Search

U ovom radu istražene su mogućnosti korištenja Calvetovog kalorimetra za izravno izotermno kalorimetrijsko određivanje reakcijskih entalpija procesa u čvrstom stanju. Reakcije karboksilnih kiselina i 4-N,N-dimetilaminopiridina provedene su uz značajan suvišak kiselina te su potpomognute dodatkom male količine metanola pri čemu dolazi do nastajanja kokristala soli pridinijevog karboksilata s karboksilnom kiselinom. Određene su odgovarajuće reakcijske entalpije, a izmjerene su i reakcije stvaranja kokristala iz prethodno dobivenih soli. Dobivene vrijednosti reakcijskih entalpija i reaktivnost istraživanih sustava diskutirani su s obzirom na strukturu korištenih kiselina, njihove kiselosti i mogućnosti ostvarivanja vodikovih veza. Neposrednom izotermnom kalorimetrijom određene su i reakcijske entalpije taljenja ekvimolarne smjese benzofenona i difenilamina pri 25 °C te nastajanja kokristala iz metastabilne tekućine uslijed dodatka klice kokristala. Produkti svih istraženih reakcija identificirani su na temelju difraktograma praškastih uzoraka. Reakcijske entalpije izmjerene neposredno izotermnom kalorimetrijom uspoređene su s onima određenim na temelju termodinamičkih ciklusa. U tu svrhu kalorimetrijski su određene entalpije otapanja krutih reaktanata i produkata te entalpije odgovarajućih reakcija u otopini. Rezultati dobiveni pomoću obje metode vrlo dobro se slažu čime je potvrđena pouzdanost razvijene metode izravnog izotermnog kalorimetrijskog određivanja entalpija reakcija u čvrstom stanju. The potential of using a Calvet calorimeter for direct determination of reaction enthalpies for processes between solid reactants at isothermal conditions was investigated in this work. The reactions of carboxylic acids with 4-N,N-dimethylaminopyridine were carried out using a significant excess of the acid and assisted by addition of methanol. Co-crystals of protonated carboxylic acids with the corresponding salts were the favoured products at the conditions used. The reaction enthalpies related to formation of the co-crystals from either free base or previously prepared salts were determined. The obtained results were discussed with respect to the molecular structures and pKa values of the studied acids and their potential to form hydrogen bonds. The enthalpy changes related to the melting od benzophenon and diphenylamine mixed in equimolar ratio and subsequent co-crystal formation from the metastable melt by addition of a crystalline seed were measured. The reaction products were identified by powder X-ray diffraction which also enabled the determination of reaction extent. The results of direct calorimetric measurements were validated by correlation with those based on Hess's law. This yielded an excellent data agreement, confirming the reliability of the herein developed methodology.

U ovom radu ispitana je mogućnost kokristalizacije soli bis(1,10- fenantrolin)kloridobakrova(II) klorida s perhalogeniranim donorima halogenske veze. Pokusima kokristalizacije mehanokemijskom sintezom pristupljeno je na dva načina. Prvi način uključivao je mljevenje soli koordinacijskog spoja bakra(II) i donora halogenske veze u različitim stehiometrijskim omjerima, dok je drugi način bila višekomponentna mehanokemijska sinteza u jednom koraku, odnosno mljevenje bakrova(II) klorida dihidrata, 1,10-fenantrolina monohidrata i donora halogenske veze u različitim stehiometrijskim omjerima. Mehanokemijskom sintezom pripravljeno je 8 novih kristalnih produkata koji su okarakterizirani difrakcijom rentgenskog zračenja na praškastom uzorku, dok je sintezom iz otopine pripravljeno 6 jediničnih kristala. Kokristalima pripravljenim iz otopine difrakcijom rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu određena je kristalna i molekulska struktura, a termička stabilnost ispitana je termogravimetrijskom analizom. Strukturnom analizom utvrđeno je da u svim pripravljenim kokristalima nekoordinirani i koordinirani kloridi na atomu bakra sudjeluju u halogenskoj vezi Cl···I s donorima halogenske veze, a konačni ishod reakcije ne ovisi o načinu mehanokemijske sinteze. Within this work, cocrystallization of bis(1,10-phenanthroline)chloridocopper(II) chloride with perhalogenated halogen bond donors was studied. Cocrystallization experiments were approached in two ways. Firstly, grinding a complex salt of copper(II) and a halogen bond donor, and secondly, grinding copper(II) chloride dihydrate, 1,10-phenanthroline monohydrate and a halogen bond donor in different stoichiometric ratios. Eight new crystalline products were prepared by mechanochemical synthesis and characterized by powder X-ray diffraction, while six single crystals were prepared by crystallization from solution. The crystal and molecular structure of the cocrystals prepared from the solution was determined by single crystal X-ray diffraction. Thermal stability was tested by thermogravimetric analysis. Structural analysis revealed that in all prepared cocrystals, both coordinated and uncoordinated chloride participate in a halogen bond with the iodine atom of the halogen bond donor, and the final outcome of the reaction does not depend on the approach to mechanochemical synthesis.

U ovom diplomskom radu sintetizirana su tri koordinacijska spoja kobalta(II) korištena kao akceptori halogenske veze – dikloro-, dibromo- i dijodo-(6,6´´-dibrom-2,2´:6´,2´´- terpiridin)kobalt(II). Koordinacijski spojevi kokristalizirani su s odabranim perfluoriranim jodbenzenskim spojevima kao donorima halogenske veze s ciljem usporedbe potencijala halogenog liganda kao akceptora halogenske veze Co–X∙∙∙I (X = Cl, Br, I) kao i izučavanja utjecaja bromovih atoma na periferiji terpiridinskog liganda na ostvarivanje halogenskih veza, kao i njihov akceptorski potencijal. Sinteza koordinacijskih spojeva i kokristala provedena je mehanokemijski, dok su jedinični kristali dobiveni kristalizacijom iz otopine. Mehanokemijskom sintezom ukupno je dobiveno osam novih kristalnih produkata koji su okarakterizirani difrakcijom rendgenskog zračenja na praškastom uzorku. Za one produkte čiji su jedinični kristali uspješno priređeni dodatno su okarakterizirani difrakcijom rendgenskog zračenja u jediničnom kristalu i termogravimetrijskom analizom. Strukturnom analizom kokristala utvrđeno je kako je dominantna međumolekulska interakcija Co–X∙∙∙I (X = Cl, Br, I). Atomi broma na periferiji liganda sudjeluju u kontaktima Br∙∙∙H, dok samo u jednom kokristalu ostvaruju halogenske veze Co–Br∙∙∙Br i Br∙∙∙I u kojima sudjeluju kao donori i kao akceptori. In this diploma thesis three cobalt(II) coordination compounds were synthesized and used as halogen bond acceptors – dichloro-, dibromo-, and diiodo-(6,6"-dibromo-2,2':6',2'- terpyridine)cobalt(II). Coordination compounds were cocrystallized with selected perfluorinated iodobenzene compounds as halogen bond donors in order to compare the potential for halogen bonding of the halogen atoms located peripherally on the terpyridine ligands, as well as their acceptor potential. Mechanochemical methods were used to synthesize bulk coordination compounds and cocrystals, whereas crystallization from solution was used to obtain single crystals. Mechanochemical synthesis resulted in eight new crystalline phases which were then identified using X-ray powder diffraction. The products were also characterized by thermogravimetric analysis and single crystal X-ray diffraction in cases where single crystals were successfully obtained. Structural analysis of the compounds revealed that the dominant intermolecular interaction is Co–X∙∙∙I (X = halogen). The bromine atoms on the ligand's periphery participate in Br∙∙∙H contacts, but in one cocrystal they participate in the halogen bonds Co–Br∙∙∙Br and Br∙∙∙I, where they act as both acceptors and donors.

U sklopu ovog diplomskog rada pripravljeni su imini izvedeni iz 2-nitrobenzaldehida i aromatskih amina (4-, 3- i 2-halogenanilini, halogen = Cl, Br, I; te 3-nitroanilin). Mehanokemijskom sintezom i kristalizacijom iz otopine izučavana je mogućnost nastajanja kokristala pripravljenih imina s odabranim perhalogeniranim donorima halogenske veze s ciljem da se istraži potencijal različitih funkcijskih skupina imina koje se mogu ponašati kao akceptori halogenske veze. Dobiveni produkti okarakterizirani su difrakcijom rentgenskog zračenja na polikristalnom uzorku, metodama termičke analize i računalnim metodama. Za devet kokristala metodom difrakcije rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu određene su molekulske i kristalne strukture. Strukturnom analizom utvrđeno je da je u većini kokristala dominantna supramolekulska interakcija halogenska veza N⸱⸱⸱I koja se ostvaruje između atoma joda perhalogeniranog donora halogenske veze i atoma dušika iminske skupine. U pet kokristala molekule imina se dodatno povezuju pnikogenskom vezom N⸱⸱⸱O koja se ostvaruje između atoma dušika i atoma kisika nitro skupina susjednih imina. As a part of this thesis, imines were prepared from 2-nitrobenzaldehyde and aromatic amines (4-, 3- i 2-halogenanilines, halogen = Cl, Br, I; and 3-nitroaniline). The investigation of cocrystal synthesis from prepared imines and selected halogen bond donors was carried out using mechanochemical synthesis and crystallization from solution, in order to research the possibilities of different functional groups to act as halogen bond acceptors. The obtained products were characterized by X-ray diffraction methods, by thermal analysis methods and computational methods. For nine cocrystals, crystal and molecular structures were determined using single-crystal X-ray diffraction. Structural analysis has shown N⸱⸱⸱I halogen bond between the perhalogenated halogen bond donor's iodine atom and imine nitrogen atom as the dominant supramolecular interaction in most cocrystals. In five cocrystals imine molecules are additionally connected via pnicogen bond N⸱⸱⸱O between nitro group nitrogen and oxygen atoms of neighbouring imines.

U ovom diplomskom radu ispitana je mogućnost kokristalizacije koordinacijskih spojeva vrste CoX2L (gdje je X = Cl, Br ili I, a L = 6,6'-dimetil-2,2'-bipiridin) i perhalogeniranih donora halogenske veze, s ciljem izučavanja mogućnosti nastajanja kokristala s metaloorganskom podjedinicom te uspoređivanja akceptorskog potencijala halogenidnih iona koordiniranih na metalni centar za ostvarivanje halogenske veze. Mehanokemijskom sintezom i kristalizacijom iz otopine priređeno je sedam novih kokristala koji su okarakterizirani difrakcijom rendgenskoga zračenja na praškastom uzorku, difrakcijom rendgenskoga zračenja u jediničnom kristalu i termogravimetrijskom analizom. U svim strukturno okarakteriziranim kokristalima utvrđeno je kako je halogenska veza Co−X···I (X = Cl, Br ili I) dominantna međumolekulska interakcija koja se ostvaruje između atoma joda perhalogeniranog spoja kao donora halogenske veze i halogenidnog liganda koordinacijskog spoja kobalta(II) kao akceptora halogenske veze. Pokazano je i da se korištenjem perhalogeniranih donora različite topičnosti i geometrije može ugađati supramolekulska arhitektura i termička stabilnost dobivenih produkata. Within this master thesis, the possibility of cocrystallization of coordination compound CoX2L (X = Cl, Br or I, L = 6,6'-dimethyl-2,2'-bipyridine) and perhalogenated halogen bond donors was examined, with the aim of studying the plausibility of cocrystal formation with a metalorganic subunit and comparing the ability of the halide ions coordinated to the Co(II) metal center to act as a halogen bond acceptor. Seven new cocrystals were synthesized by mechanochemical synthesis and crystallization from solution. The obtained products were characterized by powder and single crystal X-ray diffraction, and by thermogravimetric analysis. Structural analysis of the cocrystals revealed that the dominant supramolecular interactions are Co−X···I halogen bonds (X = Cl, Br or I) formed between the iodine atom of the halogen bond donor and the halogen ligand of the cobalt(II) coordination compound as a halogen bond acceptor. The results of this study also demonstrate the possibility of altering supramolecular architectures and thermal stabilities of the products by utilizing donors featuring different geometries and topicities.

S serijo reakcij sem preverjala pomen topila in razmerja reagentov na reakcije diatrizoične kisline s temi reagenti. Z rentgensko praškovno analizo (PXRD), rentgensko strukturno analizo (SC XRD) in termogravimetrično analizo (TGA) sem ugotavljala nastanek kokristalov ali soli kot tudi navzočnost halogenskih vezi v trdninah. Kokristal je enotna kristalinična snov, katere kristalno rešetko sestavljajo nevtralne komponente, ki so pri standardnih pogojih v trdnem agregatnem stanju. Koristni so na raznih področjih, zlasti v farmaciji, saj so manj kemijsko labilni, imajo nižjo temperaturo tališča, imajo višjo hitrost raztapljanja in višjo topnost. Diatrizoična kislina se uporablja kot kontrastni medij pri rentgenskem slikanju za vizualizacijo internih organov in ožilja. Pri svojem magistrskem delu sem pripravila kristale diatrizoične kisline z nekaterimi dušikovimi spojinami. Strukture produktov sem potrdila z različnimi analiznimi metodami omenjenimi zgoraj. Produkti bi se potencialno lahko uporabili kot kontrastno sredstvo, ki bi imelo manj stranskih učinkov in bi bilo bolj varno za uporabo kot ta, ki se uporabljajo v medicini sedaj in v preteklosti. The impact of solvents and ratio of reactants in various reactions of diatrizoic acid with these reactants has been tested. The appearance of cocrystals and existance of halogen bonds in cocrystals was analysed by powder X-ray diffraction (PXRD), single crystal X-ray diffraction (SC XRD) and thermogravimetric analysis (TGA). Cocrystals are solid compounds that are crystalline single phase materials, they form a particular crystalline structure with particular properties, being a higher chemical stability, lower melting point, faster dissolution and higher solubility. Cocrystals can be applied in plenty different areas and are additionally frequently used in pharmacy for their unique characteristics. Diatrizoic acid is additionally used as a contrast medium in X-ray scans for visualization of internal organs and vessels. In my work I prepared crystals between diatrizoic acid and other nitrogen compounds and confirm their structure with analytical methods mentioned above. The products could potentially be used as new contrast medium with fewer side effects and would be safer to use than the contrast mediums used in the medicine currently and in the past.

