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The diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition between nitrones and enantiomerically pure 2,3-dihydrothiazoles derived from L-cysteine, with different oxidation states at the sulfur atom has been studied experimentally and computationally. The reaction takes place with complete regioselectivity and diastereofacial selectivity. On the other hand, the exo/endo selectivity showed a clear dependence of the oxidation state at the sulfur atom. The computational calculations agree with the experimental findings., This work was supported by the Spanish Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) (project number CTQ2016–76155‐R), by the Fondos Europeos para el Desarrollo Regional (FEDER) and the Gobierno de Aragón (Group E34_R17; Zaragoza, Spain, Biological and Computational Chemistry Group, BCC). J. G.‐V. thanks the Gobierno de Aragón–FSE for a pre‐doctoral Grant.

We report the first stereoselective synthesis of (2R,3aR,7aR)‐ and (2S,3aS,7aS)‐octahydroindole‐2‐phosphonic acid (OicP derivatives). This involves the highly diastereoselective synthesis of cis‐fused bicyclic (3aR,7aR)‐ and (3aS,7aS)‐pyrrolidin‐2‐ones via Meyers' bicyclic lactams, and the highly diastereoselective addition of trimethyl phosphite to N‐acyliminium ion intermediates., The authors thank the Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) for financial support through projects 256985, 181816 and 248868. E. I. M.-T. also thanks CONACYT for a graduate scholarship (584971).

Resumen del trabajo presentado al XIV Simposio de Investigadores Jóvenes de la Real Sociedad Española de Química, celebrado en Badajoz del 7 al 10 de noviembre de 2017.

The alkylation reaction of diethyl N-(diphenylmethylene)aminomethylphosphonate (6) with alkyl dihalides under phase-transfer catalysis followed by hydrolysis of the benzophenone imine moiety and subsequent cyclization provides a simple and convenient method for the synthesis of known and new cyclic α-aminophosphonates 1-5 in moderate to good yields., Our group wishes to thank the Consejo Nacional de Ciencia yTecnología (CONACYT), Mexico for their financial support tothis work (grant 181816; graduate scholarship 251235, toO. A. R.-M.), the Ministerio de Economía y Competitividad (MEC),Spain (grant CTQ2013-40855-R), and the Gobierno de Aragón-FSE (research group E40).

An overview of synthetic methods developed to build [c]fused bicyclic proline analogues is presented. The focus is on the preparation of azabicycles that bear a carbocyclic ring fused to the [c] face of the pyrrolidine unit. Attention is paid both to procedures that afford the desired compounds in racemic form and to asymmetric strategies. Procedures are or-ganized according to the size of the carbocycle that is fused to the pyrrolidine moiety. Strategies able to provide multigram quantities of enantiopure compounds that have application in the synthesis of marketed drugs are highlighted., This study was supported by the Russian Foundation for Basic Research (RFBR), Russia (Projects No. 14-03-31685, 14-03-31709, 14-03-01114).

We report here the first practical and efficient synthesis of the diethyl 1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline-3-phosphonates 3 and 4 as well as diethyl 9H-β-carboline-3-phosphonates 5 and 6. The target compounds were prepared in good yields by application of the Pictet-Spengler reaction of easily ob-tainable phosphotryptophan diethyl ester 7. The procedure is based on simple preparation of racemic 7 followed by a Pictet-Spengler reaction with several aldehydes and subsequent oxidation chemistry., The authors are thankful for financial support by the Mexican Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) for financial support via project 181816, by the Spanish Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN), FEDER (grant number CTQ2010- 17436) and by the Gobierno de Aragón-FSE (research group E40). J. L. V.-C. also thank CONACYT for graduate scholarships.

The organocatalytic activities of highly substituted proline esters obtained through asymmetric [3+2] cycloadditions of azomethine ylides derived from glycine iminoesters have been analyzed by 19F NMR and through kinetic isotope effects. Kinetic rate constants have been determined for unnatural proline esters incorporating different substituents. It has been found that exo-L and endo-L unnatural proline methyl esters yield opposite enantiomers in aldol reactions between cyclic ketones and aromatic aldehydes. The combined results reported in this study show subtle and remote effects that determine the organocatalytic behavior of these synthetic but readily available amino acid derivatives. These data can be used as design criteria for the development of new pyrrolidine-based organocatalysts. Financial support was provided by the Spanish Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) and the Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) (projects CTQ2010-16959/BQU, CTQ2012-35535, CTQ2013-40855-R, CTQ2007-62771/BQU, CTQ2010-20387, CTQ2010-17436, and Consolider-Ingenio CSD2007-00006), the University of the Basque Country (UPV/EHU, UFI11/22 QOSYC), the Basque Government (GV/EJ, grant IT-324-07), the Generalitat Valenciana-FEDER (PROMETEO/2009/039), the Gobierno de Aragón-FSE (research group E40), and the University of Alicante. M. d. G. R. thanks the Donostia International Physics Center (DIPC) for a postdoctoral contract. M. S. and L. C. gratefully thank MINECO for a contract funding their PhD projects.

