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Existen escasos trabajos realizados en niños y adolescentes con trastorno bipolar (TBP) en los que se evalue la estructura del sueño. Además, los estudios presentan diferencias metodológicas y reportan resultados heterogéneos. El presente trabajo se estructura alrededor de dos estudios originales y una revisión sistemática. Ambos estudios son los primeros en utilizar un grupo control patológico con el objetivo de controlar el efecto que la comorbilidad asociada al Trastorno bipolar pediátrico pueda ejercer sobre la estructura del sueño. En el primer estudio (Estudio I) se evalúan variables polisomnográficas y psicopatológicas en niños y adolescentes con TBP y se comparan con las obtenidas en los niños y adolescentes con Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y en niños y adolescentes sin patología psiquiátrica. Hasta donde alcanza nuestro conocimiento, este es el primer estudio polisomnográfico realizado a niños y adolescentes con TBP en fase interepisódica reclutados ambulatoriamente. Son cuatro los objetivos principales del Estudio I. El primero es determinar si el patrón polisomnográfico de los niños y adolescentes con trastorno bipolar nos permite diferenciarlo del de los niños y adolescentes sanos , el segundo es averiguar si la estructura del sueño en niños y adolescentes con trastorno bipolar nos permite diferenciarlos de otros trastornos prevalentes y de difícil diagnóstico diferencial en la edad pediátrica, el tercero es determinar si existen diferencias polisomnográficas entre los niños y adolescentes sin patología psiquiátrica y los niños y adolescentes con TDAH y, el cuarto y último objetivo es evaluar si existe relación entre la sintomatología afectiva y ansiosa y las variables polisomnográficas. El segundo estudio (Estudio II) evalúa el patrón polisomnográfico del Trastorno de disregulación disruptivo del estado de ánimo (T18EA) comparándolo con el obtenido en los niños y adolescentes con TBP y TDAH. Hasta donde alcanza nuestro conoc, Sleep structure research performed in children and adolescents with bipolar disorder (PBD) is scarce. In addition, the studies present methodological differences and report heterogeneous results. The present work contains two original studies and a systematic review. Both studies are the first to use a pathological control group for the comorbidity effect on the sleep structure. In the first study (Study I), polysomnographic and psychiatric variables in children and adolescents with PBD were compared with those obtained in children and adolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and in healthy youths. As far as our knowledge is concerned, this is the first polysomnographic study carried out on outpatient euthymic children and adolescents with PBD. Four are the main objectives of this study. The first one is to determine differences between bipolar and healthy groups. The second one is to determine differences between bipolar and ADHD groups. The third one is to determine differences between ADHD and healthy groups. Finally, the last objective is to evaluate the relationship between psychiatric symptoms and polysomnographic variables. Study II evaluates the polysomnographic pattern in youths with Disruptive Mood Dysregulation Disorder (DMDD) and compares it with that obtained in youths with PBD and ADHD. As far as our knowledge is concerned, this is the first polysomnographic study carried out in children and adolescents with DMDD. PBD and DMDD were related and, the relationship between them remains unclear. The three main objectives of the second study are, first, to provide more evidence about differences or similarities between PBD and DMDD. The second and third objectives are to determine differences between DMDD and PBD and ADHD groups. The Study I results show different sleep structures between groups; the relationship between some polysomnographic variables and depressive and anxious symptoms; and bipolar subtypes share the same sleep stru

Existen escasos trabajos realizados en niños y adolescentes con trastorno bipolar (TBP) en los que se evalue la estructura del sueño. Además, los estudios presentan diferencias metodológicas y reportan resultados heterogéneos. El presente trabajo se estructura alrededor de dos estudios originales y una revisión sistemática. Ambos estudios son los primeros en utilizar un grupo control patológico con el objetivo de controlar el efecto que la comorbilidad asociada al Trastorno bipolar pediátrico pueda ejercer sobre la estructura del sueño. En el primer estudio (Estudio I) se evalúan variables polisomnográficas y psicopatológicas en niños y adolescentes con TBP y se comparan con las obtenidas en los niños y adolescentes con Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y en niños y adolescentes sin patología psiquiátrica. Hasta donde alcanza nuestro conocimiento, este es el primer estudio polisomnográfico realizado a niños y adolescentes con TBP en fase interepisódica reclutados ambulatoriamente. Son cuatro los objetivos principales del Estudio I. El primero es determinar si el patrón polisomnográfico de los niños y adolescentes con trastorno bipolar nos permite diferenciarlo del de los niños y adolescentes sanos , el segundo es averiguar si la estructura del sueño en niños y adolescentes con trastorno bipolar nos permite diferenciarlos de otros trastornos prevalentes y de difícil diagnóstico diferencial en la edad pediátrica, el tercero es determinar si existen diferencias polisomnográficas entre los niños y adolescentes sin patología psiquiátrica y los niños y adolescentes con TDAH y, el cuarto y último objetivo es evaluar si existe relación entre la sintomatología afectiva y ansiosa y las variables polisomnográficas. El segundo estudio (Estudio II) evalúa el patrón polisomnográfico del Trastorno de disregulación disruptivo del estado de ánimo (T18EA) comparándolo con el obtenido en los niños y adolescentes con TBP y TDAH. Hasta donde alcanza nuestro conoc, Sleep structure research performed in children and adolescents with bipolar disorder (PBD) is scarce. In addition, the studies present methodological differences and report heterogeneous results. The present work contains two original studies and a systematic review. Both studies are the first to use a pathological control group for the comorbidity effect on the sleep structure. In the first study (Study I), polysomnographic and psychiatric variables in children and adolescents with PBD were compared with those obtained in children and adolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and in healthy youths. As far as our knowledge is concerned, this is the first polysomnographic study carried out on outpatient euthymic children and adolescents with PBD. Four are the main objectives of this study. The first one is to determine differences between bipolar and healthy groups. The second one is to determine differences between bipolar and ADHD groups. The third one is to determine differences between ADHD and healthy groups. Finally, the last objective is to evaluate the relationship between psychiatric symptoms and polysomnographic variables. Study II evaluates the polysomnographic pattern in youths with Disruptive Mood Dysregulation Disorder (DMDD) and compares it with that obtained in youths with PBD and ADHD. As far as our knowledge is concerned, this is the first polysomnographic study carried out in children and adolescents with DMDD. PBD and DMDD were related and, the relationship between them remains unclear. The three main objectives of the second study are, first, to provide more evidence about differences or similarities between PBD and DMDD. The second and third objectives are to determine differences between DMDD and PBD and ADHD groups. The Study I results show different sleep structures between groups; the relationship between some polysomnographic variables and depressive and anxious symptoms; and bipolar subtypes share the same sleep stru