Werner coordination compounds are metal complexes of MX2L4 general formula, where M is a divalent metal cation, typically Ni(II), Co(II), Fe(II), Cu(II) or Mn(II), X is an anionic ligand (NCS―, CN―, NO3―, NCO―) and L is a substituted pyridine or -arylalkylamine.1, 2 The usage of this type of coordination compounds as halogen bond acceptors has been poorly studied.3 A search of the Cambridge Structural Database (CSD) for I∙∙∙S halogen bonds in cocrystals containing isothiocyanate Werner coordination compounds resulted in only four data sets.4 These are cocrystals containing Co(C5H5N)4(NCS)2 or Ni(C7H7N)4(NCS)2 complexes where isothiocyanate sulfur acts as a halogen bond acceptor moiety. The aim of our research was to study isothiocyanate proclivity for halogen bonding with these compounds as there is no systematic research of this type of interaction. The research was based on Werner coordination compounds containing a nickel metal center with different type of pyridine ligands. To study the steric influence of ligands in halogen bond formation, two coordination compounds were synthesized: Ni(C5H5N)4(NCS)2 (1) and Ni(CH3C5H5N)4(NCS)2 (2). These compounds were cocrystallized with different halogen bond donor molecules. As coformers, we selected perhalogenated donor molecules with different geometric properties: 1, 2- diiodotetrafluorobenzene (12tfib), 1, 3- diiodotetrafluorobenzene (13tfib), 1, 4- diiodotetrafluorobenzene (14tfib) and 1, 3, 5- trifluoro-2, 4, 6-triiodobenzene (135tfib). Cocrystallization experiments were performed both mechanochemically and from the solution. Using Werner coordination compounds as acceptor moieties, a series of 9 cocrystals was obtained, of which 7 were structurally characterized by single-crystal X-ray diffraction. Dominant interactions in the obtained cocrystals are I∙∙∙S halogen bonds, while the ligand in the coordination compound significantly affects the supramolecular architecture. 1 M. M. Wicht, N. B. Báthori, L. R. Nassimbeni, Dalton Trans. 2015, 44, 6863–6870. 2 D. V. Soldatov, G. D. Enright, J. A. Ripmeester, Cryst. Growth Des. 2004, 4, 1185–1194. 3 V. Nemec, K. Lisac, N. Bedeković, L. Fotović, V. Stilinović, D. Cinčić, CrystEngComm. 2021, 23, 3063–3083. 4 C. R. Groom, I. J. Bruno, M. P. Lightfoot, S. C. Ward, Acta Cryst. 2016, B72, 171–179.

Najviše istraživanja halogenske veze u vidu neutralih akceptora napravljeno je u kokristalima koji sadrže atome dušika i kisika različite funcionalnosti. Sustavi koji sadrže sumpor u ulozi akceptora halogenske veze značajno su manje istraženi. Pretraživanjem baze CSD za izotiocianatni sumpor koordiniran na metal kao akceptor halogenske veze pronađeno je samo četiri slučaja takve interakcije [1]. Riječ je o kokristalima koji sadržavaju komplekse Co(C5H5N)4(NCS)2 ili Ni(C7H7N)4(NCS)2, a koji se svrstavaju u Wernerove koordinacijske spojeve [2]. Wernerovi koordinacijski spojevi su skupina spojeva opće formule MX2L2, gdje je M= Ni(II), Co(II), Fe(II), Cu(II), Mn(II), dok je L supstituirani piridin ili -arilalkilamin [3]. Kako ne postoji sistematično istraživanje halogenske veze s takvim građevnim blokovima, napravljeno je istraživanje na dva Wernerova koordinacijska spoja, koji sadrže isti metalni centar, a razlikuju se samo po metilnoj skupini na ligandu: Ni(C5H5N)4(NCS)2 (1) i Ni(CH3C5H5N)4(NCS)2 (2). Navedni kompleksi kokristalizirani su s perhalogeniranim donorima halogenske veze kako bi se izučio akceptorski potencijal izotiocijanatnog sumpora te proučio utjecaj liganda na nastanak supramolekuskih arhitektura. Kao koformeri odabarane su molekule različitih geometrijskih svojstava: 1, 2- dijodtetrafluorbenzen (12tfib), 1, 3- dijodtetrafluorbenzen (13tfib), 1, 4- dijodtetrafluorbenzen (14tfib) i trifluor-1, 3, 5- trijodbenzen (135tfib). Pretraživanje mogućnosti kokristalizacije provedeno je mehanokemijskom sintezom i kristalizacijom iz otopine, uz karakterizaciju nastalih produkata difrakcijom rentgenskog zračenja na polikristalnom uzorku. Dobiveno je osam kokristala, od kojih je šest okarakterizirano difrakcijom rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu. Utvrđeno je da je u sintetiziranim kokristalima dominantna interakcija I∙∙∙S halogenska veza, dok metilna skupina na ligandu utječe značajno na ostvarivanje supramolekulskih arhitektura.Najviše istraživanja halogenske veze u vidu neutralih akceptora napravljeno je u kokristalima koji sadrže atome dušika i kisika različite funcionalnosti. Sustavi koji sadrže sumpor u ulozi akceptora halogenske veze značajno su manje istraženi. Pretraživanjem baze CSD za izotiocianatni sumpor koordiniran na metal kao akceptor halogenske veze pronađeno je samo četiri slučaja takve interakcije [1]. Riječ je o kokristalima koji sadržavaju komplekse Co(C5H5N)4(NCS)2 ili Ni(C7H7N)4(NCS)2, a koji se svrstavaju u Wernerove koordinacijske spojeve [2]. Wernerovi koordinacijski spojevi su skupina spojeva opće formule MX2L2, gdje je M= Ni(II), Co(II), Fe(II), Cu(II), Mn(II), dok je L supstituirani piridin ili -arilalkilamin [3]. Kako ne postoji sistematično istraživanje halogenske veze s takvim građevnim blokovima, napravljeno je istraživanje na dva Wernerova koordinacijska spoja, koji sadrže isti metalni centar, a razlikuju se samo po metilnoj skupini na ligandu: Ni(C5H5N)4(NCS)2 (1) i Ni(CH3C5H5N)4(NCS)2 (2). Navedni kompleksi kokristalizirani su s perhalogeniranim donorima halogenske veze kako bi se izučio akceptorski potencijal izotiocijanatnog sumpora te proučio utjecaj liganda na nastanak supramolekuskih arhitektura. Kao koformeri odabarane su molekule različitih geometrijskih svojstava: 1, 2- dijodtetrafluorbenzen (12tfib), 1, 3- dijodtetrafluorbenzen (13tfib), 1, 4- dijodtetrafluorbenzen (14tfib) i trifluor-1, 3, 5- trijodbenzen (135tfib). Pretraživanje mogućnosti kokristalizacije provedeno je mehanokemijskom sintezom i kristalizacijom iz otopine, uz karakterizaciju nastalih produkata difrakcijom rentgenskog zračenja na polikristalnom uzorku. Dobiveno je osam kokristala, od kojih je šest okarakterizirano difrakcijom rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu. Utvrđeno je da je u sintetiziranim kokristalima dominantna interakcija I∙∙∙S halogenska veza, dok metilna skupina na ligandu utječe značajno na ostvarivanje supramolekulskih arhitektura. [1] C. R. Groom, I. J. Bruno, M. P. Lightfoot, S. C. Ward, Acta Cryst. 2016, B72, 171–179. [2] M. D. Serb, C. Merkens, I. Kalf, U. Englert, Acta Cryst. 2015, C71, 991–995. [3] M. M. Wicht, N. B. Báthori, L. R. Nassimbeni, Dalton Trans. 2015, 44, 6863–6870.

Wernerovi koordinacijski spojevi su skupina spojeva opće formule MX2L4, gdje se M odnosi na dvovalenti metalni centar, X na izotiocijanatni, cijanatni, cijanidni ili nitratni ion, dok je L supstituirani piridin ili α-arilalkilamin [1, 2]. Korištenje takvih koordinacijskih spojeva kao akceptora halogenske veze vrlo je slabo istraženo [3]. Pretraživanjem kristalografske baze Cambridge Structural Database (CSD) s motivom halogenske veze I∙∙∙S u kokristalima koji sadrže izotiocijanatne Wernerove koordinacijske pronađeno je samo četiri skupa podataka [4]. Kako ne postoji sistematično istraživanje halogenske veze u sustavima s takvim građevnim jedinicama, cilj ovog istraživanja bio je istražiti potencijal izotiocijanatnog sumpora kao akceptora halogenske veze korištenjem serije Wernerovih koordinacijskih spojeva. Sintetizirani su izotiocijanatni koordinacijski spojevi koji sadrže niklov metalni centar, ali različiti tip piridinskog liganda kako bi se proučio i sterički utjecaj na ostvarivanje halogenskih veza: piridin (py), 4-metilpiridin (4mepy), 3, 5-lutidin (35lut) i izokinolin (iq) (slika 1). Kompleksi su zatim kokristalizirani s četiri različita perhalogenirana donora halogenske veze: 1, 2-dijodtetrafluorbenzenom, 1, 3- dijodtetrafluorbenzenom, 1, 4- dijodtetrafluorbenzenom i trifluor-1, 3, 5- trijodbenzenom. Mehanokemijskom sintezom dobiveno je 13 novih kristalnih produkata, dok je molekulska i kristalna struktura određena za ukupno 8 kokristala dobivenih iz otopine. Kokristali su okarakterizirani difrakcijom rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu i polikristalnom uzorku. Utvrđeno je da je u svim sintetiziranim kokristalima dominantna interakcija halogenska veza I∙∙∙S, dok vrsta liganda prisutna na metalnom centru utječe značajno na supramolekulsku arhitekturu. [1] M. M. Wicht, N. B. Báthori, L. R. Nassimbeni, Dalton Trans. 44 (2015) 6863–6870. [2] D. V. Soldatov, G. D. Enright, J. A. Ripmeester, Cryst. Growth Des. 4 (2004) 1185–1194. [3] V. Nemec, K. Lisac, N. Bedeković, L. Fotović, V. Stilinović, D. Cinčić, CrystEngComm. 23 (2021) 3063–3083. [4] C. R. Groom, I. J. Bruno, M. P. Lightfoot, S. C. Ward, Acta Cryst. B72 (2016) 171–179.

V okviru diplomskega dela sem pripravila različne kokristale z jodom in jodovimi spojinami. Kokristale sem pripravila iz organokovinskih spojin in jodom oz. jodovih spojin v različnih stehiometričnih razmerjih. Reakcije sem izvedla ob dodatku topila in segrevanju, nato sem pustila zmesi stati na sobni temperaturi teden dni, pokrito s parafilmom, da sem dobila kristale primerne velikosti za nadaljno obdelavo. S pomočjo rentgenske praškovne analize smo posneli difraktograme in jih primerjali s simuliranimi difraktogrami. As part of my degree work, I prepared various cocrystals with iodine and iodine compounds. The starting materials were prepared from organometallic compounds and iodine or of iodine compounds in different stoichiometric ratios. The reactions were performed with the addition of solvent and under heating then the solutions stand on room temperature for one week, covered with parafilm, to obtain crystals of suitable size for further processing. Using X-ray powder analysis, diffractograms were recorded and compared with simulated diffractograms.

