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La síntesis asimétrica es un área clave en la Química moderna, especialmente relevante en la industria farmacéutica dada la íntima relación entre la actividad biológica de las biomoléculas y su estereoquímica. Al mismo tiempo, la concienciación sobre la contaminación y los múltiples problemas que esta puede ocasionar, ha impulsado que estas metodologías sean más ecológicas y respetuosas con en el medio ambiente. En este sentido, la organocatálisis se ha revelado en los últimos años como una de las estrategias más interesantes para la obtención de compuestos enantioenriquecidos. En consecuencia, nuestro grupo de investigación se ha centrado en la aplicación de dicha estrategia a la reacción aza-Michael intramolecular, ya que permite la obtención de heterociclos nitrogenados quirales, que son estructuras de gran interés para la industria farmacéutica, puesto que se encuentran presentes en multitud de moléculas bioactivas. Concretamente en la presente Tesis Doctoral se estudiará esta reacción en procesos en los que todavía permanece poco explorada, empleando como aceptores de Michael cetonas α,β-insaturadas, con el objetivo de sintetizar 3 familias diferentes de heterociclos nitrogenados enantioenriquecidos. En primer lugar, se ha optimizado un nuevo proceso de desimetrización que involucra una reacción de aza-Michael intramolecular, y que utiliza como sustratos de partida diaminas simétricas portadoras de una enona en posición remota. Mediante el uso de un sistema catalítico amino‐9‐deoxi‐epi‐hidroquinina/ácido trifluoroacético, dicho proceso permite obtener piperidinas 2,5,5-trisustituidas con excelentes rendimientos y enantioselectividades, y diastereoselectividades notables. Cabe destacar, que durante la optimización se observó que el grupo vinil sulfonamida resultaba crucial para obtener buenos niveles de selectividad facial. Además, su rápida eliminación mediante ozonólisis lo convierte en un nuevo grupo protector muy interesante desde el punto de vista sintético. En segundo lugar, se ha desarrollado el primer proceso tándem que combina una reacción aza-Michael intramolecular con una adición conjugada intramolecular. Mediante el uso de un ácido binol fosfórico quiral, (R)- TRIP BPA, dicho proceso permite la obtención de pirrolizidinonas quirales con excelentes diastereo- y enantioselectividades. Además, este proceso puede combinarse con una reacción de metátesis cruzada en una secuencia triple tándem, originando las correspondientes pirrolizidinonas de forma más directa y sencilla. Asimismo, las pirrolizidinonas obtenidas pueden transformarse en derivados tricíclicos por simple calentamiento en medio ácido, en un proceso análogo a una anelación de Robinson. Finalmente, se ha puesto a punto una nueva secuencia sintética para la obtención de indolizidinas fluoradas enantioenriquecidas. Esta secuencia emplea amidas conjugadas que contienen una funcionalidad enona en una posición remota como sustratos de partida, y comienza con la ciclación intramolecular enantioselectiva del nitrógeno amídico en presencia del (R)-TRIP-BPA, que da lugar a los correspondientes derivados de pirrolidina en excelentes enantioselectividades. A continuación, se realiza una metilenación con dimetil titanoceno, y una nueva ciclación mediante metátesis por cierre de anillo utilizando el catalizador de Hoveyda Grubbs de segunda generación, lo que da lugar a las corresondientes indolizidinas. Cabe destacar que el uso del dimetiltitanoceno resulta clave durante la secuencia sintética para evitar la erosión de la enantioselectividad. Asymmetric synthesis is a key area in modern chemistry, being especially relevant in the pharmaceutical industry given the intimate relationship between the biological activity of biomolecules and their stereochemistry. At the same time, the awareness of pollution and the multiple problems it can cause, has driven these methodologies to be more ecological and environmentally friendly. In this sense, organocatalysis has emerged in recent years as one of the most interesting strategies for obtaining enantioenriched compounds. Consequently, our research group has focused on the application of this strategy to the intramolecular aza-Michael reaction, since it allows obtaining chiral nitrogenated heterocycles, which are structures of great interest for the pharmaceutical industry, because they are present in a multitude of bioactive molecules. Specifically, in the present Doctoral Thesis this reaction will be studied in processes in which it still remains underexplored, employing as Michael acceptors α,βunsaturated ketones, with the aim of synthesizing 3 different families of enantioenriched nitrogenated heterocycles. Firstly, a new desymmetrization process involving an intramolecular aza-Michael reaction has been optimized, using as starting substrates symmetric diamines carrying an enone in remote position. By using a catalytic system amino-9-deoxy-epihydroquinine/trifluoroacetic acid, this process allows obtaining 2,5,5-trisubstituted piperidines with excellent yields and enantioselectivities, and remarkable diastereoselectivities. It should be noted that during the optimization it was observed that the vinyl sulfonamide group was crucial to obtain good levels of facial selectivity. Moreover, its rapid elimination by ozonolysis makes it a very interesting new protecting group from a synthetic point of view. Secondly, the first tandem process combining an intramolecular aza-Michael reaction with an intramolecular conjugated addition has been developed. By using a chiral BINOL phosphoric acid, (R)-TRIP BPA, the process allows obtaining chiral pyrrolizidinones with excellent diastereo- and enantioselectivities. Moreover, this process can be combined with a cross-metathesis reaction in a triple tandem sequence, yielding the corresponding pyrrolizidinones more directly and easily. Likewise, the pyrrolizidinones obtained can be transformed into tricyclic derivatives by simple heating in an acid medium, in a process analogous to a Robinson anellation. Finally, a new synthetic sequence has been developed to obtain enantioenriched fluorinated indolizidines. This sequence employs conjugated amides containing an enone functionality at a remote position as starting substrates, and begins with the enantioselective intramolecular cyclization of the amide nitrogen in the presence of (R)-TRIP-BPA, which gives rise to the corresponding pyrrolidine derivatives with excellent enantioselectivities. This is followed by methylenation with dimethyl titanocene, and further cyclization by ring-closing metathesis using the secondgeneration Hoveyda Grubbs catalyst, giving rise to the corresponding indolizidines. Importantly, the use of dimethyltitanocene is key during the synthetic sequence to avoid erosion of enantioselectivity.

La patulina es un metabolito secundario tóxico producido por diferentes hongos pertenecientes a los géneros Aspergillus, Paecilomyces, Penicillium y Xylaria. Su presencia en la cadena alimentaria se debe a la contaminación de una gran variedad de alimentos con hongos productores, entre los cuales P. expansum, que infecta fundamentalmente manzanas, es considerado el principal hongo productor de patulina. A raíz de su reactividad con compuestos nucleofílicos a nivel celular y sus efectos tóxicos agudos reportados en riñones, intestino y el sistema inmunitario de vertebrados, la patulina se encuentra en la corta lista de micotoxinas vigiladas y reguladas mundialmente. Los límites máximos para patulina establecidos por la UE son 50 µg/kg para zumos, 25 µg/kg para productos sólidos y 10 µg/kg para alimentos destinados al consumo infantil. De modo similar a otros contaminantes relevantes, son muchos los procedimientos analíticos desarrollados para la detección de patulina en alimentos. No obstante, dichas metodologías se basan principalmente en técnicas cromatográficas, no existiendo métodos inmunoanalíticos que permitan su determinación fiable. El enfoque principal de esta tesis doctoral se ha basado en la síntesis de nuevos derivados funcionalizados de patulina y su aplicación para el desarrollo de inmunoensayos que permitan detectar la micotoxina de modo cuantitativo en diferentes matrices alimentarias. En una primera aproximación, los análogos estructurales, denominados haptenos, fueron sintetizados introduciendo un brazo espaciador que permitiera su acoplamiento posterior a proteínas portadoras, manteniendo lo más intacto posible el esqueleto original de la toxina. Con este propósito, se prepararon tres haptenos convencionales, los cuales fueron finalmente empleados para la preparación de bioconjugados tras su caracterización mediante técnicas espectroscópicas. Empleando estrategias previamente descritas en la bibliografía, se sintetizaron los haptenos C4 y C7, mientras que el hapteno C6 se obtuvo mediante una aproximación novedosa. Una vez preparados y caracterizados los conjugados, se llevó a cabo evaluación de la respuesta inmunitaria generada por cada hapteno mediante la inmunización de conejos. Ante la ausencia de una adecuada respuesta inmunitaria y por tanto de anticuerpos con suficiente afinidad hacia la patulina, se decidió evaluar la viabilidad de un método de derivatización de la micotoxina que permitiera producir anticuerpos frente a un derivado estable. Para ello, se desarrollaron dos estrategias de derivatización aprovechando la reactividad de patulina con grupos nucleofílicos. El uso de diferentes compuestos aromáticos monotiolados como reactivos para la derivatización permitió obtener seis aductos, y la funcionalidad de esta aproximación se estimó mediante la inmunización con el conjugado BSA–V y su análogo, el conjugado BSA–V4. La obtención de anticuerpos anti–V impulsó el desarrollo del segundo método de derivatización, el cual estuvo basado en la formación de derivados de patulina empleando compuestos aril-1,2-ditiol. Como resultado, se produjeron y caracterizaron un total de 5 aductos, empleando finalmente derivados proteicos de los aductos VII, VIII y XI para la producción de anticuerpos policlonales y monoclonales. Los haptenos VIIa, VIIIa, XIa y XIb permitieron la obtención de un grupo amplio de anticuerpos, los cuales fueron exhaustivamente caracterizados y empleados exitosamente para el desarrollo de inmunoensayos enzimáticos (ELISA) y de tiras inmunocromatográficas. Por último, la aplicación de ambas técnicas a muestras reales permitió demostrar su utilidad para el análisis de patulina a niveles legislativamente relevantes. En definitiva, esta tesis doctoral ha permitido el desarrollo de los primeros métodos rápidos basados en anticuerpos para la determinación de patulina, la única micotoxina regulada para la que no existían aproximaciones analíticas de este tipo.