Existen escasos trabajos realizados en niños y adolescentes con trastorno bipolar (TBP) en los que se evalue la estructura del sueño. Además, los estudios presentan diferencias metodológicas y reportan resultados heterogéneos. El presente trabajo se estructura alrededor de dos estudios originales y una revisión sistemática. Ambos estudios son los primeros en utilizar un grupo control patológico con el objetivo de controlar el efecto que la comorbilidad asociada al Trastorno bipolar pediátrico pueda ejercer sobre la estructura del sueño. En el primer estudio (Estudio I) se evalúan variables polisomnográficas y psicopatológicas en niños y adolescentes con TBP y se comparan con las obtenidas en los niños y adolescentes con Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y en niños y adolescentes sin patología psiquiátrica. Hasta donde alcanza nuestro conocimiento, este es el primer estudio polisomnográfico realizado a niños y adolescentes con TBP en fase interepisódica reclutados ambulatoriamente. Son cuatro los objetivos principales del Estudio I. El primero es determinar si el patrón polisomnográfico de los niños y adolescentes con trastorno bipolar nos permite diferenciarlo del de los niños y adolescentes sanos , el segundo es averiguar si la estructura del sueño en niños y adolescentes con trastorno bipolar nos permite diferenciarlos de otros trastornos prevalentes y de difícil diagnóstico diferencial en la edad pediátrica, el tercero es determinar si existen diferencias polisomnográficas entre los niños y adolescentes sin patología psiquiátrica y los niños y adolescentes con TDAH y, el cuarto y último objetivo es evaluar si existe relación entre la sintomatología afectiva y ansiosa y las variables polisomnográficas. El segundo estudio (Estudio II) evalúa el patrón polisomnográfico del Trastorno de disregulación disruptivo del estado de ánimo (T18EA) comparándolo con el obtenido en los niños y adolescentes con TBP y TDAH. Hasta donde alcanza nuestro conoc, Sleep structure research performed in children and adolescents with bipolar disorder (PBD) is scarce. In addition, the studies present methodological differences and report heterogeneous results. The present work contains two original studies and a systematic review. Both studies are the first to use a pathological control group for the comorbidity effect on the sleep structure. In the first study (Study I), polysomnographic and psychiatric variables in children and adolescents with PBD were compared with those obtained in children and adolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and in healthy youths. As far as our knowledge is concerned, this is the first polysomnographic study carried out on outpatient euthymic children and adolescents with PBD. Four are the main objectives of this study. The first one is to determine differences between bipolar and healthy groups. The second one is to determine differences between bipolar and ADHD groups. The third one is to determine differences between ADHD and healthy groups. Finally, the last objective is to evaluate the relationship between psychiatric symptoms and polysomnographic variables. Study II evaluates the polysomnographic pattern in youths with Disruptive Mood Dysregulation Disorder (DMDD) and compares it with that obtained in youths with PBD and ADHD. As far as our knowledge is concerned, this is the first polysomnographic study carried out in children and adolescents with DMDD. PBD and DMDD were related and, the relationship between them remains unclear. The three main objectives of the second study are, first, to provide more evidence about differences or similarities between PBD and DMDD. The second and third objectives are to determine differences between DMDD and PBD and ADHD groups. The Study I results show different sleep structures between groups; the relationship between some polysomnographic variables and depressive and anxious symptoms; and bipolar subtypes share the same sleep stru

Els fàrmacs antidepressius necessiten unes quantes setmanes per aconseguir una resposta clínica (Trivedi et al., 2006). Una possible explicació és que l'augment de la concentració de serotonina (5-HT) extracel·lular produïda pels inhibidors de la recaptació de serotonina (ISRS) estigui limitada per l'activació dels autoreceptors 5-HT1A. La utilització de molècules que antagonitzin el receptor 5-HT1A i el dessensibilitzin podria escurçar la resposta antidepressiva i/o augmentar-ne l'efecte. Es realitzen dos assajos clínics utilitzant dues molècules amb acció sobre el 5-HT1A: el Pindolol, un fàrmac amb acció antagonista parcial del receptor 5-HT1A i el DU125530 un nou fàrmac amb acció antagonista completa del receptor 5-HT1A. Es revisa la rellevància del receptor 5-HT1A en el tractament antidepressiu que s'exposa al llarg de la introducció. També es realitza un estudi de metaanàlisi dels assajos clínics controlats realitzats amb pindolol afegit al tractament antidepressiu amb ISRS per l'escurçament i potenciació de la resposta antidepressiva en pacients amb depressió no resistent., Antidepressant drugs require several weeks to achieve a clinically meaningful improvement of depression. One explanation is that the extracellular serotonin (5-HT) concentration produced by reuptake blockade of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) is limited by the activation of autoreceptors (5-HT1A). Molecules with an antagonism action on 5-HT1A may be useful to enhance or accelerate antidepressive response of SSRI. Two clinical trial are conducted: one with pindolol, a partial 5-HT1A antagonist and one with DU125530 a new full 5-HT1A antagonist. A review about the relevance of 5-HT1A receptor in the SSRI response is also done exposed too in the introduction part of the thesis. A meta-analysis of randomized controlled trials of pindolol augmentation in patients with nonresistant depression is also performed.

La aplicación de la evidencia científica disponible sobre la depresión mayor (DM) en la práctica clínica es compleja. Numerosos estudios muestran que más del 50% de los pacientes depresivos en Atención Primaria (AP) no reciben atención apropiada, o tratamientos eficaces. El proceso de difusión e implementación de las Guías de Práctica Clínica (GPC) induce cambios modestos en la práctica clínica. Una versión computarizada e integrada en los registros clínicos electrónicos de AP de Cataluña de la adaptación de la GPC de la Depresión Mayor en el Adulto del SNS (GPC-DEPc), ofrece una oportunidad extraordinaria para mejorar los resultados. Objetivos: Se evalúan los efectos de un proceso activo de implementación multifacética de la GPC-DEPc, mediante el análisis de su utilización y de los resultados clave en diagnóstico, adecuación y adherencia al tratamiento antidepresivo (AD), utilización de servicios especializados en Salud Mental y conductas suicidas. Metodología: Se realiza un ensayo aleatorizado por conglomerados, multicéntrico, en diez centros de AP de Barcelona, coordinados con un mismo servicio de salud mental. En 5 centros la GPC-DEPc se implementa activamente y en otros 5 se realiza el proceso habitual y sirven como control. El proceso activo de cuatro meses incluye: formación interactiva, visitas de extensión educativa, auditoría con feedback regular y recordatorios periódicos. Analizamos la utilización de la guía para todos los pacientes con diagnóstico de DM antes de la implementación (T0) y durante seis meses tras inicio implementación (T1). Se revisan los cambios en el diagnóstico, uso de antidepresivos, de servicios especializados y conductas suicidas durante T0 y T1, comparando los centros controles y activos. Resultados: En T1 la implementación multifacética de la GPC-DEPc se asoció con un aumento significativo en su uso en centros activos (52,7%+7,3% vs 4,1%+3,1%; p 0,001). También incrementan significativamente el diagnóstico de DM (cociente de tasas=, The application of available scientific evidence on Major Depression (MD) in clinical practice is complex. Many studies show that more than 50% of depressed patients in Primary Care (PC) do not receive appropriate care, or effective treatments. The process of dissemination and implementation of Clinical Practice Guidelines (CPG) induces modest changes in clinical practice. A new computerized and integrated version in the electronic clinical records of PC of Catalonia, of a Major Depression CPG (GPC-DEPc), offers an extraordinary opportunity to improve results. Objectives: To evaluate the effects of an active multifaceted implementation process of the CPG-DEPc, analyzing its use and the key results in diagnosis, adequacy and adherence to antidepressant treatments (AD), utilization of mental health specialized services and suicidal behavior. Methodology: A multicenter cluster randomized trial was carried out in ten PC centers in Barcelona, coordinated by the same mental health service. In 5 centers, the CPG-DEPc is actively implemented and in another 5, the usual diffusion process is performed and serve as a control. The active four-month process includes: interactive training, educational outreach visits, regular feedback audit, and periodic reminders. We analyzed the use of the guide for all patients diagnosed with MD four-month prior to implementation (T0) and for six months after starting the implementation (T1). Changes in the diagnosis, use of antidepressants and specialized services and suicidal behaviors during T0 and T1 are reviewed, comparing the control and active centers. Results: The multifaceted implementation of CPG-DEPc was associated with a significant increase in use in active centers (52.7% + 7.3% vs. 4.1% + 3.1%, p 0.001) in T1. The process also significantly increases the diagnosis of MD (rate=1.56, p 0.001) and the proportion of moderate and severe MD (41.1% vs 13.6%, p = 0.002). No significant differences were observed in terms of adequacy (2

