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Since 2011 Direct Acting antivirals (DAAs) drugs targeting different non-structural (NS) viral proteins (NS3, NS5A or NS5B inhibitors) have been approved for clinical use in HCV therapies. However, currently there are not licensed therapeutics to treat Flavivirus infections and the only licensed DENV vaccine, Dengvaxia, is restricted to patients with preexisting DENV immunity. Similarly to NS5 polymerase, the NS3 catalytic region is evolutionarily conserved among the Flaviviridae family sharing strong structural similarity with other proteases belonging to this family and therefore is an attractive target for the development of pan-flavivirus therapeutics. In this work we present a library of 34 piperazine-derived small molecules as potential Flaviviridae NS3 protease inhibitors. The library was developed through a privileged structures-based design and then biologically screened using a live virus phenotypic assay to determine the half-maximal inhibitor concentration (IC50) of each compound against ZIKV and DENV. Two lead compounds, 42 and 44, with promising broad-spectrum activity against ZIKV (IC50 6.6 µM and 1.9 µM respectively) and DENV (IC50 6.7 µM and 1.4 µM respectively) and a good security profile were identified. Besides, molecular docking calculations were performed to provide insights about key interactions with residues in NS3 proteases’ active sites.

first_pagesettingsOrder Article Reprints Open AccessArticle Repurposing Study of 4-Acyl-1-phenylaminocarbonyl-2-substituted-piperazine Derivatives as Potential Anticancer Agents—In Vitro Evaluation against Breast Cancer Cells by Emilio Guillén-Mancina 1,†,María del Rosario García-Lozano 2,3,†ORCID,Estefanía Burgos-Morón 1ORCID,Sarah Mazzotta 2,4ORCID,Pablo Martínez-Aguado 2,3,5,6,José Manuel Calderón-Montaño 1ORCID,José Manuel Vega-Pérez 2,Miguel López-Lázaro 1ORCID,Fernando Iglesias-Guerra 2,* andMargarita Vega-Holm 2,*ORCID 1 Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy, University of Seville, 41012 Seville, Spain 2 Department of Organic and Medicinal Chemistry, Faculty of Pharmacy, University of Seville, 41012 Seville, Spain 3 Institute of Biomedicine of Seville (IBiS), Virgen del Rocío University Hospital, CSIC, University of Seville, 41013 Seville, Spain 4 Department of Chemistry, University of Milan, 20133 Milan, Italy 5 Infectious Diseases and Microbiology Clinical Unit, University Hospital Virgen Macarena, 41009 Seville, Spain 6 Departament of Medicine, School of Medicine, University of Seville, 41012 Seville, Spain * Authors to whom correspondence should be addressed. † These authors contributed equally to this work. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(23), 17041; https://doi.org/10.3390/ijms242317041 Original submission received: 31 January 2023 / Resubmission received: 3 November 2023 / Revised: 21 November 2023 / Accepted: 28 November 2023 / Published: 1 December 2023 (This article belongs to the Special Issue Novel Molecular Pathways in Oncology) Downloadkeyboard_arrow_down Browse Figures Versions Notes Abstract Breast cancer is the most common type of cancer in women. Although current treatments can increase patient survival, they are rarely curative when the disease is advanced (metastasis). Therefore, there is an urgent need to develop new cytotoxic drugs with a high selectivity toward cancer cells. Since repurposing approved drugs for cancer therapy has b

Breast cancer is the most common type of cancer in women. Although current treatments can increase patient survival, they are rarely curative when the disease is advanced (metastasis). Therefore, there is an urgent need to develop new cytotoxic drugs with a high selectivity toward cancer cells. Since repurposing approved drugs for cancer therapy has been a successful strategy in recent years, in this study, we screened a library of antiviral piperazine-derived compounds as anticancer agents. The compounds included a piperazine ring and aryl urea functions, which are privileged structures present in several anti-breast cancer drugs. The selective cytotoxic activity of a set of thirty-four 4-acyl-2-substituted piperazine urea derivatives against MCF7 breast cancer cells and MCF 10A normal breast cells was determined. Compounds 31, 32, 35, and 37 showed high selective anticancer activity against breast cancer cells and were also tested against another common type of cancer, non-small cell lung cancer (A549 lung cancer cells versus MRC-5 lung normal cells). Compounds 35 and 37 also showed selectivity against lung cancer cells. These results suggest that compounds 35 and 37 may be promising hit compounds for the development of new anticancer agents.

