Search

In de loop der jaren, is niertransplantatie aanzienlijk verbeterd en is zowel de levenskwaliteit als de levensduur van miljoenen patiënten met eindstadium nierfalen verbeterd. Echter, overleving van de getransplanteerde nier is afhankelijk van het chronisch innemen van immunosuppressieve geneesmiddelen met mogelijk levensbedreigende bijwerkingen voor de patiënt. Zelfs met het gebruik van meerdere gecombineerde immunosuppressieve therapieën falen de meeste transplantaties door de acute afstoting en chronische transplantaat dysfunctie (CTD). Ondanks verschillende klinische studies bestaat er tot dusver geen effectieve therapie ter voorkoming of behandeling van CTD. In dit proefschrift hebben we het therapeutische effect van Indoleamine 2.3-dioxygenase (IDO), een immuun modulerend molecuul, op het voorkomen van afstoting en CTD onderzocht. IDO is een snelheid beperkend enzym in het tryptofaan (aminozuur) metabolisme. Tevens speelt IDO een cruciale rol in de foetus-maternale tolerantie. Eerst hebben we in een ratmodel van acute nier afstoting de effecten van lokale gentherapie met IDO bepaald. Op basis van de veelbelovende resultaten van dit onderzoek hebben we vervolgens ook het effect van IDO op CTD onderzocht in een rat model voor CTD. Omdat dendritische cellen (DC) een belangrijke rol spelen bij de initiatie van adaptieve immuunreacties betrokken bij transplantaat afstoting en CTD, hebben we de haalbaarheid en het therapeutisch potentieel bepaald van genetisch gemodificeerde DCs die IDO tot expressie brengen. Tot slot, aangezien IDO als enzym betrokken is bij de omzetting van tryptofaan naar kynurenines, hebben we tevens onderzocht of deze stoffen geschikte biomarkers zijn om nier afstoting en CTD na niertransplantatie in patiënten te voorspellen.

In de loop der jaren, is niertransplantatie aanzienlijk verbeterd en is zowel de levenskwaliteit als de levensduur van miljoenen patiënten met eindstadium nierfalen verbeterd. Echter, overleving van de getransplanteerde nier is afhankelijk van het chronisch innemen van immunosuppressieve geneesmiddelen met mogelijk levensbedreigende bijwerkingen voor de patiënt. Zelfs met het gebruik van meerdere gecombineerde immunosuppressieve therapieën falen de meeste transplantaties door de acute afstoting en chronische transplantaat dysfunctie (CTD). Ondanks verschillende klinische studies bestaat er tot dusver geen effectieve therapie ter voorkoming of behandeling van CTD. In dit proefschrift hebben we het therapeutische effect van Indoleamine 2.3-dioxygenase (IDO), een immuun modulerend molecuul, op het voorkomen van afstoting en CTD onderzocht. IDO is een snelheid beperkend enzym in het tryptofaan (aminozuur) metabolisme. Tevens speelt IDO een cruciale rol in de foetus-maternale tolerantie. Eerst hebben we in een ratmodel van acute nier afstoting de effecten van lokale gentherapie met IDO bepaald. Op basis van de veelbelovende resultaten van dit onderzoek hebben we vervolgens ook het effect van IDO op CTD onderzocht in een rat model voor CTD. Omdat dendritische cellen (DC) een belangrijke rol spelen bij de initiatie van adaptieve immuunreacties betrokken bij transplantaat afstoting en CTD, hebben we de haalbaarheid en het therapeutisch potentieel bepaald van genetisch gemodificeerde DCs die IDO tot expressie brengen. Tot slot, aangezien IDO als enzym betrokken is bij de omzetting van tryptofaan naar kynurenines, hebben we tevens onderzocht of deze stoffen geschikte biomarkers zijn om nier afstoting en CTD na niertransplantatie in patiënten te voorspellen.