Existe una gran brecha entre la observación clínica y científica del papel del trastorno por estrés post-traumático (TEPT) y los acontecimientos traumáticos en la vida de paciente con diagnóstico de trastorno bipolar y la casi ausencia de guías de tratamiento para esta comorbilidad. En la práctica clínica del tratamiento del trastorno bipolar hay una ausencia importante de ensayos clínicos en terapias focalizadas en el trauma de pacientes bipolares. Dada la importancia del TEPT, los eventos traumáticos y los eventos vitales en el pronóstico y la evolución en pacientes con trastorno bipolar se deberán investigar y proporcionar las intervenciones basadas en la evidencia del trauma en el trastorno bipolar. El tratamiento psicoterapéutico "Desensibilización y reprocesamiento por movimiento ocular", más conocido por sus siglas en inglés EMDR ("Eye movement desensitization and reprocessing") es un tratamiento psicológico desarrollado por Francine Shapiro y actualmente está indicado para el tratamiento del TEPT por distintas organizaciones internacionales (American Psychological Association Presidential Task Force on Evidence-Based Practice, 2006; National Institute for Clinical Excellence, 2005; Ursano y cols., 2004; World Health Organisation, 2013). EMDR se ha mostrado como una herramienta segura, útil y efectiva, siendo avalada por la evidencia científica para el tratamiento del TEPT. El presente trabajo de tesis expone los beneficios en sintomatología afectiva y traumática del primer ensayo clínico, aleatorizado y controlado de EMDR en una muestra de pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar con síntomas subsindrómicos que refieren haber sufrido eventos traumáticos. Los resultados positivos de este primer ensayo clínico de EMDR como terapia adyuvante en pacientes bipolares y síntomas subsindrómicos deberían fomentar que clínicos e investigadores se reunieran para la reflexión sobre los planes de atención e intervención más personalizada para las personas con trast, There is a large gap between clinical and scientific observation of the role of post-traumatic stress disorder (PTSD) and traumatic events in the life of a patient diagnosed with bipolar disorder and the almost absence of treatment guidelines for this comorbidity. In clinical practice, classically, trauma has not been considered as a risk factor for bipolar patients with a significant lack of clinical trials of therapies focused on adverse events. Given the importance of PTSD, traumatic events, and vital events in prognosis and outcome in patients with bipolar disorder, evidence-based interventions for trauma in bipolar disorder should be investigated and provided. The psychotherapeutic treatment "Eye movement desensitization and reprocessing" (EMDR) is a psychological treatment developed by Francine Shapiro and is currently indicated for the treatment of PTSD by different international organizations (American Psychological Association Presidential Task Force on Evidence-Based Practice, 2006, National Institute for Clinical Excellence, 2005, Ursano et al., 2004, World Health Organization, 2013). EMDR has been shown to be a safe, useful and effective tool, supported by scientific evidence for the treatment of PTSD. The present thesis presents the benefits in affective and traumatic symptomatology of the first randomized, controlled trial of EMDR in a sample of bipolar I and II patients with subsyndromal symptoms and a history of traumatic events. This first positive sign results should encourage clinicians and researchers to conduct studies with larger samples in bipolar patients with a history of trauma to finally include a trauma focused therapy in a personalized care and intervention plan. In a functional neuroimaging study (fMRI) we presented the clinical improvement and the unexpected positive modulation of the Default Mode Network (DMN) after EMDR therapy of a patient with bipolar II disorder. The results of this case study possibly open an alternative way to s

La aplicación de la evidencia científica disponible sobre la depresión mayor (DM) en la práctica clínica es compleja. Numerosos estudios muestran que más del 50% de los pacientes depresivos en Atención Primaria (AP) no reciben atención apropiada, o tratamientos eficaces. El proceso de difusión e implementación de las Guías de Práctica Clínica (GPC) induce cambios modestos en la práctica clínica. Una versión computarizada e integrada en los registros clínicos electrónicos de AP de Cataluña de la adaptación de la GPC de la Depresión Mayor en el Adulto del SNS (GPC-DEPc), ofrece una oportunidad extraordinaria para mejorar los resultados. Objetivos: Se evalúan los efectos de un proceso activo de implementación multifacética de la GPC-DEPc, mediante el análisis de su utilización y de los resultados clave en diagnóstico, adecuación y adherencia al tratamiento antidepresivo (AD), utilización de servicios especializados en Salud Mental y conductas suicidas. Metodología: Se realiza un ensayo aleatorizado por conglomerados, multicéntrico, en diez centros de AP de Barcelona, coordinados con un mismo servicio de salud mental. En 5 centros la GPC-DEPc se implementa activamente y en otros 5 se realiza el proceso habitual y sirven como control. El proceso activo de cuatro meses incluye: formación interactiva, visitas de extensión educativa, auditoría con feedback regular y recordatorios periódicos. Analizamos la utilización de la guía para todos los pacientes con diagnóstico de DM antes de la implementación (T0) y durante seis meses tras inicio implementación (T1). Se revisan los cambios en el diagnóstico, uso de antidepresivos, de servicios especializados y conductas suicidas durante T0 y T1, comparando los centros controles y activos. Resultados: En T1 la implementación multifacética de la GPC-DEPc se asoció con un aumento significativo en su uso en centros activos (52,7%+7,3% vs 4,1%+3,1%; p 0,001). También incrementan significativamente el diagnóstico de DM (cociente de tasas=, The application of available scientific evidence on Major Depression (MD) in clinical practice is complex. Many studies show that more than 50% of depressed patients in Primary Care (PC) do not receive appropriate care, or effective treatments. The process of dissemination and implementation of Clinical Practice Guidelines (CPG) induces modest changes in clinical practice. A new computerized and integrated version in the electronic clinical records of PC of Catalonia, of a Major Depression CPG (GPC-DEPc), offers an extraordinary opportunity to improve results. Objectives: To evaluate the effects of an active multifaceted implementation process of the CPG-DEPc, analyzing its use and the key results in diagnosis, adequacy and adherence to antidepressant treatments (AD), utilization of mental health specialized services and suicidal behavior. Methodology: A multicenter cluster randomized trial was carried out in ten PC centers in Barcelona, coordinated by the same mental health service. In 5 centers, the CPG-DEPc is actively implemented and in another 5, the usual diffusion process is performed and serve as a control. The active four-month process includes: interactive training, educational outreach visits, regular feedback audit, and periodic reminders. We analyzed the use of the guide for all patients diagnosed with MD four-month prior to implementation (T0) and for six months after starting the implementation (T1). Changes in the diagnosis, use of antidepressants and specialized services and suicidal behaviors during T0 and T1 are reviewed, comparing the control and active centers. Results: The multifaceted implementation of CPG-DEPc was associated with a significant increase in use in active centers (52.7% + 7.3% vs. 4.1% + 3.1%, p 0.001) in T1. The process also significantly increases the diagnosis of MD (rate=1.56, p 0.001) and the proportion of moderate and severe MD (41.1% vs 13.6%, p = 0.002). No significant differences were observed in terms of adequacy (2

Los objetivos principales de esta tesis son validar instrumentos de medida de mindfulness a nuestro contexto cultural y posteriormente poder evaluar los niveles de mindfulness en muestras de pacientes psiquiátricos en comparación con sujetos control. Esta tesis doctoral se compone de tres estudios: el primer estudio tiene como objetivo validar al español la M17S (Brown & Ryan, 2003), la escala más utilizada en estudios de investigación de mindfulness (Sauer et al., 2013) y centrada en el componente atencional del mindfulness. El segundo estudio, se centra en validar al español la PHLMS (Cardaciotto, Herbert, Forman, Moitra, & Farrow, 2008), una escala bidimensional que valora el mindfulness con dos componentes uno centrado en la atención/conciencia y otro en la actitud de aceptación. Finalmente, el tercer estudio se dirige a examinar el papel de los dos componentes del mindfulness en una muestra control no psiquiátrica y en diferentes submuestras psiquiátricas como son pacientes con diagnóstico de trastorno límite de la personalidad, trastorno por dependencia de cocaína, trastorno de la conducta alimentaria y trastorno depresivo mayor recurrente en remisión. Para ello se usan las escalas de mindfulness previamente validadas al español. Nuestros resultados sugieren que la M17S y la PHLMS versión al español permiten la medición de la capacidad de mindfulness desde una perspectiva unifactorial y bifactorial respectivamente y señalan una buena fiabilidad y validez. En relación a los dos componentes de mindfulness, nuestros resultados sugieren que hay una afectación de la aceptación en la mayoría de la muestra psiquiátrica y que esta afectación no es estado de ánimo dependiente. Esto podría indicar que el déficit en este componente podría ser un elemento transdiagnóstico clave. En relación al segundo componente de conciencia/atención, observamos que el déficit que afectaría a la mayoría de diagnósticos psiquiátricos estaría mediado en gran medida por la sintomatología an, The main objectives of this thesis are to validate questionnaires to asses mindfulness to our cultural context and later use them to measure levels of mindfulness in samples of psychiatric patients in comparison with control subjects. This doctoral thesis consists of three studies: the first study aims to validate to Spanish version of MAAS (Brown & Ryan, 2003), the most used scale in research studies of mindfulness (Sauer et al., 2013) and the MAAS is scale focused on the attentional component of mindfulness. The second study, aims to validate to Spanish version of PHLMS (Cardaciotto, Herbert, Forman, Moitra, & Farrow, 2008), a two-dimensional scale that asses mindfulness with two components, one focused on the attention/awareness and another in the acceptance. Finally, the third study is aimed at examining the role of the two components of mindfulness in a non-psychiatric control sample and in different psychiatric subsamples, including patients diagnosed with borderline personality disorder, cocaine dependence disorder, eating disorder, and recurrent major depressive disorder in remission. For this purpose, the mindfulness scales previously validated in Spanish are used. Our results suggest that the MAAS and the PHLMS Spanish version allow the measurement of the capacity of mindfulness from a unifactorial and bifactorial perspective respectively and obtain a good reliability and validity. In relation to the two components of mindfulness, our results suggest that there is impairment on acceptance in most of the psychiatric sample and that this impairment is not dependent to mood. This could indicate that the deficit in this component could be a key transdiagnostic element. In relation to the second component of awareness/attention, we note that the deficit that would affect the majority of psychiatric diagnoses would be largely mediated by the anxious-depressive symptomatology and in this sense disappears if the depressive and anxiety symptoms are considered. It i