Actualmente existe una importante variedad de métodos sintéticos para la preparación de UCNPs, los cuales permiten controlar parámetros tales como tamaño, forma o fase de las UCNPs. A pesar de ello, la estabilidad del recubrimiento de las UCNPs en medios acuosos y, principalmente, en medios ácidos es una de las limitaciones para su uso en diversas aplicaciones biológicas o tecnológicas. Además, la longitud de onda de excitación NIR de la UCNP es relevante cuando se utilizan disoluciones acuosas, ya que la absorción del agua a 980 nm filtra la absorción del Yb3+ y causa calentamiento de la muestra, lo que es particularmente nocivo para muestras biológicas. La solución aportada en la bibliografía es utilizar Nd3+ como fotosensibilizador de Yb3+ para, finalmente, producir el proceso de emisión upconversion. Esta solución permite utilizar luz NIR a 800 nm, donde el agua presenta escasa absorción, pero requiere de síntesis de UCNPs multicapa para distanciar el Nd3+ del activador (emisor de la luz). Por lo tanto, la estabilidad y funcionalidad de la capa orgánica que recubre la UCNP, así como la excitación de la UCNP a longitudes donde no absorbe el agua, son retos importantes a abordar y requieren del diseño e ingeniería de la superficie de las UCNPs. Durante el desarrollo de esta tesis doctoral se han establecido estrategias para avanzar en la estabilidad de las UCNPs y, por tanto, su versatilidad en aplicaciones biológicas y/o tecnológicas. En los capítulos 5, 6 y 7 se describen los estudios de la estabilidad de la estructura cristalina de las UCNPs. En primer lugar, se estudió la estabilidad en medios ácidos de nanohíbridos de UCNP (específicamente, NaYF4 dopada con Yb3+ y Er+3) pasivados con el copolímero HEMA-co-AMPS (COP), capitulo 5. El recubrimiento de la superficie de la UCNP con el copolímero resultó en una estabilidad excepcional del nanohíbrido UCNP@COP en condiciones fuertemente ácidas (pH 2). La estabilidad del recubrimiento es debida a la fuerte interacción de los grupos sulfonatos (SO3-) del COP con la superficie de la UCNP. Esta fuerte interacción no se observa con otros grupos anclantes comúnmente utilizados en las UCNPs, tales como los carboxilatos, aminas o tiolatos, cuya mayor basicidad facilita su protonación en medios ácidos, disminuyendo así su capacidad de coordinación a la superficie de la UCNP. Se exploró la aplicación del nanohíbrido UCNP como sensor de pH mediante el anclaje de un colorante catiónico, específicamente azul de metileno (MB), a los grupos sulfonato en la periferia de UCNP@COP. La liberación del colorante se puede rastrear desde pH neutro hasta un pH de aproximadamente 2. La colaboración con la empresa CEINNMMAT para preparar composites luminiscentes basados en UCNPs reveló que el pasivado de las UCNPs con los recubrimientos convencionales daba lugar a composites poco luminiscentes debido al medio ácido necesario para el proceso sol-gel. Por lo que el objetivo planteado fue desarrollar UCNPs recubiertas con pequeñas moléculas que permaneciesen ancladas a la superficie de la UCNP para permitir desarrollar un composite luminiscente. En el capitulo 6 se comenta la síntesis de UCNPs de NaYF4 dopada con Yb3+ y Er3+ o Tm3+ recubiertas con ligandos orgánicos de longitud de cadena corta y de fórmula X-CH2CO-Z, donde X es un halógeno y Z es -H, -R, -COR, -OH, -NH2, -NHR, -NR2 (donde R es una cadena alquílica lineal o ramificada). La unión de estos ligandos a la superficie de las UCNP permitió desarrollar un material composite con una matriz cerámica por medio de un proceso sol-gel que requiere una etapa de drástico tratamiento ácido. Esta invención para la síntesis del composite con el material luminiscente fue patentada con éxito y se encuentra registrada en la patente internacional WO 2018/002405 A1. En el capítulo 7 se estudió cómo estabilizar el recubrimiento de las UCNPs en medios fuertemente ácidos, así como evitar la desintegración de la estructura de la UCNP en medios acuosos, proceso observado por otros autores en dispersiones de UCNP pasivadas con policarboxilatos con concentraciones inferiores a 100 mg/mL . UCNPs dopadas con Yb3+ y Er3+ o Tm3+ y recubiertas con los ligandos pAMPS, PSS, PDF o PPEG fueron expuestas a condiciones fuertemente ácidas (pH 2). Las imágenes de HRTEM y los espectros de FTIR demostraron que los nanohíbridos recubiertos con pAMPS y PSS no se vieron afectados, es decir el ligando permaneció fuertemente anclado a la superficie por el grupo sulfonato. Sin embargo, bajo estas condiciones, el recubrimiento de la UCNP desaparece cuando se utiliza PDF y PPEG. Teniendo en cuenta la estabilidad de los nanohíbridos de UCNP recubiertos con pAMPS y PSS a pH 2, posteriormente se llevó a cabo un análisis para determinar la protección que estos ligandos podían proporcionar frente a la desintegración de la UCNP en medio acuoso, utilizando dispersiones muy diluidas (

La Química Orgánica, además de constituir una fuente inagotable de fascinación académica por su capacidad de generar un número virtualmente infinito de nuevas estructuras moleculares, ha proporcionado una poderosa herramienta, el cribado de librerías de moléculas orgánicas, en el ámbito de la química biológica/médica y el descubrimiento de fármacos que se ha convertido en el caballo de batalla en la identificación de nuevas dianas terapéuticas y sus correspondientes moduladores y potenciales fármacos, con un impacto directo sobre la salud humana. La principal problemática de estas librerías es el aspecto de la diversidad estructural, ya que la probabilidad de dar con un fármaco candidato es mayor cuanto mayor sea la variabilidad de los núcleos estructurales (en inglés, scaffold, literalmente “andamio”), puesto que a día de hoy la posibilidad real de diseñar de forma racional un fármaco es una quimera, más aún teniendo en cuenta que normalmente se desconoce la diana terapéutica. De hecho, éste es el motivo del fracaso del Cribado de Alto Rendimiento (High-Throughput Screening), una metodología muy popular en los años 90 en la industria farmacéutica basada en la química combinatoria. En aproximaciones posteriores como la Síntesis Orientada a la Diversidad (DOS, Schreiber) o la Síntesis Orientada a la Biología (BIOS, Waldmann), se trató de generar librerías con una mayor diversidad (y complejidad) molecular. La presente tesis doctoral, dentro de los límites de tiempo y recursos que implican el trabajo de 4 años de un estudiante de doctorado, aborda esta problemática, si bien de un modo secundario ya que la prioridad es el estudio de las reacciones que se especificarán más abajo y de su alcance, cuyo hilo conductor es el carácter intramolecular de las mismas. Sin embargo, se espera que este trabajo al menos deje constancia del potencial de las reacciones intramoleculares en la generación de diversidad y complejidad estructural molecular en forma de nuevas entidades moleculares (NME). Como el lector se percatará rápidamente, las reacciones estudiadas pueden dividirse en dos grandes bloques temáticos: reacciones de cicloadición 1,3-dipolar intramolecular con sustratos fluorados (Capítulos 1 y 2) y reacciones tándem intramoleculares organocatalizadas (Capítulo 3). En todos los casos, estas reacciones intramoleculares son capaces de generar productos de relativa complejidad, puesto que se trata siempre de policiclos con uno o varios estereocentros. En atención a la estructura de los capítulos, cada uno se abre con una breve introducción que cubre los aspectos generales relativos al tipo de reacción o sustratos/productos estudiados así como los antecedentes bibliográficos más relevantes y directos del presente trabajo. Sigue la presentación y discusión de los resultados experimentales y finalmente se aporta la caracterización de todos los compuestos nuevos en la sección experimental. Adicionalmente, en los Capítulos 1 y 2, se añade una sección especial dedicada a la presentación y análisis de los estudios computacionales realizados para las correspondientes reacciones, que permiten estudiar desde un punto de vista teórico los resultados obtenidos experimentalmente. Capítulo 1: Cicloadición 1,3-dipolar intramolecular de nitronas de α-trifluorometil estirenos Las cicloadiciones 1,3-dipolares constituyen una herramienta sintética sin parangón en la preparación de heterociclos de 5 miembros que ha encontrado aplicación en diversas subdisciplinas de la Química Orgánica, como son la síntesis de productos naturales, la química biológica o la ciencia de los materiales. La reacción implica a un 1,3-dipolo (una molécula en la que 3 átomos comparten 4 electrones de tipo π) y un dipolarófilo, generalmente un alqueno o alquino. El mecanismo ampliamente aceptado es de tipo Hückel (4π+2π), concertado y asincrónico. El carácter concertado de la reacción se traduce en su estereoespecificidad, que supone la retención de configuración de los sustituyentes del dipolarófilo. Además, se pueden imaginar dos regioisómeros según la aproximación de dipolo y dipolarófilo y dos diastereoisómeros de cada uno de ellos según la disposición de los sustituyentes del dipolarófilo con