The organocatalytic activities of highly substituted proline esters obtained through asymmetric [3+2] cycloadditions of azomethine ylides derived from glycine iminoesters have been analyzed by 19F NMR and through kinetic isotope effects. Kinetic rate constants have been determined for unnatural proline esters incorporating different substituents. It has been found that exo-L and endo-L unnatural proline methyl esters yield opposite enantiomers in aldol reactions between cyclic ketones and aromatic aldehydes. The combined results reported in this study show subtle and remote effects that determine the organocatalytic behavior of these synthetic but readily available amino acid derivatives. These data can be used as design criteria for the development of new pyrrolidine-based organocatalysts. Densely substituted enantiopure proline esters obtained through [3+2] cycloadditions catalyze aldol reactions. These synthetic organocatalysts produce different enantiomeric aldol adducts depending on the stereochemical dispositions of the substituents at distal positions with respect to the catalytic site. Design criteria are proposed for this kind of organocatalysts., Financial support was provided by the Spanish Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) and the Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) (projects CTQ2010-16959/BQU, CTQ2012-35535, CTQ2013-40855-R, CTQ2007-62771/BQU,CTQ2010-20387, CTQ2010-17436, and Consolider-Ingenio CSD2007-00006), the University of the Basque Country (UPV/EHU, UFI11/22 QOSYC), the Basque Government (GV/EJ, grantIT-324-07), the Generalitat Valenciana-FEDER (PROMETEO/2009/039), the Gobierno de Aragón-FSE (research group E40), and the University of Alicante. M. d. G. R. thanks the Donostia International Physics Center (DIPC) for a postdoctoral contract. M. S.and L. C. gratefully thank MINECO for a contract funding their PhD projects.

Trabajo presentado a la 6ª Jornada de Jóvenes Investigadores en Física y Química de Aragón celebrada en Zaragoza el 20 de noviembre de 2014., Los ácidos tetrahidroisoquinolín-3-carboxílicos (TICs) son sustratos miméticos a los aminoácidos, en cuyo esqueleto se encuentra contenida la estructura de fenilalanina. Los TICs muestran importantes propiedades farmacológicas por ejemplo, como antagonistas de opioides o como agentes antitrombóticos, lo que ha llevado a utilizarlos como principios activos en el tratamiento de la hipertensión y del fallo cardiaco. La funcionalización y la modificación de fenilalaninas se presentan como una estrategia sintética razonable para llevar a cabo su obtención. De entre las posibles metodologías susceptibles de ser utilizadas con este fin, la activación dirigida de enlaces C-H mediada por metales se muestra como una herramienta adecuada para llevar a cabo la síntesis de TICs. Adicionalmente, la introducción de ligandos directores quelantes auxiliares, como el fragmento 2-piridilsulfonilo, ha mostrado ser altamente eficiente para la funcionalización catalítica de sustratos poco reactivos (o incluso inertes). Sin embargo, y pese a estas premisas, hasta la fecha se han encontrado muy pocos ejemplos que aborden la síntesis de los TICs a través de la activación de enlaces C-H. Esta contribución presenta los resultados obtenidos en el estudio de la alquenilación catalizada por Pd de derivados de fenilalanina, protegidos como éteres etílicos y sustituidos en el N con el grupo 2-piridilsulfonilo como grupo director quelante. El proceso está catalizado por Pd(OAc)2 y tiene lugar con total retención de la configuración absoluta en la posición Cα. Se ha llevado a cabo la mono-alquenilación de un amplio conjunto de fenilalaninas (con distintos sustituyentes en el anillo aromático) (A), con distintos tipos de alquenos (acrilatos, vinilsulfonas, estirenos, etc.) (B) para generar los correspondientes derivados vinílicos (C). La desprotección del N en los compuestos C lleva a la ciclación intramolecular de los productos con la consiguiente obtención de los correspondientes ácidos tetrahidroisoquinolín-3-carboxílicos (TICs) (D). La síntesis de los TICs mediante activación C-H con Pd tiene lugar con una alta diastereoselectividad (ed hasta el 93%). Estos resultados serán presentados y analizados, así como los resultados más recientes obtenidos con aminoésteres procedentes de fenilglicina.