Existe una gran brecha entre la observación clínica y científica del papel del trastorno por estrés post-traumático (TEPT) y los acontecimientos traumáticos en la vida de paciente con diagnóstico de trastorno bipolar y la casi ausencia de guías de tratamiento para esta comorbilidad. En la práctica clínica del tratamiento del trastorno bipolar hay una ausencia importante de ensayos clínicos en terapias focalizadas en el trauma de pacientes bipolares. Dada la importancia del TEPT, los eventos traumáticos y los eventos vitales en el pronóstico y la evolución en pacientes con trastorno bipolar se deberán investigar y proporcionar las intervenciones basadas en la evidencia del trauma en el trastorno bipolar. El tratamiento psicoterapéutico "Desensibilización y reprocesamiento por movimiento ocular", más conocido por sus siglas en inglés EMDR ("Eye movement desensitization and reprocessing") es un tratamiento psicológico desarrollado por Francine Shapiro y actualmente está indicado para el tratamiento del TEPT por distintas organizaciones internacionales (American Psychological Association Presidential Task Force on Evidence-Based Practice, 2006; National Institute for Clinical Excellence, 2005; Ursano y cols., 2004; World Health Organisation, 2013). EMDR se ha mostrado como una herramienta segura, útil y efectiva, siendo avalada por la evidencia científica para el tratamiento del TEPT. El presente trabajo de tesis expone los beneficios en sintomatología afectiva y traumática del primer ensayo clínico, aleatorizado y controlado de EMDR en una muestra de pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar con síntomas subsindrómicos que refieren haber sufrido eventos traumáticos. Los resultados positivos de este primer ensayo clínico de EMDR como terapia adyuvante en pacientes bipolares y síntomas subsindrómicos deberían fomentar que clínicos e investigadores se reunieran para la reflexión sobre los planes de atención e intervención más personalizada para las personas con trast, There is a large gap between clinical and scientific observation of the role of post-traumatic stress disorder (PTSD) and traumatic events in the life of a patient diagnosed with bipolar disorder and the almost absence of treatment guidelines for this comorbidity. In clinical practice, classically, trauma has not been considered as a risk factor for bipolar patients with a significant lack of clinical trials of therapies focused on adverse events. Given the importance of PTSD, traumatic events, and vital events in prognosis and outcome in patients with bipolar disorder, evidence-based interventions for trauma in bipolar disorder should be investigated and provided. The psychotherapeutic treatment "Eye movement desensitization and reprocessing" (EMDR) is a psychological treatment developed by Francine Shapiro and is currently indicated for the treatment of PTSD by different international organizations (American Psychological Association Presidential Task Force on Evidence-Based Practice, 2006, National Institute for Clinical Excellence, 2005, Ursano et al., 2004, World Health Organization, 2013). EMDR has been shown to be a safe, useful and effective tool, supported by scientific evidence for the treatment of PTSD. The present thesis presents the benefits in affective and traumatic symptomatology of the first randomized, controlled trial of EMDR in a sample of bipolar I and II patients with subsyndromal symptoms and a history of traumatic events. This first positive sign results should encourage clinicians and researchers to conduct studies with larger samples in bipolar patients with a history of trauma to finally include a trauma focused therapy in a personalized care and intervention plan. In a functional neuroimaging study (fMRI) we presented the clinical improvement and the unexpected positive modulation of the Default Mode Network (DMN) after EMDR therapy of a patient with bipolar II disorder. The results of this case study possibly open an alternative way to s

Los objetivos principales de esta tesis son validar instrumentos de medida de mindfulness a nuestro contexto cultural y posteriormente poder evaluar los niveles de mindfulness en muestras de pacientes psiquiátricos en comparación con sujetos control. Esta tesis doctoral se compone de tres estudios: el primer estudio tiene como objetivo validar al español la M17S (Brown & Ryan, 2003), la escala más utilizada en estudios de investigación de mindfulness (Sauer et al., 2013) y centrada en el componente atencional del mindfulness. El segundo estudio, se centra en validar al español la PHLMS (Cardaciotto, Herbert, Forman, Moitra, & Farrow, 2008), una escala bidimensional que valora el mindfulness con dos componentes uno centrado en la atención/conciencia y otro en la actitud de aceptación. Finalmente, el tercer estudio se dirige a examinar el papel de los dos componentes del mindfulness en una muestra control no psiquiátrica y en diferentes submuestras psiquiátricas como son pacientes con diagnóstico de trastorno límite de la personalidad, trastorno por dependencia de cocaína, trastorno de la conducta alimentaria y trastorno depresivo mayor recurrente en remisión. Para ello se usan las escalas de mindfulness previamente validadas al español. Nuestros resultados sugieren que la M17S y la PHLMS versión al español permiten la medición de la capacidad de mindfulness desde una perspectiva unifactorial y bifactorial respectivamente y señalan una buena fiabilidad y validez. En relación a los dos componentes de mindfulness, nuestros resultados sugieren que hay una afectación de la aceptación en la mayoría de la muestra psiquiátrica y que esta afectación no es estado de ánimo dependiente. Esto podría indicar que el déficit en este componente podría ser un elemento transdiagnóstico clave. En relación al segundo componente de conciencia/atención, observamos que el déficit que afectaría a la mayoría de diagnósticos psiquiátricos estaría mediado en gran medida por la sintomatología an, The main objectives of this thesis are to validate questionnaires to asses mindfulness to our cultural context and later use them to measure levels of mindfulness in samples of psychiatric patients in comparison with control subjects. This doctoral thesis consists of three studies: the first study aims to validate to Spanish version of MAAS (Brown & Ryan, 2003), the most used scale in research studies of mindfulness (Sauer et al., 2013) and the MAAS is scale focused on the attentional component of mindfulness. The second study, aims to validate to Spanish version of PHLMS (Cardaciotto, Herbert, Forman, Moitra, & Farrow, 2008), a two-dimensional scale that asses mindfulness with two components, one focused on the attention/awareness and another in the acceptance. Finally, the third study is aimed at examining the role of the two components of mindfulness in a non-psychiatric control sample and in different psychiatric subsamples, including patients diagnosed with borderline personality disorder, cocaine dependence disorder, eating disorder, and recurrent major depressive disorder in remission. For this purpose, the mindfulness scales previously validated in Spanish are used. Our results suggest that the MAAS and the PHLMS Spanish version allow the measurement of the capacity of mindfulness from a unifactorial and bifactorial perspective respectively and obtain a good reliability and validity. In relation to the two components of mindfulness, our results suggest that there is impairment on acceptance in most of the psychiatric sample and that this impairment is not dependent to mood. This could indicate that the deficit in this component could be a key transdiagnostic element. In relation to the second component of awareness/attention, we note that the deficit that would affect the majority of psychiatric diagnoses would be largely mediated by the anxious-depressive symptomatology and in this sense disappears if the depressive and anxiety symptoms are considered. It i

Background: Anxiety disorders are highly prevalent and result in low quality of life and a high social and economic cost. The efficacy of cognitive-behavioural therapy (CBT) for anxiety disorders is well established, but a substantial proportion of patients do not respond to this treatment. Understanding which genetic and environmental factors are responsible for this differential response to treatment is a key step towards "personalized medicine". Based on previous research, our objective was to test whether the BDNF Val66Met polymorphism and/or childhood maltreatment are associated with response trajectories during exposure-based CBT for panic disorder (PD). Method: We used Growth Mixture Modeling to identify latent classes of change (response trajectories) in patients with PD (N = 97) who underwent group manualized exposure-based CBT. We conducted logistic regression to investigate the effect on these trajectories of the BDNF Val66Met polymorphism and two different types of childhood maltreatment, abuse and neglect. Results: We identified two response trajectories ("high response" and "low response"), and found that they were not significantly associated with either the genetic (BDNF Val66Met polymorphism) or childhood trauma-related variables of interest, nor with an interaction between these variables. Conclusions: We found no evidence to support an effect of the BDNF gene or childhood trauma-related variables on CBT outcome in PD. Future studies in this field may benefit from looking at other genotypes or using different (e.g. whole-genome) approaches.

