwendung eines Buchwald Pd Präkatalysators der zweiten Generation verknüpft. Die Synthese von Lodopyridon gelang in einer Sequenz von neun linearen Stufen (insges. 16 Stufen) mit einer Gesamtausbeute von 23%.

Galectin-1 (hGal-1) is overexpressed by numerous cancer types and previously conducted studies confirmed that the β-galactoside-binding protein mediates various molecular interactions associated with tumor growth, spread and survival. Upon interaction with carbohydrate-based binding epitopes of glycan structures on human cell surfaces galectin-1 induces proliferative, angiogenetic and migratory signals and modulates negative T cell regulation which essentially helps the tumor to evade the immune response. These findings attributed galectin-1 a pivotal role in tumor physiology and strongly suggest the protein as target for diagnostic and therapeutic applications. Within the scope of this work a strategy was elaborated for designing tailor-made galectin-1 ligands by functionalizing selected hydroxyl groups of the natural binding partner N-acetyllactosamine (LacNAc) that are not involved in the sophisticated interplay between the disaccharide and the protein. Synthetic modifications intended to introduce chemical groups i) to address a potential binding site adjacent to the carbohydrate recognition domain (CRD) with extended hGal-1-ligand interactions, ii) to implement a tracer isotope for diagnostic detection and iii) to install a linker unit for immobilization on microarrays. Resulting structures were investigated regarding their targeting ability towards galectin-1 by cocrystallization experiments, SPR and ITC studies. Potent binders were further probed for their diagnostic potential to trace elevated galectin-1 levels in microarray experiments and for an application in positron emission tomography (PET)., Galectin-1 (hGal-1) wird von zahlreichen Tumoren überexprimiert und frühere Studien bestätigten, dass das β-Galactosid-bindende Protein verschiedene molekulare Wechselwirkungen vermittelt, welche in direktem Zusammenhang mit Tumorwachstum, -ausbreitung und -überleben stehen. Durch die Wechselwirkung mit Kohlenhydrat-basierten Bindungsepitopen von Glykanstrukturen auf Zelloberflächen induziert Galectin-1 proliferative, angiogenetische und migratorische Signale und moduliert die negative Regulierung von T-Zellen, entscheidend für den Tumor, um der Immunantwort zu entkommen. Diese Beobachtungen schreiben Galectin-1 eine zentrale Rolle in der Tumorphysiologie zu, was dieses Protein zu einem attraktiven Target für diagnostische und therapeutische Anwendungen macht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Synthesestrategie für das Design maßgeschneiderter Galectin-1 Liganden entwickelt, wobei ausgewählte Hydroxylgruppen des natürlichen Bindungspartners N-Acetyllactosamin (LacNAc), welche nicht an dem hochkomplexen Zusammenspiel zwischen Protein und Disaccharid beteiligt sind, funktionalisiert wurden. Synthetische Modifikationen wurden mit der Absicht eingeführt i) eine potentielle Bindungstasche in Nachbarschaft der Kohlenhydraterkennungsdomäne (CRD) zu adressieren, ii) einen Isotopenmarker für die diagnostische Detektion zu implementieren und iii) eine Brückeneinheit zu integrieren, welche einer späteren Immobilisierung auf Mikroarrays dient. Resultierende Strukturen wurden mittels Kokristallisationsexperimenten, SPR- und ITC-Studien auf ihre Fähigkeit untersucht, Galectin-1 zu adressieren. Erfolgreich entwickelte Liganden wurden zudem auf ihr diagnostisches Potential getestet, erhöhte Galectin-1-Spiegel in Microarray-Experimenten zu detektieren und könnten zukünftig Einsatz in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) finden.

Es sind viele antiproliferative Gold(I)- und Gold(III)-Komplexe bekannt, die großes Potential als Anti-Tumor-Wirkstoff haben. Jedoch sind diese Verbindungen nicht selektiv gegen karzinogene Zellen. Zur Verbesserung der Selektivität wird die Gold-Verbindung deswegen mit einer Peptidsequenz verbunden. Die Peptidsequenz in dieser Dissertation macht die Verbindung inert und erst durch Aktivierung von einem bei karzinogenen Zellen überexprimierten Enzym, wird der antiproliferative Gold-Komplex freigesetzt. In dieser Arbeit wird die Syntheseroute zur erfolgreichen Funktionalisierung einer stabilen, hervorragend in Wasser löslichen und hocheffizient selektiv an Gold bindenden Peptidsequenz vorgestellt. Es wird damit ein allgemeiner Zugang zu Gold-Biokonjugaten aufgezeigt. Numerous antiproliferative gold(I) and gold(III) complexes are known. They reveal great potential as anti tumor agents. These compounds however are not selective against carcinogenic cells. To enhance the selectivity the gold compound is linked to a peptide sequence. The entire peptide makes the compound inert. The complex peptide adduct has to be activated via an enzyme, which is overexpressed by carcinogenic cells. As a result the antiproliferative gold complex is released. In this PhD thesis a general synthesis route for successful functionalisation of a stable, water soluble and highly selective gold binding peptide sequence is presented. A general pathway towards gold bioconjugates is shown.