In de loop der jaren, is niertransplantatie aanzienlijk verbeterd en is zowel de levenskwaliteit als de levensduur van miljoenen patiënten met eindstadium nierfalen verbeterd. Echter, overleving van de getransplanteerde nier is afhankelijk van het chronisch innemen van immunosuppressieve geneesmiddelen met mogelijk levensbedreigende bijwerkingen voor de patiënt. Zelfs met het gebruik van meerdere gecombineerde immunosuppressieve therapieën falen de meeste transplantaties door de acute afstoting en chronische transplantaat dysfunctie (CTD). Ondanks verschillende klinische studies bestaat er tot dusver geen effectieve therapie ter voorkoming of behandeling van CTD. In dit proefschrift hebben we het therapeutische effect van Indoleamine 2.3-dioxygenase (IDO), een immuun modulerend molecuul, op het voorkomen van afstoting en CTD onderzocht. IDO is een snelheid beperkend enzym in het tryptofaan (aminozuur) metabolisme. Tevens speelt IDO een cruciale rol in de foetus-maternale tolerantie. Eerst hebben we in een ratmodel van acute nier afstoting de effecten van lokale gentherapie met IDO bepaald. Op basis van de veelbelovende resultaten van dit onderzoek hebben we vervolgens ook het effect van IDO op CTD onderzocht in een rat model voor CTD. Omdat dendritische cellen (DC) een belangrijke rol spelen bij de initiatie van adaptieve immuunreacties betrokken bij transplantaat afstoting en CTD, hebben we de haalbaarheid en het therapeutisch potentieel bepaald van genetisch gemodificeerde DCs die IDO tot expressie brengen. Tot slot, aangezien IDO als enzym betrokken is bij de omzetting van tryptofaan naar kynurenines, hebben we tevens onderzocht of deze stoffen geschikte biomarkers zijn om nier afstoting en CTD na niertransplantatie in patiënten te voorspellen.

Het plaatsen van een stent bij patiënten met perifere vaatziekten leidt tot minder complicaties dan een chirurgische omleiding. Het risico op wondgenezingsstoornissen en oedeem (vochtophoping) is kleiner en de opnameduur in het ziekenhuis aanmerkelijk korter. Dat concludeert Mare Lensvelt in haar promotieonderzoek. Patiënten met een lange verstopping van de bovenbeenslagader krijgen nu nog vaak een chirurgische omleiding. Dat is een grote operatie met veel complicaties. Soms geneest de wond slecht of stapelt er zich vocht op in de benen. 10 tot 20% van de chirurgische omleidingen faalt binnen een jaar. Lensvelt onderzocht of het plaatsen van een stent (een buisje aan de binnenkant van het vat) ook voor langere verstoppingen (langer dan tien centimeter) een goed alternatief zou kunnen zijn voor een chirurgische omleiding. Dat bleek het geval. De eerste resultaten van de nieuwe stent laat zien dat er minder complicaties optreden (7.5%). De eerste resultaten na vier jaar zijn zeer goed, in vergelijking met de chirurgische omleiding. Bovendien, zo stelt Lensvelt, kan er later altijd nog een chirurgische omleiding plaatsvinden als de stent faalt. Deze vormt daarom volgens haar een goede brug naar chirurgie, en maakt een omleiding vaak overbodig.

Het plaatsen van een stent bij patiënten met perifere vaatziekten leidt tot minder complicaties dan een chirurgische omleiding. Het risico op wondgenezingsstoornissen en oedeem (vochtophoping) is kleiner en de opnameduur in het ziekenhuis aanmerkelijk korter. Dat concludeert Mare Lensvelt in haar promotieonderzoek. Patiënten met een lange verstopping van de bovenbeenslagader krijgen nu nog vaak een chirurgische omleiding. Dat is een grote operatie met veel complicaties. Soms geneest de wond slecht of stapelt er zich vocht op in de benen. 10 tot 20% van de chirurgische omleidingen faalt binnen een jaar. Lensvelt onderzocht of het plaatsen van een stent (een buisje aan de binnenkant van het vat) ook voor langere verstoppingen (langer dan tien centimeter) een goed alternatief zou kunnen zijn voor een chirurgische omleiding. Dat bleek het geval. De eerste resultaten van de nieuwe stent laat zien dat er minder complicaties optreden (7.5%). De eerste resultaten na vier jaar zijn zeer goed, in vergelijking met de chirurgische omleiding. Bovendien, zo stelt Lensvelt, kan er later altijd nog een chirurgische omleiding plaatsvinden als de stent faalt. Deze vormt daarom volgens haar een goede brug naar chirurgie, en maakt een omleiding vaak overbodig.