El objetivo específico del presente estudio radica en validar el cuestionario de la Borderline Sympton List Short Version (BSL-23), en su versión para población española, una vez conocida la suficiencia psicométrica del instrumento original. Para establecer las propiedades psicométricas de la BSL-23, ésta fue administrada a 240 sujetos, se analizaron estadísticos previos que evaluaban la fiabilidad y validez de la escala. Los resultados fueron satisfactorios, encontrando correlaciones altas en consistencia interna (94%) y estabilidad temporal (73%) en el intervalo de una semana en una sub-muestra de 74 sujetos. Para la evaluación de la validez convergente se correlacionó la versión española BSL-23 con otras escalas que representan la sintomatología depresiva, ansiedad estado-rasgo, impulsividad y hostilidad, obteniendo resultados entre altos y moderados, respectivamente Para obtener la medición de la sensibilidad al cambio después de una intervención terapéutica, en una sub-muestra de pacientes en el espacio temporal de 12 semanas, se correlacionó las puntuaciones de la escala BSL-23 con la escala de impresión global para pacientes con Trastorno Límite de Personalidad (ICG-TLP-S). Los datos obtenidos fueron muy significativos, indicando que la BSL-23 muestra una sensibilidad al cambio satisfactoria. Tras dicha validación, se ha conseguido reproducir la estructura de un único factor de la versión original y obtener propiedades psicométricas similares. Al igual que la versión inglesa, la BSL-23 española es un instrumento válido y fiable para evaluar la severidad del TLP y su sensibilidad al cambio tras intervenciones terapéuticas., The main scope of this study lies in the validation of the Borderline Symptom List short version (BSL-23) questionnaire, in its Spanish population version, once known the original instrument psychometric sufficiency. In order to establish BSL-23 psychometric properties, it was administered to 240 subjects, previous statistics that evaluated validity and reliability of the scale were analyzed. The results were satisfactory, founding high internal correlations (94%) and temporal stability (73%) in a week interval, in a subsample of 74 subjects. For the evaluation of convergent validity the Spanish version of BSL-23 was correlated with different scales of depressing symptomatology, state-trait anxiety, impulsivity and hostility, obtaining high and middle results, respectively. In order to obtain the change sensibility measure after a therapeutic intervention in our study, with a subsample of patients within 12 weeks, the scale BSL-23 scores were correlated with the Borderline Personality Disorder global impression for patients scale (ICG-BPD-S).Data obtained were very significant (79%), indicating that BSL-23 shows a satis- factory change sensibility. After that validation, it has been achieved to reproduce the structure of an only original version factor and obtaining similar psychometric properties. As in the English version, the Spanish BSL-23 is a valid and reliable tool for the BPD severity evaluation and its change sensibility after therapeutic interventions.

Background: Anxiety disorders are highly prevalent and result in low quality of life and a high social and economic cost. The efficacy of cognitive-behavioural therapy (CBT) for anxiety disorders is well established, but a substantial proportion of patients do not respond to this treatment. Understanding which genetic and environmental factors are responsible for this differential response to treatment is a key step towards "personalized medicine". Based on previous research, our objective was to test whether the BDNF Val66Met polymorphism and/or childhood maltreatment are associated with response trajectories during exposure-based CBT for panic disorder (PD). Method: We used Growth Mixture Modeling to identify latent classes of change (response trajectories) in patients with PD (N = 97) who underwent group manualized exposure-based CBT. We conducted logistic regression to investigate the effect on these trajectories of the BDNF Val66Met polymorphism and two different types of childhood maltreatment, abuse and neglect. Results: We identified two response trajectories ("high response" and "low response"), and found that they were not significantly associated with either the genetic (BDNF Val66Met polymorphism) or childhood trauma-related variables of interest, nor with an interaction between these variables. Conclusions: We found no evidence to support an effect of the BDNF gene or childhood trauma-related variables on CBT outcome in PD. Future studies in this field may benefit from looking at other genotypes or using different (e.g. whole-genome) approaches.

El objetivo específico del presente estudio radica en validar el cuestionario de la Borderline Sympton List Short Version (BSL-23), en su versión para población española, una vez conocida la suficiencia psicométrica del instrumento original. Para establecer las propiedades psicométricas de la BSL-23, ésta fue administrada a 240 sujetos, se analizaron estadísticos previos que evaluaban la fiabilidad y validez de la escala. Los resultados fueron satisfactorios, encontrando correlaciones altas en consistencia interna (94%) y estabilidad temporal (73%) en el intervalo de una semana en una sub-muestra de 74 sujetos. Para la evaluación de la validez convergente se correlacionó la versión española BSL-23 con otras escalas que representan la sintomatología depresiva, ansiedad estado-rasgo, impulsividad y hostilidad, obteniendo resultados entre altos y moderados, respectivamente Para obtener la medición de la sensibilidad al cambio después de una intervención terapéutica, en una sub-muestra de pacientes en el espacio temporal de 12 semanas, se correlacionó las puntuaciones de la escala BSL-23 con la escala de impresión global para pacientes con Trastorno Límite de Personalidad (ICG-TLP-S). Los datos obtenidos fueron muy significativos, indicando que la BSL-23 muestra una sensibilidad al cambio satisfactoria. Tras dicha validación, se ha conseguido reproducir la estructura de un único factor de la versión original y obtener propiedades psicométricas similares. Al igual que la versión inglesa, la BSL-23 española es un instrumento válido y fiable para evaluar la severidad del TLP y su sensibilidad al cambio tras intervenciones terapéuticas., The main scope of this study lies in the validation of the Borderline Symptom List short version (BSL-23) questionnaire, in its Spanish population version, once known the original instrument psychometric sufficiency. In order to establish BSL-23 psychometric properties, it was administered to 240 subjects, previous statistics that evaluated validity and reliability of the scale were analyzed. The results were satisfactory, founding high internal correlations (94%) and temporal stability (73%) in a week interval, in a subsample of 74 subjects. For the evaluation of convergent validity the Spanish version of BSL-23 was correlated with different scales of depressing symptomatology, state-trait anxiety, impulsivity and hostility, obtaining high and middle results, respectively. In order to obtain the change sensibility measure after a therapeutic intervention in our study, with a subsample of patients within 12 weeks, the scale BSL-23 scores were correlated with the Borderline Personality Disorder global impression for patients scale (ICG-BPD-S).Data obtained were very significant (79%), indicating that BSL-23 shows a satis- factory change sensibility. After that validation, it has been achieved to reproduce the structure of an only original version factor and obtaining similar psychometric properties. As in the English version, the Spanish BSL-23 is a valid and reliable tool for the BPD severity evaluation and its change sensibility after therapeutic interventions.

Background: Anxiety disorders are highly prevalent and result in low quality of life and a high social and economic cost. The efficacy of cognitive-behavioural therapy (CBT) for anxiety disorders is well established, but a substantial proportion of patients do not respond to this treatment. Understanding which genetic and environmental factors are responsible for this differential response to treatment is a key step towards “personalized medicine”. Based on previous research, our objective was to test whether the BDNF Val66Met polymorphism and/or childhood maltreatment are associated with response trajectories during exposure-based CBT for panic disorder (PD). Method: We used Growth Mixture Modeling to identify latent classes of change (response trajectories) in patients with PD (N = 97) who underwent group manualized exposure-based CBT. We conducted logistic regression to investigate the effect on these trajectories of the BDNF Val66Met polymorphism and two different types of childhood maltreatment, abuse and neglect. Results: We identified two response trajectories (“high response” and “low response”), and found that they were not significantly associated with either the genetic (BDNF Val66Met polymorphism) or childhood trauma-related variables of interest, nor with an interaction between these variables. Conclusions: We found no evidence to support an effect of the BDNF gene or childhood trauma-related variables on CBT outcome in PD. Future studies in this field may benefit from looking at other genotypes or using different (e.g. whole-genome) approaches.