Mit dem humanen Immunschwäche Virus (HIV), dem Verursacher des erworbenen Immunschwäche Syndroms, welches auch als AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom) bezeichnet wird, sind heute weltweit 34 Millionen Menschen infiziert. Trotz beachtlicher Erfolge mit den 26 aktuell zugelassenen Wirkstoffen im Kampf gegen das Virus, stellen Resistenzen und Nebenwirkungen weiterhin eine große Herausforderung für die Arzneistoffforschung dar. Ein bedeutendes Zielenzym für Virustatika ist die HIV-Protease, ein virales Enzym, welches für die Vermehrungsfähigkeit von HIV essentiell ist. Zurzeit befinden sich 10 zugelassene HIV-Protease-Inhibitoren auf dem Markt. Um die bestehenden Probleme der Verträglichkeit und der Resistenzbildung zu lösen, sind jedoch weiterhin sowohl die akademische als auch die industrielle Forschung gefragt, ihre Anstrengungen zur Entwicklung neuer, besserer HIV-Protease-Inhibitoren fortzusetzen. Da die HIV-Protease, mit über 600 in der PDB (Protein Data Bank) hinterlegten Strukturen, eins der am besten kristallographisch untersuchten Enzyme mit medi¬zinischer Relevanz darstellt, ist das strukturbasierte Wirkstoffdesign eine vielversprechende Methode zur Entwicklung neuer HIV-Protease Inhibitoren. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten in einem iterativen Prozess aus strukturbasiertem Design, Synthese und Affinitätsbestimmung neue Inhibitoren der HIV-Protease entwickelt und geeignete Vertreter für einen Zellassay identifiziert werden. Zur Bewertung der Inhibitoren sollte neben dem Ki die Ligandeneffizienz herangezogen werden, da diese eine gute Vergleichbarkeit zwischen Inhibitoren unterschiedlichen Molekulargewichts ermöglicht. Als Zielwert für eine arzneistoffartige (im Englischen druglike) Ver¬bin¬dung gilt eine Ligandeneffizienz von -0,29 kcal/mol, ein Wert der etwa einem 10 nM Inhibitor mit einem Molekulargewicht von ca. 500 g/mol entspricht. Ausgehend von dem sehr potenten aber relativ großen HIV-Protease-Inhibitor AB111 sollten in dieser Arbeit kleinere Inhibitoren der HIV-Protease mit einer verbesserten Ligandeneffizienz strukturbasiert entworfen, dargestellt und auf ihre Enzymaffinität hin untersucht werden. Der erste Ansatz bestand in der Synthese von dreiarmigen Pyrrolidin-basierten-Inhibitoren, welche mit zwei protonierbaren Stickstoffen die katalytische Diade adressieren. Die Ligandeneffizienz konnte gegenüber der Ausgangsverbindung zwar verbessert werden, allerdings ist der Ki der besten Verbindung mit 0,9 µM nur als moderat zu bewerten. Die SAR dieser Verbindungsklasse erwies sich zudem als nicht additiv und auch mit Dockingexperimenten nicht vorhersagbar. Im zweiten Ansatz wurde mit den Oxalsäureamid-Bizyklen ein effizienteres Grundgerüst ent-wickelt, welches mit einem starren Ringsystem sowohl die katalytische Diade der Protease als auch deren Flap-Region adressiert. Bereits die nur zwei Spezifitätstaschen besetzenden Oxalsäureamid-Bizyklen erwiesen sich mit einer Ligandeneffizienz der bes¬ten Verbindung von -0,27 kcal/mol als ausgesprochen vielversprechend, was vermutlich zu einem großen Teil auf einen günstigen entropischen Beitrag des rigiden bizyklischen Ringsystems zur Bindungsenergie zurückzuführen ist. In einem weiteren Optimierungszyklus wurden drei- und vierarmige bizyklische Inhibitoren synthetisiert, um zusätzliche Spezifitätstaschen der HIV-Protease zu besetzen. Drei dieser Verbindungen erreichen oder übertreffen den Zielwert für die Ligandeneffizienz, bleiben aber dennoch mit dem Molekulargewicht in einem günstigen Bereich von unter 500 g/mol. Mit einem Ki von 7 nM liegt die beste der dargestellten Verbindungen zudem in einem sehr guten Affinitätsbereich für einen potentiellen Arzneistoff. Im Zellassay zeigten die ausgewählten bizyklischen Inhibitoren allerdings keine Aktivität, weshalb hier ein Prodrug-Ansatz verfolgt wurde. Carbamatprodrugs der Pyrrolidin-basierten bizyklischen Inhibitoren sollten ungeladen die Zellmembran passieren können und im Zellinneren durch Esterasen, unter Freisetzung des basischen Pyrrolidins, gespalten werden. Die im Zellassay aktivste Verbindung dieser Arbeit stellt ein Methylcarbamat-Prodrug eines vierarmigen bizyklischen Inhibitors dar, welcher eine Zellaktivität von 42 % bei 10 µM aufweist.

Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung eines binuklearen Liganden für einen lanthanoidbasierten Upconversionkomplex. Leitstruktur dafür waren Trisbipyridin-Kryptate, welche stabile, lumineszente Lanthanoidkomplexe bilden, das Metall effektiv von der Umgebung abschirmen und frei von N-H und O-H Oszillatoren sind. Zunächst wurde quantifiziert wie C-H-Oszillatoren in der Ligandensphäre die Nahinfrarot-lumineszenz von Nd und Yb beeinflussen. Dazu wurden effiziente Synthesen für selektiv deuterierte Kryptate entwickelt und die erhaltenen Lanthanoidkomplexe photophysikalisch charakterisiert. Dann wurden funktionalisierte Kryptate hergestellt, welche die Kupplung zu einem binuklearen Liganden ermöglichten. Es wurde auch gezeigt, dass die Deuterierungsprotokolle auf einen funktionalisierten Kryptaten übertragen werden können. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt die Entwicklung eines molekularen Systems zur selektiven Spaltung einer Amidbindung mit Hilfe eines chemischen Auslösers.