Kokristal je tvar koja u svojoj kristalnoj strukturi sadrži dvije ili više neutralnih molekula (koformera) pri čemu svaki od koformera mora tvoriti zasebne kristalne faze. Kokristale je u odgovarajućim uvjetima moguće ciljano pripraviti vodeći se principima supramolekulske kemije i kristalnog inženjerstva. Metode priprave kokristala ugrubo se dijele na kokristalizaciju iz otopine i mehanokemijsku (suhu) kokristalizaciju. Jedna od novijih metoda kokristalizacije uključuje uporabu polimera, molekula velike molarne mase građenih od monomernih jedinica koje su povezane kovalentnim vezama. Uporaba polimera u procesu kokristalizacije razvila se iz potrebe za dodatnim modificiranjem svojstava kokristala koji sadrže farmaceutski aktivne tvari (API-je) te zbog nastojanja da se svaka metoda prilagodi skupinama API-ja s različitim svojstvima i ako je moguće skalira na što efikasniji nivo industrijske proizvodnje. Cilj ovog rada je predstaviti i opisati one metode kokristalizacije u kojima se koriste polimeri te objasniti ulogu polimera u tim procesima

Halogenska vez je privlačna interakcija med elektrofilnim halogenim atomom in med nukleofilnim delom molekule. Moč vezi po skupini navzdol od klora proti jodu narašča. Zaradi številnih prednosti (usmerjenost, hidrofobnost, prilagodljivost trdnosti...) je vedno bolj uporabljena v kristalnem inženirstvu in supramolekularni kemiji. Kokristali so enotne kristalinične snovi, sestavljene iz dveh ali več različnih komponent, ki so pri sobni temperaturi in običajnem zračnem tlaku v trdnem agregatnem stanju. Zadnja leta v ospredje prihajajo farmacevtski kokristali, z inovativnimi kristalnimi strukturami, ki prispevajo k razvoju zdravil. A halogen bond is an attractive interaction between an electrophilic halogen atom and between the nucleophilic part of a molecule. The strength of the bond increases down the group from chlorine to iodine. Due to its many advantages (orientation, hydrophobicity, flexibility of strength…) it is increasingly used in crystal engineering and supramolecular chemistry. Cocrystals are single crystalline substances composed of two or more different components which are in a solid state at room temperature and normal air pressure. In the last years, pharmaceutical cocrystals have come to the fore, with innovative crystals structures contributing to drug development.

U sklopu ovog diplomskog rada sintetizirani su kokristali aromatskih diamina, p-fenilendiamina, benzidina te o-tolidina s perfluoriranim aromatskim donorima, 1,4-dijodtetrafluorbenzenom, 1,3-dijodtetrafluorbenzenom te 1,3,5-trifluor-2,4,6-trijodbenzenom. Sinteza kokristala bila je provedena mehanokemijski te iz otopine. Spojevi koji su sintetizirani mehanokemijski izučeni su rentgenskom difrakcijom na polikristalnom uzorku, a kokristalima kojima je uspješno priređen jedinični kristal iz otopine određena je kristalna i molekulska struktura. U kokristalima kojima je bilo moguće odrediti kristalnu i molekulsku strukturu izučila su se svojstva primarne amino skupine kao akceptora halogenske veze te geometrijski parametri tih veza. Određeno je i koje su ostale interakcije prisutne u kristalnim strukturama sintetiziranih kokristala te kako se promjenom broja i položaja atoma joda u donorima halogenske veze, ali i promjenom molekula akceptora (po pitanju broja i supstituiranosti fenilnih prstena), može mijenjati struktura kokristala. As a part of this master thesis, halogen-bonded cocrystals were prepared using three aromatic diamines, p-phenylenediamine, benzidine, o-tolidine and three perfluorinated halogen bond donors, 1,4-diiodotetrafluorobenzene, 1,3-diiodotetrafluorobenzene and 1,3,5-trifluoro-2,4,6-triiodobenzene. The cocrystals were synthetized via mechanochemical synthesis and from the solution. Mechanochemically obtained cocrystals were analyzed by X-ray powder diffraction, while single crystals of the cocrystal, which were obtained by solution crystallization, were analyzed by single crystal X-ray diffraction. The proclivity of amine group to form halogen bond with iodine atom was investigated, as were other noncovalent interactions present in the synthetized cocrystals. It was also investigated how the postion and number of iodine atoms, as well as the number and supstitution of phenyl rings influences crystal packing.

U ovom radu ispitivana je mogućnost kokristalizacije bis(2-benzoilpiridin)dikloridobakra(II) s perhalogeniranim donorima halogenske veze: 1,4-dijodtetrafluorbenzenom, 1,3- dijodtetrafluorbenzenom, 1,2-dijodtetrafluorbenzenom, 1,3,5-trijod-2,4,6-trifluorbenzenom, jodpentafluorbenzenom i 1,4-dijodoktafluorbutanom. Mehanokemijska sinteza kokristala provedena je na dva načina: mljevenjem koordinacijskog spoja bakra(II) i donora te mljevenjem bakrovog(II) klorida dihidrata, 2-benzoilpiridina i donora. Dobiveni produkti su okarakterizirani difrakcijom rentgenskog zračenja na praškastom uzorku te je utvrđen nastanak deset novih kristalnih faza. Za četiri kokristala kristalizacijom iz otopine priređeni su jedinični kristali te im je difrakcijom rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu iznađena molekulska i kristalna struktura. Strukturnom analizom priređenih spojeva utvrđeno je da je u svim kokristalima dominantna supramolekulska interakcija halogenska veza Cu–Cl···I. Kokristali su okarakterizirani termogravimetrijskom analizom i metodom prigušene totalne refleksije infracrvenog zračenja. In this work, the possibility of forming cocrystals of bis(2-benzoylpyridine)dichlorido copper(II) with perhalogenated halogen bond donors: 1,4-diiodtetrafluorobenzene, 1,3- diiodotetrafluorobenzene, 1,2-diiodotetrafluorobenzene, 1,3,5-triiodo-2,4,6-trifluorobenzene, iodopentafluorobenzene and 1,4-diiodooctafluorobutane, was studied. The mechanochemical synthesis of cocrystals was carried out in two ways: by grinding the coordination compound of copper(II) and donor and by grinding copper(II) chloride dihydrate, 2-benzoylpyridine and donor. The obtained products were characterised by powder X-ray diffraction and the formation of ten new crystalline phases was determined. Single-crystals were obtained for four cocrystals by solution crystallisation and their molecular and crystal structures were determined by single crystal X-ray diffraction. Structural analysis has shown that the dominant intermolecular interaction in all cocrystal is the Cu–Cl···I halogen bond. The thermal stability of the cocrystals was examined by thermogravimetric analysis, and they were also analyzed by infrared spectroscopy.

U ovom diplomskom radu sintetizirana su dva koordinacijska spoja nikla(II), bis(2-acetilpiridin)dikloridonikal(II) i bis(2-benzoilpiridin)dikloridonikal(II), s ciljem da se pri kokristalizaciji s perhalogeniranim donorima halogenske veze istraži potencijal kloridnog liganda kao akceptora halogenske veze. Priprava kokristala provedena je mehanokemijskom sintezom i sintezom u otopini. Mehanokemijskom sintezom priređeno je devetnaest novih kristalnih faza, dok su kristalizacijom iz otopine priređeni jedinični kristali pet kokristala. Dobiveni produkti okarakterizirani su difrakcijom rendgenskog zračenja u polikristalnom uzorku, termogravimetrijskom analizom te infracrvenom spektroskopskom analizom, a kokristalima čiji su jedinični kristali uspješno priređeni, metodom difrakcije rendgenskog zračenja u jediničnom kristalu određene su molekulske i kristalne strukture. Strukturnom analizom priređenih spojeva utvrđeno je da je u svim kokristalima dominantna supramolekulska interakcija halogenska veza Ni–Cl···I koja se ostvaruje između atoma joda perhalogeniranog spoja kao donora halogenske veze i klorido liganda koordinacijskog spoja nikla(II) kao akceptora halogenske veze. Within this diploma thesis, two nickel(II) coordination compounds, bis(2-acetylpyridine)dichloridonickel(II) and bis(2-benzoylpyridine)dichloridonickel(II), have been synthesized in order to investigate the ability of the chlorine atom coordinated to the Ni(II) metal centre to act as a halogen bond acceptor with perhalogenated organic compounds as halogen bond donors. All syntheses have been performed both by mechanochemical liquid-assisted grinding and by crystallization from solution. Two nickel(II) coordination compounds formed nineteen new phases with selected donors mechanochemically, and five single crystals of the cocrystals were obtained by crystallization from solution. All reactants and products have been characterized by means of powder X-ray diffraction, thermogravimetry analysis, infrared spectroscopy analysis, and the obtained single crystals have been characterized by single crystal X-ray diffraction. Molecular and crystal structure determination of the obtained single crystals revealed that the dominant supramolecular interaction in all five cocrystals is the Ni–Cl···I halogen bond between halogen bond donor iodine atoms and nickel(II) complex chlorine atoms.

2, 2'-bipyridine has been extensively studied as a metal chelating ligand due to its robust redox stability and ease of functionalization [1]. In terms of crystal engineering, 2, 2'-bipyridine and its derivatives present interesting moieties because of their flexibility and ability to form different supramolecular architectures. The usage of 2, 2'-bipyridine derivatives as halogen bond acceptors has been poorly studied and their properties were explored only in terms of arylated 2, 2'-bipyridines utilizing 1, 4- diiodotetrafluorobenzene as a donor molecule [2]. In this work, we explored how different substituents on 2, 2'-bipyridine affect halogen bond formation, by using different donor molecules, including perfluorinated halobenzenes and N-haloimides. Four different 2, 2'-bipyridine derivatives: 4, 4'-dimethyl-2, 2'-bipyridine (1), 4, 4'-di-tert-butyl-2, 2'-bipyridine (2), 6, 6'- dimethyl-2, 2'-bipyridine (3) and 2, 2'-biquinoline (4) have been cocrystallized with seven different halogen bond donors. Cocrystallization experiments were performed both mechanochemically and from the solution. Using 2, 2‘-bipyridine derivatives as acceptor moieties, a series of 14 cocrystals was obtained, of which 10 were structurally characterized by single crystal X-ray diffraction. Dominant interactions in most obtained cocrystals are halogen bonds, while the geometry of 2, 2'- bipyridine derivatives is dependent on the halogen bond donor used. [1] C. Kaes, A. Katz, M. W. Hosseini, Chem. Rev. 2000, 100, 3553–3590. [2] R. Ramakrishnan, A. R. Mallia, M. A. Niyas, R. Sethy, M. Hariharan, Cryst. Growth Des. 2016, 16, 6327–6336.

U sklopu ovog diplomskog rada pripravljen je 1,2,4,5-tetrafluorjodanilin (itfa) koji je korišten za izučavanje mehanokemijske sinteze trans-1,2-bis(2,3,5,6-tetrafluor-4- jodfenil)diazena (trans-azo) i njegovog cis-izomera pri različitim reakcijskim uvjetima (trajanje mljevenja, vrsta i količina oksidansa, količina pomoćne krutine za mljevenje te vrsta dodane tekućine). Mogućnost nastajanja kokristala pripravljenih azo spojeva, kao donora halogenske veze, izučavana je s odabranim akceptorima halogenske veze, iminima dobivenim kondenzacijom o-vanilina i aromatskih amina, 3-aminoacetofenona (ov3aa) i 4- aminoacetofenona (ov4aa). Mehanokemijska sinteza azo spojeva je praćena visokodjelotvornom tekućinskom kromatografijom, a pripravljeni spojevi izučavani su metodom difrakcije rentgenskog zračenja na praškastom uzorku i razlikovno-pretražnom kalorimetrijom. Metodom difrakcije rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu odreĎene su molekulska i kristalna struktura kokristala (ov4aa)2(trans-azo) te dva nusprodukta sinteze spoja itfa: 1,2,4,6,7,9-heksafluor-3,8-dijodfenazina (fzn) i njegovog kokristala (transazo) 2(fzn). Within this diploma thesis, 1,2,4,5-tetrafluoroiodaniline (itfa) was prepared and used to study the mechanochemical synthesis of trans-1,2-bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene (trans-azo) and its cis-isomer under different reaction conditions (duration of grinding, type and amount of oxidant, amount of auxiliary grinding solid and type of added liquids). The possibility of cocrystal formation of prepared azo compounds as halogen bond donors was studied with selected halogen bond acceptors, imines obtained by condensation of o-vanillin and aromatic amines, 3-aminoacetophenone (ov3aa) and 4-aminoacetophenone (ov4aa). The mechanochemical synthesis of azo compounds was monitored by high performance liquid chromatography, and the prepared compounds were studied by X-ray powder diffraction and differential scanning calorimetry. The molecular and crystal structures of the cocrystal (ov4aa)2(trans-azo) and two byproducts of itfa synthesis 1,2,4,6,7,9-hexafluoro-3,8- diiodphenazine (fzn) and its cocrystal (trans-azo)2(fzn) were determined by single-crystal Xray diffraction.