Since 2011 Direct Acting antivirals (DAAs) drugs targeting different non-structural (NS) viral proteins (NS3, NS5A or NS5B inhibitors) have been approved for clinical use in HCV therapies. However, currently there are not licensed therapeutics to treat Flavivirus infections and the only licensed DENV vaccine, Dengvaxia, is restricted to patients with preexisting DENV immunity. Similarly to NS5 polymerase, the NS3 catalytic region is evolutionarily conserved among the Flaviviridae family sharing strong structural similarity with other proteases belonging to this family and therefore is an attractive target for the development of pan-flavivirus therapeutics. In this work we present a library of 34 piperazine-derived small molecules as potential Flaviviridae NS3 protease inhibitors. The library was developed through a privileged structures-based design and then biologically screened using a live virus phenotypic assay to determine the half-maximal inhibitor concentration (IC50) of each compound against ZIKV and DENV. Two lead compounds, 42 and 44, with promising broad-spectrum activity against ZIKV (IC50 6.6 µM and 1.9 µM respectively) and DENV (IC50 6.7 µM and 1.4 µM respectively) and a good security profile were identified. Besides, molecular docking calculations were performed to provide insights about key interactions with residues in NS3 proteases’ active sites.

Nowadays there is not an effective drug for the treatment of infections caused by human adenovirus (HAdV) which supposes a clinical challenge, especially for paediatric and immunosuppressed patients. Here, we describe the design, synthesis and biological evaluation as anti-adenovirus agents of a new library (57 compounds) of diester, monoester and triazole derivatives based on 3-amino-1,2-propanediol skeleton. Seven compounds (17, 20, 26, 34, 44, 60 and 66) were selected based on their high anti-HAdV activity at low micromolar concentration (IC50 from 2.47 to 5.75 µM) and low cytotoxicity (CC50 from 28.70 to >200 µM). In addition, our mechanistic assays revealed that compounds 20 and 44 might be targeting specifically the HAdV DNA replication process, and compound 66 would be targeting HAdV E1A mRNA transcription. For compounds 17, 20, 34 and 60, the mechanism of action seems to be associated with later steps after HAdV DNA replication.

The G-protein coupled receptors (GPCRs) activated by free fatty acids (FFAs) have emerged as new and exciting drug targets, due to their plausible translation from pharmacology to medicines. This perspective aims to report recent research about GPR120/FFAR4 and its involvement in several diseases, including cancer, inflammatory conditions, and central nervous system disorders. The focus is to highlight the importance of GPR120 in Type 2 diabetes mellitus (T2DM). GPR120 agonists, useful in T2DM drug discovery, have been widely explored from a structure–activity relationship point of view. Since the identification of the first reported synthetic agonist TUG-891, the research has paved the way for the development of TUG-based molecules as well as new and different chemical entities. These molecules might represent the starting point for the future discovery of GPR120 agonists as antidiabetic drugs.

Nowadays there is not an effective drug for the treatment of infections caused by human adenovirus (HAdV) which supposes a clinical challenge, especially for paediatric and immunosuppressed patients. Here, we describe the design, synthesis and biological evaluation as anti-adenovirus agents of a new library (57 compounds) of diester, monoester and triazole derivatives based on 3-amino-1,2-propanediol skeleton. Seven compounds (17, 20, 26, 34, 44, 60 and 66) were selected based on their high anti-HAdV activity at low micromolar concentration (IC50 from 2.47 to 5.75 µM) and low cytotoxicity (CC50 from 28.70 to >200 µM). In addition, our mechanistic assays revealed that compounds 20 and 44 might be targeting specifically the HAdV DNA replication process, and compound 66 would be targeting HAdV E1A mRNA transcription. For compounds 17, 20, 34 and 60, the mechanism of action seems to be associated with later steps after HAdV DNA replication.