In the first part of this thesis, additional investigations on the elusive heterofullerene C58N2 were conducted to complete results from the master’s thesis. It turned out that the diazaheterofullerene is rather unstable under the given conditions, which prevented its full purification. Additionaly, its synthetic preparation contained uncontrollable hurdles and was not very reliable. Nevertheless, C58N2 was reasonable stable under solvent- and acid-free conditions. The raw mixture obtained directly after synthesis could thus be used to conduct investigations on its stability and its physicochemical properties. The reduction potentials of C58N2 were determined by square-wave voltammetry. They were found to be clearly different from those of C60 and (C59N)2, indicating the presence of a novel fullerene structure. The data suggested that there was probably only one isomer present. In the second part of this thesis, a novel template structure for the synthesis of C60-e,e,e-trisadducts was developed. It guaranteed control over the spatial orientation of unsymmetrical malonates and divided the carbon sphere in defined addend zones. Further conversion yielded valuable building blocks for the preparation of functional materials. The system was based on a central phosphate moiety, which exhibited additionally in/out-isomerism. A reverse screening was conducted in advance to determine a suitable template structure. Boric acid esters and silanes turned out to be unsuitable, but phosphate esters were successfully incorporated into the polar addend zone of a known e,e,e-trisalcohol. In a next step, the forward synthesis was successfully accomplished via a phosphate trismalonate bearing an ethano spacer. As this synthetic pathway proved feasible, the influence of the spacer length on selectivity and addition pattern was investigated. Phosphate trismalonates were synthesized, having chain lengths from propyl to hexyl and the corresponding e,e,e-fullerenophosphates were all obtained as the main product. In case of the propyl- and butyl-spacer the e,e,e-trisadducts were fully purified, but for the pentyl- and hexyl-derivatives an impurity with switched orientation of one malonate group could not be removed. For all tether systems, except for the ethyl derivative, a second set of e,e,e-fullerenophosphates was obtained. It turned out, that the adduct geometry also allowed an inward orientation of the P=O-group. All Pin-isomers were isolated as pure compounds, also the pentyl- and hexyl-derivative, and fully characterized. Unequivocal proof for the correct structural assignment was obtained from the X-ray crystal structures of the two propyl isomers. The next target was the removal of the phosphate template, in order to obtain building blocks for functional materials, which featured a well defined spatial arrangement of addends. The phosphate group was successfully removed and transformed into bromide groups, which allow further functionalization. The deprotection was accomplished for all spacer length from ethyl to hexyl. In case of the pentyl- and hexyl-derivatives, the impurity from the phosphate compounds could be determined to be the corresponding malonate-out,out,in-isomers. The Pin-isomers proved to be inert to the conditions of deprotection. The versatile concept of phosphate-centered tethers was subsequently extended to fullerene hexakisadducts. Based on phosphate trisadducts, the opposite hemisphere was functionalized with benzyl-capped trismalonates. The obtained hexakisadducts are even more versatile building blocks. The two different polar addend zones can be deprotected and functionalized independently, which was shown by the synthesis of partially and fully deprotected hexakisadducts. For a full proof of the versatility of the obtained systems a coupling scheme was established, that allowed the attachment of virtually any moiety to the polar addend zone. The Cu-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) was chosen as ideal reaction for this purpose. For proof of concept, one e,e,e-trisbromide was successfully converted to the trisazide and coupled with a phenyl- and a Zn-porphyrin substituent. First results towards the complexation of Zn-ions by the three preorganized triazole-moieties were obtained with the phenyl-derivative. The porphyrin-derivative’s ability to bind nitrogen donors and to serve potentially as a bifunctional host was evaluated. These molecules show the huge potential of the entire strategy. It grants easy and selective access to the e,e,e-addition pattern. The fullerene compound can subsequently be used as a structural template for the well-defined arrangement of various functionalities. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde das Diazaheterofulleren C58N2 weitergehend untersucht um Ergebnisse aus der Masterarbeit zu vervollständigen. Es stellte sich heraus, dass C58N2 unter den Bedingungen der Synthese nicht stabil ist und es nicht vollständig aufgereinigt werden konnte. Erschwert wurde das Projekt zusätzlich dadurch, dass die Synthese nicht zuverlässig reproduziert werden konnte. Eine Probe des Diazaheterofullerens C58N2 kann nur für kurze Zeit als stabil angesehen werden, am Besten im trockenen, neutralisierten Zustand. Für einige grundlegende Untersuchungen konnte die ungetrennte Rohmischung dennoch verwendet werden. Mit ihr wurden die Stabilität und einige physikochemischen Eigenschaften des Diazaheterofullerens C58N2 bestimmt. Die Redoxpotentiale wurden mittels ’square wave’-Voltammetrie bestimmt, wobei sich zeigte, dass sie sich von denen von C60 und von (C59N)2 unterscheiden. Dies deutet auf einen neuen Fullerentyp hin. Aus den Voltammogrammen lässt sich außerdem ableiten, dass vermutlich nur ein Isomer gebildet wurde. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde ein neues Templatsystem für die Synthese von C60-e,e,e-Trisaddukten entwickelt. Mit ihnen konnte zusätzlich die räumliche Anordnung von unsymmetrischen Malonaten kontrolliert werden. Diese Fullerentrisaddukte besitzen definierte Addendenzonen und darauf aufbauend wurden Bausteine für funktionelle Materialien entwickelt. Die Phosphatgruppe stellte sich als geeignetes Templat heraus und wies im starren Gerüst des Fullerenadduktes in/out-Isomerie auf. Zunächst wurde das Templat in einem Screening identifiziert. Als zentrale Elemente wurden Borsäureester und Silane getestet, die sich aber beide als ungeeignet herausstellten. Ein Phosphorsäureester erwies sich schließlich als stabile Einheit. Das entsprechende Phosphattrismalonat mit Ethanospacer wurde ausgehend von einfachen Bausteinen synthetisiert. Damit konnte gezeigt werden, dass dieses Templatsystem selektiv mit einem e,e,e-Additionsmuster an C60 addiert. Anschließend wurde der Einfluß der Spacerlänge auf Selektivität und Additionsmuster untersucht. Die entsprechenden Phosphattrismalonate mit Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylkette wurden synthetisiert und anschließend an C60 addiert. Dabei konnten die entsprechenden e,e,e-Fullerenophosphate als Hauptprodukte isoliert werden. Im Fall der Pentyl- und Hexylkette enthielten die Produktfraktionen jedoch noch ein Isomer mit verdrehter Malonateinheit das auf dieser Stufe nicht abgetrennt werden konnte. Neben diesen Hauptprodukten entstanden bei der Addition der Propyl- bis Hexyl-Trismalonate zusätzlich die analogen e,e,e-Fullerenophosphate mit nach innen gerichteter P=O-Gruppe, die Pin-Isomere. Im Gegensatz zu den Pout-Isomeren konnten sie alle als Reinstoff erhalten werden. Der endgültige Beweise für die isomeren Strukturen und deren korrekte Zuweisung lieferten schließlich Kristallstrukturanalysen der beiden Propylisomere. Um die e,e,e-Trisaddukte als Bausteine für Materialien verwenden zu können, wurde im nächsten Schritt gezeigt, dass das Phosphattemplat bei allen Pout-Isomeren entfernt werden kann. Dabei entstanden die entsprechenden Bromide, die nun die Möglichkeit zur Weiterfunktionalisierung bieten. Im Falle der Pout-Phosphate mit Pentyl- und Hexylspacer konnten nach der Entschützung die Verunreinigungen als die out/out/in-Isomere identifiziert werden. Die Pin-Isomere stellten sich als inert gegenüber den Reaktionbedingungen heraus. Das Konzept der Phosphattemplate wurde weiterhin auf die Synthese von C60-Hexakisaddukten erweitert. Hierfür wurde, ausgehend von den e,e,e-Fullerenophosphaten, die gegenüberliegende Hemisphere mit einem anderen Trismalonat funktionalisiert. Dadurch erhielt man Hexakisaddukte die zwei unabhängige polare Addendenzonen besitzen, die getrennt voneinander entschützt und in dieser Form dann auch funktionalisiert werden können. Dies wurde mit der Synthese von teilweise und vollständig entschützten Hexakisaddukte demonstriert. In einem letzten Schritt wurde gezeigt, dass mit Hilfe der Kupfer katalysierten Azid-Alkin-Cycloaddition weitere funktionale Einheiten an die Trisbromidbausteine gekoppelt werden können. Nach intermediärer Umwandlung in ein Trisazid wurden Derivate mit Phenyl- und Zinkporphyrinsubstituenten synthetisiert. Im Falle des Phenylderivats wurden erste Ergebnisse im Hinblick auf die Komplexierung von Zinkionen duch die drei vororganisierten Triazoleinheiten erzielt. Die Möglichkeit des Zinkporphyrinderivats Stickstoffdonoren zu komplexieren und damit als bifunktioneller Wirt zu dienen wurde untersucht. Gerade diese letzten Moleküle verdeutlichen das enorme Potential dieser Strategie. Sie ermöglicht schnellen Zugang zu e,e,e-Trisaddukten mit gleichzeitiger Kontrolle über die räumliche Orientierung der Addenden. Diese grundlegende Struktur kann als Baustein für die Organisation verschiedenster funktioneller Einheiten dienen.

Im Rahmen dieser Dissertation wurden Kupfer-katalysierte Reaktionen und deren Anwendung in der organischen Synthese untersucht. Hierbei wurden neue Methoden zur direkten C-C-, C-S- und C-P-Bindungsknüpfung von Heterozyklen entwickelt, von denen zwei unter metallfreien Reaktionsbedingungen ablaufen. Im ersten Abschnitt „The copper-catalyzed Sonogashira-Hagihara-type cross-coupling reactions“ werden Kreuzkupplungen von Arylhalogeniden mit terminalen Alkinen beschrieben, die durch sub-mol% Mengen an Kupfersalzen katalysiert werden. Im Laufe der Untersuchungen stellten sich alle getesteten Kupfersalze als katalytisch aktiv heraus, und es konnte gezeigt werden, dass die Struktur des Liganden für die erfolgreiche Durchführung der Reaktion entscheidend war. Zusätzlich wurde die Substratbreite und mechanistische Details mittels Kinetikmessungen und DFT (Dichtefunktionaltheorie) untersucht. Im zweiten Forschungsprojekt „Copper-mediated direct oxidative cross-couplings of 1,3,4-oxadiazoles with polyfluoroarenes“ wurde der entscheidende Einfluss von Kupferkatalysatoren auf direkte nach milden Reaktionsbedingungen ablaufende Csp2-H/Csp2-H Kupplungsreaktionen untersucht. Bisher wurden Polyfluoraren-haltige 1,3,4-Oxadiazole durch Zyklisierung von 1-Benzoyl-2-pentafluorobenzoylhydrazine erhalten. Es wurde gezeigt, dass die Bindungsbildung zwischen zwei C-H-Bindungen unter Bildung einer biarylischen Verbindung mit Hilfe eines Kupferkatalysators möglich ist. Hierbei waren Acetonitril als Lösungsmittel und reiner Sauerstoff für den Ablauf der Reaktion wichtig. Eine Vielzahl von biarylischen Substraten konnte in moderaten bis guten Ausbeuten erhalten werden. Der folgende Abschnitt, mit dem Titel „Transition metal-free direct C-H bond thiolation or phosphorylation of 1,3,4-oxadiazoles and related heteroarenes“, lag die Idee zugrunde, neue Bindungsbildungsreaktionen für die Funktionalisierung von 1,3,4-Oxadiazolen unter übergangsmetallfreien Reaktionsbedingungen zu ermöglichen. Es konnte die C-S bzw. die C-P Bindungsbildung