U okviru ovog diplomskog rada je kondenzacijom N-aminomorfolina i 4-nitrobenzaldehida pripremljen imin koji sadrži nekoliko funkcijskih skupina koje mogu biti akceptorska mjesta za halogensku vezu. Mehanokemijskom sintezom i kristalizacijom iz otopine izučavana je mogućnost pripreme kokristala pripravljenog imina s odabranim donorima halogenske veze, perhalogeniranim benzenima: tetrafluor-1,2-dijodbenzenom, tetrafluor-1,3-dijodbenzenom, tetrafluor-1,4-dijodbenzenom, trifluor-1,3,5-trijodbenzenom, 1,4-dibromtetrafluorbenzenom, jodpentafluorbenzenom i brompentafluorbenzenom. Pripravljeni spojevi izučavani su metodom difrakcije rentgenskih zraka na praškastom uzorku, razlikovnom pretražnom kalorimetrijom te infracrvenom spektroskopijom. Za imin i tri pripravljena kokristala je metodom rentgenske difrakcije na jediničnom kristalu iznađena molekulska i kristalna struktura. Strukturnom analizom pokazano je da je halogenska veza dominanta međumolekulska interakcija u kokristalima. Utvrđeno je da su kisikovi atomi nitro skupine akceptori halogenske veze u svim kokristalima. Uz nitro skupinu prisutne su još halogenske veze s atomom kisika morfolinskog prstena u kokristalima s tetrafluor-1,2-dijodbenzenom i trifluor-1,3,5-trijodbenzenom, te s π-sustavom benzenskog prstena i iminskim atomom dušika u kokristalu s trifluor-1,3,5-trijodbenzenom. The imine studied in this master thesis was prepared through the condensation of N-aminomorpholine and 4-nitrobenzaldehyde. The possibility of cocrystallizing the imine with selected halogen bond donors, perhalogenated aromatic compounds: 1,2-diiodotetrafluorobenzene, 1,3-diiodotetrafluorobenzene, 1,4-diiodotetrafluorobenzene, 1,3,5-triiodotrifluorobenzene, 1,4-dibromotetrafluorobenzene, iodopentafluorobenzene and bromopentafluorobenzene, was investigated by mechanochemical synthesis and solution crystallization. The prepared compounds were described by powder X-ray diffraction, differential scanning calorimetry and infrared spectroscopy. The imine itself and its three cocrystals were structurally characterized by single crystal X-ray diffraction. Halogen bonding is the dominant intermolecular interaction in the prepared cocrystals. Nitro group oxygen atoms are halogen bond acceptors in all cocrystals. Additionally, halogen bonding with the morpholinyl fragment oxygen atom can be observed in the 1,2-diiodotetrafluorobenzene and 1,3,5-triiodotrifluorobenzene cocrystals, and bonding with the benzene ring π-system and the imine nitrogen atom is present in the 1,3,5-triiodotrifluorobenzene cocrystal.

U sklopu ovog diplomskog rada pripravljene su soli 3-halogenpiridina: 3-klorpiridinijev klorid, 3-klorpiridinijev bromid, 3-brompiridinijev klorid i 3-brompiridinijev bromid. Mehanokemijskom sintezom i kristalizacijom iz otopine izučavana je mogućnost nastajanja kokristala pripravljenih soli s odabranim perhalogeniranim donorima halogenske veze: 1,4- dibromtetrafluorbenzenom, tetrafluor-1,4-dijodbenzenom, tetrafluor-1,3-dijodbenzenom, tetrafluor-1,2-dijodbenzenom i trifluor-1,3,5-trijodbenzenom. Pripravljeni spojevi izučavani su metodom difrakcije rentgenskih zraka na praškastom uzorku i razlikovnom pretražnom kalorimetrijom. Za četiri pripravljena kokristala je metodom rentgenske difrakcije na jediničnom kristalu iznađena molekulska i kristalna struktura. Proučavanjem struktura ustvrđene su geometrijske značajke ostvarenih interakcija te je izučen akceptorski potencijal halogenidnih iona i donorski potencijal halogenih atoma supstituiranih na 3-halogenpiridinijevom kationu. As part of this master thesis, the following 3-halogenpyridinium salts were prepared: 3-chloropyridinium chloride, 3-chloropyridinium bromide, 3-bromopyridinium chloride and 3-chloropyridinium bromide. Mechanochemical synthesis and crystallization from solution were used to study the cocrystallization of 3-halogenpyridinium salts with five halogen bond donors: 1,4-dibromotetrafluorobenzene, 1,4-diiodotetrafluorobenzene, 1,3- diiodotetrafluorobenzene, 1,2-diiodotetrafluorobenzene and 1,3,5-triiodo-2,4,6- trifluorobenzene. The crystals were analyzed by powder X-ray diffraction and differential scanning calorimetry. Crystal and molecular structures of four prepared cocrystals derived from 3- halogenpyridinium salts and the above-mentioned halogen bond donors were determined by single crystal X-ray diffraction. Crystal structures of these four cocrystals were analyzed in terms of their geometrical features while studying halogen-bonding potential of the halide ions, as well as the potential of halogen atoms substituted on the 3-halogenpyridinium cation to act as halogen bond donors.

U okviru ovog diplomskog rada provedena je kokristalizacija koordinacijskih polimera kadmijevih(II) halogenida i halogenpirazina s nekoliko koformera (1,4-dicijanobenzenom, 1,4-benzokinonom, 1,3- dinitrobenzenom). Osim mljevenja potpomognutog kapljevinom (LAG), pojedini kokristali uspješno su priređeni i otopinskom sintezom. Nastali produkti karakterizirani su infracrvenom spektroskopijom (IR), termičkim metodama (TG/DSC) i metodom difrakcije rendgenskih zraka u polikristalnom uzorku (PXRD) kojom je potvrđen nastanak/izostanak kokristala. Iz podataka prikupljenih metodom difrakcije rendgenskih zraka u monokristalnom uzorku (SCXRD) određene su molekulske i kristalne strukture, a ostvarene međumolekulske interakcije u kristalnoj strukturi kokristala uspoređene su s odgovarajućima u koordinacijskom polimeru. Na temelju izračunatih vrijednosti molekulskih elektrostatskih potencijala koformera proučeni su elektronski efekti ključni za održivost kokristala u čvrstom stanju/otopini. Ispitan je i kvantificiran mehanički odziv priređenih kokristala uslijed primjene mehaničke sile na igličaste kristale. Stupanj savitljivosti kokristala [CdI2(I-pz)2][1,4-DCB] uspoređen je sa stupnjem savitljivosti [CdI2(I-pz)2]n iz čega je ustanovljeno da se ugađanjem kristalne strukture (kokristalizacijom) može modificirati (u ovom slučaju povećati) stupanj fleksibilnog odziva Within the framework of this thesis, co-crystallization of the halide coordination polymers of cadmium(II) and halopyrazines with several co-formers (1,4-dicianobenzene, 1,4-benzoquinone, 1,3- dinitrobenzene) was carried out. In addition to liquid-assisted milling (LAG), some co-crystals were also successfully prepared by solution synthesis. The resulting products were characterized by infrared spectroscopy (IR), thermal methods (TG/DCS) and an X-ray diffraction method in a polycrystalline sample (PXRD) confirming the formation or absence of co-crystals. Molecular and crystalline structures were determined from the data collected by the single-crystal X-ray diffraction method (SCXRD), and intemolecular interactions in the crystal structure of co-crystals and starting coordination polymers were compared. From the calculated molecular electrostratic potential surfaces values of co-formers, electronic effects crucial for the viability of co-crystals in the solid-state/solution were studied. The mechanical response of crystals of prepared compounds due to the application of mechanical force was investigated and quantified. The bending strain of [CdI2(I-pz)2][1,4-DCB] cocrystal was compared with the bending strain of [CdI2(I-pz)2]n. It has been established that the degree of flexible response can be modified (in this case increased) by tuning the crystal structure (by cocrystallization).

Ispitana je mogućnost kokristalizacije koordinacijskih spojeva CoCl2L2 (L = 1,10-fenantrolin, 2,2'-bipiridin, 2-benzoilpiridin i 2-acetilpiridin) i perhalogeniranih donora halogenske veze mehanokemijskom sintezom te su pripravljene 42 nove kristalne faze koje su okarakterizirane difrakcijom rentgenskog zračenja na praškastom uzorku. Kristalizacijom iz otopine pripravljena su 34 jedinična kristala. Rentgenskom strukturnom analizom utvrđeno je kako je halogenska veza Co−Cl···I dominantna međumolekulska interakcija u kokristalima. Supramolekulsku arhitekturu određenu halogenskim vezama koje povezuju molekule u kokristalima može se podijeliti na diskretne supramolekulske komplekse, lance, dvodimenzijske i trodimenzijske mreže što se može u određenoj mjeri dovesti u svezu s vrstom korištenih donora, ali i akceptora. Pripravljenim spojevima je termogravimetrijskom analizom ispitana termička stabilnost. Nekoliko odabranih mehanokemijskih reakcija praćeno je in situ difrakcijom sinkrotronskog rentgenskog zračenja na praškastom uzorku. Utvrđeno je kako tijekom reakcija prvo dolazi do nastanka kokristala s cis-CoCl2L2 metaloorganskom jedinkom, a zatim dolazi do prelaska u termodinamički stabilniji kokristal s trans-CoCl2L2 metaloorganskom jedinkom. The possibility of cocrystallisation of CoCl2L2 metal complexes (L = 1,10-phenanthroline, 2,2'- bipyridine, 2-benzoylpyridine and 2-acetylpyridine) and perhalogenated halogen donors was investigated by mechanochemical synthesis and 42 new crystal phases were prepared and characterised by powder X-ray diffraction. Solution-based crystallisation yielded 34 single crystals. It was determined that the halogen bond Co–Cl···I is the dominant intermolecular interaction in the cocrystals by X-ray structural analysis. The halogen-bonded architectures in cocrystals can be divided into discrete supramolecular complexes, chains, two- and threedimensional networks, which can be related, to some extent, to the type of donor and acceptor used. The thermal stability of the compounds was studied by thermogravimetric analysis. Several selected mechanochemical reactions were monitored in situ by powder synchrotron Xray diffraction. It was found that during the reactions a cocrystal with cis-CoCl2L2 metalorganic unit is formed first, followed by a transition to a thermodynamically more stable cocrystal with trans-CoCl2L2 metal-organic unit.

U sklopu disertacije pripravljeno je 37 novih kokristala jodperfluorbenzenâ i jednostavnih derivata piridina koji su strukturno i termički okarakterizirani. Po prvi puta su sustavno ispitana i uspoređena donorska svojstva komercijalnih jodperfluorbenzenâ i uočene su sličnosti i razlike u strukturama njihovih kokristala s jednostavnim derivatima piridina. Potvrđena je teza o 1,4-dijodtetrafluorbenzenu kao provjerenom i pouzdanom donoru halogenske veze koji tvori kokristale s 13 korištenih akceptora, dok je s 1,2-dijodtetrafluorbenzenom pripravljeno samo 5 kokristala. Ispitan je međuodnos geometrije molekula donora, iznosa elektrostatskih potencijala na donorskim atomima i prostornih ograničenja na nastajanje kokristala te njihov utjecaj na konačnu stehiometriju produkta. Također, bazičnost molekulâ akceptora istaknula se kao iznimno bitan faktor za pripravu kokristala s nešto slabijim donorima te kokristala s tritopičnim donorom halogenske veze, u kojemu su na molekulu donora vezane tri molekule akceptora. In this study, 37 novel cocrystals of iodoperfluorobenzenes and simple pyridine derivatives were prepared and structurally and thermally characterized. For the first time, donor properties of commercial iodoperfluorobenzenes were systematically examined and compared, and similarities and differences in their cocrystal structures with simple pyridine derivatives were observed. 1,4-diiodotetrafluorobenzene was proven as a reliable halogen bond donor with a total of 13 prepared cocrystals, while 1,2-diiodotetrafluorobenzene forms cocrystals with only 5 used acceptors. The relationship between the geometry of donor molecules, electrostatic potentials at the donor atoms and the steric effects on the formation of cocrystals was investigated as well as their influence on the final product stoichiometry. Additionally, the basicity of acceptor molecules has emerged as a highly important factor for the preparation of cocrystals with slightly weaker donors and for the synthesis of cocrystals with a tritopic halogen bond donor, in which three acceptor molecules are attached to the donor molecule.

U sklopu ovog diplomskog rada pripravljeni su asimetrični β-diketoni, benzoil-3- piridoilmetan (b3pm) i benzoil-4-piridoilmetan (b4pm) te je mehanokemijskom sintezom i sintezom iz otopine proučen njihov potencijal kao akceptora halogenske veze kroz piridinske atome dušika odnosno kabonilne atome kisika. Metodom difrakcije rentgenskih zraka na praškastom uzorku izučena je mogućnost nastajanja kokristala sa slijedećim donorima halogenske veze: jodpentafluorbenzenom (ipfb) , 1,2-, 1,3- i 1,4-dijodtetrafluorbenzenom (1,2-tfib, 1,3-tfib i 1,4-tfib) te 1,3,5-trijod-2,4,6-trifluorbenzenom (1,3,5-titfb). Za pet pripravljenih kokristala b4pm-a i spomenutih donora halogenske veze, metodom rentgenske difrakcije na jediničnom kristalu iznađena je molekulska i kristalna struktura. Kako bi se ispitala korelacija između molekulske i kristalne strukture i termičkih svojstava pripravljenih kokristala isti su izučeni termogravimetrijom i diferencijalnom pretražnom kalorimetrijom. Within this master thesis asymmetric β-diketones, benzoyl-3-pyridoylmethane (b3pm) and benzoyl-4-pyridoylmethane (b4pm) were prepared and their potential as halogen bond acceptors through pyridine nitrogen atoms and cabonyl oxygen atoms was studied by mechanochemical and solution synthesis. Their ability to form cocrystals with the following halogen bond donors: iodopentaflourobenzene (ipfb), 1,2-, 1,3- and 1,4- diiodotetraflorobenzene (1,2-tfib, 1,3-tfib and 1,4-tfib) and 1,3,5-triiodo-2,4,6- trifluorobenzene (1,3,5-titfb), was examined by X-ray powder diffraction. The crystal and molecular structures of five prepared cocrystals derived from b4pm and above mentioned halogen bond donors was determined by single crystal X-ray diffraction. In order to examine a correlation between their molecular and crystal structure and thermal properties, prepared cocrystals were studied by thermogravimetry and differential scanning calorimetry.