respecto al dipolo (productos exo y endo, empleando la nomenclatura de las reacciones Diels-Alder). Por su fácil preparación (frecuentemente por condensación de un compuesto carbonílico con una hidroxilamina) y su relativa estabilidad, las nitronas son los dipolos más ampliamente empleados. Su reacción con alquenos da lugar a isoxazolidinas que son interesantes intermedios de síntesis de 1,3-aminoalcoholes, a su vez precursores de β-aminoácidos y β-lactamas. Debido al factor entrópico, en la cicloadición intramolecular de nitronas se minimizan los problemas de regio- y diastereoselectividad que sí pueden estar presentes en las correspondientes reacciones intermoleculares. Sus energías de activación más bajas permiten trabajar a temperaturas menores o emplear dipolarófilos menos reactivos, como olefinas no activadas, al tiempo que la menor libertad conformacional resulta en un aumento de la estereoselectividad del proceso. Se trata de una reacción muy interesante para la preparación de isoxazolidinas con hasta tres estereocentros con una elevada selectividad. En el caso más frecuente de este tipo de reacciones, la nitrona y el alqueno están unidos por una cadena que termina en el carbono azometínico de la nitrona, y se pueden plantear dos regioisómeros: uno con los anillos fusionados y el otro con un puente. A su vez son posibles dos aproximaciones, exo y endo, aunque habitualmente se suele obtener un único o un número limitado de isómeros como consecuencia de las restricciones estéricas. A modo de ilustración del potencial de las reacciones de cicloadición intramolecular de nitronas, se incluyen en la introducción de este capítulo una serie de ejemplos seleccionados desde las primeras reacciones en los años 60 hasta la actualidad. Muy frecuentemente, se trata de reacciones asimétricas, puesto que los precursores de nitronas empleados son quirales no racémicos, generalmente derivados de aminoácidos y azúcares. Además, en la literatura pueden encontrarse muchos ejemplos de reacciones intermoleculares de nitronas por catálisis enantioselectiva, tanto en la variante metálica como en la organocatalítica. Sin embargo, la versión intramolecular aún supone un desafío puesto que las condiciones en las que se ha de generar la nitrona in situ suelen ser incompatibles con los catalizadores asimétricos más habituales para estas transformaciones, lo cual resulta en productos racémicos y/o en el envenenamiento del catalizador. Una estrategia que permite sortear este problema consiste en la funcionalización organocatalítica del precursor de la nitrona seguido de la reacción de cicloadición intramolecular en una segunda operación. La α-funcionalización de aldehídos con aceptores de Michael, el caso más frecuente con diferencia, emplea la catálisis enamínica con aminas secundarias quirales del tipo Jørgensen-Hayashi o MacMillan. Los precedentes bibliográficos más directos en este sentido se recogen de forma exhaustiva en la introducción de este primer capítulo. Los Capítulos 1 y 2 se inscriben en el marco de la síntesis de compuestos organofluorados, cuyas posibilidades sobre todo en ciencias de la vida (química médica y agroquímica) han sido ampliamente explotadas en las últimas décadas. El efecto de la sustitución hidrógeno/flúor sobre las propiedades físico-químicas y biológicas de las moléculas orgánicas es un fenómeno bien estudiado que se atribuye principalmente a la elevada electronegatividad, pequeño tamaño y escasa polarizabilidad del átomo de flúor así como a la elevada energía del enlace C-F. Estas características confieren a los fármacos fluorados una mayor estabilidad metabólica y potencia. Además su mayor lipofilia se traduce en una mayor biodisponibilidad para la clase de dianas terapéuticas tratadas. El interés por los compuestos orgánicos fluorados llevó al desarrollo de distintas metodologías basadas, por un lado, en los agentes de fluoración (y trifluorometilación) y, por otro lado, en el uso de sintones o building blocks fluorados. A este último caso se ha de asociar la presente tesis doctoral, y se trata del uso y transformación de sustratos de partida fluorados de bajo peso molecular y fácil disponibilidad, muy frecuentemente en condiciones de reacción concretas y muchas veces distintas de las que serían válidas para los correspondientes compuestos no fluorados. Entre todos los grupos fluorados, el grupo trifluorometilo (CF3) reviste una particular importancia debido a su amplia incidencia en los principios activos y pesticidas fluorados. Además, el desarrollo de metodologías sintéticas que permiten la creación de estereocentros que soportan un grupo trifluorometilo es aún hoy un reto en síntesis orgánica. En este contexto, las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar intramolecular con sustratos fluorados han sido escasamente exploradas (en la introducción se detallan todos los antecedentes directos), pese a que los productos accesibles a través de ellas son de alto interés. Así, la correspondiente reacción con nitronas daría lugar a isoxazolidinas fluoradas, precursores de los correspondientes 1,3-amino alcoholes y β-aminoácidos fluorados.  Parte A: Papel del grupo trifluorometilo en la regioselectividad de las reacciones de cicloadición intramolecular de nitronas En esta primera parte, el objetivo es el estudio de la reactividad de α-trifluorometilestirenos como nuevos dipolarófilos en reacciones de cicloadición intramolecular de nitronas, con un especial énfasis en el papel que juega el grupo trifluorometilo en la distribución de regioisómeros de la reacción. Para ello se combinan un estudio experimental con cálculos computacionales complementarios. El primer paso consiste en la preparación de los correspondientes sustratos de partida, lo cual requiere la instalación de un grupo α-trifluoropropenilo en un anillo aromático sustituido en posición orto con una cadena que soporta un aldehído en posición remota. La metodología empleada ya había sido desarrollada en nuestro grupo de investigación con anterioridad para sustratos similares. Con esto sustratos de partida (de baja estabilidad y que han de ser tratados rápidamente con la correspondiente N-alquilhidroxilamina en la siguiente etapa) se procede a la optimización de las condiciones de la reacción de cicloadición, siendo las más adecuadas en términos de rendimiento y distribución de regioisómeros el calentamiento en tolueno por radiación de microondas. El estudio del alcance de la reacción revela que el regioisómero fusionado es el producto que se forma preferentemente en la reacción. Es más, cuando los sustituyentes en el anillo aromático del precursor de la nitrona son grupos dadores, se obtiene de forma exclusiva. En general, los rendimientos globales, suma de los dos regioisómeros, son de moderados a buenos. Llegado este punto, se estudia el papel del grupo trifluorometilo en la regioselectividad. En primer lugar se sintetizan dos derivados no fluorados y se someten a las mismas condiciones de cicloadición anteriores. El resultado es la obtención exclusiva de los correspondientes regioisómeros puenteados. Por tanto, es evidente que el flúor es capaz de invertir la tendencia de la regioselectividad, de forma completa incluso con sustituyentes electrón-dadores. Un estudio computacional por DFT, llevado a cabo en nuestro grupo de investigación, confirma las tendencias observadas. En la distribución de regioisómeros operan distintos factores estereoelectrónicos que se oponen entre sí. Así, el grupo trifluorometilo favorece la formación del producto fusionado por factores estéricos, aunque electrónicamente lo contrario (la formación del regioisómero puenteado) esté más favorecido. Además, la presencia de grupos dadores en el anillo aromático favorece también desde el punto de vista electrónico la obtención del regioisómero fusionado. Finalmente, una selección de isoxazolidinas fusionadas y puenteadas se abrieron en condiciones reductoras para dar lugar a los correspondientes 1,3-amino alcoholes fluorados.  