über eine direkte Funktionalisierung von einer Reihe von Heteroarenen ermöglicht werden. Im Speziellen wurden im dritten Forschungsprojekt neben 1,3,4-Oxadiazolen auch Indole, Benzothiazole, N-Phenylbenzimidazol und Koffein thioliert. Die entsprechenden Produkte ließen sich in exzellenten Ausbeuten erhalten. Weiterhin konnte im vierten Forschungsprojekt eine Vielzahl von 2-substituierten Oxadiazolen und verwandte Heterozyklen phosphoryliert und in guten bis exzellenten Ausbeuten erhalten werden. Darüberhinaus wurde eine weitere Kupfer-katalysierte Reaktion „Copper-catalyzed synthesis of alpha-thiophenyl carbonyl compounds through S-S bond cleavage and C-C bond activation“ entdeckt, mit der alpha-Thiophenyl-carbonylverbindungen durch einen Kupfer-katalysierten dualen C-C/S-S-Bindungsbruch entstehen. Trotz einer Vielzahl von C-C- Bindungsbildungsreaktionen durch selektiven C-C-Bindungsbruch, war dies das erste Beispiel für die Bildung einer C-S-Bindung durch selektiven C-C-Bindungsbruch von beta-Diketonen. Acetonitril war erneut entscheidend für den Erfolg der Reaktion. Mit den optimierten Reaktionsbedingungen konnten aus den entsprechenden Diarylsulfiden, beta-Diketonen und beta-Ketoestern verschiedene alpha-Arylthioketone und alpha-Arylthioester synthetisiert werden. Sowohl Alkyl- als auch Aryl- funktionalisierte beta-Diketone/beta-Ketoester, wie auch eine Vielzahl von Diaryldisulfiden ließen sich in der Reaktion umsetzen.

Ziel dieser Arbeit ist es, durch Einsatz computerchemischer Methodik, Einblicke in den Verlauf und Ausgang stereoselektiver organokatalytischer Reaktionen zu erhalten. Besonderes Augenmerk wird auf die Beschreibung bis dato nicht literaturbekannter Reaktionsmechanismen und Vorhersagen über die Stereoselektivität der entsprechenden Reaktionen im Experiment gelegt. Die Methoden die in dieser Arbeit besprochen werden sind zum größten Teil quantenmechanische Methoden. Des weiteren wurden Methoden basierend auf Newtonscher Mechanik sowie auf Basis von Reaktionskinetik verwendet. Der erste Teil der Arbeit umfasst eine umfangreiche Studie über die Genauigkeit der zur Verfügung stehenden quantenmechanischen Methoden im Hinblick auf die Energiebarrieredifferenzen zwischen diastereomeren Überganszuständen. Als Referenzenergien wurden post-Hartree Fock ab initio Daten verwendet, die sich dadurch auszeichnen, dass sie, durch explizite Korrelation,systematisch bis zur Konvergenz der Ergebnisse erweiterbar sind. Es stellte sich heraus, dass Experimentaldaten sich nur bedingt als Referenz eignen, da schlechte Vorhersagen selten veröffentlicht werden, aber für die Beurteilung essentiell sind Es kann gezeigt werden, dass post-Hartree Fock ab initio Methoden bei systematischer Erweiterung früh zum Erreichen von Konvergenz in der Referenzenergie führen. Die Ergebnisse lassen sich mit den meisten Dichtefunktionaltheoriemethoden qualitativ reproduzieren. Um Energien quantitativ korrekt zu reproduzieren, sollten moderne dispersionskorrigierte DFT Methoden mit großem Basissatz verwendet werden. In vielen Fällen ist dann eine genaue Beschreibung von Strukturen und Energien der relevanten Übergangszustände auf einem Niveau möglich, dass zur quantitativen Vorhersage von Diastereomer- und Enantiomerverhältnissen ausreicht. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Reaktionsmechanismus der Organosilizium katalysierten diastereoselektiven 1,3-dipolare Cycloaddition zwischen Hydrazonen und Cyclopentadien anhand von DFT Modellreaktionen untersucht. Die Modellierung des Mechanismus legt eine Reaktion über Silizium-Kation-Hydrazonaddukte nahe. Man kann darauf schließen, dass potenziell katalytisch aktive Siliziumverbindungen eine gute Abgangsgruppe aufweisen sollten. Experimentelle Untersuchungen im Arbeitskreis konnten diese Vorhersage bestätigen. Ausgehend von der Modellreaktion wurden Voraussetzungen für einen potentiell enantioselektiven Katalysator abgeleitet. Im dritten Teil der Arbeit wurden autokatalytisch-organokatalytische Reaktionen untersucht. Ausgehend von einem literaturbekanntem Modell für autokatalytisch-metallkatalytische Reaktionen wurden realitätsnahe Modelle entwickelt, die autokatalytische Amplifikation in autokatalytisch-organokatalytischen Reaktionen erlauben. Ziel dieser Studie ist nötigen Voraussetzungen für autokatalytische Amplifikation zu beschreiben. Die entsprechenden Reaktionsnetzwerke wurden in einem Reaktionskinetikmodell beschrieben, welches durch schrittweise Integration der Ratengleichungen gelöst wurde. Aus den Modellen kann abgeleitet werden, dass sich Amplifikation in organo-autokatalytischen Reaktionen durch eine selektive Anreicherung des katalytisch aktiven Produktes der Reaktion erzielen lässt. Um das zu erreichen wird vorgeschlagen, di- oder oligomerisierbare Reaktionsprodukte zu verwenden. Während in den bisherigen Modellen die Bildung stabiler Heterodimere als nötige Grundlage angenommen wird, können wir zeigen, dass die Dimerbildung allein für enatioselektive Amplifikation ausreichen kann und auch Systeme die stabile Homodimere bilden potenziell die gewünschte Aktivität zeigen können. An Systemen, die die vorhergesagten Eigenschaften im Experiment aufweisen wird momentan weitergeforscht. Der vierte Teil der Arbeit befasst sich mit experimentellen und quantenmechanischen Untersuchungen an einer Aldoladditions-Reaktion, welche spontane Bildung von Enantiomerenüberschüssen aufweist. Ziel der Untersuchung war zum Einen, zu klären ob diese Reaktion eine Amplifikation von Enantioselektivität erlaubt, und zum Anderen die Gründe für das spontane Auftreten eines Enantiomerenüberschusses zu finden. Aus quantenmechanischen Untersuchungen zum Reaktionsmechanismus und Röntgenkristallstrukturuntersuchungen am Reaktionsprodukt lässt sich ableiten, dass im vorliegenden Fall Produktdimer-Katalyse allein nicht ausreicht