The synthesis and characterization of optically active imino complexes (RIr,RC)- and (SIr,RC)-[(η5-C5Me5)IrCl(imine)][SbF6] (imine = Ln = N-(2-pyridylmethylene)−(R)-1-phenylethylamine (L1; 1a,a‘), N-(2-pyridylmethylene)-(R)-1-naphthylethylamine (L2; 2a,a‘), N-(2-quinolylmethylene)−(R)-1-naphthylethylamine (L3; 3a,a‘), N-(6-methyl-2-pyridylmethylene)−(R)-1-naphthylethylamine (L4; 4a,a‘), N-(2-pyridylmethylene)−(R)-1-cyclohexylethylamine (L5; 5a,a‘), N-(2-pyridylmethylene)−(1R,2S,4R)-1-bornylamine) (L6; 6a,a‘)), (RIr,RC)- and (SIr,RC)-[(η5-C5Me5)IrCl(L2)][A] (A = Cl (7a,a‘), BF4 (8a,a‘), PF6 (9a,a‘), (1S)-camphor-10-sulfonate (R*SO3) (10a,a‘)) and (RIr,RC)- and (SIr,RC)-[(η5-C5Me5)(L6)(H2O)][SbF6]2 (11a,a‘)) are reported. The absolute crystal structures of (RIr,RC)-1a, (RIr,RC)-2a, and (RIr,RC)-3a were determined by X-ray analysis. All three complexes show the chiral metal center in a pseudo-octahedral environment, being bonded to an η5-C5Me5 ring, to a terminal chloride, and, in a chelate fashion, to the two nitrogen atoms of the imine ligands. For the chloride compounds 1−6, 1H NMR solution data reveal conformational differences between the crystal and solution structures. At room temperature, in acetone, complexes 1−11 are configurationally stable. At 62 °C, in methanol, the more labile chloro complex 5a epimerizes at Ir with a half-life of 68.0 min (activation parameters, ΔH⧧ = 97.7 ± 13.2 kJ mol-1 and ΔS⧧= −26.3 ± 6.2 J K-1mol-1; equilibrium constant, 5a‘/5a = 4.26 ± 1.65). Dichloromethane/acetone solutions of the solvate complexes [(η5-C5Me5)Ir(imine)S][SbF6]2, prepared in situ by treating complexes 1−6 with equimolar amounts of AgSbF6, are active catalysts for the Diels−Alder reaction between methacrolein and cyclopentadiene. The reaction occurs rapidly at room temperature with good exo:endo selectivity (84:16 to 95:5) and moderate enantioselectivities (up to 46%)., We thank the Dirección General de Investigación Científica y Técnica for financial support (Grant No. PB96/0845).

Trabajo presentado a la XXXIV Reunion Bienal de la Real Sociedad Española de Química: "Química para un futuro común", celebrada en Santander (España) del 15 al 18 de septiembre de 2013., La funcionalización de un aminoácido puede llevar a la modificación de la actividad de la macromolécula donde se integra, permitiendo regular controladamente la actividad de esta última. Una herramienta muy útil de funcionalización es la activación dirigida de enlaces C‐H por metales de transición, aunque hasta ahora se han descrito muy pocos ejemplos de funcionalización catalítica de aminoácidos. La introducción de grupos directores auxiliares coordinantes, como el grupo 2‐piridilsulfonilo, ha demostrado ser muy eficaz en la funcionalización de sustratos poco reactivos, como la arilación de aminoácidos en posición Csp‐H,2a o la reacción de alquenilación de tipo Fujiwara‐Moritani. En este trabajo se presenta la funcionalización de derivados de fenilalanina, catalizada por paladio y utilizando el grupo 2‐piridilsulfonilo como auxiliar director. Se ha llevado a cabo de forma eficaz la alquenilación de fenilalaninas con un amplio rango de olefinas. La reacción ocurre con retención de la configuración en la posición α y es compatible con una gran variedad de grupos funcionales en el anillo aromático. Una pequeña modificación de este método permite la funcionalización catalítica de fenilglicinas dando lugar a la obtención de sustratos halogenados, por acoplamiento C‐X, alcoxilados (C‐O) y alquenilados (C‐C).