Parte B: Síntesis organocatalítica enantioselectiva de derivados de tetralina fluorados mediante una secuencia reacción (hetero-)Michael/cicloadición intramolecular de nitronas El siguiente paso en el desarrollo de esta metodología es el estudio de una versión enantioselectiva de la misma que permita obtener derivados fluorados de tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno) enantioméricamente puros. La estrategia más evidente y que requiere la menor modificación de los sustratos de la Parte A es el uso de una hidroxilamina quiral en el paso de cicloadición. Sin embargo, esta aproximación diastereoselectiva empleando hidroxilaminas con un estereocentro definido (comercialmente accesibles o preparadas en el laboratorio) da lugar a una baja relación diastereomérica en el caso de los sustratos diseñados en el apartado anterior. La siguiente estrategia que se intenta es la α-alquilación de los mismos sustratos mediante aminas secundarias quirales del tipo Jørgensen-Hayashi. El problema en este caso es encontrar un agente de alquilación adecuado, con la reactividad suficiente y que asegure altos niveles de diastereo- y enantioselectividad en los productos finales. Como esta estrategia no da frutos, se opta por una tercera que exige en este caso la modificación de los sustratos de partida, pero que en sí misma representa una novedad en la literatura sobre estas secuencias sintéticas que combinan organocatálisis y cicloadiciones 1,3-dipolares. De forma análoga a la Parte A, se preparan los cinamaldehídos fluorados necesarios para esta aproximación, en la que una reacción de Michael precede a la ciclación por cicloadición intramolecular de nitronas. La optimización de la reacción requiere un cribado previo de nucleófilos para la misma. La orto-sustitución con el grupo α-trifluoropropenilo, un grupo muy voluminoso estéricamente, bloquea el ataque de los nucleófilos a la posición β de los enales, por lo que encontrar el nucleófilo adecuado requiere un trabajo extenso. Afortunadamente se encuentra que el nitrometano, una molécula de tamaño relativamente pequeño, es un nucleófilo adecuado para esta transformación. Ajustando las condiciones de reacción para la primera etapa organocatalítica, en particular la identidad del catalizador y la temperatura, y aprovechando las condiciones de reacción desarrolladas en la Parte A para la cicloadición intramolecular, se optimiza la secuencia sintética que, a continuación, se aplica a todos los sustratos de partida preparados. De esta forma, se obtiene una primera familia de tetralinas fluoradas con rendimientos moderados (pero en dos etapas de reacción) y excelentes enantioselectividades en general. Además se ha de mencionar que, respecto a la Parte A, en este caso se obtiene un único regioisómero (el fusionado), aunque en forma de dos diastereoisómeros con relaciones diastereoisoméricas de bajas a moderadas siendo ambos diastereoisómeros separables por columna cromatográfica. El segundo nucleófilo que se encuentra para esta transformación es una hidroxilamina que, en la primera etapa de la secuencia sintética, da lugar a una reacción tándem aza-Michael/formación de hemiacetal que es la razón del éxito de este nucleófilo. De nuevo, se ajustan las condiciones de reacción (catalizador, disolvente, temperatura) y se aplican a los mismos sustratos de partida anteriores, de forma que se obtiene una segunda familia de tetralinas fluoradas con rendimientos moderados, altas enantioselectividades y moderadas diastereoselectividades. Curiosamente, al observar la estructura de rayos X de un cristal de un representante de cada familia de derivados, se observa que el diastereoisómero mayoritario tiene una configuración absoluta opuesta. De nuevo, se lleva a cabo un estudio computacional complementario (DFT), aunque esta vez en colaboración con el profesor Pedro Merino de la Universidad de Zaragoza. Se calculan las energías para las distintas aproximaciones posibles entre nitrona y dipolarófilo para las dos familias de tetralinas fluoradas. La conclusión es que la inversión de la selectividad facial que da lugar al diastereoisómero opuesto en cada familia se debe a la interacción no covalente entre el N-hidroxilo y el protón azometínico de la nitrona en la segunda familia de tetralinas. Finalmente, una selección de cicloaductos de cada familia se someten a condiciones de hidrogenación para obtener los correspondientes diamino alcoholes fluorados. Capítulo 2: Síntesis asimétrica de derivados policíclicos de 3-fluoroalquilprolinas mediante cicloadición intramolecular de iluros de azometino El segundo capítulo de la presente tesis doctoral se centra en el desarrollo de una nueva metodología basada en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar intramolecular de nuevo con dipolarófilos fluorados, pero en este caso con iluros de azometino como dipolos. Se trata del segundo tipo de dipolo más empleado en síntesis orgánica y su uso se ha establecido como una estrategia sintética muy útil para la construcción de pirrolidinas, pirrolinas y pirroles. Si el dipolarófilo es un alqueno, se pueden formar pirrolidinas con un máximo de cuatro estereocentros. Las pirrolidinas, aisladas o fusionadas, son estructuras presentes en un gran número de compuestos biológicamente activos, particularmente en alcaloides. De entre todos los métodos de generación de iluros de azometino destaca la condensación de aldehídos con α-amino ácidos o ésteres. (En el primer caso, el iluro de azometino se forma por descarboxilación.) Esta estrategia se conoce de forma general como la ruta del iminio. En cuanto a la cicloadición intramolecular de iluros de azometino, se pueden dar dos casos respecto a la forma en que dipolo y dipolarófilo se unen. O bien la cadena espaciadora está unida al carbono azometínico del iluro (en cuyo caso se pueden formar un regioisómero fusionado y otro puenteado, mucho menos frecuente) o lo está al nitrógeno del dipolo (con lo que los dos posibles regioisómeros son puenteados). Como consecuencia de la restricción conformacional impuesta por el carácter intramolecular de la reacción, se suelen obtener altos niveles de regio- y diastereoselectividad. Como en el Capítulo 1, en la introducción del presente capítulo se incluye sólo una selección de ejemplos representativos de esta metodología, ya que se trata de una herramienta ya muy establecida en el repertorio de la síntesis orgánica y la literatura es muy extensa. La versión asimétrica de esta clase de reacciones suele ir asociada al uso de auxiliares o sustratos de partida quirales. Si bien la cicloadición 1,3-dipolar de iluros de azometino ha sido ampliamente desarrollada de forma catalítica enantioselectiva en su versión intermolecular, sólo se conocen tres ejemplos de este tipo en la literatura de la versión intramolecular. Observando detalladamente la estructura de los sustratos de partida empleados en las reacciones catalíticas mencionadas, se observa que los dipolarófilos implicados son olefinas activadas (acrilatos, enonas, nitroalquenos, etc.). Por su parte, aquellas reacciones que hacen uso de sustratos o auxiliares quirales requieren condiciones de reacción más vigorosas, pero admiten la participación de dipolarófilos menos reactivos, como es el caso de los trifluorometil alquenos que se emplean en este capítulo. El empleo de morfolinonas derivadas de glicina y un 1,2-amino alcohol quiral permite acceder de forma efectiva a estructuras que contengan una pirrolidina con varios estereocentros. Generalmente mediante una segunda etapa de hidrogenación, el auxiliar quiral (o más bien “plantilla”, ya que solamente se recupera una parte del precursor del iluro de azometino) puede eliminarse del cicloaducto. Además de las consideraciones del Capítulo 1 en cuanto a química de compuestos organofluorados, hay que destacar en el contexto del capítulo 2 la importancia de los aminoácidos fluorados en química médica. La presencia de flúor es esencial en muchos fármacos basados en péptidos y en modificación de proteínas, puesto que modulan extraordinariamente su lipofilia, estabilidad metabólica y conformación. Se ha estudiado en profundidad como la sustitución hidrógeno-flúor afecta a la estructura secundaria y al plegamiento de proteínas o a las interacciones entre éstas. Por su parte, los derivados fluorados de prolina se han empleado para estudiar la estrutura de péptidos y proteínas, su dinámica y las interacciones entre péptidos y receptores. De entre los 20 aminoácidos naturales, la prolina es un caso particular puesto que es el único aminoácido cíclico y aporta rigidez conformacional a los péptidos y proteínas que la contienen. La sustitución con flúor en el anillo de prolina permite modular esta rigidez y proporciona una alternativa técnica adicional (la resonancia magnética nuclear de flúor 19) para el estudio de péptidos y proteínas. Todo ello justifica el interés por disponer de metodologías sintéticas que permitan acceder a derivados fluorados de prolina. Si en el Capítulo 1 los antecedentes de cicloadición intramolecular de nitronas en sustratos fluorados eran escasos, en el caso de los iluros de azometino sólo se conoce un caso de un dipolarófilo fluorado en este tipo de reacciones, y se trata de una síntesis racémica. La exploración de nuevos dipolarófilos fluorados en esta clase de reacciones, haciendo uso de precursores de iluros de azometino quirales, es justamente el objetivo de este capítulo. El primer paso en este trabajo consiste en el diseño y síntesis de los sustratos de partida. El esqueleto de salicilaldehído se elige porque se conoce que los benzadehídos son buenos compuestos carbonílicos para la generación de los correspondientes iluros de azometino y al mismo tiempo el grupo hidroxilo permite unir de forma sencilla (mediante una reacción de sustitución nucleofílica) el dipolarófilo al aldehído. Como dipolarófilo en este capítulo se emplea el grupo 4,4,4-trifluoro-2-butenilo (unido al grupo hidroxilo del salicilaldehído). La metodología empleada permite acceder a análogos con distintos grupos fluorados y derivados de nitrógeno o azufre en lugar de saliciladehídos. Una vez sintetizados los sustratos de partida, se optimiza la reacción