Niveles por encima de un 75% de ocupación de los receptores dopaminérgicos de tipo 2 (RD2) en el estriado han sido asociados con el desarrollo de síntomas extrapiramidales (SEP). El objetivo del presente estudio es investigar la relación entre la ocupación de los RD2 y la presencia de SEP en una muestra de pacientes en tratamiento con antipsicóticos típicos y atípicos. 81 pacientes en uso de dosis estables de haloperidol, risperidona, olanzapina quetiapina, clozapina o ziprasidona fueron evaluados con tomografía por emisión de fotones (SPECT) con 123I-iodobenzamida (123I-IBZM). Los grupos con y sin SEP fueron comparados respecto al grado de ocupación RD2 y a los escores de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS). Enseguida los grupos de tratamiento antipsicótico fueron comparados respecto a las mismas variables. El grupo con SEP presentó medias de ocupación RD2 significativamente más elevadas que el grupo sin SEP. Los pacientes en tratamiento con clozapine, quetiapine y ziprasidone presentaron niveles de ocupación RD2 significativamente distintos de los pacientes en tratamiento con haloperidol. No fueron encontradas diferencias entre los grupos de pacientes con risperidona y olanzapina, cuando comparados con el grupo de haloperidol. Ningún paciente en los grupos con clozapina y quetiapina presentaron SEP. En los grupos con haloperidol y risperidona se observó una relación entre la ocupación RD2 y los SEP. Los hallazgos sugieren que elevados bloqueos RD2 estarían relacionados con la aparición de los SEP. Los niveles de ocupación en el grupo de pacientes con SEP están de acuerdo con estudios previos que sugieren que un elevado nivel de ocupación RD2 es necesario para el desarrollo de los SEP., Levels above 75% of striatal dopamine 2 receptor (D2R) occupancy have been associated with extrapyramidal symptoms (EPS). The aim of the present study is to investigate the relationship between D2R occupancy and EPS in a sample of psychotic patients in current treatment with both typical and atypical antipsychotics. Brain iodine-123-iodobenzamide single photon emission computed tomography (123I-IBZM SPECT) was performed in 81 patients taking stable doses of haloperidol, risperidone, olanzapine, quetiapine, clozapine or ziprasidone. First, the degree of D2R occpancy and Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) scores were compared between the group of patients who presented EPS and the group free of EPS. Afterwards, these variables were compared among the different antipsychotic medications. The group with EPS presented means of D2R occupancy significantly higher than the group free of EPS. Significant differences in D2R occupancy were found in clozapine, quetiapine and ziprasidone groups compared with the haloperidol group. No differences were observed between either olanzapine or risperidone and haloperidol. No quetiapine- or clozapine-treated patients developed EPS. Haloperidol and risperidone demonstrated a relationship between striatal D2R ocupancy and EPS. The findings suggest that higher D2R occupancy is related to appearance of EPS. Occupancy in the group with EPS was in agreement with previous studies that suggested a high degree of D2R occupancy is necessary for the occurrence of EPS.

El objetivo específico del presente estudio radica en validar el cuestionario de la Borderline Sympton List Short Version (BSL-23), en su versión para población española, una vez conocida la suficiencia psicométrica del instrumento original. Para establecer las propiedades psicométricas de la BSL-23, ésta fue administrada a 240 sujetos, se analizaron estadísticos previos que evaluaban la fiabilidad y validez de la escala. Los resultados fueron satisfactorios, encontrando correlaciones altas en consistencia interna (94%) y estabilidad temporal (73%) en el intervalo de una semana en una sub-muestra de 74 sujetos. Para la evaluación de la validez convergente se correlacionó la versión española BSL-23 con otras escalas que representan la sintomatología depresiva, ansiedad estado-rasgo, impulsividad y hostilidad, obteniendo resultados entre altos y moderados, respectivamente Para obtener la medición de la sensibilidad al cambio después de una intervención terapéutica, en una sub-muestra de pacientes en el espacio temporal de 12 semanas, se correlacionó las puntuaciones de la escala BSL-23 con la escala de impresión global para pacientes con Trastorno Límite de Personalidad (ICG-TLP-S). Los datos obtenidos fueron muy significativos, indicando que la BSL-23 muestra una sensibilidad al cambio satisfactoria. Tras dicha validación, se ha conseguido reproducir la estructura de un único factor de la versión original y obtener propiedades psicométricas similares. Al igual que la versión inglesa, la BSL-23 española es un instrumento válido y fiable para evaluar la severidad del TLP y su sensibilidad al cambio tras intervenciones terapéuticas., The main scope of this study lies in the validation of the Borderline Symptom List short version (BSL-23) questionnaire, in its Spanish population version, once known the original instrument psychometric sufficiency. In order to establish BSL-23 psychometric properties, it was administered to 240 subjects, previous statistics that evaluated validity and reliability of the scale were analyzed. The results were satisfactory, founding high internal correlations (94%) and temporal stability (73%) in a week interval, in a subsample of 74 subjects. For the evaluation of convergent validity the Spanish version of BSL-23 was correlated with different scales of depressing symptomatology, state-trait anxiety, impulsivity and hostility, obtaining high and middle results, respectively. In order to obtain the change sensibility measure after a therapeutic intervention in our study, with a subsample of patients within 12 weeks, the scale BSL-23 scores were correlated with the Borderline Personality Disorder global impression for patients scale (ICG-BPD-S).Data obtained were very significant (79%), indicating that BSL-23 shows a satis- factory change sensibility. After that validation, it has been achieved to reproduce the structure of an only original version factor and obtaining similar psychometric properties. As in the English version, the Spanish BSL-23 is a valid and reliable tool for the BPD severity evaluation and its change sensibility after therapeutic interventions.

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2017-2018, Las hipótesis actuales sobre la etiopatogenia del Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) plantean que en el desarrollo del trastorno intervendrían tanto factores genéticos como ambientales que interaccionarían entre sí. Entre los factores ambientales destacan los antecedentes de traumas en la infancia. Entre los genéticos, se han estudiado principalmente los sistemas monoaminérgicos con resultados poco concluyentes, con lo que sería interesante investigar genes relacionados con el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) y otros sistemas implicados en la respuesta del organismo al estrés, dado que se han descrito alteraciones en el funcionamiento de estos sistemas en relación con el TLP y con los traumas infantiles. El objetivo principal de esta tesis, por tanto, es identificar asociaciones entre variantes de genes de los sistemas de respuesta al estrés (eje HHA y sistema noradrenérgico) y el TLP, así como evaluar la posible modulación de dichas asociaciones por los antecedentes de traumas en la infancia. Los objetivos secundarios son evaluar si existe asociación entre los antecedentes de traumas infantiles y la gravedad del TLP, y si dicha asociación está mediada por los rasgos temperamentales, e investigar si los traumas infantiles y/o la gravedad del trastorno se asocian con una mayor metilación de un gen del eje HHA, el receptor de glucocorticoides (GR), en sujetos con TLP. Los resultados de este trabajo sugieren la implicación en el desarrollo del TLP de genes de estos sistemas (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) y su modulación por la presencia de traumas en la infancia. También muestran que el haber sufrido abuso emocional en la infancia se asociaría con una mayor gravedad del TLP, principalmente en aquellos sujetos con un elevado neuroticismo. Y, por último, que tanto los antecedentes de abuso físico como una mayor gravedad del trastorno se asociarían con un aumento de la metilación del GR en individuos con TLP. Por tanto, los resultados observados apoya, Current hypotheses on the etiology of Borderline Personality Disorder (BPD) propound that both genetic and environmental factors, as well as their interaction, may be involved in its development. Among environmental factors childhood trauma stand out. Among genetic factors, however, research has been focused on monoaminergic systems and has not yet provided consistent results. Changing the focus to genes of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and other systems of the organism's stress response may be fruitful, since dysfunctions in these systems have been described in both subjects with BPD and subjects with history of childhood trauma. Therefore, the main objective of this doctoral thesis is to identify associations between BPD and polymorphisms within genes of systems involved in the stress response (HPA axis and noradrenergic system), as well as to explore the possible modulation of these associations by childhood trauma. Secondary objectives are to evaluate whether a relationship exists between childhood trauma and BPD severity, and if it is modulated by temperamental traits, as well as to investigate whether childhood trauma and/or BPD severity are associated with an increased methylation of a HPA axis' gene, the glucocorticoid receptor (GR), in subjects with BPD. The results of this study suggest an involvement of genes of these systems (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) in BPD development, as well as its modulation by the history of childhood trauma. They also show an association between childhood emotional abuse and BPD severity, mostly in subjects with high neuroticism. Finally, they show that both childhood physical abuse and BPD severity are associated with an increased GR methylation in subjects with BPD. In sum, our results support an involvement of genetic and environmental factors in BPD's etiology and severity, and suggest that genes of the stress response systems may be associated with risk of BPD under the modulation of childhood trauma.