A versatile methodology for the preparation of racemic δ,δ- dimethylproline derivatives has been developed. Methyl N-Boc-δ,δ- dimethylprolinate was synthesized from a β-amino acid in six steps and 55 % overall yield. The route is amenable to the preparation of a broad range of δ,δ-disubstituted prolines by starting with the adequate β-amino acids. In addition, one of the intermediate compounds in the synthetic route has been used for the preparation of a δ,δ- dimethylproline derivative that is substituted at the β-position with a phenyl group. This has been achieved by coupling phenylboronic acid with a regioselectively generated vinyl triflate followed by a stereoselective hydrogenation. δ,δ-Dimethylproline derivatives have been efficiently synthesized by employing a β-amino acid as the starting material. The methodology is amenable to the preparation of other δ,δ- disubstituted prolines. Copyright © 2013 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim., Financial support from the Ministerio de Ciencia e Innovación – FEDER (grant CTQ2010-17436; FPI fellowship to I. R.), and the Gobierno de Aragón – FSE (research group E40) is gratefully acknowledged.

5 páginas, 2 tablas, 1 esquema.-- et al., A simple, efficient and general method has been developed for the high diastereoselective synthesis of α-aminophospho-nates through >one-pot> three-component reaction of alkyl and aryl aldehydes with (S)-α-methylbenzylamine or (S)-3,3-dimethyl-2-bu-tylamine and dimethyl phosphite (Kabachnik-Fields reaction), which proceeds in short time using microwave irradiation under solvent and catalyst free-conditions. This method could be useful in the large-scale synthesis of α-aminophosphonates in short reaction time. © 2012, Sociedad Química de México., The authors thank CONACYT of México, for financial support via projects 62271 and J000.400/2009), Ministerio de Ciencia e Innovación (project CTQ2010-17436) and Consejo Superior de Investigaciones Científicas (project 2008MX0044.

El pdf del artículo es la versión pre-print., The preparation of all four stereoisomers of the proline analog that bears a phenyl group attached to the β carbon either cis or trans to the carboxylic acid (cis- and trans-β-phenylproline, respectively) has been addressed. The methodology developed allows access to multigram quantities of the target amino acids in enantiomerically pure form and suitably protected for use in peptide synthesis. Racemic precursors of cis-β-phenylproline and trans-β-phenylproline were prepared from easily available starting materials and subjected to high-performance liquid chromatography enantioseparation. Semipreparative columns (250 × 20 mm) containing chiral stationary phases based on amylose (Chiralpak IA) (Daicel-Chiral Technologies Europe, Illkirch, France) or cellulose (Chiralpak IC) were used respectively for the resolution of the cis- and trans-β-phenylproline precursors., P. F. is grateful to the Ministerio de Ciencia e Innovación for an FPU grant.

El pdf del artículo es la versión de autor.-- et al., Recently, we reported a database (Noncoded Amino acids Database) that was built to compile information about the intrinsic conformational preferences of nonproteinogenic residues determined by quantum mechanical calculations, as well as bibliographic information about their synthesis, physical and spectroscopic characterization, the experimentally established conformational propensities, and applications (Revilla-López et al., J Phys Chem B 2010;114:7413-7422). The database initially contained the information available for α-tetrasubstituted α-amino acids. In this work, we extend NCAD to three families of compounds, which can be used to engineer peptides and proteins incorporating modifications at the -NHCO- peptide bond. Such families are: N-substituted α-amino acids, thio-α-amino acids, and diamines and diacids used to build retropeptides. The conformational preferences of these compounds have been analyzed and described based on the information captured in the database. In addition, we provide an example of the utility of the database and of the compounds it compiles in protein and peptide engineering. Specifically, the symmetry of a sequence engineered to stabilize the 310-helix with respect to the α-helix has been broken without perturbing significantly the secondary structure through targeted replacements using the information contained in the database. © 2011 Wiley-Liss, Inc.

The first stereoselective synthesis of 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-Talitol has been achieved in 24% overall yield from conveniently protected (S)-glyceraldimine (1), which is easily prepared from inexpensive D-mannitol. The synthesis is based on the addition of vinylmagnesium bromide to this N-benzylimine followed by N-acylation, ring-closing metathesis and asymmetric dihydroxylation. In this synthesis as many as three stereogenic centres are constructed with total stereoselectivity.

α-Methyllysine and 2-amino-2-methylundecanoic acid, two α,α-disubstituted unnatural glycines, were synthesized using highly diastereoselective allylation or propargylation of chiral (1S,2R,4R)-10-dicyclohexylsulfamoylisobornyl 2-cyanopropanoate as the key step to introduce the long side chain., Contract grant sponsors: Ministerio de Ciencia y Tecnologia and FEDER; Contract grant number: PPQ2001-1834.