probando, como precursores de iluros de azometino, morfolinonas derivadas de distintos 1,2-amino alcoholes quirales. El derivado de (1S,2R)-cis-1-amino-2-indanol da el mayor exceso diastereomérico y un posterior ajuste de las condiciones de reacción permite obtener un buen rendimiento y una excelente diastereoselectividad. Habiendo establecido las condiciones de reacción óptimas se estudia el alcance de la reacción aplicándolas a todos los sustratos de partida sintetizados anteriormente. En general, los rendimientos son buenos y las diastereoselectividades excelentes, en particular en el caso de los derivados nitrogenados. Hay que destacar que se pueden obtener los correspondientes cicloaductos con distintos grupos fluorados (CF2H, CH2F, C2F5) además del grupo trifluorometilo. Además, se ha de destacar que cuanto mayor es el número de átomos de flúor en el sustituyente, mayor es la diastereoselectividad observada, lo cual apunta al papel del flúor en el control del curso de la reacción. Adicionalmente, se sintetiza un derivado no fluorado (con un grupo metilo en lugar de trifluorometilo) y se somete a las condiciones de cicloadición optimizadas. El cicloaducto obtenido es una mezcla casi equimolar de tres diastereoisómeros con un rendimiento global más bajo que en los casos anteriores. Este resultado apunta en la misma dirección que la sustitución creciente con átomos de flúor. Para comprender en mayor profundidad estos resultados experimentales y de nuevo en colaboración con el profesor Pedro Merino de la Universidad de Zaragoza, se lleva a cabo un estudio DFT de la reacción para el caso fluorado y no fluorado. Estos cálculos confirman casi perfectamente los resultados encontrados de forma experimental y el estudio de las interacciones no covalentes revela que principalmente la interacción entre un átomo de flúor y el carbonilo de la morfolinona es la responsable de la elevada diastereoselectividad en el caso fluorado. Finalmente, una selección de cicloaductos se somete a dos derivatizaciones alternativas que dan lugar a prolinamidas y prolinoles respectivamente. En el primer caso, se trata de una secuencia de apertura de la morfolinona con n-butilamina seguida de desprotección oxidativa de la amina terciaria con CAN. En el segundo caso, se reduce la morfolinona con LiALH4 y se desprotege la amina, de nuevo con CAN. Capítulo 3: Reacción tándem organocatalítica intramolecular de cicloaromatización/alquilación de Friedel-Crafts para la síntesis de derivados de indolizinonas y pirrolo-azepinonas El pirrol es una de las estructuras heterocíclicas aromáticas fundamentales y un motivo recurrente en numerosos productos naturales y biológicamente activos. Cabe mencionar como ejemplo relevante la Atorvastatina (Lipitor), el medicamento de marca con más ventas en el mercado farmacéutico, que contiene un núcleo de pirrol en su estructura. Asimismo, los derivados fusionados de pirrol también son estructuras comunes en fármacos y productos naturales. Hay que destacar particularmente las indolizinas e indolizidinas, en las que un anillo de pirrol está fusionado con un segundo ciclo de seis miembros (aromático o alifático) de modo que el nitrógeno queda como cabeza de puente. Los alcaloides indolizidínicos representan alrededor del 30% de todos los alcaloides y derivan de la biosíntesis de la lisina. Por los motivos anteriormente mencionados, estas estructuras tienen un gran interés como moléculas objetivo en síntesis orgánica. La mayoría de los métodos en los que se construye el núcleo bicíclico de indolizidina (y su homólogo de pirrolo-azepina) parten de pirroles adecuadamente funcionalizados en el nitrógeno con una cadena que, mediante una reacción de alquilación o acilación de Friedel-Crafts, da lugar al ciclo de seis miembros deseado. El objetivo de este capítulo es desarrollar una síntesis que no sólo permita construir el anillo de seis, sino a la vez el de cinco miembros de pirrol. Para ello, se plantea como la estrategia más eficiente un proceso tándem o dominó organocatalizado, una clase de reacciones que permiten construir a partir de sustratos de partida relativamente sencillos una gran complejidad molecular en un único paso de reacción mediante subetapas de reacción consecutivas y con una gran economía atómica. Con este fin y dadas la amplísima literatura sobre organocascadas así como la experiencia del grupo de investigación, se escogen organocatalizadores como promotores de este proceso. En la primera etapa de la secuencia tándem, la formación del anillo de pirrol, se ha de disponer de una γ-amidoenona para que pueda tener lugar la cicloaromatización (por pérdida de una molécula de agua). Este sustrato de partida es accesible por metátesis cruzada de olefinas, una poderosa metodología para la formación de enlaces carbono-carbono. En este momento, sólo existen dos precedentes bibliográficos de la síntesis de pirroles empleando este método, aunque nunca se ha empleado para la síntesis de indolizidinas y derivados. En la segunda etapa de la secuencia, la estrategia escogida es la ciclación por alquilación de Friedel-Crafts organocatalizada. Esta metodología ya ha sido explorada en la literatura, y se ha descrito el uso de distintos organocatalizadores, por catálisis covalente y no covalente, si bien es cierto que el pirrol como nucléofilo de esta reacción ha sido menos estudiado y plantea un reto mayor en cuanto al control de la estereoselectividad. Atendiendo al tipo de organocatalizadores más habituales para los dos tipos de transformaciones por separado, se puede prever que los ácidos de Brønsted puedan resultar la elección más adecuada. De nuevo, como en los capítulos anteriores, el comienzo es el diseño y síntesis de los materiales de partida. Para ello se plantea una reacción de metátesis cruzada bidireccional para instalar los dos aceptores de Michael (enonas) necesarios para disponer de la γ-amidoenona y del agente de alquilación para la segunda etapa. La variabilidad estructural se introduce tanto en los restos de las enonas como en la cadena espaciadora que las separa y que contiene la amida que desencadena la organocascada. Con los sustratos de partida ya disponibles, la optimización del proceso tándem comienza con un cribado inicial de condiciones de reacción para identificar el modo catalítico más adecuado. La catálisis no covalente por ácidos de Brønsted resulta ser la alternativa más eficiente y, llegado este punto, se realiza un primer cribado de “superácidos” BINOL-fosfóricos (es decir, las correspondientes N-triflil fosforamidas), cuya preparación y uso están bien establecidos en la literatura. Tras un extenso trabajo de optimización, se identifica el ácido sustituido con grupos 2,4,6-triisopropilfenil (TRIP) como el mejor catalizador y posteriormente se ajustan las condiciones de reacción en cuanto a disolvente y temperatura. El estudio del alcance de la reacción revela que el sistema encontrado proporciona buenos rendimiento para el proceso tándem, aunque los excesos enatioméricos son moderados. Hasta el momento no se han encontrado sustratos de partida modificados u otros catalizadores que proporcionen mayor enantioselectividad. The present doctoral thesis is devoted to the study of novel stereoselective intramolecular reactions as synthetic tools for the generation of complex New Molecular Entities. Along its three chapters, the focus is put, in the first place, on intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions with novel fluorinated substrates and, in the second place, on new organocatalysed tandem sequences. In Chapter 1, the synthesis of three families of fluorinated polycyclic isoxazolidines is described by means of an intramolecular nitrone cycloaddition reaction of unprecedented ortho-substituted α-trifluoromethyl styrenes. The trifluoromethyl group plays an important role in the regioselectivity of the process and it is able to invert the regioisomeric outcome of the reaction compared to the non-fluorinated case. Additionally, combining an organocatalytic step for the convenient functionalisation of the nitrone precursors with a subsequent cycloaddition event, enantiopure derivatives are accessible. Complementary computational calculations allow for a deeper understanding of the regio- and diastereoisomeric reaction outcome. In Chapter 2, an asymmetric synthesis of fluorinated polycyclic proline derivatives was developed by means of an intramolecular dipolar cycloaddition between a homochiral in situ generated azomethine ylide and a trifluoromethyl-substituted alkene, ensuring high levels of regio- and diastereoselectivity. Again, theoretical calculations correctly predict the drop of selectivity observed when a non-fluorinated alkene was used. Finally, in Chapter 3, a novel tandem organocatalysed cycloaromatisation/intramolecular Friedel-Crafts alkylation sequence is reported, leading to the synthesis of a new family of annulated pyrrole derivatives in moderate to good yields. An asymmetric approach was developed using chiral, non-racemic Brønsted acid organocatalysts, obtaining moderate levels of enantioselectivity.