um das beobachtete spontane Auftreten eines Enantiomerenüberschusses zu erklären. Die Auswertung der Kristallstrukturanalyse zeigt, dass die erwarteten Produkt-Produkt Wechselwirkung zwar vorhanden sind, sich aber im Kristall, und daher mit größter Wahrscheinlichkeit auch an der Kristalloberfläche deutlich von den Modellwechselwirkungen unterscheiden. The aim of this work is the application of computational chemical methods, in order to gain insight into the process and products of stereoselective organocatalytic reactions. Special attention is paid to the description of up-to-date literature unknown reactions and predictions of the stereoselectivity of the corresponding experimental reactions. The approaches discussed in this work are predominantly quantum mechanical methods. Newton mechanical methods (molecular mechanics) and reaction kinetics based methods were also applied. The first part of this work comprises a comprehensive assessment of accuracy of the available quantum mechanical methods in respect to the energy-barrier differences of pairs of diastereomeric transition states. Since energy differences below one kcal/mol can lead to qualitatively decisive differences in predicted product distributions, only methods allowing a smaller error than one kcal/mol can be looked upon as accurate. Post-Hartree Fock ab initio methods were used to generate accurate reference energies, as they can be systematically improved until their results converge. Experimental results proved to be a poor reference, since poorly predicted results are least likely to be published, but vital for the assessment process. We were able to show that the reference energies of post-Hartree Fock ab initio methods rapidly converge upon systematic improvement. The benchmark results are qualitatively reproducible with most density functional theory (DFT) methods. In order to reproduce the benchmark results quantitatively correctly, modern dispersion corrected DFT methods should be employed in combination with an extended basis set. In many cases, an accurate description of structures and energies of the transition states is possible on an adequate level for the quantitative prediction of enantiomer and diastereomer distributions. In the second part of this work, the reaction mechanism of the organo-silicon catalyzed diastereoselective 1,3-dipolar cycloadditions between hydrazones and cyclopentadiene is studied in a DFT model. According to the DFT study, a silicon cation catalyzed mechanism seems most likely. The modeling of the mechanism allows the conclusion that the reactions proceed via a silicon cation-hydrazone adduct. Concluding, potentially active silicon compounds should carry a good leaving group, as was confirmed by experimental studies in our group. Based on the model reaction, prerequisites for potential enantioselective catalysts were concluded. In the third part of this work, autocatalytic organo-catalytic reactions are studied. Starting from a literature known model for autocatalytic metal-catalytic reactions, realistic models that allow autocatalytic amplification in autocatalytic organocatalytic reactions are developed. The aim of this study is to describe the necessary prerequisites that result in autocatalytic amplification. The reaction networks were described by a reaction kinetic model, which was solved by stepwise integration of the rate equations. We conclude from the models studied that amplification in organo- and autocatalytic reaction systems can only be achieved by an effective accumulation of the catalytically active product. In order to comply, reactions that allow the formation of product dimers or oligomers are proposed to be employed. While preceding studies concluded that the formation of stable homodimers is necessary, we were able to show that the formation of any dimers can also be sufficient and that the formation of stable homodimers can also lead to enantiomeric amplification. It is possible that some literature known reactions that show only weak positive linear effects react according to the latter model. Research on systems with the predicted properties is being continued. The fourth part of this work aims at the experimental and quantum mechanical description of aldol reactions, which allow the spontaneous formation of enantiomeric excesses in experiments. The aim of the study is to clarify if this model reaction allows amplification of enatioselectivity and to find the driving force towards the spontaneous formation of enantiomeric excess. In the experimental approach, an amplification of an initial enantiomeric excess was observed in few cases, but can only be attributed to dissociative processes, which cannot be exploited synthetically. Quantum mechanical studies on the reaction mechanism and X-ray crystallographic studies allow the conclusion that in the current case, product dimer catalysis alone is not sufficient to explain the experimental finding of spontaneous occurrence of enantiomeric excesses. The crystallographic study showed that the proposed product-product interaction schemes are present, but significantly differ from the modeled structures. We can conclude that especially in oligomers, in crystals and on their surface, interactions differ significantly from the model system.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige N-heterocyclische Verbindungen auf Oximidazoliumbasis synthetisiert und ihre Eignung als Liganden in der Suzuki-Kreuzkupplung anhand von verschiedenen Testsystemen untersucht. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Fokus auf die Synthese von 1-Hydroxyimidazol-3-oxid-Derivaten gelegt. Der zweite Teil beschäftigt sich mit verschiedenen Varianten der Suzuki-Kreuzkupplung. So wurden die synthetisierten Verbindungen als Ligandenvorstufen unter Verwendung eines in situ Systems erfolgreich in verschiedenen Suzuki-Kreuzkupplungen eingesetzt. Ebenso wurde eine ligandenfreie Variante der Suzuki-Kreuzkupplung untersucht. Die Anwendungsbreite dieses einfachen und unter milden Reaktionsbedingungen ablaufenden Systems wurde anhand eines Substratscreenings getestet. Es gelang, sterisch nicht gehinderte und aktivierte Arylbromide sowohl in Dioxan als auch in reinem Wasser erfolgreich zu kuppeln. Within the scope of this work, novel N-heterocyclic compounds based on oximidazoles were synthesized and tested for their applicability as ligands in Suzuki cross coupling reactions by using different test systems. In the first part of this work the focus laid on the synthesis of 1 hydroxy-imidazole-3-oxide derivatives. The second part deals with different variations of the Suzuki cross coupling reaction. There the synthesized compounds were successfully applied as precursors in various Suzuki cross coupling reactions using an in situ system. In the second part a ligand free modification of Suzuki cross coupling reaction was investigated as well. In a substrate screening the scope of this simple and mild system was tested. Sterically non hindered and activated aryl bromides were successfully coupled in both dioxane and pure water.

Die Malaria und andere Infektionskrankheiten sind immer noch die Haupttodesursache in Entwicklungsländern. Durch das jahrzehntelange Versäumnis, neue Wirkstoffe zu entwickeln, und durch die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herkömmliche Medikamente sind in vielen Regionen der Erde besorgniserregende Zahlen über Neuinfektionen und Todesfälle zu beobachten. Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist daher dringend erforderlich und die Hauptaufgabe des Sonderforschungsbereichs 630 an der Universität Würzburg. An diesem interdisziplinären Projekt beteiligt sich unsere Forschungsgruppe vor allem mit der Naturstoffklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide. Neben ihren interessanten strukturellen Eigenschaften haben mehrere Vertreter dieser Sekundärmetabolite vielversprechende Aktivitäten gegen Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Dioncophyllin C (24), das bisher wirksamste Naphthylisochinolin gegen P. falciparum, zeigt nicht nur eine exzellente Aktivität in vitro, sondern auch in vivo. In Kooperation mit der Forschergruppe von K. Baumann (Braunschweig) führte man QSAR-Studien durch, um die für die biologische Wirkung entscheidenden Strukturmerkmale zu identifizieren und neue vereinfachte Analoga der Leistruktur 24 vorzuschlagen. Ziel der vorliegenden Arbeit war aufbauend auf Vorarbeiten in unserer Gruppe die Darstellung von strukturell vereinfachten Derivaten des Naturstoffs 24. Die Ergebnisse der biologischen Untersuchungen sollten ausgewertet und somit neue Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufgestellt werden. Weiterhin sollten auch Chinolinium-Salze, die man als Analoga der N,C-verknüpften Naphthylisochinoline ansehen kann, synthetisiert werden und innerhalb des SFB 630 und bei unseren Partnern am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivität untersucht werden. Man erhoffte sich neben möglichen antiinfektiven Eigenschaften auch Rückschlüsse auf Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Zusätzlich sollte die synthetische und analytische chemische Expertise unseren Kooperationspartnern in zwei Projekten außerhalb des SFB 630 zur Verfügung gestellt werden. Dabei handelte es sich einerseits um die Strukturaufklärung von Biosyntheseintermediaten mit Hilfe der HPLC-NMR-Kopplung und andererseits um die Darstellung langkettiger Aldehyde für die biologische Untersuchung des Prä-Penetrationsprozesses eines getreideschädigenden Pilzes., Malaria and other infectious diseases are still the most common cause of death in developing countries. Due to the failure of developing new drugs and the increasing resistance there are alarming numbers of new incidences and death cases in many regions of the world. The search for urgently needed drugs is the main task of the Sonderforschungsbereich 630 (SFB 630) of the University of Würzburg. Our research group participates in this interdisciplinary project with the naphthylisoquinoline alkaloids. Besides their interesting structural properties several of these secondary metabolites also have promising activities against plasmodia, leishmania, and trypanosoma. Dioncophylline C (24), the so far most active naphthylisoquinoline alkaloid against P. falciparum, does not only show activity in vitro but also in vivo. In cooperation with the research group of K. Baumann (Braunschweig) QSAR studies were accomplished in order to find the structural features that are important for the biological effect and to suggest new structurally simplified analogs of the lead structure 24. Based on previous work in our group the main task of this thesis was the synthesis of structurally simplified derivatives of the natural product 24. The results of the biological investigations were to be analyzed and new structure-activity relationships were to be established. Furthermore, quinolinium salts, which can be seen as analogs of the N,C-coupled naphthylisoquinolines, were to be synthesized and tested for their biological properties by our external partners of the Swiss Tropical and Public Health Institute and within the SFB 630. Besides the possible antiinfective activities conclusions on structure-activity relationship studies were of interest. In addition the synthetic and analytical expertise was to be offered to two of our external cooperation partners. The projects were on the one hand the structure elucidation of biosynthetic intermediates using the HPLC-NMR technique and on the other hand the synthesis of very-long chain aldehydes for biological investigations of the pre-penetration process of a cereal-damaging fungus.