Unsaturated 5(4H)-oxazolones lead, by methanolysis, to the corresponding dehydroamino acid derivatives. Interestingly, under atmospheric pressure chemical ionisation (APCI) conditions, the latter give rise, aside from abundant [M+H]+ ions, to [MH-CH3OH]+ species, formally corresponding to the protonated oxazolones employed for their synthesis. Retrosynthetic processes have often been described as energetically favoured decompositions of odd-electron molecular ions but never invoked in APCI-activated fragmentations. To investigate this possible retrosynthetic process, occurring also under collisional conditions, some experiments on the deuterated analogues have been undertaken. The breakdown curves of [M+H]+ of oxazolones and [MH-CH3OH]+ of the dehydroamino acid derivatives are superimposable, proving their structural identity and giving experimental evidence of the occurrence of a real retrosynthetic process from even-electron protonated molecules.

The intrinsic conformational preferences of (2S,3S)-1-amino-2,3-diphenylcyclopropanecarboxylic acid, a phenylalanine cyclopropane analogue bearing two phenyl substituents, have been examined theoretically. For this purpose, its N-acetyl-N‘-methylamide derivative, Ac-(2S,3S)c3diPhe-NHMe, has been investigated by using ab initio HF and DFT methods. Results have been compared with those previously reported for other cyclopropane analogues of phenylalanine, and with experimental data available for c3diPhe-containing peptides., Financial support from the Ministerio de Ciencia y Tecnología (Projects PPQ2001-1834, PPQ2002-819, and SAF2002-04325-C03-01; Ramón y Cajal contract for A.I.J.) is gratefully acknowledged.

K10 montmorillonites exchanged with different cations, dried at 120°C or calcined at 550°C, are used as catalysts in Diels-Alder reactions of methyl and (-)-menthyl acrylates with cyclopentadiene. In general, calcined clays give rise to better conversions and selectivities. Zr(IV) and specially Ti(IV) clays display the best catalytic activities. However, the best asymmetric induction is achieved with Cr(III) and Ca(II) calcined clays. Clays containing easily reducible cations behave differently due to the cyclopentadiene polymerization via radical cations.

Experimental factorial design has been used to study several factors that are assumed to affect the results of the K10-catalyzed Die] s-Alder reaction between methyl acrylate and cyclopentadiene. The results obtained were complemented by physical characterization of the solid catalysts using X-ray diffraction, FTIR studies of adsorption of pyridine, methyl acrylate, and solvents, and BET measurements. Among the factors studied, the nature of the solvent is the most important one influencing the reaction results. Complementary studies have shown that solvents miscible with water give rise to low yields and endo/exo selectivities, very close to those obtained without clay in the same solvent. In these solvents the clay does not play any catalytic role and the reaction takes place in the bulk of the solvent. In general, excellent results are obtained with solvents nonmiscible with water, but a close relationship exists between the nature of the solvent and the cation exchanged into the K10 montmorillonite. In particular, anisole is the best solvent for Zn2+-doped K10 montmorillonite-catalyzed reaction, but it is not so good when the exchanged cation is Fe3+ In this case a radical-promoted Friedel-Crafts reaction of cyclopentadiene with anisole and oligomerization of cyclopentadiene take place. The presence of radicals has been confirmed by ESR experiments. Furthermore, in methylene chloride as solvent, catalytic activity is related to strength of Lewis acidity, and Zn2+-K10 is a better catalyst than Fe3+-K10., This work was made possible by the generous financial support of the Comision Interministerial de Ciencia y Tecnologia (Project MAT90-0778). J. M. Fraile thanks the Ministerio de Educacion y Ciencia for a grant. We are also indebted to the Subdireccion General de Cooperacion Internacional (Accion Integrada Hispano-Francesa 243 B).

Máster Universitario en Química industrial., Las 4-ariliden-5(4H)-oxazolonas son una familia de moléculas con conocida actividad fotofísica. En el presente trabajo se ha tratado de mejorar estas propiedades luminiscentes mediante la coordinación de un átomo de paladio a su estructura a través de reacciones de activación C-H. La esfera de coordinación del Pd se completa con acetilacetonato como ligando auxiliar en los productos finales. Las oxazolonas de partida contienen grupos metóxido en el anillo 4-arilideno y sustituyentes electroatractores en el anillo 2-arilo para potenciar el efecto push-pull e incrementar adicionalmente las propiedades luminiscentes. Para llegar a los productos con oxazolona ortometalada y acetilacetonato se ha seguido un método en cuatro etapas: (i) síntesis de las oxazolonas; (ii) síntesis por activación CH de dímeros con ligandos oxazolona ortopaladados y carboxilato puente; (iii) síntesis de dímeros con puentes cloruro por metátesis de los ligandos carboxilato por cloruro; (iv) síntesis de mononucleares con acetilacetonato O,O-quelato por metátesis de los ligandos cloruro por acetilacetonato. Se han caracterizado completamente todos los productos que no habían sido descritos con anterioridad. Una vez caracterizados, se han estudiado cualitativamente las propiedades fotofísicas de los compuestos sintetizados, mediante un estudio de la fluorescencia. Los resultados obtenidos muestran que, en algunos casos, es posible obtener una mejora de la fluorescencia de hasta 1 orden de magnitud tras la incorporación del Pd. Sin embargo, en otros casos dicha incorporación produce la aniquilación de la fluorescencia.