El cáncer es una de las enfermedades que, a día de hoy, más afectan a la población. A pesar de los tratamientos novedosos que se disponen actualmente, sigue siendo una enfermedad con una gran mortalidad. El cáncer es provocado por mutaciones en el ADN y cuando se producen estos errores, intervienen proteínas que se encargan de reparar los daños sufridos. La enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP1) actúa uniéndose al ADN y reparando daños mediante la reparación por escisión de bases. Por su parte, las proteínas BRCA 1/2 tienen un papel fundamental en la recombinación homóloga, reparando daños en dobles cadenas de ADN. En las células que se encuentre mutado el gen BRCA, si inhibimos la PARP1, se crea un efecto de letalidad sintética, que elimina las células cancerosas, incapaces de regenerar el daño en su ADN. Los inhibidores de PARP han sido ampliamente estudiados y se han realizado numerosos ensayos clínicos en pacientes con cáncer, principalmente de mama y de ovario, ya que son los más afectados por mutaciones BRCA. En estos estudios se ha demostrado su eficacia y su buen perfil de seguridad, tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Estos resultados han llevado a la aprobación de olaparib, rucaparib, talazoparib y niraparib para distintas indicaciones, destacando los dos tipos de cáncer ya mencionados, con y sin mutaciones BRCA 1/2. Veliparib, a pesar de sus buenos resultados en ensayos clínicos, aún no ha sido autorizado. Por su parte, iniparib no ha tenido la misma suerte y obtuvo resultados poco significativos.

Los adenovirus (AdV) son virus eucariotas con 36000 pares de bases, producen infecciones que son muy comunes y se dan durante todo el año. Las poblaciones susceptibles a la infección por adenovirus (AdV) incluyen niños, pacientes inmunocomprometidos y reclutas militares. Afectan mucho al tracto respiratorio y al tracto alimentario de los niños, considerándose endémico en la población pediátrica. Hoy en día se encuentran más de 50 serotipos distintos distribuidos en siete especies (A-G), con distinto receptor y distinto tropismo, pertenecientes al género Mastadenovirus de la familia Adenoviridae. Los síntomas de las infecciones por HAdV son frecuentemente leves y pasajeras en pacientes sanos. Pero estas infecciones han ido preocupando en los últimos años debido a un número creciente de pacientes con el sistema inmune debilitado, en los cuales, la infección persiste. Los pacientes de trasplante de células madre hematopoyéticas y órganos sólidos son sometidos a regímenes inmunosupresores severos y no se puede eliminar eficazmente la infección por el virus. En estos pacientes, las infecciones por AdV pueden convertirse en infección diseminada y ser mortal. La única vacuna oral aprobada que comprende los tipos 4 y 7 de HAdV se ha utilizado en los EE. UU. militar durante 40 años, pero no ha sido aprobado para su uso en la población general. A pesar del impacto clínico significativo, actualmente no hay terapias antivirales aprobadas para las infecciones por adenovirus humanos (HAdV). Los investigadores están desarrollando nuevos agentes y reutilizando los existentes, como Cidofovir, Ribavirina y también otros compuestos no análogos de nucleosidos, así como realizando programas de reposicionamiento de fármacos. Este trabajo se centra en el diseño y síntesis de nuevos compuestos derivados del 2-aminopropano-1,3-diol, para poder comprobar su actividad frente a AdV. Para ello se han sintetizado y caracterizado dos precursores y cuatro productos finales que presentan rasgos est

Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR) son un grupo de fármacos antineoplásicos que juegan un papel esencial en el tratamiento d e ciertos tipos muy comunes de cáncer, como puede ser el cáncer de pulmón o el cáncer de mama. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la actividad de los diferentes miembros de la familia EGFR, también llamada familia ErbB. Los inhibidores del EGFR comenzaron a desarrollarse a mediados de los 80, una vez descubierta la relación existente entre diferentes procesos oncogénicos y el receptor EGFR. Este receptor regula diferentes procesos de proliferación celular, angiogénesis y reducción de la apop tosis por lo que no es de extrañar que su sobreexpresión y/o aumento de la actividad pueda llevar a diferentes tipos de neoplasias. Existen dos tipos de principales de inhibidores del EGFR: los anticuerpos anti - EGFR y los inhibidores de la tirosina kinasa(TK) del EGFR. Este trabajo trata de poner mayor atención sobre las moléculas pequeñas inhibidoras de la TK, resaltando los mecanismos de acción, las bases químicas sobre las que se estructuran sus moléculas y los tratamientos farmacológicos que se l levan a cabo hoy en día con ellos, pero también se discutirán los mecanismo y funciones de los anticuerpos anti - EGFR. Los inhibidores del EGFR son una familia farmacológica que ha de desarrol larse y renovarse continuamente ya que la aparición de resistencias adquiridas es bastante recurrente. Es por ello que en los últimos años se han aprobado muchos nuevos inhibidores del EGFR, tanto inhibidores de la TK como anticuerpos anti - EGFR, y otros tanto siguen en ensayo clínico a la espera de la primera aprobación oficial. En este trabajo también se hablará de las principales causas y consecuencias de dichas resistencias y cómo se afrontan desde el punto de vista químico y clínico, además de las investigaciones en curso y futuras q ue se llevan a cabo con este extenso grupo de fármacos.

La isoenzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) es inducida en ciertos procesos patológicos y en respuesta a diversos factores como los mediadores de la inflamación. Numerosos estudios experimentales demuestran que existe una sobreexpresión de COX-2 en células cancerígenas. Esta revisión bibliográfica se centra en estudiar la correlación que existe entre esta enzima y el cáncer y a qué es debida esta sobreexpresión, y el posible uso de los inhibidores de COX-2 para el tratamiento y prevención de esta enfermedad. En primer lugar, se abordan aspectos generales tales como la estructura y la función que ejercen las distintas ciclooxigenasas en el organismo. Se describen los inhibidores de la COX-2 y los efectos beneficiosos que produce el bloqueo de esta enzima. Se analiza el papel que juega la COX-2 en un proceso neoplásico, así como el incremento de sus niveles en distintos tipos de cáncer, como el cáncer de mama, de colon o de pulmón, y las consecuencias que esto supone en el organismo. Por último, la parte más relevante de este trabajo es la determinación del uso de los inhibidores de la COX-2 como terapia contra el cáncer, según las evidencias clínicas de la que se dispone. Se ha estudiado el efecto de distintas clases de inhibidores, y principalmente el efecto sobre el cáncer de mama y de colon. Las evidencias clínicas señalan el rol antitumoral de estos inhibidores. La combinación de los mismos con otros tratamientos tales como la quimioterapia o radioterapia, también se han descrito. La mejora en la eficacia de estas terapias convencionales muestra el potencial de los inhibidores de la COX-2, aunque el riesgo cardiovascular puede resultar un inconveniente. La búsqueda de compuestos naturales o de nuevos inhibidores de la COX-2 más seguseguros puede minimizar estos efectos y potenciar su actividad anticancerígena.

Acinetobacter baumannii es un cocobacilo Gram negativo, no fermentador, aerobio estricto, catalasa positivo y oxidasa negativo. Es origen de infecciones nosocomiales en piel, torrente sanguíneo, tracto urinario y tracto respiratorio, sobre todo en la UCI. Provoca neumonía asociada a ventilación mecánica y acompañada de traqueobronquitis, así como meningitis secundaria a procedimientos neuroquirúrgicos. Es muy común que aparezca asociado a quemaduras y heridas en zonas de guerra. Su gran capacidad para desarrollar mecanismos de resistencia contra antimicrobianos hace que Acinetobacter baumannii sea un patógeno muy difícil de tratar. Por tanto, resulta indispensable la búsqueda de nuevas sustancias capaces de actuar frente cepas multirresistentes de este microorganismo para combatir la infección. Este proyecto se centra en el diseño, síntesis de nuevos compuestos derivados del 2-amino-1,3-propanodiol y del 1,3-diamino-2-propanol, y su caracterización estructural, buscando obtener análogos a unos prototipos (compuesto 11 y 12) con actividad, detectado en un proyecto anterior. Se realizaron modificaciones en el esqueleto del prototipo mediante la modificación del esqueleto carbonado de 3-amino-1,2-propanodiol, obteniendo dos compuestos intermedios (15 y 19). El compuesto 15 se utilizó como precursor para obtener derivados (16, 17 y 18) con estructuras susceptibles de poseer actividad biológica frente Acinetobacter baumannii. Finalmente, estos compuestos se han caracterizado con el estudio de sus espectros de Masas y de Resonancia Magnética Nuclear, confirmando así la estructura propuesta.