The current work aims to contribute to the proteome research, which means the ultimate characterization of all proteins that are encoded by the genome and expressed in the cell. The work described in this thesis utilizes a method of functional proteomics, called Capture Compound Mass Spectrometry™. In this method, small synthetic trifunctional molecules are used as chemical probes for functional isolation and identification of certain classes of enzymes. A capture compound (CC) has a) a selectivity function (e.g., enzyme substrate or inhibitor) for specific targeting the active site of an enzyme, b) a reactivity function (a photo-crosslinker) for covalent attachment to the protein under UV light, and c) a sorting function (e.g., biotin) for isolation of the captured protein. This makes it possible to analyze these proteins with SDS-PAGE or identify them via LC-MS/MS. In the present work, CCs were designed and/or applied to target two important enzyme families: methyltransferases (MTases) and ATP-binding proteins (ABPs). The CC for MTase isolation had S-Adenosyl-L-homocysteine as selectivity function, a phenyl azide as reactivity function and a terminal alkyne as a chemical handle for the sorting function. The latter could be attached to the CC after the UV photo-crosslinking via Click chemistry. As a Click reaction, the copper-catalyzed 1,3-dipolar azide-alkyne cycloaddition was used. The Click-SAH CC was successfully tested for its ability to capture the MTase MTaq.I. Various conditions of the capture process, such as detection method (fluorescence or streptavidin beads isolation), the length of the “sorting linker”, as well as the cycloaddition conditions, were optimized. In the second project, a series of gamma-ATP CCs for isolation of nucleoside kinases and other ABPs were tested. The CCs differed in terms of reactivity functions (phenyl azide, tetrafluorinated phenyl azide and trifluoromethyl diazirine) and the structure of the linker between the ATP and the rest of the molecule. The gamma-ATP CCs showed very different profiles towards the purified nucleoside kinases and towards the ABPs from E. coli lysate. From E. coli lysate, 62 ABPs were specifically isolated, among them known ATP-binders, but also as four uncharacterized proteins, thymidylate kinase (also captured in purified form) and Universal stress protein D, which was not known to be ATP-binding before.

Obwohl die Chinocycline bereits in den 1950er-Jahren aus einem Bodenbakterium isoliert werden konnten, wurde bislang kein synthetischer Zugang zu diesen strukturell sehr interessanten Naturstoffen entwickelt. Ein Ziel dieser Arbeit war es, den AB-Ring-Baustein der Chinocycline über eine enantioselektive Diels-Alder-Reaktion aufzubauen. Hierfür wurde eine breite Zahl an unterschiedlichen Dienophilsubstraten getestet, wobei sich ein Esterdienophil als geeignetes Substrat erwies. Dieses Esterdienophil konnte in einer enantioselektiven, intramolekularen Diels-Alder-Reaktion mit einem CBS-Katalysator zum gewünschten [4+2]-Cycloadditionsprodukt und in drei weiteren Stufen zum benötigten AB-Ring-Baustein umgesetzt werden. Ein weiterer wichtiger Schwerpunkt dieser Arbeit war es, einen synthetischen Zugang zur einzigartigen EF-(Pyrrolopyrrol)-Ring-Struktur der Chinocycline zu entwickeln. Hierfür wurden unterschiedliche Lösungsansätze verfolgt, wobei der Versuch, den E-Ring als letzten gerüstbildenden Schritt zu schließen, nicht den erwünschten Erfolg zeigte. Aus diesem Grund wurde der F-Ring in einer weiterentwickelten Herangehensweise als letzter gerüstbildender Schritt geschlossen. Über den hierfür entwickelten synthetischen Zugang, ausgehend von einem lithiierten Iminoether und einem Lacton, konnte der E-Ring erfolgreich eingeführt werden. Die synthetisch anspruchsvolle Cyclisierungsreaktion zum Aufbau des F-Rings war über eine säurevermittelte Ringschlussreaktion möglich, wobei die erwünschte Zielstruktur in wenigen Stufen und in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten werden konnte., Although the Quinocyclines were isolated in the 1950´s, a synthesis of these structurally very interesting compounds has not been reported yet. One goal of this work was to develop an enantioselective access to the AB-ring building block of the Quinocyclines via an asymmetric catalyzed Diels-Alder reaction. Different dienophiles and catalysts have been tested but an intermolecular approach did not deliver the desired product. Therefore, an intramolecular approach with an ester dienophile has been investigated. With the CBS-catalyst it was possible to conduct an intramolecular enantioselective Diels-Alder reaction and to obtain the desired lactone. This [4+2]-cycloaddition product has been converted into the AB ring building block in three steps and in good yields. The second goal of this PhD thesis was to find a synthetic access to the unique EF-(pyrrolopyrrole)-ring substructure of the Quinocyclines. Different approaches have been investigated but all cyclization conditions to close the E-ring as last step failed. Based on these results, it was reasonable to introduce the E-ring in an already activated form and to close the F-ring as the last step. The activated E-Ring was introduced via the reaction of a lithiated iminoether with a lactone. The synthesis of the unique heterocycle structure was possible via an acid catalyzed cyclization with a tosylated amidine as reactant. The EF-ring heterocycle structure could be synthesized in a few steps in very good yields.