V okviru diplomskega dela smo poskusili pripraviti kokristale piridin N-oksida z benzojsko kislino, vendar sinteza ni vodila do željenih rezultatov. Poskusili smo s pripravo v več različnih topilih (etanol, diklorometan, triklorometan, tetrahidrofuran in heksan) ter z različnimi količinami reaktantov in topil. Z nadaljnjim delom pa smo uspešno pripravili kokristale 4-nitropiridin-N-oksida z 2,6-dihidrobenzojsko kislino. Rentgenska strukturna analiza na monokristalu je pokazala, da tovrstni kokristali še niso bili opisani v literaturi. Množinsko razmerje obeh izhodnih snovi je v kokristalih 1:1, pri čemer so molekule kisline preko karboksilne skupine povezane z nitrozo skupino molekul oksida z zelo močno intermolekularno vodikovo vezjo. Produkt smo karakterizirali še s pomočjo IR spektroskopije, CHN analize ter rentgenske praškovne difrakcije. Rezultati teh analiz so v skladu z rezultati strukturne analize. Within the diploma thesis we tried to prepare cocrystals of pyridine N-oxide with benzoic acid, but syntheses did not give desired results. We tried to prepare such cocrystals by using diffrenet solvents (ethanol, dichloromethane, trichloromethane, tetrahydrofurane and hexane) and also with different amounts of reactants and solvent. With further experimenting we were able to prepare cocrystals of 4-nitropyridine-N-oxide with 2,6-dihydrobenzoic acid. X-ray structural analysis of single-crystal of this compound showed that such cocrystals have not been known in the literature yet. Molar ratio of both starting materials withib the cocrystals is 1:1. Acid molecules are connected with oxide by very strong intermolecular hydrogen bond. Product was also characterized by IR spectroscopy, CHN analysis and X-ray powder diffraction. The results of these characterisation methods were in agreement with results of structural analysis.

Mehanokemijskom sintezom uz prisutnost tekućine istraživana je mogućnost kokristalizacije amina, imina i koordinacijskih spojeva s perhalogeniranim aromatskim spojevima, te su pripravljena 82 nova spoja. Od toga su metodama kristalizacije iz otopine dobivena 24 jedinična kristala. Dobiveni produkti okarakterizirani su difrakcijom rentgenskog zračenja u polikristalnom uzorku i jediničnom kristalu, te metodama termičke analize. Strukturnom analizom pokazano je da je halogenska veza dominanta međumolekulska interakcija u kokristalima. Utvrđeno je da su kisikovi atomi karbonilne skupine i morfolinskog fragmenta dobri akceptori halogenske veze X∙∙∙O (X = I, Br), te da postoji održivost navedenog motiva od amina prema većim građevnim blokovima. Temeljem halogenske veze s karbonilnim kisikovim atomom pripravljeno je osam kokristala koordinacijskih spojeva bakra(II) i nikla(II) s donorima koji sadrže brom i jod. Pokazano je da se korištenjem donora različite topičnosti, jakosti i geometrije može ugađati supramolekulsku arhitekturu i termičku stabilnost produkata. Eighty-two new compounds were synthesized by liquid-assisted grinding amines, imines and coordination compounds with perhalogenated aromatic compounds, followed by the preparation of 24 single crystals via solution-based crystallization methods. The obtained products were characterized by powder and single crystal X-ray diffraction, and by thermal analysis methods. Structural analysis of the cocrystals shows that the dominant supramolecular interaction is the halogen bond. It also demonstrates that carbonyl and morpholinyl oxygen atoms are good acceptors of X∙∙∙O (X = I, Br) halogen bonds, and that these motifs show sustainability in the series from amines to bigger building blocks. Utilizing the halogen bond motif with the carbonyl oxygen atom, four donors containing iodine or bromine atoms have been cocrystallized with square planar copper(II) and nickel(II) coordination compounds. It is also shown that product supramolecular architectures and thermal stabilities can be altered via utilizing donors of different geometries, strengths, and topicities.

Mehanokemijska aktivacija mljevenjem uz dodatak različitih aditiva korištena je s ciljem poboljšanja nepovoljnih fizičkokemijskih i biofarmaceutskih svojstava prazikvantela (PZQ). Mljevenjem PZQ s limunskom (CA), jabučnom (MA), salicilnom (SA) i vinskom kiselinom (TA) pripravljeni su kokristali za koje je ustanovljeno da topljivost i brzina otapanja ovisi o pH. Najtopljiviji kokristal PZQ s MA kemijski je nestabilan. Najveće povećanje topljivosti i brzine otapanja uočeno je za ekvimolarne komplekse prazikvantela s amorfnim hidroksipropil--ciklodekstrinom (HPβCD) i nasumično metiliranim -ciklodekstrinom (MβCD), ali je jedino produkt PZQ/HPβCD pokazao prihvatljivu kemijsku stabilnost i fotostabilnost. Mljevenjem lijeka s MA i HPβCD u ekvimolarnim količinama također su pripravljeni topljivi amorfni produkti koji su bili kemijski nestabilni, a time neprikladni za farmaceutsku primjenu. Ispitivanja na Caco-2 monosloju potvrdila su biokompatibilnost kompleksa PZQ/HPβCD te da kompleksiranje nije utjecalo na intrinsičnu permeabilnost prazikvantela Papp(PZQ)=(3,72±0,33)10–5 cm s–1 i Papp(PZQ/HPβCD)=(3,65±0,21)10–5 cm s–1; p>0,05). Mechanochemical activation using different co-grinding additives was applied to improve physiochemical and biopharmaceutical properties of praziquantel (PZQ). Liquid assisted grinding with citric (CA), malic (MA), salicylic (SA) and tartaric acid (TA) gained in cocrystal formation, which all showed pH-dependent solubility and dissolution rate. The most soluble cocrystal of PZQ with MA was chemically unstable, as seen during the stability testing. Equimolar praziquantel complexes with amorphous hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) and randomly methylated β-cyclodextrin (MβCD) showed the highest improvement in drug solubility and the dissolution rate, but only PZQ/HPβCD product presented an acceptable chemical and photostability profile. Co-grinding the drug with both MA and HPβCD in equimolar ratio, also gave highly soluble amorphous product which was chemical instable and therefore not suitable for the pharmaceutical use. Studies on Caco-2 monolayer confirmed the biocompatibility of PZQ/HPβCD complex and showed that complexation did not adversely affect the intrinsically high PZQ permeability Papp(PZQ)=(3.72±0.33)10–5 cm s–1 and Papp(PZQ/HPβCD)=(3.65±0.21)10–5 cm s–1; p>0.05).

Imini su spojevi od interesa u kristalnom inženjerstvu i izučavanju međumolekulskih interakcija zato što se variranjem vrste karbonilnog spoja i amina mogu pripraviti imini s različitim funkcijskim skupinama, koje su potencijalni donori ili akceptori halogenskih ili vodikovih veza. Nadalje, imini koji u o- položaju u odnosu na ugljik C=N veze sadrže hidroksilni kisikov atom također pokazuju svojstvo keto-enolne tautomerije, pri čemu je u čvrstom stanju u većini slučajeva moguće izolirati samo jedan tautomer imina. U ovom radu po prvi put su izolirani i izučavani kokristali imina n3ap, izvedenog iz 2- hidroksi-1-naftaldehida i 3-aminopiridina, s donorom halogenske veze, 1, 3- dijodtetrafluorbenzenom, 13tfib, koji su identičnog sastava ali s različitim tautomerima. U sintezi su korištene mehanokemijska metoda i kristalizacija iz otopine, a dobiveni produkti karakterizirani su difrakcijom rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu i polikristalnom uzorku, te razlikovnom pretražnom kalorimetrijom. Prema literaturi je za imin n3aputvrđeno da kristalizira kao enol-imino tautomer. Kokristalizacijom n3ap s 13tfib u otopini konkomitantno su dobivena dva kokristala s različitim tautiomerima imina, (keto-n3ap)(13tfib) i (enol-n3ap)(13tfib). Pokusi mljevenja imina i donora rezultirali su nastajanjem samo kokristala (keto-n3ap)(13tfib). Strukturnom analizom utvrđeni su geometrijski parametri karakteristični za oba tautomera: za keto-amino tautomer d(C=O) = 1, 28 Å, d(C–N) = 1, 32 Å, te za enol-imino tautomer d(C–O) = 1, 321 Å, d(C=N) = 1, 300 Å. U kokristalu (keto-n3ap)(13tfib) halogenske veze ostvaruju se s dušikovim atomom piridilnog fragmenta kao i karbonilnim kisikovim atomom, čime nastaje motiv uzvojnice, dok se u (enol-n3ap)(13tfib) halogenske veze ostvaruju s dušikovim atomom piridilnog fragmenta i π-sustavom naftaldehidnog fragmenta, čime nastaju diskretni četveročlani supramolekulski motivi. Kvantno-kemijski izračuni energije različitih halogenskih veza između molekula 13tfib i n3apin vacuo pokazali su da relativna jakost akceptorskih mjesta prati trend Npiridil≈ Oketo > Oenol > π-sustav. Navedeno je u skladu s opažanjem C–I...Oketo, ali ne i C– I...Oenol veze u kokristalima te sugerira da je tautomerija n3apu ovim kokristalima uvjetovana različitim motivima halogenske veze.

U sklopu ovog diplomskog rada izučavan je potencijal jodoforma kao donora halogenske veze pripremom kokristala jodoforma s nizom neutralnih i ionskih akceptora halogenske veze. S neutralnim ditopičnim akceptorima halogenske veze kao što su 4,4'-bipiridin, 1,4- diazabiciklo[2.2.2]oktan jodoform tvori kokristale. Pokušaj pripreme ekvivalentne strukture s N,N,N’,N’-tetrametiletilendiaminom kao akceptorom halogenske veze jodoform kokristalizira s jodidom monoprotoniranog N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina zbog raspada jodoforma u prisutstvu tetrametiletilendiamina. To nas je otkriće navelo da istražimo kokristalizaciju jodoforma i organskih jodida detaljnije. Jodoform tvori kokristale sa sljedećim N-metil-3- supstituiranim piridinijevim jodidima: N-metil-3-metilpiridinijevim jodidom, N-metil-3- klorpiridinijevim jodidom, N-metil-3-brompiridinijevim jodidom, N-metil-3-jodpiridinijevim jodidom i N-metil-3-(metoksikarbonil) piridinijevim jodidom. Uspješno su još priređeni kokristali jodoforma s N-metil-2,4,6-trimetilpiridinijevim jodidom te s dva kvarterna ditopična amonijeva dijodida: N,N,N,N’,N’,N’-heksametiletilendiamonijeva dijodida i 1,4- dimetil-1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diijeva dijodida. U svim tim kokristalima jodidni ion akceptor je halogenske veze i većinom vodikove veze C–H∙∙∙I− što dovodi do stvaranja anionskih mreža čije geometrije i topologije ovise o steričkim svojstvima organskih kationa. Within this master thesis the potential of iodoform as a halogen bond donor was studied by preparing cocrystals of iodoform with a series of neutral and ionic halogen bond acceptors. With neutral ditopic electron donors such as 4,4'-bipyridine and 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane iodoform was found to form cocrystals. An attempt to prepare an equivalent structure with N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine yielded cocrystal of iodoform with iodide salt of monoprotonated tetramethylethylenediamine. This has prompted us to study the cocrystallisation of iodoform with iodides of organic cations in more detail. Iodoform was found to form cocrystals with following N-methyl-3-methylpiridinium iodides: N-methyl-3- methylpiridinium iodide, N-methyl-3-chloropiridinium iodide, N-methyl-3-bromopiridinium iodide, N-methyl-3-iodopiridinium iodide and N-methyl-3-(methoxycarbonyl)piridinium iodide. Also, iodoform forms cocrystals with N-methyl-2,4,6-trimethylpiridinium iodide, N,N,N,N',N',N'-hexamethylethylenediamonium diodide and 1,4-dimethyl-1,4 diazabicyclo[2.2.2]octane-1,4-diium diiodide. In all those cocrystals, the iodide anion acts as halogen bond and frequently hydrogen bond acceptor forming anionic networks, the geometries and topologies of which are determined by the steric properties of the counterion.

U sklopu ovog diplomskog rada izučavana je mogućnost kondenzacije 4-aminopiridina i 2-hidroksi-1-naftaldehida metodama mehanokemijske sinteze i sinteze u otopini, kao poznatim načinima dobivanja imina, te metodom ubrzanog starenja. Promjenom množinskog omjera reaktanata, vrste otapala i vremena trajanja reakcije pokušalo se doći do spoznaja o reaktivnosti prekursora te utjecaju različitih reakcijskih uvjeta na ishod sinteze. Pripravljena su dva jedinična kristala metodama sinteze u otopini, jedan derivat 1,2-naftokinona te kokristal imina i 2-hidroksi-1-naftaldehida. Dobiveni produkti izučavani su metodom difrakcije rentgenskih zraka na praškastom uzorku, FTIR spektroskopijom, termogravimetrijom i razlikovno-pretražnom kalorimetrijom. Za oba pripravljena kristala metodom difrakcije rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu iznađena je molekulska i kristalna struktura. Within this diploma thesis, a possibility of 2-hydroxy-1-naphthaldehyde condensation with 4-aminopyridine was studied by mechanochemical and traditional solution synthesis methods, which are traditional methods for obtaining imines, as well as by the accelerated aging method. The goal was to attain further insights into precursor reactivity and the effect of various reaction conditions on the outcome of synthesis by changing the molar ratio of reactants, solvent types and reaction time. Two single-crystals were obtained by solution synthesis, 4-ethoxy-1,2-naphthoquinone and a cocrystal of imine and 2-hydroxy-1-naphthaldehyde. Synthesized compounds were described by powder X-ray diffraction, FTIR spectroscopy thermogravimetry and differential scanning calorimetry. The crystal and molecular structures of the two prepared compounds were determined by single-crystal X-ray diffraction.