La presente Tesis Doctoral titulada “Quimiosensores y quimiodosímetros para la detección de neurotransmisores” está centrada en el desarrollo de nuevos sistemas para la detección cromogénica y fluorogénica de moléculas biógenas, haciendo especial hincapié en el uso del fenómeno conocido como Emisión Inducida por Agregación (AIE) como mecanismo de transducción. Para ello, se han sintetizado y estudiado una serie de derivados del tetrafenileteno (TPE), compuesto que presenta propiedades AIE que pueden ser modificadas fácilmente gracias a la adecuada funcionalización del mismo. En el capítulo 3 se describe cómo, en derivados del TPE funcionalizados con anillos de triazol sustituidos con cadenas alifáticas, la intensidad del fenómeno AIE depende tanto de la longitud de la cadena alifática en el heterociclo como de la naturaleza del átomo que está directamente unido a los anillos aromáticos. En el capítulo 4 se describe el desarrollo de un derivado del TPE capaz de actuar como dosímetro químico para detectar selectivamente NO a través de una reacción de cicloadición de Huisgen inducida por Cu(I) generado a partir de Cu(II) usando NO como agente reductor, usando el fenómeno AIE como mecanismo de transducción. En el capítulo 5 se describe cómo el derivado del TPE que contiene el grupo dimetilamino en las posiciones 4,4’,4’’ y 4’’’ (TDAPE) puede actuar como un sensor químico capaz de detectar la presencia de NO2 a través de una reacción de oxidación. Esta detección se puede realizar a simple vista gracias al drástico cambio de color que experimenta el compuesto. El mismo compuesto demostró ser capaz de reaccionar con SO2, pero solo en presencia de hidroperóxido de terc-butilo. Estudios electroquímicos realizados nos llevan a concluir que el hidroperóxido de terc-butilo oxida lentamente al TDAPE bajo la asistencia regenerativa del SO2 gas. Finalmente, en el capítulo 6 se describe el proceso de síntesis realizado para obtener derivados del TPE para la detección de aminas biógenas usando el mecanismo de la Restricción de la Rotación Intramolecular (RIR) para producir cambios en la emisión de los mismos. Para la detección de dopamina, se diseñó un derivado del TPE con un éster de N-hidroxisuccinimida y un ácido borónico, mientras que para la detección de aminas biógenas alifáticas se utilizó un derivado del TPE con dos grupos ácido carboxílico, que demostró una cierta selectividad que se relaciona con la longitud de la cadena de la amina. The present Ph.D. Thesis, entitled “Chemosensors and chemodosimeters for the detection of neurotransmitters” is focused on the development of new systems for the chromo- and fluorogenic detection of biogenic molecules. Aggregation Induced Emission (AIE) will be used as the main transduction mechanism and, accordingly, a series of tetraphenylethene (TPE) derivatives have been synthetized and studied due to the known AIE properties of TPE derivatives that can be easily regulated by an adequate functionalization of the TPE. In the third chapter, the AIE behaviour of a series of TPE functionalized with different aliphatic chains including triazole moieties are described. The intensity of the AIE phenomenon depends both on the length of the aliphatic chain bonded to the heterocycle and on the nature of the atom directly bonded to the aromatic rings. In the fourth chapter, a TPE derivative able to act as chemodosimeter for the selective sensing of NO is described. A cycloaddition of Huisgen, catalysed by the Cu(I) generated from the re-duction of Cu(II) promoted by NO, is used to modify the TPE derivative and AIE is used as transduction mechanism. In the fifth chapter, the capability of a TPE derivative with dimethylamine substituents in the 4,4´,4´´,4´´´ positions (TDAPE) of acting as a NO2 sensor through oxidation is described. The change can be detected by the naked eye thanks to the drastic change in colour. The same compound is also able to detect SO2, provided t-butyl hydroperoxide is present. An electrochemical study was performed that lead us to the conclusion that the TDAPE is slowly oxidized by the t-butyl hydroperoxide under the regenerative assistance of the SO2 gas. Finally, in the sixth chapter, the process of synthesis of different TPE derivatives, intended to detect biogenic amines through a Restriction of the Intramolecular Rotation (RIR) mechanism is described. RIR is expected to induce changes in the fluorescence intensity. Thus, for the sensing of dopamine, a TPE derivative with a N-hydroxysuccimide ester and a boronic acid was designed; whereas for the detection of aliphatic biogenic amines a TPE derivative with two carboxylic acids was obtained. This latter derivative exhibits some selectivity related to the length of the chain of the amine.

El uso de plaguicidas constituye una forma eficaz y hoy por hoy necesaria para combatir gran parte de las plagas que afectan a los cultivos agrícolas. Sin embargo, su uso puede dar lugar a la aparición de residuos en los alimentos que llegan al consumidor, lo que puede derivar en un problema de seguridad alimentaria. Por ello, es necesario el desarrollo de métodos analíticos altamente sensibles y selectivos para la monitorización de dichos residuos, que permitan la detección de concentraciones lo más bajas posibles. En este contexto, en esta Tesis Doctoral se ha abordado el desarrollo de métodos inmunoquímicos de elevada sensibilidad y selectividad para el análisis en muestras de alimentos de trazas de fluopyram y penthiopyrad, dos novedosos fungicidas del grupo de inhibidores de la succinato deshidrogenasa (SDHI). Estos métodos hacen uso de anticuerpos específicos para detectar los analitos de interés. Dada la versatilidad, fiabilidad, bajo coste y sencillez de este tipo de técnicas, entre otras propiedades, los inmunoensayos desarrollados podrían constituir así métodos alternativos y complementarios a los métodos cromatográficos convencionales para determinadas aplicaciones, como son las situaciones de crisis y alarma alimentaria o la monitorización de una sustancia concreta en un elevado conjunto de muestras. Para lograr este propósito, se siguió un esquema bien establecido, fruto de varias décadas de investigación con moléculas pequeñas similares a los dos fungicidas de estudio. En primer lugar, mediante síntesis orgánica total se prepararon cuatro análogos funcionalizados (haptenos) de fluopyram (FPa, FPb, FPha’ y FPhb), cada uno de los cuales incorporaba en posiciones opuestas un brazo espaciador equivalente terminado en un grupo carboxilato, que más tarde se emplearía para enlazarlos covalentemente a proteínas transportadoras. Del mismo modo, para el fungicida penthiopyrad se obtuvo un total de cinco haptenos (PPa, PPb, PPm, PPd’ y PPo). Todos los haptenos sintetizados fueron después enlazados covalentemente mediante el método del éster activo a diversas proteínas transportadoras (BSA, OVA y HRP) para dar lugar a un conjunto de conjugados proteína–hapteno. Algunos de ellos fueron después inoculados en animales de laboratorio, lo que dio lugar a una colección de anticuerpos policlonales de conejo y monoclonales de ratón específicos para fluopyram y penthiopyrad. Los anticuerpos generados fueron caracterizados mediante ELISA competitivo en dos formatos para determinar su afinidad y especificidad frente a fluopyram y penthiopyrad, así como para encontrar las condiciones más adecuadas para el desarrollo de los inmunoensayos deseados. En el caso de fluopyram, se encontró que los dos inmunógenos inoculados, basados en los haptenos FPa y FPb, presentaron una capacidad similar para generar anticuerpos de elevada afinidad hacia el fungicida, lo que podría deberse a la adquisición de una conformación plegada similar por parte de ambos y por tanto la exposición de elementos equivalentes durante la respuesta inmunitaria. En cuanto a penthiopyrad, el mejor inmunógeno resultó ser el basado en el hapteno PPm, que presentaba una gran similitud con el analito al aprovechar su fragmento alifático ramificado característico como brazo espaciador; de hecho, el reconocimiento molecular mostró gran dependencia con las variaciones estereoelectrónicas inducidas por el brazo espaciador. En general, con los anticuerpos generados se pudieron llevar a cabo