Máster Universitario en Química molecular y Catálisis Homogénea., La irradiación de (Z)-2-fenil-4-ariliden-5(4H)-oxazolonas 1 en CH2Cl2 con luz azul a 465 nm en ausencia de oxígeno y en presencia del fotocatalizador [Ru(bipy)3](BF4)2 (5%) provoca la fotocicloadición [2+2] de los dobles enlaces C=C del grupo arilideno y la formación estereo- y regioselectiva de los ciclobutanos 2 como un único isómero. Dicho isómero es el mu (μ), resultado de la fotocicloadición cabeza-cabeza en forma anti de dos E-oxazolonas. Los ciclobutanos 2 son precursores de los ácidos 1,2-diaminotruxínicos 3, a los que se accede mediante apertura de las oxazolonas en 2 por metanólisis en medio básico, y que se obtienen igualmente como un único isómero. Los derivados 1,2-diaminotruxínicos 3 pueden obtenerse de forma más sencilla y eficaz en un procedimiento one-pot desde la oxazolona 1 sin aislar el ciclobutano 2, obteniéndose mejores conversiones y menores pérdidas de producto. Los 1,2-diaminotruxínicos 3 se han caracterizado mediante técnicas espectroscópicas (RMN) y analíticas (HRMS). El resultado de la reacción, tanto de fotocicloadición como de metanólisis, es dependiente de la temperatura. Si la fotocicloadición se lleva a cabo a baja temperatura se identifica un nuevo isómero (omega), mientras que si la metanólisis se realiza a alta temperatura tiene lugar la reorganización del ciclobutano para dar lugar a una pirrolidina densamente sustituida. Se ha determinado el papel del rutenio en el mecanismo de la reacción de formación del ciclobutano, y es el de isomerizar la oxazolona de Z a E a través de un estado triplete de la oxazolona gracias a la naturaleza de fotosensibilizador triplete del rutenio. La interacción entre el rutenio y la oxazolona parece tener lugar mediante un mecanismo de transferencia de energía tipo Dexter.

Máster Universitario en Química molecular y Catálisis Homogénea., La fotocicloadición [2+2] directa de (Z)-2-fenil-4-(ariliden)-5(4H)-tiazolonas 2, por irra-diación con luz azul a 465 nm durante 24 horas a RT tiene lugar de forma cuantitativa y con formación de los correspondientes ciclobutanos 3 de forma regio- y estereoselectiva en la mayoría de los casos. De esta forma, las tiazolonas 2 sufren procesos de fotocicloadición [2+2] directa más rápidos y de manera mucho más selectiva que las correspondientes oxazolonas 1. Las tiazolonas 2 reaccionan con Pd(OAc)2 dando lugar a los correspondien-tes dímeros ortopaladados 4 por activación CH de la posición –orto del anillo 4-arilideno. De forma sorprendente, la irradiación de estos dímeros no transcurre con la formación del ciclobutano esperado, exceptuando un caso. Por otro lado, el tratamiento de las tiazolonas 2 con MeOH y NaOMe no conduce a la esperada apertura del anillo heterocíclico, si no que da lugar a la formación de dihidrotiazoles 6 sustituidos en las posiciones 2, 4 y 5. Además, se ha investigado la reactividad de (Z)-2-fenil-5-(ariliden)-4(5H)-tiazolonas 7 en el mismo tipo de procesos. Sin embargo, estos isómeros estructurales de las tiazolonas 2 muestran una reactividad más limitada, tanto frente a procesos fotoquímicos para la obten-ción de los correspondientes ciclobutanos 8, como en reacciones de activación CH, o frente a condiciones de apertura del anillo heterocíclico.