Temeljem prethodnih rezultata kokristalizacije donepezila sa perfluoriranim donorima halogenske veze u ovome radu usmjerili smo se na istraživanje kokristalizacije njegove kloridne soli [1]. Donepezilov klorid (dpzHCl), komercijalog naziva Aricept®, reverzibilni je inhibitor enzima acetilkolinesteraze [2, 3]. Sa stajališta kristalnog inženjerstva, dpzHCl je zanimljiv sustav zbog prisutnosti funkcijskih skupina koje mogu biti akceptori halogenske veze: kisikovi atomi metoksi i karbonilne skupine, dušikov atom piperidinilnog prstena i prisutni kloridni ion [4]. Mehanokemijskom sintezom potpomognutom otapalom i tradicionalnom sintezom iz otopine priređen je acetonitrilni solvat kokristala dpzHCl s 1, 4-dijodtetrafluorbenzenom (tfib) u stehiometrijskom omjeru 2:5. Difrakcijom rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu određena je molekulska i kristalna struktura kokristala, te je utvrđeno da su dominantne međumolekulske interakcije halogenske veze I∙∙∙Cl– i I∙∙∙O kojima se molekule povezuju u 2D mrežu. Vodikovim vezama N–H∙∙∙Cl i C–H∙∙∙O slojevi se povezuju u tri dimenzije čineći poroznu strukturu gdje se u šupljinama smještaju molekule otapala. Asimetričnu jedinicu čine jedan donepezilov kation, jedan kloridni anion te dvije i pol molekule donora halogenske veze.

Tijekom dosadašnjeg istraživanja halogenske veze, velik interes pridali smo izučavanju kisikovog atoma karbonilne, hidroksilne i metoksi skupine kao akceptora halogenske veze.1-3 U ovom radu cilj je bio ispitati sklonost aldehidnog atoma kisika sudjelovanju u halogenskoj vezi u kompeticiji s hidroksilnim. Kako bi se to ispitalo kokristaliziran je 2-hidroksi-1-naftaldehid (naft) s komercijalno dostupnim perfluoriranim halogenbenzenima: 1, 4-dijodtetrafluorbenzenom (1, 4tfib), 1, 3- dijodtetrafluorbenzenom (1, 3tfib), 1, 3, 5-trijodtrifluorbenzenom (1, 3, 5tfib) i 1, 4-dibromtetrafluorbenzenom (1, 4tfbb) kao donorima halogenske veze.4 Mehanokemijskom sintezom dobiveni su kokristali sa sva četiri korištena donora halogenske veze: (naft)2(1, 4tfib), (naft)2(1, 4tfbb), (naft)(1, 3tfib) i (naft)(1, 3, 5tfib). Stehiometrijski odnos molekula donora i akceptora u priređenim kokristalima potvrđen je difrakcijom rentgenskog zračenja na praškastim uzorcima te diferencijalnom pretražnom kalorimetrijom. Kristalizacijom iz otopine priređeni su jedinični kristali (naft)2(1, 4tfib), (naft)2(1, 4tfbb), (naft)(1, 3tfib). Difrakcijom rentgenskog zračenja na jediničnim kristalima određene su im kristalne i molekulske strukture te je utvrđeno da se u kokristalima s 1, 4tfib i 1, 4tfbb molekule povezuju halogenskim vezama I∙∙∙Oald čime je potvrđen akceptorski potencijal atoma kisika aldehidne skupine. Nasuprot tome, u kokristalu s 1, 3tfib molekule povezuju se halogenskim vezama I∙∙∙OOH i I∙∙∙I dok atom kisika aldehidne skupine sudjeluje u vodikovoj vezi vrste C–H∙∙∙Oald. Svi su kokristali stabilni pri sobnoj temperaturi, a tališta su im u rasponu od 52 do 90 °C.

U sklopu ovog diplomskog rada je mehanokemijskom sintezom i sintezom iz otopine proučuvan potencijal bis(acetilacetonatnih) kompleksa prijelaznih metala kao akceptora halogenske veze kroz kelatirajuće atome kisika. U svrhu toga pripravljeno je šest bis(acetilacetonatnih) kompleksa s metalnim centrima Cu2+, Pd2+, VO2+, Ni2+, Co2+, Zn2+ koji su potom kokristalizirani s 1,4-dijodtetrafluorbenzenom i 1,4-dibromtetrafluorbenzenom kao donorima halogenske veze. Pripravljeni kokristali izučavani su metodom rentgenske difrakcije na praškastom uzorku, termogravimetrijom i diferencijalnom pretražnom kalorimetrijom. Za osam kokristala metodom rentgenske difrakcije na jediničnim kristalima iznađena je molekulska i kristalna struktura. Within this diploma thesis potential of bis(acetylacetonato) complexes of transition metals as halogen bond acceptors through chelating oxygen atoms was studied. For that purpose six bis(acetylacetonato) complexes of transition metals with metal centers Cu2+, Pd2+, VO2+, Ni2+, Co2+, Zn2+ were prepared and cocrystalized with 1,4-diiodotetrafluorobenzene and 1,4- dibromotetrafluorobenzene. Cocrystals were prepared by mechanochemical synthesis and synthesis from solution. The compounds were described by powder X-ray diffraction, thermogravimetry and differential scanning calorimetry. The crystal and molecular structures of eight prepared cocrystals was determined by single crystal X-ray diffraction.

U ovom radu cilj je bio istražiti mogućnost sinteze kokristala 1, 3, 5-trijodtrifluorbenzena (tftib) sa strukturno ekvivalentnim akceptorima: morfolinom, tiomorfolinom, tioksanom, piperazinom, ditianom i dioksanom. Na temelju prijašnjih istraživanja izostrukturnih kokristala s istim akceptorima i p-dihalogentetrafluorbenzenima, cilj je također bio istražiti strukturnu i supramolekulsku ekvivalentnost nukleofilnih skupina –O–, –N(H)– i –S–, koje su prisutne u molekulama akceptora halogenske veze.1 Mehanokemijskom sintezom i kokristalizacijom iz otopine priređeno je šest kokristala. Dobiveni produkti izučavani su metodom difrakcije rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu i praškastom uzorku. Strukturna analiza pokazala je sličnost povezivanja molekula u svih šest pripravljenih kokristala te potvrdila supramolekulsku ekvivalentnost prisutnih nukleofilnih skupina pri stvaranju halogenskih veza. Analizirani su supramolekulski strukturni motivi koje ostvaruju molekule kokristalâ i uspoređeni su s dosad poznatim sustavima u bazi strukturnih podataka. U svih šest pripravljenih kokristala su uz dominantnu međumolekulsku interakciju, halogensku vezu I···X (X = O, N ili S), uspostavljeni i međumolekulski kontakti C– H···F–C koji zajedno s halogenskim vezama doprinose povezivanju molekula u lance. Molekule su u kokristalima halogenskom vezom povezane u komplekse koji se sastoje od jedne molekule akceptora i dvije molekule tftib. Pri tome molekule donora ostvaruju halogensku vezu samo s jednim atomom joda, dok im preostala dva sudjeluju u povezivanju molekula kokristalâ vodikovim vezama C−H···I. Diskretni kompleksi povezani su u lance kontaktima C–H···F tako da je svaka molekula akceptora povezana s dvije molekule tftib. U tim kontaktima sudjeluje atom fluora molekule donora koji je u para položaju u odnosu na atom joda koji sudjeluje u halogenskoj vezi. Udaljenosti I···X su u rasponu od 2, 809 do 3, 225 Å dok su udaljenosti C···F u rasponu od 3, 265 do 3, 377 Å. Termička svojstva pripravljenih spojeva izučavana su termogravimetrijskom analizom i razlikovnom pretražnom kalorimetrijom te je potvrđeno, u skladu s prijašnjim istraživanjima, da su kokristali s halogenskim vezama I⋅⋅⋅N stabilniji u odnosu na one u kojima su prisutne slabije halogenske veze I···O i I···S.

Posljednjih dvadesetak godina objavljeno je mnoštvo istraživanja i preglednih radova na temu halogenske veze u kristalnom inženjerstvu metaloorganskih krutina, no vrlo malo ih se usmjerilo na višekomponentne metaloorganske materijale s donorima halogenske veze poput perfluoriranih aromata. U takvim metaloorganskim materijalima, gdje su građevne komponente povezane halogenskim vezama, koordinacijski spojevi mogu imati dvije različite uloge: kao akceptori i kao donori halogenske veze. Temeljem literaturnih podataka o kristalnom inženjerstvu binarnih metaloorganskih krutina u kojima su akceptori halogenske veze koordinacijski spojevi s jednostavnim anionskim liganadima (npr. kloridima, cijanidima itd.), u ovome radu odabran je kobaltov(II) kompleks, diklorbis(1, 10- fenantrolina)kobalt(II) (CoCl2phen2) za izučavanje priprave višekomponentnog materijala s 1, 4- dijodtetrafluorbenzenom (14tfib). Mogućnost nastajanja željenog materijala izučavana je tekućinom potpomognutim mljevenjem, metodom koja se pokazala kao brza i pouzdana za sintezu krutina, pri čemu se ustanovio važan utjecaj vrste kapljevine na ishod mljevenja. Mljevenjem krutih reaktanata uz dodatak male količine vode dobiven je kokristal [CoCl2(phen)2](14tfib) dok je mljevenjem uz prisutnost male količine metanola dobivena višekomponentna ionska krutina, solvat soli kokristala [CoCl(MeOH) (phen)2]Cl(14tfib) (MeOH). Oba su produkta dobivena i kristalizacijom iz otopine te im je određena kristalna i molekulska struktura rentgenskom difrakcijom na jediničnom kristalu. Analizom kristalnih struktura utvrđeno je da je u kokristalu dominantna supramolekulska interakcija halogenska veza I···Cl između molekula 14tfib i CoCl2(phen)2 građevnih jedinica dok su u ionskoj strukturi dominantne nabojem potpomognute I···Cl− halogenske veze između molekula 14tfib i kloridnih aniona te vodikove veze između kloridinih aniona i OH skupina koordiniranih te solvatiranih molekula metanola. Napravljena je i termička analiza dobivenih produkata te je uočeno da je kokristal stabilniji od ionske krutine. Kokristal se počinje raspadati pri 185° C, što je za oko 60° C više od temperature pri kojoj se raspada ionska krutina. Također, ustanovljeno je da ionska krutina grijanjem prelazi u kokristal koji se pak pri sobnoj temperaturi može prevesti u sol ako se izloži parama metanola.

U sklopu ovog diplomskog rada je mehanokemijskom sintezom i kristalizacijom iz otopine izučavana mogućnost nastajanja kokristala urotropina s odabranim donorima halogenske veze: pentafluorjodbenzenom, tetrafluor-1,2-dijodbenzenom, tetrafluor-1,4- dijodbenzenom i oktafluor-1,4-dijodbutanom. Pripravljeni kokristali izučavani su metodom difrakcije rentgenskih zraka u praškastom uzorku i razlikovnom pretražnom kalorimetrijom. Za kokristal urotropina i oktafluor-1,4-dijodbutana je metodom difrakcije rentgenskog zračenja u jediničnom kristalu utvrđeno da je pri -123 C i 25 C nesumjerljivo modulirane kristalne strukture. U tim dvama slučajevima se modulacijski val približno poklapa s racionalnim smjerovima rešetke pa su kristalne strukture modelirane kao periodične aproksimacije. Iz satelitskih refleksâ dobiveni su parametri modulacijskog vektora q pri tim dvjema temperaturama. Pri 52 C kristalna struktura kokristala je određena kao centrosimetrična rompska sa neredom u difluormetilenskim skupinama. Molekule urotropina povezuju se s molekulama oktafluor-1,4- dijodbutana I...N halogenskim vezama. This diploma thesis contains a study of mechanochemical and solution cocrystallization of urotropine with select halogen bond donors: pentafluoroiodobenzene, tetrafluoro-1,4-diiodobenzene, tetrafluoro-1,2-diiodobenzene and octafluoro-1,4- diiodobutane. The compounds have been characterized by powder X-ray diffraction and differential scanning calorimetry. Single-crystal X-ray diffraction of the urotropine and octafluoro-1,4- diiodobutane cocrystal at -123 C and 25 C has shown that its crystal structure is incommesurately modulated. The modulation vector q coincided with rational lattice vectors in both cases, so the crystal structures were modeled as periodic approximates. Parameters of the modulation vector have been determined from the sattelite reflection data. At 52 C the crystal structure is not modulated, and was therefore determined as orthorhombic with severe disorder in difluoromethylene groups belonging to octafluoro-1,4-diiodobutane molecules.