El virus de la hepatitis C (VHC) es el único virus perteneciente al género Hepacivirus, cuya característica principal es su ARN monocatenario de polaridad positiva. La infección por este virus (VHC) es una de las principales causas de enfermedad hepática, provocando múltiples enfermedades como cirrosis, cáncer de hígado, esteatosis hepática y hepatitis crónica, afectando alrededor del 3% de la población mundial. En España es una de las principales causas de mortalidad y de trasplante de hígado, con una prevalencia del 3% a igual que en el mundo. Actualmente los estudios de investigación para conseguir una terapia efectiva están restringidos al tratamiento de la enfermedad tras la infección, sin posibilidad de prevenirla, focalizando el desarrollo de antivirales de acción directa (AAD) tomando como dianas terapéuticas las proteínas implicadas en proceso de replicación del ADN. Estos antivirales presentan una alta eficacia frente a estas proteínas, pero inconvenientes como la variabilidad genética del virus, posibles nuevas mutaciones y los efectos secundarios producidos por fármacos aceptados actualmente (erupción, disgeusia y anemia) han potenciado el diseño de nuevos compuestos. El trabajo presentado se centra en el diseño de una serie de estructuras potencialmente activas como quimioterápicos, centralizando la búsqueda en la literatura de prototipos activos frente a la proteasa NS3/4A. En base a estos prototipos, se ha realizado la síntesis química mediante una metodología sencilla, obteniendo 4 productos finales, caracterizados con el estudio de sus espectros de Masas y de Resonancia Magnética Nuclear confirmando su estructura.

Las reacciones multicomponentes son reacciones de un solo mecanismo en el que participa al menos tres componentes en un solo recipiente para formar un producto final; éstas últimas se desarrollaron secuencialmente con procesos de elaboración o de ciclación adicionales, que aumentan en gran medida la complejidad molecular y la diversidad de los productos que se pueden obtener. Las reacciones multicomponentes presentan múltiples ventajas en términos de tiempo, costes, seguridad, eficiencia, simplicidad experimental y economía atómica, por lo cual se ha introducido como una poderosa estrategia para maximizar estas características; las metodologías sintéticas más poderosas surgen cuando los aspectos prácticos están correctamente optimizados y toda la secuencia se puede realizar como una operación de un solo recipiente. Por eso este tipo de procesos se acercan mucho a los criterios de una síntesis “ideal “. Las reacciones multicomponentes implican el uso de grupos funcionales diversos como los isonitrilos (R-N≡C) lo que les permite tener una utilidad especial en la química combinatoria, síntesis de productos naturales y desarrollo de nuevos fármacos. Las MCRs son una herramienta habitual en química combinatoria y síntesis orientada a la diversidad estructural, que juegan actualmente un importante papel en el descubrimiento de nuevos fármacos. La primera reacción multicomponente es la reacción de Strecker (1850); esta reacción se ha ido desarrollando a lo largo de los años hasta el descubrimiento del nuevo acoplamiento Ugi-Smiles que ha servido para el desarrollo de compuestos multi-dianas; estas reacciones fueron muy bien acogidos por los químicos farmacéuticos que buscan generar grandes bibliotecas combinatorias de compuestos para el cribado biológico

Acinetobacter baumannii es una bacteria perteneciente al género Acinetobacter, que comprende cocobacilos Gram-negativos, aerobios estrictos, no fermentadores, catalasa positivos, oxidasa positivos e inmóviles. Es la especie más representativa, debido a que es un patógeno nosocomial con una elevada tasa de mortalidad. A. baumannii causa una amplia gama de infecciones como bacteriemia, neumonía, infecciones del tracto urinario, infecciones de heridas profundas y osteomielitis en personas hospitalizadas, que se someten a una intervención quirúrgica, o inmunodeprimidas, o que tienen otras enfermedades que favorecen la infección. Este microorganismo puede sobrevivir en el medio ambiente, en objetos inanimados, además de pertenecer a la microbiota de la piel, por lo que su transmisión puede ser endógena o exógena. Lo más importante de A. baumannii es su gran capacidad para crear resistencias contra antimicrobianos, por lo tanto, resulta muy complicado encontrar un tratamiento para combatir la infección. Este proyecto se centra en el diseño, síntesis de nuevos compuestos derivados del 3- amino-1,2-propanodiol, y su evaluación biológica frente a Acinetobacter baumannii multirresistente; buscando obtener análogos a un prototipo (compuesto 7) con actividad, detectado en un screening preliminar. Se realizaron modificaciones en el esqueleto del prototipo mediante dos aproximaciones centradas en dos de los puntos de variabilidad estructural del modelo, en la función éster y en el esqueleto del aminoalcohol. El diseño se estructuró por generaciones de forma que en cada una de ellas se determine qué rasgos estructurales son necesarios para la actividad biológica y se preserven en las sucesivas generaciones. Los resultados de actividad biológica de los compuestos de la primera generación permitieron encontrar compuestos activos (11 y 12) con baja IC50 de forma que se convierten en nuevos modelos para la siguiente generación. Los compuestos (13-15) de la segunda generación son diseñ