A lo largo de esta Tesis Doctoral se han desarrollado estrategias sintéticas para la preparación de análogos de boroprolina con distinto tamaño de ciclo. Procedimientos de litiación-boronación de azaciclos convenientemente protegidos en el grupo amino han permitido la preparación de α-aminoboronatos de cuatro y seis miembros, así como de derivados de tipo α,β-deshidroaminoborónico de cinco y seis miembros. La preparación de α-aminoborónicos de tres miembros se ha llevado a cabo mediante reacciones de aziridinización de vinilboronatos con el átomo de boro tetravalente. El control de regioselectividad en la apertura nucleofílica de las α-borilaziridinas resultantes ha permitido la preparación de α-aminoboronatos acíclicos de interés, tales como un derivado de borocisteína. Además, se han desarrollado condiciones para la incorporación de protectores de boro tetravalente en algunos de los α-aminoborónicos preparados. Se ha evaluado el impacto de dichos grupos protectores en la estabilidad de los compuestos, en la reactividad de su función amino, y, de forma preliminar, en procesos de resolución cromatográfica con fases estacionarias quirales encaminados a la obtención de α-aminoboronatos en forma enantioméricamente pura.

Máster Universitario en Química molecular y Catálisis Homogénea., Se ha llevado a cabo la ortopaladación de (Z)-4-ariliden-2-fenil-5(4H)-oxazolonas, con sustituyentes fuertemente electroatractores, mediante procesos de activación de enlaces C-H. Los complejos obtenidos poseen estructura de libro abierto y presentan los dobles enlaces C=C del grupo arilideno enfrentados. Estos complejos se han irradiado con luz azul para producir la fotocicloadición [2+2] de dichos enlaces C=C de forma estereoselectiva, generando derivados metalados del ácido 1,3-diaminotruxílico, con estructura de ciclobutano. Para liberar el ácido 1,3-diaminotruxílico se han ensayado reacciones de oxidación, como una alternativa a la hidrogenación. La oxidación transcurre con formación de un intermedio dinuclear de PdIII, y va seguida de una eliminación reductora que libera el derivado orgánico de ciclobutano. Se han ensayado distintas condiciones de ortopaladación y fotociclación en el mismo disolvente, en un primer paso hacia la obtención de un proceso catalítico.

Máster Universitario en Química molecular y Catálisis Homogénea., El trabajo Fin de Máster ha consistido en la síntesis del aminoácido modificado Fmoc-(αMe)Thz-OH a partir de α–metilcisteína enantiopura y el estudio de su reactividad en reacciones de acoplamiento para obtener los correspondientes dipéptidos ortogonalmente protegidos Fmoc-(αMe)Thz-Aa-OX con buenos rendimientos. Además, la síntesis de un glutatión modificado ha sido posible a partir del dipéptido Fmoc-(αMe)Thz-Aa-OX mediante la secuencia sintética que implicó la desprotección del grupo fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), acoplamiento del ácido glutámico y la posterior eliminación de los tres grupos protectores con buen rendimiento.

A lo largo de esta tesis doctoral se han desarrollado diferentes estrategias sintéticas para la preparación de análogos de prolina que presentan un ciclo de seis miembros (benceno o ciclohexano) fusionado en las caras [c] o [d] del anillo de pirrolidina. Las estrategias empleadas se basan en reacciones estereoselectivas y procesos de resolución cromatografía o enzimatica. Mediante estos procedimientos, los aminoácidos objetivo han sido aislados con buen rendimiento global y, en algunos, en forma enantiopura. Los análogos de prolina obtenidos se basan en la estructura de indol e isoindol, y han sido utilizados para diferentes aplicaciones.

A lo largo de esta tesis doctoral se ha desarrollado una estrategia sintética para la preparación de análogos de prolina que utiliza beta-aminoacidos como productos de partida. Dicha estrategia es muy versátil pues ha permitido acceder a los isomeros cis y trans de analogos que incorporan un sustituyente fenilo bien en el carbono beta, gamma o delta del anillo de pirrolidina. La etapa clave del proceso es la formación del anillo de cinco miembros mediante una inserción n-h mediada por un carbenoide. El control de regioselectividad y estereoselectividad logrado en etapas posteriores a la ciclación ha permitido la preparación de todos los análogos con estereoquimica cis de forma eficiente. La estrategia se ha aplicado a la síntesis de análogos de prolina en forma enantiomericamente pura utilizando como punto de partida un beta-aminoacido enantiopuro. El método se ha extendido a la preparación de análogos con otro tipo de sustituyente en el anillo de pirrolidina y se ha mostrado la utilidad de varios intermedios sintéticos para acceder a prolinas polisustituidas de forma esterocontrolada.