N-bromftalimid (nbf) pripada skupini N-halogenimida, komercijalno dostupnih i jeftinih spojeva koji se najčešće koriste kao sredstva za halogeniranje u organskoj sintezi. Kako su atomi halogena u tim spojevima iznimno polarizirani, oni predstavljaju novu grupu potencijalno vrlo jakih donora halogenske veze te s akceptorima koji sadrže atome dušika i kisika stvaraju izrazito snažne i gotovo linearne halogenske veze preko robustnog sintona halogenske veze (CO)2N–X∙∙∙N, gdje X može biti atom broma ili joda. U ovom radu izučavana je kokristalizacija N-bromftalimida tekućinom potpomognutom mehanokemijskom sintezom i tradicionalnom sintezom iz otopine. Kao akceptori halogenske veze, odabrani su 2-klorpiridin (2Clpy) i 2-brompiridin (2Brpy). Sa stajališta kristalnog inženjerstva, ti su koformeri zanimljivi zbog prisutnosti piridinskog atoma dušika kao potencijalno snažnog akceptora te atoma halogena kao donora druge halogenske veze. Strukturna analiza pokazala je da su dobiveni kokristali izostrukturni. U oba kokristala dominantna supramolekulska interakcija je halogenska veza između atoma broma N-bromftalimida i piridinskog atoma dušika, dok atom halogena piridinskog prstena sudjeluje u halogen-halogen kontaktima (tip I).

Darbā noteikta etenzamīda–fumārskābes un etenzamīda–4-hidroksibenzoskābes kokristālu saderība ar dažādām palīgvielām. Kokristālu saderība ar palīgvielām tika noteikta, izmantojot diferenciālās skenējošās kalorimetrijas, pulvera rentgendifraktometrijas un Furjē transformācijas infrasarkanās spektrometrijas analīzes metodes., In this work compatibility between ethenzamide–fumaric acid cocrystal, ethenzamide–4-hydroxybenzoic acid cocrystal and excipients was determined using differential scanning calorimetry, powder X–ray diffractometry and Fourier transform-infrared spectrometry

Zagrijavanjem fizičkih smjesa komplementarnih nukleobaza potaknuto je njihovo supramolekulsko prepoznavanje u čvrstom stanju. Dobiven je dosad nepoznati 1:1 kokristal 9- metilgvanina i 1-metilcitozina. Njegova je kristalna struktura riješena pomoću podataka dobivenih difrakcijom rentgenskog zračenja na polikristalnom uzorku. Molekule 9- metilgvanina i 1-metilcitozina povezane su Watson-Crickovim načinom povezivanja koje uključuje tri međumolekulske vodikove veze. Ovi rezultati mogu biti značajni jer predstavljaju alternativan put nastanka supramolekulskih struktura koje su bile preduvjet za daljnju biološku evoluciju. Supramolecular recognition of complementary nucleobases was thermally induced in the solid state. Novel 1:1 cocrystal between 9-methylguanine and 1-methylcytosine was obtained. The crystal structure of new cocrystal was elucidated using laboratory powder X-ray diffraction. Molecules of 9-methylguanine and 1-methylcytosine are held together by Watson-Crick hydrogen bonding motif that includes three intermolecule hydrogen bonds. It is considered that these findings could be relevant as they stress out an alternative route of occurance of supramolecular structures that were prerequisite for biological evolution.

U sklopu ovog diplomskog rada pripravljen je imin kondezacijom o-vanilina i 4-aminobenzonitrila. Mehanokemijskom sintezom, sintezom iz otopine i metodom ubrzanog starenja izučavana je mogućnost nastajanja kokristala molekule imina s odabranim donorima halogenske veze: 1,2- i 1,4-dijodtetrafluorbenzenom. Pripravljeni kokristali izučavani su metodom difrakcije rentgenskih zraka na praškastom uzorku, termogravimetrijom i razlikovno-pretražnom kalorimetrijom. Za oba pripravljena kokristala metodom difrakcije rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu iznađena je molekulska i kristalna struktura, te je ista dovedena u vezu s njihovim termičkim svojstvima. Within this master thesis an imine was prepared through condensation of o-vanillin and 4-aminobenzonitrile. The possibility of cocrystallization of the selected imine and two halogen bond donors (1,2- and 1,4-diiodotetrafluorobenzene) was investigated by means of mechanochemical synthesis, solution based synthesis and accelerated ageing. The cocrystals were described by powder X-ray diffraction, thermogravimetry and differential scanning calorimetry. The crystal and molecular structures of two prepared compounds were explored by single crystal X-ray diffraction, and correlated with thermal properties.

Donepezil (dpz) je farmakološki aktivna tvar, koja pripada skupini inhibitora acetilkolinesteraze i svoju primjenu nalazi u medicini.1 Sa stajališta kristalnog inženjerstva, dpz je zanimljiva molekula zbog prisutnosti funkcionalnih skupina koje mogu biti akceptori vodikove ili halogenske veze: kisikovi atomi metoksi i karbonilne skupine te dušikov atom piperidinilnog prstena. Cilj našeg rada bio je istražiti mogućnost priprave kokristala dpz-a s donorom halogenske veze. Mehanokemijskom sintezom potpomognutom otapalom i tradicionalnom sintezom iz otopine priređen je kokristal dpz-a s 1, 4-dijodotetrafluorobenzenom (tfib) u stehiometrijskom omjeru 1:2. Difrakcijom rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu određena je molekulska i kristalna struktura kokristala, te su analizirani strukturni motivi i uspoređeni sa već poznatima u bazi podataka. U kristalnoj strukturi (dpz)(tfib)2, molekule dpz-a povezane su bifurkiranim C–H∙∙∙O vodikovim vezama te stvaraju R24(12) dimere. Dimeri su nadalje povezani u lance I∙∙∙O halogenskim vezama (d(I∙∙∙O) = 3, 24 Å, kut(C–I∙∙∙O) = 175 °) koje se ostvaruju između molekule tfib-a i karbonilnih kisikovih atoma molekula dpz-a. Tako stvoreni lanci su povezani u 3D strukturu pomoću molekula tfib-a koje premošćuju dva piperidinilna dušikova atoma (d(I∙∙∙N) = 2, 91 Å, kut(C–I∙∙∙N) = 175 °). Osim toga, na karbonilni kisikov atom halogenskom vezom (d(I∙∙∙O) = 2, 99 Å, kut(C–I∙∙∙O) = 178 °) vezana je još jedna molekula tfib-a koja ne premošćuje molekule dpz-a već popunjavanja prazan prostor uzrokovan konformacijskim promjenama dpz-a.

Halogenske veze međumolekulske su interakcije između Lewisove baze i parcijalno pozitivno nabijenog dijela atoma halogena vezanog za elektron-odvlačeću skupinu. Jakost halogenske veze jako ovisi o kemijskom okruženju unutar molekule za koju je atom halogena vezan.[1] Cilj ovog istraživanja bio je pronaći način kako kvalitativno okarakterizirati jakosti donora halogenske veze. U tu svrhu pripremili smo kokristale 4-benzoilpiridina (4bzpy) s oktafluor-1, 4-dijodbutanom (ofib) i N-bromsaharinom (nbSac). Kokristali su pripravljeni iz otopine i pomoću kapljevinom potpomognutog mljevenja te okarakterizirani difrakcijom rentgenskog zračenja na praškastom uzorku i monokristalu. U oba kokristala molekule su povezane halogenskim vezama X∙∙∙N između atoma halogena i piridinskog dušika. Udaljenost između atoma joda i atoma dušika u (4bzpy)(ofib) iznosi 2, 795 Å, što je 20, 8 % manje od zbroja odgovarajućih van der Waalsovih radijusa. Udaljenost između atoma broma i atoma dušika u (4bzpy)(nbSac) iznosi 2, 140 Å, što je značajno manje (37 %) od zbroja van der Waalsovih radijusa. Veza N–Br u molekuli nbSac u kokristalu je produljena za 0, 189 Å u odnosu na vezu u kristalu čistoga nbSac, što ukazuje na prijenos naboja između donora i akceptora halogenske veze te njen djelomičan kovalentni karakter. Kako bismo istražili jakosti donora halogenske veze u čvrstom stanju pripravljeni su, uz navedene, i kokristali 4-benzoilpiridina s N-bromftalimidom (nbp), N-bromsukcinimidom (nbs) i N-jodsukcinimidom (nis) te podvrgnuti kapljevinom potpomognutom mljevenju s ostalim donorima halogenske veze. Pripravljene krutine okarakterizirali smo difrakcijom rentgenskog zračenja na praškastom uzorku te smo dobivene difraktograme usporedili s difraktogramima čistih kokristala kako bismo odredili je li došlo do izmjene donorâ. Dobivene rezultate iskoristili smo kako bismo odredili hijerarhiju jakosti donorâ halogenske veze, koja je zatim uspoređena s onom predviđenom duljinama halogenskih veza, izračunatih iz strukture kokristala, i hijerarhijom dobivenom uspoređivanjem energija halogenskih veza, izračunatim kvantnokemijskim metodama (counterpoise uz DFT).

N-bromsukcinimid (nbs) je komercijalno dostupan i jeftin spoj koji se često koristi kao sredstvo za bromiranje u organskoj sintezi. Budući da posjeduje iznimno polarizirani atom broma, nbs je potencijalno snažan donor halogenske veze. Cilj ovog rada bio je istražiti mogućnost priprave kokristala nbs-a sa sljedećim akceptorima halogenske veze : 2-brompiridin (2Brpy), 2-metilpiridin (2Mepy) i 3-metilpiridin (3Mepy). Sintezom iz otopine priređena su tri kokristala čije su molekulske i kristalne strukture određene difrakcijom rentgenskog zračenja na jediničnim kristalima. U sva tri kokristala molekule su povezane halogenskom vezom Br∙∙∙N između atoma broma nbs-a i piridinskog dušika. Izmjerene udaljenosti Br∙∙∙N u pripravljenim kokristalima bitno su kraće od sume van der Waalsovih polumjera broma (1.85 Å) i dušika (1.55 Å) iz čega se može zaključiti da se radi o vrlo jakim međumolekulskim interakcijama. U kristalnoj strukturi (nbs)(2Brpy) diskretni 1:1 kompleksi vezani halogenskom vezom tvore 3D mreže povezane C–H∙∙∙O vodikovim vezama. U kristalnoj strukturi (nbs)(2MePy) diskretni 1:1 kompleksi vezani halogenskom vezom tvore 3D mreže povezane C–H∙∙∙O i C–H∙∙∙C vodikovim vezama. Također, halogenska veza u molekularnom kompleksu dodatno je potpomognuta vodikovom vezom C–H∙∙∙Br između metilne skupine piridina i atoma broma nbs-a. Kokristal (nbs)2(3Mepy) otkriva dvije vrste halogenske veze : Br∙∙∙N halogensku vezu između molekula nbs-a i piridina, te Br∙∙∙O interakciju između dviju susjednih molekula nbs-a. U kristalnoj strukturi (nbs)2(3MePy) diskretni kompleksi tvore 2D mreže povezane C–H∙∙∙O vodikovim vezama. Nadalje, 2D mreže se slažu u slojeve koji su dodatno stabilizirani C∙∙∙Br kontaktima između molekula nbs-a u susjednim ravninama.

U sklopu ovog diplomskog rada pripravljeni su imini kondenzacijom o-vanilina (ov) i amina: 3- i 4-aminoacetofenona (3aa i 4aa) te 2-aminonaftalena (2an). Mehanokemijskom sintezom i kristalizacijom iz otopine izučavana je mogućnost nastajanja kokristala iminâ sa sljedećim donorima halogenske veze: 1,2- i 1,4-dijodtetrafluorbenzenom (1,2-tfib i 1,4-tfib), 1,4-dibromtetrafluorbenzenom (1,4-tfbb), jodpentafluorbenzenom (ipb), N-bromsukcinimidom (NBS) te N-bromftalimidom (NBF). Pripravljeni spojevi izučavani su metodom difrakcije rentgenskih zraka na praškastom uzorku i razlikovno-pretražnom kalorimetrijom. Metodom difrakcije rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu iznađene su molekulske i kristalne strukture triju kokristala s perfluoriranim donorima halogenske veze te dviju polimofnih formi produkta nastalog bromiranjem i ciklizacijom ov2an-a. U svim su kokristalima molekule donora ditopične i povezuju se s molekulama iminâ halogenskim vezama IO. U kokristalu (ov3aa)2(1,4-tfib) su akceptori halogenske veze karbonilne skupine imina, a u (ov2an)2(1,4-tfib) hidroksilne i metoksi skupine koje stvaraju strukturni motiv s bifurkiranim donorom halogenske veze. U (ov4aa)(1,2-tfib) prisutna su oba strukturna motiva halogenske veze, u kojima je 1,2-tfib povezan bifurkirano s hidroksilnom i metoksi skupinom jedne molekule imina, te monofurkirano s karbonilnom skupinom druge molekule. Within this master thesis the imines were prepared through condensation of o-vanillin (ov) and amines (3- and 4-aminoacetophenone and 2-aminonaphtalene, 3aa, 4aa and 2an, respectively). The possibility of cocrystallization of the imines and six halogen bond donors: 1,2- and 1,4-diiodotetrafluorobenzene (1,2-tfib and 1,4-tfib), 1,4-dibromotetrafluorobenzene (1,4-tfbb), iodopentafluorobenzene (ipb), N-bromosuccinimide (NBS) and N-bromophtalimide (NBF), was investigated by means of mechanochemical synthesis and crystalization from solution. The crystals were described by powder X-ray diffraction and differential scanning calorimetry. The crystal and molecular structures of three prepared cocrystals with perfluorinated halogen bond donors and two polymorphs of an imine bromination and cyclization product were explored by single crystal X-ray diffraction. In all cocrystals, the donor molecules are ditopic and connected to the imine molecules via IO halogen bonds. In the cocrystal (ov3aa)2(1,4-tfib) the acceptors of halogen bonds are the carbonyl groups of ov3aa molecules and in (ov2an)2(1,4-tfib) the 1,4-tfib molecules are bifurcatedly connected to hydroxy and methoxy groups of the ov2an molecule. In (ov4aa)(1,2-tfib) the 1,2-tfib molecules are connected bifurcatedly to hydroxy and methoxy groups of one ov4aa molecule and monofurcatedly to the carbonyl group of the other imine molecule. synthesis.