Het plaatsen van een stent bij patiënten met perifere vaatziekten leidt tot minder complicaties dan een chirurgische omleiding. Het risico op wondgenezingsstoornissen en oedeem (vochtophoping) is kleiner en de opnameduur in het ziekenhuis aanmerkelijk korter. Dat concludeert Mare Lensvelt in haar promotieonderzoek. Patiënten met een lange verstopping van de bovenbeenslagader krijgen nu nog vaak een chirurgische omleiding. Dat is een grote operatie met veel complicaties. Soms geneest de wond slecht of stapelt er zich vocht op in de benen. 10 tot 20% van de chirurgische omleidingen faalt binnen een jaar. Lensvelt onderzocht of het plaatsen van een stent (een buisje aan de binnenkant van het vat) ook voor langere verstoppingen (langer dan tien centimeter) een goed alternatief zou kunnen zijn voor een chirurgische omleiding. Dat bleek het geval. De eerste resultaten van de nieuwe stent laat zien dat er minder complicaties optreden (7.5%). De eerste resultaten na vier jaar zijn zeer goed, in vergelijking met de chirurgische omleiding. Bovendien, zo stelt Lensvelt, kan er later altijd nog een chirurgische omleiding plaatsvinden als de stent faalt. Deze vormt daarom volgens haar een goede brug naar chirurgie, en maakt een omleiding vaak overbodig.

In dit proefschrift zijn de cellulaire en moleculaire mechanismen die leiden tot neointima formatie na niertransplantatie onderzocht in de experimentele en humane setting. De neointima bestaat uit gladde spiercellen die extracellulaire matrix produceren. Deze ophoping van cellen en matrix in bloedvaten van de getransplanteerde nier leidt uiteindelijk tot vernauwingen resulterend in ischemisch transplantaatfalen. Voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën is het belangrijk om te weten waar de cellen die de neointima vormen vandaan komen en welke moleculaire mechanismen daaraan ten grondslag liggen. Dit proefschrift laat zien dat de gladde spiercellen die de neointima vormen voornamelijk afkomstig zijn uit de getransplanteerde donornier. Verder onderzoek heeft aangetoond dat het fenotype van gladde spiercellen, aanwezig in de wand van bloedvaten, na transplantatie verandert van contractiel naar synthetisch waarna dit matrix producerende cellen worden. De gladde spiercellen in de wand van bloedvaten zijn dus een mogelijke bron voor de matrix producerende cellen in de neointima.

In dit proefschrift zijn de cellulaire en moleculaire mechanismen die leiden tot neointima formatie na niertransplantatie onderzocht in de experimentele en humane setting. De neointima bestaat uit gladde spiercellen die extracellulaire matrix produceren. Deze ophoping van cellen en matrix in bloedvaten van de getransplanteerde nier leidt uiteindelijk tot vernauwingen resulterend in ischemisch transplantaatfalen. Voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën is het belangrijk om te weten waar de cellen die de neointima vormen vandaan komen en welke moleculaire mechanismen daaraan ten grondslag liggen. Dit proefschrift laat zien dat de gladde spiercellen die de neointima vormen voornamelijk afkomstig zijn uit de getransplanteerde donornier. Verder onderzoek heeft aangetoond dat het fenotype van gladde spiercellen, aanwezig in de wand van bloedvaten, na transplantatie verandert van contractiel naar synthetisch waarna dit matrix producerende cellen worden. De gladde spiercellen in de wand van bloedvaten zijn dus een mogelijke bron voor de matrix producerende cellen in de neointima.

