Ácidos tetrahidroisoquinolín-3-carboxílicos (TICs): un nuevo enfoque sintético a través de la activación de enlaces C-H catalizada por Pd

Trabajo presentado a la 6ª Jornada de Jóvenes Investigadores en Física y Química de Aragón celebrada en Zaragoza el 20 de noviembre de 2014.
Los ácidos tetrahidroisoquinolín-3-carboxílicos (TICs) son sustratos miméticos a los aminoácidos, en cuyo esqueleto se encuentra contenida la estructura de fenilalanina. Los TICs muestran importantes propiedades farmacológicas por ejemplo, como antagonistas de opioides o como agentes antitrombóticos, lo que ha llevado a utilizarlos como principios activos en el tratamiento de la hipertensión y del fallo cardiaco. La funcionalización y la modificación de fenilalaninas se presentan como una estrategia sintética razonable para llevar a cabo su obtención. De entre las posibles metodologías susceptibles de ser utilizadas con este fin, la activación dirigida de enlaces C-H mediada por metales se muestra como una herramienta adecuada para llevar a cabo la síntesis de TICs. Adicionalmente, la introducción de ligandos directores quelantes auxiliares, como el fragmento 2-piridilsulfonilo, ha mostrado ser altamente eficiente para la funcionalización catalítica de sustratos poco reactivos (o incluso inertes). Sin embargo, y pese a estas premisas, hasta la fecha se han encontrado muy pocos ejemplos que aborden la síntesis de los TICs a través de la activación de enlaces C-H. Esta contribución presenta los resultados obtenidos en el estudio de la alquenilación catalizada por Pd de derivados de fenilalanina, protegidos como éteres etílicos y sustituidos en el N con el grupo 2-piridilsulfonilo como grupo director quelante. El proceso está catalizado por Pd(OAc)2 y tiene lugar con total retención de la configuración absoluta en la posición Cα. Se ha llevado a cabo la mono-alquenilación de un amplio conjunto de fenilalaninas (con distintos sustituyentes en el anillo aromático) (A), con distintos tipos de alquenos (acrilatos, vinilsulfonas, estirenos, etc.) (B) para generar los correspondientes derivados vinílicos (C). La desprotección del N en los compuestos C lleva a la ciclación intramolecular de los productos con la consiguiente obtención de los correspondientes ácidos tetrahidroisoquinolín-3-carboxílicos (TICs) (D). La síntesis de los TICs mediante activación C-H con Pd tiene lugar con una alta diastereoselectividad (ed hasta el 93%). Estos resultados serán presentados y analizados, así como los resultados más recientes obtenidos con aminoésteres procedentes de fenilglicina.