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2017-2018, Las hipótesis actuales sobre la etiopatogenia del Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) plantean que en el desarrollo del trastorno intervendrían tanto factores genéticos como ambientales que interaccionarían entre sí. Entre los factores ambientales destacan los antecedentes de traumas en la infancia. Entre los genéticos, se han estudiado principalmente los sistemas monoaminérgicos con resultados poco concluyentes, con lo que sería interesante investigar genes relacionados con el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) y otros sistemas implicados en la respuesta del organismo al estrés, dado que se han descrito alteraciones en el funcionamiento de estos sistemas en relación con el TLP y con los traumas infantiles. El objetivo principal de esta tesis, por tanto, es identificar asociaciones entre variantes de genes de los sistemas de respuesta al estrés (eje HHA y sistema noradrenérgico) y el TLP, así como evaluar la posible modulación de dichas asociaciones por los antecedentes de traumas en la infancia. Los objetivos secundarios son evaluar si existe asociación entre los antecedentes de traumas infantiles y la gravedad del TLP, y si dicha asociación está mediada por los rasgos temperamentales, e investigar si los traumas infantiles y/o la gravedad del trastorno se asocian con una mayor metilación de un gen del eje HHA, el receptor de glucocorticoides (GR), en sujetos con TLP. Los resultados de este trabajo sugieren la implicación en el desarrollo del TLP de genes de estos sistemas (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) y su modulación por la presencia de traumas en la infancia. También muestran que el haber sufrido abuso emocional en la infancia se asociaría con una mayor gravedad del TLP, principalmente en aquellos sujetos con un elevado neuroticismo. Y, por último, que tanto los antecedentes de abuso físico como una mayor gravedad del trastorno se asociarían con un aumento de la metilación del GR en individuos con TLP. Por tanto, los resultados observados apoya, Current hypotheses on the etiology of Borderline Personality Disorder (BPD) propound that both genetic and environmental factors, as well as their interaction, may be involved in its development. Among environmental factors childhood trauma stand out. Among genetic factors, however, research has been focused on monoaminergic systems and has not yet provided consistent results. Changing the focus to genes of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and other systems of the organism's stress response may be fruitful, since dysfunctions in these systems have been described in both subjects with BPD and subjects with history of childhood trauma. Therefore, the main objective of this doctoral thesis is to identify associations between BPD and polymorphisms within genes of systems involved in the stress response (HPA axis and noradrenergic system), as well as to explore the possible modulation of these associations by childhood trauma. Secondary objectives are to evaluate whether a relationship exists between childhood trauma and BPD severity, and if it is modulated by temperamental traits, as well as to investigate whether childhood trauma and/or BPD severity are associated with an increased methylation of a HPA axis' gene, the glucocorticoid receptor (GR), in subjects with BPD. The results of this study suggest an involvement of genes of these systems (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) in BPD development, as well as its modulation by the history of childhood trauma. They also show an association between childhood emotional abuse and BPD severity, mostly in subjects with high neuroticism. Finally, they show that both childhood physical abuse and BPD severity are associated with an increased GR methylation in subjects with BPD. In sum, our results support an involvement of genetic and environmental factors in BPD's etiology and severity, and suggest that genes of the stress response systems may be associated with risk of BPD under the modulation of childhood trauma.

El principal sistema biológico responsable de la respuesta al estrés es el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). El producto final del eje HPA es el cortisol, que es un potente glucocorticoide endógeno; por ello los glucocorticoides son comúnmente utilizados como biomarcadores de respuestas al estrés. Además, las respuestas al estrés podrían jugar un importante papel en la génesis e instauración de los estados depresivos. Las técnicas mayormente empleadas para evaluar el estrés se basan en la medición plasmática o salivar de glucocorticoides. Sin embargo, estas medidas no permiten un análisis retrospectivo y están sujetas a las variaciones de los ritmos circadianos. Recientemente, el análisis de cortisol en segmentos de pelo ha sido introducido en la investigación biomédica. Dado que el crecimiento del pelo es de alrededor de un centímetro al mes, la parte más proximal al cuero cabelludo correspondería a acumulaciones recientes de cortisol y los centímetros más distales corresponderían a la exposición del organismo al cortisol en el transcurso de los últimos meses. Los estudios previos han comparado las concentraciones de cortisol en pelo de diferentes poblaciones respecto a controles sanos pero sólo hay uno donde se haya demostrado que estas concentraciones son superiores en pacientes con depresión mayor, en relación con controles sanos. Sin embargo en este trabajo no se analizan los diferentes estadios de la enfermedad, ni se relacionan estos estadios con concentraciones de cortisol., The main biological system responsible for the stress response is the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. The final product of the HPA axis is cortisol which is a powerful endogenous glucocorticoid, therefore, glucocorticoids are commonly used as biomarkers of stress responses. In addition, the responses to stress might play an important role in the genesis and the onset of depressive states. The techniques mostly used to evaluate stress are based on salivary or plasma measurement of glucocorticoids. However, these measurements do not allow a retrospective analysis and are subject to the variations of the circadian rhythms. Analysis of cortisol in segments of hair has recently been introduced in biomedical research. Since hair growth is about a centimetre per month, the most proximal to the scalp would correspond to recent accumulations of cortisol and the more distal centimetres would correspond to the body's exposure to cortisol in the course of the past few months. The previous studies compared the concentrations of cortisol in hair of different populations with regard to healthy controls. However, only one study has demonstrated that these concentrations are high in patients suffering from major depression compared to healthy controls. Nevertheless, in this work, the different stages of the disease are neither analysed nor related to concentrations of cortisol.