In vitro techniques have been introduced in potato seed production systems in recent years. This research project aimed at studying the morphological and physiological changes in plants and crops in the last three phases of a seed production system that included an in vitro multiplication, an in vitro normalisation (growing cuttings to rooted plantlets), a transplant production, and a tuber production (field) phase.Leaf area was identified as an important plant parameter for plant growth in the normalisation and transplant production phases. Explants and plantlets with larger initial leaf area performed better than those with smaller initial leaf area. In vitro treatments mainly affected leaf area of transplants through their effects on early above-ground leaf area. Leaf area increase was better described by logistic than by exponential or expolinear curves in all phases of growth, suggesting restriction of leaf area increase in all phases.Low temperature decreased leaf and stem dry weights in all phases, and increased tuber fresh and dry yields, average tuber weight, leaf/stem ratio, specific leaf area and harvest index in the tuber production phase. Growing in vitro plants at low normalisation temperatures increased leaf and total plant dry weights early in the transplant production and tuber production phases. It resulted in higher tuber yields, heavier individual tubers and higher harvest index.Fertilising plants with higher nitrogen (40 versus 10 mg N per plant) during transplant production resulted in plants with higher groundcover in the field. This led to higher interception of solar radiation and higher tuber yield in one of the two experiments. Growing plants at higher temperature (26/20 versus 12/18 °C) during transplant production increased leaf area at the end of the transplant production phase. After transplanting to the field, it resulted in crops with higher groundcover, which intercepted more incoming solar radiation. Yield tended to be higher, but differences could not be assessed as statistically significant. A glasshouse experiment showed that high temperature during transplant production increased leaf and stem dry weights in the tuber production phase, but reduced tuber dry weights and harvest index when temperatures during tuber production were high. Thus, high temperature during transplant production may favour haulm growth and light interception in the field, but may also reduce dry matter partitioning to tubers.Conditions in the tuber production phase were found to be of greater importance for final yield than conditions and treatments in earlier phases.Strategies to optimise the production and use of propagules and transplants should focus on achieving leafy starting material, reducing stress during changes in environment and optimising conditions during tuber production. Production of transplants should be adjusted to the expected growth conditions in the tuber production phase.Key words:Solanum tuberosum L., in vitro plantlet, seed production, normalisation, transplant production, tuber production, acclimatisation, leaf area, groundcover, logistic growth, temperature, nitrogen, dry matter production, specific leaf area, harvest index, radiation interception, radiation use efficiency.

In vitro techniques have been introduced in potato seed production systems in recent years. This research project aimed at studying the morphological and physiological changes in plants and crops in the last three phases of a seed production system that included an in vitro multiplication, an in vitro normalisation (growing cuttings to rooted plantlets), a transplant production, and a tuber production (field) phase.Leaf area was identified as an important plant parameter for plant growth in the normalisation and transplant production phases. Explants and plantlets with larger initial leaf area performed better than those with smaller initial leaf area. In vitro treatments mainly affected leaf area of transplants through their effects on early above-ground leaf area. Leaf area increase was better described by logistic than by exponential or expolinear curves in all phases of growth, suggesting restriction of leaf area increase in all phases.Low temperature decreased leaf and stem dry weights in all phases, and increased tuber fresh and dry yields, average tuber weight, leaf/stem ratio, specific leaf area and harvest index in the tuber production phase. Growing in vitro plants at low normalisation temperatures increased leaf and total plant dry weights early in the transplant production and tuber production phases. It resulted in higher tuber yields, heavier individual tubers and higher harvest index.Fertilising plants with higher nitrogen (40 versus 10 mg N per plant) during transplant production resulted in plants with higher groundcover in the field. This led to higher interception of solar radiation and higher tuber yield in one of the two experiments. Growing plants at higher temperature (26/20 versus 12/18 °C) during transplant production increased leaf area at the end of the transplant production phase. After transplanting to the field, it resulted in crops with higher groundcover, which intercepted more incoming solar radiation. Yield tended to be higher, but differences could not be assessed as statistically significant. A glasshouse experiment showed that high temperature during transplant production increased leaf and stem dry weights in the tuber production phase, but reduced tuber dry weights and harvest index when temperatures during tuber production were high. Thus, high temperature during transplant production may favour haulm growth and light interception in the field, but may also reduce dry matter partitioning to tubers.Conditions in the tuber production phase were found to be of greater importance for final yield than conditions and treatments in earlier phases.Strategies to optimise the production and use of propagules and transplants should focus on achieving leafy starting material, reducing stress during changes in environment and optimising conditions during tuber production. Production of transplants should be adjusted to the expected growth conditions in the tuber production phase.Key words:Solanum tuberosum L., in vitro plantlet, seed production, normalisation, transplant production, tuber production, acclimatisation, leaf area, groundcover, logistic growth, temperature, nitrogen, dry matter production, specific leaf area, harvest index, radiation interception, radiation use efficiency.