inmunoensayos capaces de detectar hasta 24 pg/g de fluopyram y 33 pg/g de penthiopyrad. En paralelo a la caracterización de los anticuerpos policlonales y monoclonales, se llevó a cabo un estudio de la respuesta inmunitaria hacia moléculas pequeñas haciendo uso de inmunógenos basados en nanotubos de carbono, a los que se unió covalentemente el conjugado BSA–PPm o bien el hapteno PPm. Los dos complejos fueron inoculados en conejos de laboratorio siguiendo distintas pautas y acompañados o no de adyuvante de Freund, y se monitorizó mediante ELISA competitivo la evolución del título y de la afinidad de los anticuerpos generados. El resultado permitió concluir que es posible desencadenar el proceso de maduración de la respuesta inmunitaria (respuesta inmunitaria secundaria) hacia el hapteno PPm sin mediación proteica y con dosis tan bajas como 0.1 μg de hapteno, siempre y cuando en la respuesta inmunitaria primaria (primer contacto con el inmunógeno) sí exista participación de proteína transportadora y se incluya adyuvante de Freund en todo el proceso. Además, se comprobó que los inmunógenos basados en nanotubos de carbono presentan carácter autoadyuvante cuando contienen proteína transportadora. Con toda la información recabada, se seleccionaron cuatro inmunoensayos de tipo ELISA competitivo, dos por cada analito, y se evaluó la influencia de las variables fisicoquímicas más importantes del ensayo (pH y fuerza iónica) en sus parámetros, así como la tolerancia a algunos disolventes orgánicos (metanol, etanol y acetonitrilo), observándose una gran robustez por parte de todos ellos. Tras esta caracterización, los ensayos se dieron por desarrollados y se procedió a su aplicación a muestras fortificadas y tratadas en campo de ciruela y uva, así como a muestras de mosto y vino derivadas de las de uva. Las frutas se analizaron en forma de extractos orgánicos obtenidos mediante el procedimiento denominado QuEChERS (método oficial de la EFSA para la extracción de plaguicidas de muestras vegetales), mientras que los mostos y vinos se analizaron de forma directa. Con los métodos inmunoquímicos desarrollados fue posible la cuantificación de hasta 5 ng/mL de ambos fungicidas en extractos de frutas y de 10 ng/mL en mostos y vinos. Estos excelentes límites analíticos resultaron ser muy inferiores a los límites máximos de residuo (LMR) establecidos para dichas frutas en la Unión Europea, con lo que se dio por logrado el objetivo principal de la Tesis Doctoral. Finalmente, y como un estudio adicional para demostrar su aplicabilidad real, los inmunoensayos desarrollados se aplicaron a la evaluación de la transferencia de fluopyram y penthiopyrad de la uva al vino, concluyéndose que el primero se transfiere completamente y que el segundo lo hace aproximadamente en un 50%. Pesticides constitute nowadays an efficient and necessary way to fight against most pests that affect crops. However, as residues may remain in final foodstuffs, there could be a food security issue. Thus, development of highly sensitive and selective analytic methods is required in order to detect residue concentrations as low as possible. In this context, development of highly sensitive and selective immunochemical methods for fluopyram and penthiopyrad analysis in food has been addressed in this Doctoral Thesis. Fluopyram and penthiopyrad are two novel succinate dehydrogenase inhibitor (SDHI) fungicides. Immunochemical methods make use of specific antibodies in order to detect the analyte(s) of interest. As they are highly versatile, reliable, economical and simple, among other properties, the proposed immunoassays could work as complementary and alternative methods to conventional chromatographic analysis in certain applications, such as food crisis or specific monitoring of a particular substance in a large set of samples. To achieve this purpose, a very well defined procedure was followed, which was established after several decades of research with small molecules similar to fluopyram and penthiopyrad. Firstly, four functionalized analogues (haptens) of fluopyram (named FPa, FPb, FPha’ and FPhb) were obtained by means of total organic synthesis. Each of them incorporated an equivalent spacer arm finished in a carboxyl group for covalent protein binding, and they were placed in opposite positions of the structure. A set of five haptens of penthiopyrad (named PPa, PPb, PPm, PPd’ and PPo) were synthesized in the same way. All haptens were then covalently linked to various proteins (BSA, OVA and HRP) using the active esther method, which afforded a set of hapten–protein conjugates. Some of them were inoculated in laboratory animals, which led to a collection of rabbit polyclonal and mouse monoclonal antibodies specific for fluopyram and penthiopyrad. The generated antibodies were then evaluated by competitive ELISA in two formats in order to evaluate their affinity and specificity to both fungicides and then stablish the best conditions for immunoassay development. In the case of fluopyram, it was found that both inoculated immunogens derived from haptens FPa and FPb had similar ability to generate high affinity antibodies for the fungicide, which could be explained assuming that both haptens expose the same immunodeterminant elements after getting into a folded conformation similar to fluopyram’s minimum energy conformation. As for penthiopyrad, the best immunogen was based in hapten PPm, which is very similar to penthiopyrad as its ramified aliphatic fragment is used as the spacer arm in the hapten. In fact, molecular recognition showed to be very dependent on stereoelectronic variations induced by the spacer. In general terms, immunoassays performed with the generated antibodies allowed to detect fluopyram from 24 pg/g and penthiopyrad from 33 pg/g. Together with polyclonal and monoclonal antibodies characterization, a study of the immune response to small molecules using immunogens based in carbon nanotubes was taken. Carbon nanotubes were covalently linked to either BSA–PPm conjugate or hapten PPm. Then, both complexes were inoculated in laboratory rabbits following different procedures and either emulsified with Freund’s adjuvant or simply diluted in aqueous buffer. The immune response was periodically monitored by competitive ELISA in terms of title and affinity to penthiopyrad of the generated antibodies. The first conclusion of the study was that it is possible to induce maturation of the immune response (secondary immune response) to hapten PPm without protein and hapten doses as low as 0.1 μg, provided that protein is inoculated in the first boost (primary immune response) and immunogens are always emulsified with Freund’s adjuvant. The second conclusion was that carbon nanotubes show self-adjuvant properties provided that protein is present. With all the collected information, two competitive ELISA for fluopyram and two for penthiopyrad were selected, and the influence of the most important physicochemical variables (pH and ionic strength) of the assays and their tolerance to various organic solvents (methanol, ethanol and acetonitrile) were studied. Results showed that selected immunoassays were very stable, so their development was concluded. Therefore, final assays were applied to the analysis of fluopyram and penthiopyrad in fortified and field samples of plums and grapes, as well as the corresponding musts and wines. Fruits were analysed as their organic extracts obtained by the QuEChERS procedure (EFSA official method for pesticide extraction from vegetal samples), whilst musts and wines were analysed directly after dilution in water. The developed immunochemical methods allowed to quantify from 5 ng/mL of both fungicides in fruit extracts and from 10 ng/g in musts and wines. These excellent analytical limits proved to be much lower than the maximum residue levels (MRL) established in the European Union for plums and grapes, so the main objective of this Doctoral Thesis was achieved. Finally, an additional study to demonstrate immunoassays’ real applicability was taken to evaluate the transference of fluopyram and penthiopyrad from grapes to wines. The conclusion was that fluopyram is completely transferred to wine, while only 50% of penthiopyrad passes to it.