Las hipótesis actuales sobre la etiopatogenia del Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) plantean que en el desarrollo del trastorno intervendrían tanto factores genéticos como ambientales que interaccionarían entre sí. Entre los factores ambientales destacan los antecedentes de traumas en la infancia. Entre los genéticos, se han estudiado principalmente los sistemas monoaminérgicos con resultados poco concluyentes, con lo que sería interesante investigar genes relacionados con el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) y otros sistemas implicados en la respuesta del organismo al estrés, dado que se han descrito alteraciones en el funcionamiento de estos sistemas en relación con el TLP y con los traumas infantiles. El objetivo principal de esta tesis, por tanto, es identificar asociaciones entre variantes de genes de los sistemas de respuesta al estrés (eje HHA y sistema noradrenérgico) y el TLP, así como evaluar la posible modulación de dichas asociaciones por los antecedentes de traumas en la infancia. Los objetivos secundarios son evaluar si existe asociación entre los antecedentes de traumas infantiles y la gravedad del TLP, y si dicha asociación está mediada por los rasgos temperamentales, e investigar si los traumas infantiles y/o la gravedad del trastorno se asocian con una mayor metilación de un gen del eje HHA, el receptor de glucocorticoides (GR), en sujetos con TLP. Los resultados de este trabajo sugieren la implicación en el desarrollo del TLP de genes de estos sistemas (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) y su modulación por la presencia de traumas en la infancia. También muestran que el haber sufrido abuso emocional en la infancia se asociaría con una mayor gravedad del TLP, principalmente en aquellos sujetos con un elevado neuroticismo. Y, por último, que tanto los antecedentes de abuso físico como una mayor gravedad del trastorno se asociarían con un aumento de la metilación del GR en individuos con TLP. Por tanto, los resultados observados apoya, Current hypotheses on the etiology of Borderline Personality Disorder (BPD) propound that both genetic and environmental factors, as well as their interaction, may be involved in its development. Among environmental factors childhood trauma stand out. Among genetic factors, however, research has been focused on monoaminergic systems and has not yet provided consistent results. Changing the focus to genes of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and other systems of the organism's stress response may be fruitful, since dysfunctions in these systems have been described in both subjects with BPD and subjects with history of childhood trauma. Therefore, the main objective of this doctoral thesis is to identify associations between BPD and polymorphisms within genes of systems involved in the stress response (HPA axis and noradrenergic system), as well as to explore the possible modulation of these associations by childhood trauma. Secondary objectives are to evaluate whether a relationship exists between childhood trauma and BPD severity, and if it is modulated by temperamental traits, as well as to investigate whether childhood trauma and/or BPD severity are associated with an increased methylation of a HPA axis' gene, the glucocorticoid receptor (GR), in subjects with BPD. The results of this study suggest an involvement of genes of these systems (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) in BPD development, as well as its modulation by the history of childhood trauma. They also show an association between childhood emotional abuse and BPD severity, mostly in subjects with high neuroticism. Finally, they show that both childhood physical abuse and BPD severity are associated with an increased GR methylation in subjects with BPD. In sum, our results support an involvement of genetic and environmental factors in BPD's etiology and severity, and suggest that genes of the stress response systems may be associated with risk of BPD under the modulation of childhood trauma.

El principal sistema biológico responsable de la respuesta al estrés es el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). El producto final del eje HPA es el cortisol, que es un potente glucocorticoide endógeno; por ello los glucocorticoides son comúnmente utilizados como biomarcadores de respuestas al estrés. Además, las respuestas al estrés podrían jugar un importante papel en la génesis e instauración de los estados depresivos. Las técnicas mayormente empleadas para evaluar el estrés se basan en la medición plasmática o salivar de glucocorticoides. Sin embargo, estas medidas no permiten un análisis retrospectivo y están sujetas a las variaciones de los ritmos circadianos. Recientemente, el análisis de cortisol en segmentos de pelo ha sido introducido en la investigación biomédica. Dado que el crecimiento del pelo es de alrededor de un centímetro al mes, la parte más proximal al cuero cabelludo correspondería a acumulaciones recientes de cortisol y los centímetros más distales corresponderían a la exposición del organismo al cortisol en el transcurso de los últimos meses. Los estudios previos han comparado las concentraciones de cortisol en pelo de diferentes poblaciones respecto a controles sanos pero sólo hay uno donde se haya demostrado que estas concentraciones son superiores en pacientes con depresión mayor, en relación con controles sanos. Sin embargo en este trabajo no se analizan los diferentes estadios de la enfermedad, ni se relacionan estos estadios con concentraciones de cortisol., The main biological system responsible for the stress response is the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. The final product of the HPA axis is cortisol which is a powerful endogenous glucocorticoid, therefore, glucocorticoids are commonly used as biomarkers of stress responses. In addition, the responses to stress might play an important role in the genesis and the onset of depressive states. The techniques mostly used to evaluate stress are based on salivary or plasma measurement of glucocorticoids. However, these measurements do not allow a retrospective analysis and are subject to the variations of the circadian rhythms. Analysis of cortisol in segments of hair has recently been introduced in biomedical research. Since hair growth is about a centimetre per month, the most proximal to the scalp would correspond to recent accumulations of cortisol and the more distal centimetres would correspond to the body's exposure to cortisol in the course of the past few months. The previous studies compared the concentrations of cortisol in hair of different populations with regard to healthy controls. However, only one study has demonstrated that these concentrations are high in patients suffering from major depression compared to healthy controls. Nevertheless, in this work, the different stages of the disease are neither analysed nor related to concentrations of cortisol.

The aim of this study was to determine if patients with Borderline Personality Disorder (BPD) present higher emotional response than healthy controls in a laboratory setting. Fifty participants (35 patients with BPD and 15 healthy controls) underwent a negative emotion induction procedure (presentation of standardized unpleasant images). Subjective emotional responses were assessed by means of self-reported questionnaires while biological reactivity during the procedure was measured through levels of salivary cortisol (sCORT) and alpha-amylase (sAA). Patients with BPD exhibited significant lower cortisol levels and higher sAA levels compared to controls. Self-reported emotional reactivity did not give rise to differences between groups but participants with BPD did present higher levels of negative emotional intensity at baseline and during the entire procedure. The findings do not give support to the emotional hyperreactivity hypothesis in BPD. However, BPD patients presented heightened negative mood intensity at baseline, which should be considered a hallmark of the disorder. Further studies using more BPD-specific emotion inductions are needed to confirm the trends observed in this study, El presente estudio pretende determinar si existe o no una mayor reactividad emocional en el Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) en un contexto de laboratorio. Se realizó una inducción emocional negativa (presentación de imágenes estandarizadas con contenido negativo) a cincuenta participantes (35 pacientes con TLP y 15 controles sanos). Para evaluar la respuesta emocional subjetiva se utilizaron cuestionarios auto-informados; los niveles de cortisol (sCORT) y alfa-amilasa (sAA) salivares se utilizaron para medir la reactividad biológica al procedimiento. En el grupo de TLP, se observaron niveles de sCORT más bajos y niveles de sAA más elevados en comparación al grupo control. No se observaron diferencias significativas en relación a la reactividad emocional auto-informada, pero los pacientes con TLP reportaron mayor intensidad de emociones negativas a nivel basal así como también durante todo el procedimiento. Los resultados no apoyan la hipótesis de hiperreactividad emocional en el TLP. Sin embargo, los pacientes con TLP presentaron mayor intensidad de emociones negativas a nivel basal, característica que debería ser considerada como esencial en el trastorno. Futuros estudios deberán incorporar otros paradigmas de inducción emocional más específicos para TLP con el fin de confirmar las tendencias observadas en el presente estudio

The aim of this study was to determine if patients with Borderline Personality Disorder (BPD) present higher emotional response than healthy controls in a laboratory setting. Fifty participants (35 patients with BPD and 15 healthy controls) underwent a negative emotion induction procedure (presentation of standardized unpleasant images). Subjective emotional responses were assessed by means of self-reported questionnaires while biological reactivity during the procedure was measured through levels of salivary cortisol (sCORT) and alpha-amylase (sAA). Patients with BPD exhibited significant lower cortisol levels and higher sAA levels compared to controls. Self-reported emotional reactivity did not give rise to differences between groups but participants with BPD did present higher levels of negative emotional intensity at baseline and during the entire procedure. The findings do not give support to the emotional hyperreactivity hypothesis in BPD. However, BPD patients presented heightened negative mood intensity at baseline, which should be considered a hallmark of the disorder. Further studies using more BPD-specific emotion inductions are needed to confirm the trends observed in this study, El presente estudio pretende determinar si existe o no una mayor reactividad emocional en el Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) en un contexto de laboratorio. Se realizó una inducción emocional negativa (presentación de imágenes estandarizadas con contenido negativo) a cincuenta participantes (35 pacientes con TLP y 15 controles sanos). Para evaluar la respuesta emocional subjetiva se utilizaron cuestionarios auto-informados; los niveles de cortisol (sCORT) y alfa-amilasa (sAA) salivares se utilizaron para medir la reactividad biológica al procedimiento. En el grupo de TLP, se observaron niveles de sCORT más bajos y niveles de sAA más elevados en comparación al grupo control. No se observaron diferencias significativas en relación a la reactividad emocional auto-informada, pero los pacientes con TLP reportaron mayor intensidad de emociones negativas a nivel basal así como también durante todo el procedimiento. Los resultados no apoyan la hipótesis de hiperreactividad emocional en el TLP. Sin embargo, los pacientes con TLP presentaron mayor intensidad de emociones negativas a nivel basal, característica que debería ser considerada como esencial en el trastorno. Futuros estudios deberán incorporar otros paradigmas de inducción emocional más específicos para TLP con el fin de confirmar las tendencias observadas en el presente estudio