Ammonia production is implicated in the pathogenesis of hepatic encephalopathy (HE), being intestinal glutaminase activity the main source for ammonia. Management of ammonia formation can be effective in HE treatment by lowering intestinal ammonia production. The use of glutaminase inhibitors represents one way to achieve this goal. In this work, we have performed a search for specific inhibitors that could decrease glutaminase activity by screening two different groups of compounds: i) a group integrated by a diverse, highly pure small molecule compounds derived from thiourea ranging from 200 to 800 Daltons; and ii) a group integrated by commonly use compounds in the treatment of HE. Results shown that THDP-17 (10 µM), a thiourea derivate product, could inhibit the intestinal glutaminase activity (57.4±6.7%). Inhibitory effect was tissue dependent, ranging from 40±5.5% to 80±7.8% in an uncompetitive manner, showing Vmax and Km values of 384.62 µmol min−1, 13.62 mM with THDP-17 10 µM, respectively. This compound also decreased the glutaminase activity in Caco-2 cell cultures, showing a reduction of ammonia and glutamate production, compared to control cultures. Therefore, the THDP-17 compound could be a good candidate for HE management, by lowering ammonia production

Motivación: La incidencia de infecciones por adenovirus (HAdV) en pacientes receptores de órgano sólido y especialmente de receptores de progenitores hematopoyéticos, ha aumentado en los últimos años, presentando una elevada morbi- mortalidad (1, 2). Actualmente no existen tratamientos específicos para este tipo de infecciones. Nuestro objetivo fundamental fue identificar moléculas capaces de inhibir la infección por HAdV y determinar su mecanismo de acción como primer paso para el desarrollo de un nuevo antiviral específico frente a HAdV. Métodos: Partimos de una librería de 30 derivados de piperazina. Las moléculas que presentaron actividad inhibitoria > 50% de la infección por HAdV mediante ensayo en placa o mediante "single round infection" se seleccionaron para su caracterización posterior. Su citotoxicidad (CC50) se evaluó mediante cuantificación del XTT metabolizado. Se realizaron así mismo estudios dosis-respuesta de los compuestos activos. También se evaluó la capacidad de las moléculas de inhibir la replicación del virus, para lo cual se llevaron a cabo infecciones de 24h y se cuantificó la producción de "de novo" HAdV ADN mediante PCR cuantitativa a tiempo real (3). La cuantificación de la reducción de la progenie viral por la acción de las moléculas seleccionadas se realizó mediante un ensayo de producción viral y posterior titulación. Resultados: Las moléculas 511, 512 y 513 (50 µM) generaron inhibiciones >50% en el ensayo en placa. Sólo el compuesto 511 generaba una inhibición leve dosis-dependiente. Los valores de CC50 fueron 190, 546 y 85 µM, respectivamente, en base a los cuales el compuesto 513 fue descartado para su posterior caracterización por su elevada toxicidad. Los moléculas 511 y 512 (30 µM) produjeron inhibiciones de la replicación viral del 80% y del 50%, respectivamente. Las moléculas 511 y 512 (30 µM) generaron reducciones en la progenie viral del 44% y del 25%, respectivamente. Conclusiones: Las moléculas 511 y 512 inhiben de manera si

Hasta hace poco tiempo los fármacos con un solo enantiómero eran derivados de compuestos naturales y las mezclas racémicas predominaban en los fármacos sintéticos. Actualmente existe una clara tendencia de la industria farmacéutica hacia el desarrollo de fármacos quirales. Esto deriva directamente de la necesidad de no exponer el organismo humano a la acción de un agente, el distómero, que, en el mejor de los casos, y en principio, no es beneficioso para el organismo. Entre los aspectos más excitantes de la Química Orgánica en las últimas décadas está la interrelación entre subdisciplinas especializadas de la química de hidratos de carbono y la síntesis total, reforzándose unas a otras y avanzando en conjunto en nuevas direcciones y hacia mayores retos. Efectivamente, ricos en funcionalidad y estereoquímica, los carbohidratos son excelentes materiales de partida para la síntesis total estereoselectiva, el llamado en la literatura anglosajona el carbohydrate chiral pool, como valiosa fuente de diversos y valiosos building blocks para la síntesis orgánica. En esta Tesis hemos extendido el uso de carbohidratos al estudio de nuevas reacciones estereoselectivas, como la formación de dioles y aziridinas quirales. Además, nuestro grupo, ubicado en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla, ha dedicado gran parte de su esfuerzo investigador en utilizar los hidratos de carbono como fuente de sustancias con potencial actividad biológica. En este sentido, en la tesis que aquí se presenta se han sintetizado derivados de glicolípidos y derivados aziridínicos con alto potencial biológico. La idea subyacente es minimizar los efectos secundarios propios de la quimioterapia usada en el tratamiento del cáncer uniendo la fracción activa a un metabolito primario como es un hidrato de carbono por el que las células cancerosas, en rápido crecimiento, tienen una gran demanda. Así, intentaremos conseguir una alta selectividad de nuestros nuevos compuestos sintetizados con alto p