A lo largo de esta tesis doctoral se ha desarrollado una nueva estrategia sintética de gran utilidad para la preparación de ácidos aminofosfonicos que contienen un heterociclo nitrogenado y que pueden considerarse como análogos fosfonicos de prolina. Dicha estrategia se basa en el uso de lactamas cíclicas como precursores de un ion iminio intermedio, sobre el que se lleva a cabo la introducción del grupo fosfonato con buen rendimiento y completa regioselectividad. Siguiendo esta metodología, se han obtenido los dos enantiomeros del análogo fosfonico de la prolina, así como derivados que poseen un anillo de benceno o de ciclohexano fusionado a una de las caras del ciclo de pirrolidina. En el caso de los derivados ciclohexanicos, el proceso ha demostrado ser, además, completamente estereoselectivo. la estrategia ha sido extendida con excelentes resultados a ácidos aminofosfonicos de la misma familia que contienen un ciclo de piperidina.

Se ha llevado a cabo la síntesis y el estudio, en diferentes tipos de aplicaciones, de diversos aminoácidos no proteicos que presentan funcionalidad adicional en la cadena lateral. Concretamente, el trabajo se ha centrado en el análogo de prolina que incorpora un sustituyente fenilo en posición beta del anillo de pirrolidina y en varios análogos de fenilalanina con uno o dos grupos azobenceno en la cadena lateral. Se han desarrollado métodos sintéticos para la preparación de todos ellos en forma enantiopura. Estos aminoácidos no proteicos han mostrado su capacidad para estabilizar determinados tipos de conformaciones peptidicas así como para generar nanoestructuras de morfología esférica o fibrilar por procesos de autoensamblaje. La presencia de grupos azobenzeno confiere fotosensibilidad a estas nanoestructuras.

En esta tesis doctoral se han sintetizado una serie de prolinas con diferentes sustituyentes en posición alfa. Estos aminoacidos han sido obtenidos en forma enantiopura aplicando procesos de síntesis enantioselectiva o resolución cromatográfica con columnas quirales. Estas prolinas alfa-tetrasustituidas han sido incorporadas en peptidos modelo y sus preferencias conformacionales estudiadas en estado sólido y en disolución. Ello ha permitido establecer una correlacion entre el tipo de sustituyente en posición alfa y la conformación adoptada por el esqueleto peptidico. En particular, se han encontrado varios sustituyentes capaces de inducir giros gamma. El estudio se ha extendido asimismo a homólogos de prolina con diferente tamaño de anillo (cuatro y seis miembros).

En esta tesis doctoral se ha desarrollado una nueva estrategia sintética que permite abordar la síntesis de alfa-metilaminoácidos enantioméricamente puros por alquilaci]on diastereoselectiva de 2- cianoésteres quirales derivados de (1S,2R,4R)-10-diciclohexilsulfamoílisoborneol y posterior manipulaci]on de los grupos funcionales presentes en el producto de alquilaci]on para así generar los grupos amino y ácido del alfa-metilaminoácido final. Del estudio realizado del proceso de alquilaci]on puede concluirse que: - Es necesaria la utilizaci]on de halogenuros reactivos para que el proceso transcurra con elevados rendimientos y diastereoselectividades. - Si el halogenuro es lo suficientemente reactivo puede utilizarse como base carbonato potásico en lugar de diisopropilamiduro de litio, obteniéndose el producto de alquilaci]on con rendimientos elevados y observándose en algunos casos un ligero descenso de la diastereoselectividad del proceso. - La utilizaci]on de triflatos como electr]ofilos no parece aconsejable en nuestro caso a la vista de los rendimientos y diastereoselectividades observadas con su utilizaci]on. El acceso a un aminoácido de una determinada configuraci]on puede abordarse de tres modos diferentes: - Eligiendo el cianoéster de partida y el agente de alquilaci]on. - Efectuando procesos de degradaci]on alternativa a partir de un precursor común. - Utilizando ambos enanti]omeros del auxiliar quiral. De este modo se han sintetizado los siguientes alfa-metilaminoácidos: (R) y (S)-alfa-metilfenilalanina, (S)-alfa-metiltript]ofano, (R)-alfa- metildifenilalanina, (R)- isovalina, (R) y (S)-alfa-metilvalina, ácido (S)-amino-2-metilpentanoico, ácido (S)-2-amino-2,5-dimetil- hexanoico, (S)-alfa-metileucina, (R)-alfa- metilfenilglicina, ácido (S)-alfa-metilaspártico y (S)-alfa-metilserina. Por último, utilizando la sistemática adecuada se ha logrado introducir un aminoácido muy impedido estéricamente en cadenas peptídicas llegando al nivel de pentapéptido. En definitiva, se ha desarrollado una nueva metodología, sencilla y versátil que permite, a partir de productos fácilmente accesibles y a través de procesos sencillos, la obtenci]on de un gran número de alfa-metilaminoácidos enantioméricamente puros.