U ovom radu mehanokemijskom sintezom u suhim uvjetima i tekućinom potpomognutim mljevenjem dobiveni su kokristali nikotinamida s benzojevom, antranilnom ili salicilnom kiselinom. Kokristali s antranilnom i benzojevom kiselinom dosad nisu bili poznati u literaturi i okarakterizirani su uz pomoć difrakcije rendgenskih zraka na praškastim uzorcima i uz pomoć Ramanove spektroskopije. Kristalne strukture dosad nepoznatih kokristala određene su iz difrakcijskih podataka. In situ Ramanovom spektroskopijom praćene su sve reakcije, a istraţio se i utjecaj dodatka male količine primarnih alkohola na brzinu i tijek reakcije. In this thesis neat grinding and liquid-assisted grinding procedures for mechanochemical synthesis of cocrystals of nicotinamide with benzoic, anthranillic or salicylic acid were investigated. Obtained cocrystals of nicotinamide with benzoic or anthranillic acid were not previously known in the literature and were charachterized using powder X-ray diffraction and Raman spectroscopy. Crystal structures were solved using powder X-ray diffraction data. In situ Raman spectroscopy was used to gain insights into the course of the reaction including the influence of small quantities of added alcohols.

Halogenska veza je usmjerena supramolekulska interakcija između anizotropno polariziranog halogenog atoma, najčešće atoma joda ili broma, i atoma akceptora veze, koji je elektronima bogata vrsta. Akceptor veze može biti drugi halogeni atom, no u kristalom inženjerstvu najčešće se koriste atomi dušika, kisika ili sumpora. 1, 4-dijodtetrafluorbenzen (tfib) je jedna od često korištenih i istraživanih molekula koja se pokazala kao dobar donor u stvaranju halogenskih veza. Cilj našeg rada bio je istražiti mogućnost nastajanja halogenskih veza u sustavima koji se sastoje od tfib i aminobenzena supstituiranih potencijalno dobrim akceptorskim skupinama. Otapalom potpomognutom mehanokemijskom sintezom i tradicionalnom sintezom iz otopine priređeni su kokristali tfib sa: 3-aminobenzonitrilom (3abn), 4-nitroanilinom (4noa), 4-aminoacetofenonom (4aaf), i 4-aminobenzofenonom (4ab). Difrakcijom rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu iznađene su molekulske i kristalne strukture kokristalâ, te su analizirani strukturni motivi i uspoređeni sa već poznatima u bazi podataka. U kokristalu 4noa sa tfib dolazi samo do nastajanja predviđenih halogenskih interakcija vrste C–I∙∙∙O2N, dok u kokristalu 4aaf sa tfib uz nastajanje očekivanog C–I∙∙∙O motiva istovremeno nastaju i N–H∙∙∙I vodikove veze. Za razliku od toga, iako je u kokristalu 4ab sa tfib prisutna karbonilna skupina, dolazi jedino do interakcija joda sa π-sustavom 4ab. U kokristalu 3abn sa tfib prisutne su dvije simetrijski neekvivalentne molekule tfib, od kojih jedna tvori C–I∙∙∙N halogenske veze sa aminskim dušikovim atomima, dok druga tvori interakcije sa π-sustavom 3abn.

U zadnjih desetak godina kokristali su postali kristalni materijal od značajnog interesa u farmaceutskoj industriji. Takvi oblici višekomponentnih supramolekulskih sustava građeni su od nenabijenih farmakološki aktivnih molekula i farmakološki prihvatljivih molekula sučinitelja (koformera), koji su u kristalu povezani međumolekulskim privlačnim silama poput vodikovih i halogenskih veza, Keesomovih i Londonovih sila itd. Uz sintezu iz otopine ili taline, u vrlo pogodne i efikasne načine dobivanja kokristala ubrajaju se mehanokemijske tehnike koje podrazumijevaju mljevenje potpomognuto malom količinom tekućine i suho mljevenje, te tehnike koje koriste pare otapala (ubrzano starenje i sinteza potpomognuta parama). Kokristalizacija je korisna u farmaceutskoj industriji jer omogućava promjenu fizikalno-kemijskih svojstava farmakološki aktivnih tvari bez mijenjanja njihove molekulske strukture. Promjenom kristalne strukture željenog spoja mogu se modificirati svojstva važna za farmakološki aktivne tvari kao što su topljivost, brzina otapanja, bioraspoloživost, termička stabilnost i higroskopnost. Uz to, postoje određeni problemi i izazovi u znanosti i industriji koji se javljaju pri kristalizacijskim postupcima, a to su ponajviše problemi nukleacije, polimorfije i skaliranja.

Iegūti jauni izoniazīda un nikotīnamīda kokristāli ar karbonskābēm, pētītas to fizikāli ķīmiskās īpašības un kristāliskās struktūras. Kokristālu īpašības analizētas saistībā ar to kristāliskajām struktūrām, skaidrojot likumsakarības starp tām. Kokristālu iegūšanai izstrādāta tvaikķīmiskā metode, izvērtējot šķīdinātāja un kokristāla veidotāja īpašību ietekmi uz kokristalizācijas procesu. Veikta izoniazīda–benzoskābes kokristāla mehanoķīmiskas un patvaļīgas veidošanās izpēte, izvērtējot relatīvā mitruma, temperatūras un mehanoķīmiskās aktivācijas ietekmi. Ritvelda kvantitatīvās rentgenfāžu analīzes metode pielāgota kokristāla noteikšanai maisījumā ar izejvielām un nezināmas struktūras starpproduktu., New isoniazid and nicotinamide cocrystals with carboxylic acids have been obtained. The physicochemical properties and crystal structures of these cocrystals have been studied. The cocrystal properties have been analysed in conjunction with their crystal structures; the relationships between them have been elucidated. The vapochemical method has been developed for cocrystal preparation; the influence of solvent choice and cocrystal former has been evaluated. The mechanochemical and spontaneous formation of isoniazid–benzoic acid cocrystal has been investigated; the effect of relative humidity, temperature and mechanochemical activation on the formation of the same cocrystal has been evaluated. The Rietveld phase analysis method has been adapted for determination of cocrystal amount in mixtures composed of cocrystal, starting compounds and an intermediate with an unknown structure.

Prazikvantel je antihelmintik širokog spektra koji djeluje cestocidno protiv zrelih i nezrelih stadija trakavica. Novija istraživanja pokazuju da PZQ može značajno pojačati antiproliferativni učinak nekih citostatika, kao što je paklitaksel, što bi moglo dodatno povećati terapijski potencijal ovog lijeka. Međutim, niska bioraspoloživost ovog izrazito hidrofobnog lijeka kao i izražena metabolička razgradnja ograničava terapijsku učinkovitost PZQ. Zbog toga, cilj ovog rada je bio definirati komponente koje mogu biti prikladni aditivi u postupku mljevenja s ciljem povećanja topljivosti i posljedično bioraspoloživosti PZQ. Mljevenjem u vibracijskim mikromlinovima pripremljen je niz čvrstih dipserzija PZQ i polimera kao što su laktoza, derivati polivinilpirolidona (PVP), hidroksimetilceluloze (HPMC) i β-ciklodekstrina (βCD) te kokristala s organskim kiselinama uključujući salicilnu (SK), vinsku (VK), limunsku (LK) i jabučnu kiselinu (JK). Uzorci su karakterizirati primjenom difrakcije rengenskih zraka na praškastom uzorku (XRPD) i diferencijalne pretražne kalorimetrije (DSC). Ispitivanje topljivosti pripremljenih produkata provedeno je u biorelevantnim medijima sukladno propisu Europske farmakopeje, s ciljem odabira uzoraka prikladnih za farmaceutsku primjenu. Rezultati DSC i XRPD analize pokazuju samo djelomično smanjenje kristaliničnosti lijeka u uzorcima pripremljenim s laktozom, HPMC, PVP i βCD, što rezultira samo neznatim povećanje topljivosti lijeka. S druge strane, uzorci pripremljeni s derivatima βCD (hidroksipropilirani-βCD, metilirani-βCD i sulfobutilirani-βCD) su u potpunosti amorfni. Maksimalna interakcija među komponentama tijekom mljevenja je ostvarena pri ekvimolarnom omjeru PZQ i CD, a može se pripisati nastajanju inkluzijskih kompleksa u čvrstom stanju. Uslijed toga, topljivost lijeka je povećana od 50.3% do 69.9%. Kod produkata s organskim kiselinama, samo je za uzorak s jabučnom kiselinom uočeno značajnije povećanje topljivosti lijeka od otprilike 27%, dok je kod uzorka sa SK topljivost čak smanjena za 54%. Brzina otapanja uzoraka s HPβCD i MβCD je neovisna o pH-vrijednosti medija te je otapanje potpuno već nakon 15 minuta, dok je kod uzorka sa SBEβCD i JK ono značajno sporije te ovisno o pH-vrijednosti medija.

U posljednjih dvadesetak godina kristalnog inženjerstva zamjetno raste interes za nove nekovalentne interakcije, među kojima se ponajviše ističu halogenske veze. One svojom snagom i usmjerenošću mogu parirati klasičnim vodikovim vezama i preuzeti ulogu glavnog doprinositelja energiji kristalne strukture. Halogenske veze (D– X···A) smatraju se interakcijom između halogenog atoma koji posjeduje anizotropnu raspodjelu elektronske gustoće (u pravilu X = I ili Br) i skupina koje su bogate elektronima (u pravilu A = N, O, S ili pi-sustavi). U ovome radu sintetizirani su imini kondenzacijom o-vanilina i odabranih amina (3- i 4-aminoacetofenona i 2- aminonaftalena). Oni na rubnim dijelovima molekule posjeduju funkcionalne skupine koje su u mogućnosti sudjelovati u halogenskim vezama i stvarati strukturne motive s mono- i bifurkiranim donorom halogenske veze. Mehanokemijskom sintezom izučavana je mogućnost nastajanja kokristala imina s donorima halogenske veze 1, 2- i 1, 4- dijodtetraflorbenzenom u različitim stehiometrijskim omjerima 1:1, 1:2 i 2:1. Pripravljenim kokristalima metodom difrakcije rentgenskog zračenja na jediničnom kristalu iznađena je molekulska i kristalna struktura. Analizirani su supramolekulski strukturni motivi koje ostvaruju molekule kokristalâ i uspoređeni su s dosad poznatim sustavima u bazi strukturnih podataka.

Jake supramolekulske interakcije kratkog dosega (npr. vodikova i halogenska veza) igraju glavnu ulogu u kristalnom pakiranju te su stoga od velike važnosti za kristalno inženjerstvo. [1] Iako stabilnost kristala ne ovisi samo o njima, razlike u energijama ovih interakcija najčešće su dovoljan pokazatelj koja od njih (u slučaju kompeticije) će se pojaviti u kristalu. Međutim, energije vodikovih i halogenskih veza opaženih u kristalima ispitane su gotovo isključivo in vacuo, pri tom zanemarujući utjecaj okoline u kristalu na dotičnu interakciju i njenu energiju. U ovom radu sintetiziran je kokristal 1, 4-dijodtetrafluorbenzena (TFIB) i imina izvedenog iz p-fenilendiamina i piridin-3-karboksialdehida (PDAPCA) te su mu molekulska i kristalna struktura određene metodom difrakcije rentgenskih zraka na jediničnom kristalu. Kristalizira u prostornoj grupi P-1 s jednom formulskom jedinkom u jediničnoj ćeliji. Molekule TFIB-a i imina u ovom kokristalu naizmjenično su povezane u lance C–I∙∙∙N halogenskim vezama (d(N∙∙∙I)=2.897 Å, kut(C–I∙∙∙N)=173.64°). Koristeći funkcional elektronske gustoće CAM-B3LYP, [2] izračunata je energija opažene C–I∙∙∙N halogenske veze in vacuo i u pripravljenom kokristalu. Izračun energije u čvrstom stanju napravljen je tako da su postupno dodavane susjedne molekule TFIB-a i PDAPCA u lancu oko promatrane supramolekule. Nakon što su četiri molekule dodane u lanac sa svake strane promatrane supramolekule, energija halogenske veze se ustalila te je razlika energije halogenske veze u plinskoj fazi i u čvrstom stanju iznosila 4, 14 kJ/mol. Ovaj rezultat pokazuje da se utjecaj okoline u kristalu na supramolekulsku interakciju ne smije zanemariti jer, s aspekta kristalnog inženjerstva, može promijeniti relativan odnos jakosti interakcija te usmjeriti kristalno pakiranje u neočekivanom smjeru (s obzirom na in vacuo izračune).