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto N-fenil-N- (3-metil-2-butenil)tiourea y al uso del compuesto Nfenil-N-(3-metil-2-butenil)tiourea y de dicha composición farmacéutica en la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades que cursan con hiperamoniemia, como por ejemplo, pero sin limitarnos, la encefalopatía hepática en general o la encefalopatía hepática provocada por cirrosis en particular. Este compuesto es capaz de inhibir parcialmente la actividad enzimática de la glutaminasa intestinal activada por fosfato (GAP), provocando una reducción en la producción de amonio.

En nuestro Departamento hay una larga tradición en el estudio de la química de los hidratos de carbono que nuestro grupo de investigación, entre otros, continúa en la actualidad. Nuestra aproximación, que se plasma en esta Tesis Doctoral, consiste en explotar varias líneas de investigación sólo aparentemente diferentes y cuyos resultados se potencian mutuamente aumentando sinérgicamente el valor de la investigación global. En primer lugar, y en conexión con lo anteriormente citado, hemos aprovechado la gran diversidad química y estereoquímica que presentan los azúcares, para desarrollar una línea de investigación en la que la molécula de monosacárido actúa como inductor quiral en reacciones estereoselectivas. Se trata de utilizar el hidrato de carbono, bien como auxiliar quiral o como catalizador quiral para desarrollar estrategias que generen funciones sintéticamente relevantes de una manera estereoselectiva. Así, previamente, hemos desarrollado procedimientos sintéticos para la preparación de oxazolidinas y oxiranos quirales derivados de azúcares. Concretamente, hemos descrito la síntesis estereoselectiva de oxazolidinas quirales derivadas de 2-amino-2-desoxi-D-alosa y el estudio de su reactividad frente a nucleófilos, así como el uso de estas oxazolidinas como auxiliares quirales en la síntesis asimétrica de oxiranos derivados de amidas α,β-insaturadas. También hemos publicado la epoxidación estereoselectiva de alquenil glicósidos derivados de la 2- amino-2-desoxi-D-glucosa (D-glucosamina) y hemos extendido el estudio de esta reacción a la epoxidación de acetales insaturados derivados de azúcares con objeto de facilitar la separación del auxiliar quiral. En segundo lugar, nuestro grupo, que reside en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla, ha dedicado gran parte de su esfuerzo investigador en utilizar los hidratos de carbono como fuente de sustancias con potencial actividad biológica. En este sentido, hemos utilizado las moléculas de hidratos de c

La libre elección del grupo de prácticas (tan demandada por el alumnado) y presente ahora mismo en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla necesita una herramienta que facilite la gestión de dicha oferta práctica tanto a los Departamentos como, y principalmente, al alumnado. El proyecto que aquí se presenta consiste, como se recoge en su título, en el desarrollo e implantación de un sistema que permita al alumnado conocer la oferta de grupos de prácticas de todas las asignaturas de la Licenciatura, además de la posibilidad de inscripción en el grupo deseado, todo ello de una forma totalmente virtual. Además de proporcionarle en todo momento información de su calendario de prácticas. El proyecto era en cierta forma ambicioso dado que pretendíamos establecer un sistema que unificase la oferta de la docencia práctica de todas las asignaturas de los estudios de Farmacia, con toda su variedad: prácticas de laboratorio, prácticas en el aula y prácticas en aula de informática, y además, que fuera un sistema flexible que permitiera también (en caso de ser necesario) incorporar docencias prácticas de otros estudios, por ejemplo estudios de postgrado.