The synthesis from triazolopyridines 1, of novel triazolopyridylcarbonylpyridylcarbonyltriazolopyridines (TPyCOPyCOTPy) (tpcpctp) 7, and polypyridylcarbonylpyridines (pPyCOPy) (ppcp) 14, building blocks in supramolecular chemistry, is described. These compounds are interesting polynitrogenated ligands as potential molecular sensors, new magnetic materials, single molecular magnets, or in the emerging science of nanomaterials. Abarca Gonzalez, Belen, Belen.Abarca@uv.es ; Ballesteros Campos, Rafael, Rafael.Ballesteros@uv.es ; Chadlaoui, Mimoun, michad@alumni.uv.es

La adición de nitroalcanos a compuestos carbonílicos o sus derivados nitrogenados (reacciones de Henry y aza-Henry, respectivamente) constituye una herramienta fundamental para la formación de enlaces C-C en química orgánica.[1] Los productos resultantes de estas reacciones son "building blocks" muy interesantes en síntesis orgánica ya que permiten el acceso a diferentes motivos estructurales gracias a la versatilidad química del grupo nitro [2] siendo de gran utilidad para la síntesis de fármacos y productos agroquímicos.[3] Además, en el transcurso de estas reacciones pueden formarse uno o más centros estereogénicos por lo que el control de la estereoquímica resulta crucial. Por este motivo, en los últimos años se han desarrollado diversos sistemas para llevar a cabo estas reacciones de manera catalítica y enantioselectiva especialmente con aldehídos[3] y aldiminas[4]. En contraste, los procedimientos disponibles para la adición asimétrica de nitroalcanos a cetonas y cetiminas apenas se han desarrollado. En el caso de cetonas la adición enantioselectiva de nitrometano sólo se ha conseguido con alfa-cetoésteres[5] y trifluorometilcetonas,[6] mientras que en el caso de cetiminas sólo se ha descrito un ejemplo utilizando complejos de cobre y N-óxidos de amina como ligando.[7] La adición a estos substratos se ve dificultada por su menor electrofilia, y en el caso de cetonas por la tendencia de los nitroaldoles terciarios a experimentar la reacción de retro-Henry en medio básico. La adición asimétrica a cetonas y cetiminas, además permitiría la formación enantioselectiva de centros estereogénicos cuaternarios, lo que constituye un desafío muy actual en síntesis orgánica.[9] Por otra parte, el núcleo de piridina y el esqueleto de oxindol con un centro estereogénico en la posición 3 son compuestos activos biológica y farmacológicamente que se encuentra presente en un gran número de productos de origen natural así como en compuestos de interés industrial y farmacológico, siendo de gran importancia la síntesis de compuestos que incorporen estas agrupaciones en su molécula. Debido a esto, como continuación de la investigación de nuestro grupo sobre la reacción de Henry enantioselectiva, nos planteamos el desarrollo de procedimientos catalíticos que permitan la síntesis de centros estereogénicos cuaternarios heterosustituidos mediante las siguientes reacciones de Henry y aza-Henry, y su aplicación sintética. De acuerdo con ello se plantearon los siguientes objetivos para esta tesis doctoral: 1. Adición enantioselectiva catalítica de nitrometano a N-óxidos de 2-acilpiridina. 2. Adición enantioselectiva catalítica de nitroalcanos a cetiminas derivadas de isatinas. a) Adición de nitroalcanos no funcionalizados a N-Boc cetiminas derivadas de isatinas. b) Síntesis de 3-aminooxindoles 3,3-bicicloespiránicos mediante adición enantioselectiva catalítica de 4-nitrobutirato de metilo a N-Boc cetiminas derivadas de isatinas. Tras haber cumplido el desarrollo de los diversos objetivos, podemos concluir de la siguiente manera: 1. Se ha llevado a cabo la adición enantioselectiva de nitrometano a N-óxidos de 2-acilpiridina para dar los correspondientes nitroaldoles terciarios utilizando como catalizador un complejo de Cu(OTf)2 con un ligando de tipo BOX derivado del 2-aminoindanol (BOX4), en presencia de una amina secundaria (i-Pr2NH), MeNO2 (9.3 eq) en EtOH a -30 °C. Se trata del primer ejemplo descrito en la bibliografía de adición directa de nitroalcanos a cetonas que no pertenecen al grupo de los compuestos 1,2-cetocarbonílicos o de las trifluorometilcetonas. 2. Los mejores resultados en cuanto enantioselectividad se han obtenido con sustratos en los que el grupo unido directamente a la cetona es aromático, alcanzándose el 96% de ee para el N-óxido de 2-benzoilpiridina. Sin embargo, con estos compuestos el rendimiento es entre bajo y moderado. La reacción se puede llevar a cabo con sustratos en los que el grupo es alifático obteniendo buenos rendimientos (superiores a 80%) y enantioselectividades (hasta 92%). La reacción es muy sensible al impedimento estérico evidenciándose en la disminución de la reactividad y del ee del producto cuando este grupo es voluminoso o cuando el anillo de piridina se encuentra sustituido en las posiciones 3 y 6, cercanas a los puntos de coordinación del sustrato con el ión metálico del catalizador. 3. Se ha llevado a cabo la reducción del grupo nitro en uno de los nitroaldoles resultantes para generar la amina correspondiente. 4. La estereoquímica absoluta de los productos nitroaldólicos se asignó a partir de la estructura de rayos X obtenida a partir de un monocristal de la amida del ácido (S)-mandélico y la amina sintetizada previamente. 5. Se ha llevado a cabo la adición de nitrometano y otros nitroalcanos no funcionalizados a N-Boc iminas derivadas de isatinas utilizando un complejo formado a partir de Cu(BF4)2·H2O y el ligando Ph2-BOX (BOX1) en presencia de una amina secundaria (i-Pr2NH), MeNO2 (9.2 eq) en THF a temperatura ambiente. La elección de la sal de cobre fue crucial para evitar la hidrólisis de la imina durante la reacción. 6. Esta reacción de aza-Henry funcionó con elevados rendimientos y excesos enantioméricos para un gran número de isatinas con el N1 libre o protegido, permitiendo sustitución en el anillo homoaromático. El sistema catalítico también permitió la adición de nitroalcanos superiores (nitroetano, nitropropano) con buenos resultados en cuanto a rendimiento, diastereoselectividad, y enantioselectividad para ambos diastereómeros. Los resultados obtenidos con nuestro sistema catalítico son superiores en rendimiento y enantioselectividad a otros procedimientos descritos recientemente. 7. Se han llevado diversas transformaciones sobre los productos de adición de nitrometano a las cetiminas de isatinas, como por ejemplo reducción del grupo nitro a amina, o reacciones de tipo Nef sobre el grupo nitro. Algunas de estas transformaciones se utilizaron para determinar la estereoquímica absoluta de los productos de la reacción de aza-Henry. 8. Se ha llevado a cabo la síntesis enantioselectiva de compuestos con estructura de espiropiperidina-3,3¿-oxindol, mostrando un anillo espiránico de delta-lactama, utilizando como paso clave la adición enantioselectiva catalítica de 4-nitrobutirato de metilo a N-Boc cetiminas derivadas de isatinas, seguida de reducción del grupo nitro a oxima y lactamización en medio ácido. 9. La reacción de aza-Henry con 4-nitrobutirato de metilo se llevó a cabo en condiciones similares a las de la reacción con nitrometano, aunque en este caso fue necesario utilizar CuBr2 en lugar de Cu(BF4)2·H2O para evitar la hidrólisis de la imina. La reacción transcurrió con buenos rendimientos, elevada diastereoselectividad y excelente enantioselectividad para un gran número de iminas derivadas de isatinas, sustituidas o no en el N1 y en el anillo homoaromático. 10. Se ha llevado a cabo la reducción con SnCl2/PhSH del grupo nitro en los compuestos resultantes de la adición de 4-nitrobutirato de metilo para dar las oximas correspondientes con buenos rendimientos y sin pérdida de pureza óptica. 11. Se ha llevado a cabo la ciclación de las oximas a los espirooxindoles deseados por tratamiento con ácido trifluoroacético en tolueno. 12. Se ha llevado a cabo el análisis por rayos X de un monocristal del compuesto ciclado sustituido en la posición 7 por un átomo de cloro el cual ha permitido confirmar la estereoquímica del centro estereogénico como S en este compuesto y la geometría de la oxima como E. BIBLIOGRAFIA BÁSICA: [1] a) F. A. Luzzio, Tetrahedron 2001, 57, 915 ¿945. [2] N. Ono, The Nitro Group in Organic Synthesis, Wiley-VCH: New York, 2001. [3] V. Farina, J. T. Reeves, C. H. Senanayake, J. J. Song, Chem. Rev. 2006, 106, 2734 ¿2793. [4] a) J. Boruwa, N. Gogoi, P. P. Saikia, N. C. Barua, Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3315 ¿3326; b) C. 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Actualmente, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos es un proceso lento y económicamente exigente. En los últimos 10 años, los gastos económicos destinados al descubrimiento de nuevos compuestos se han triplicado, mientras que el número de nuevas entidades moleculares (NMEs) se ha mantenido invariable en los últimos 50 años. Es por esta razón que la búsqueda de nuevas estructuras que posean una relevante actividad terapéutica permanece como objetivo primordial en química farmacéutica. Por otra parte, la incorporación de átomos de flúor ha demostrado ser un método eficaz para alterar las propiedades biológicas, de las moléculas, incrementando la estabilidad del compuesto sin alterar su actividad biológica o, incluso, potenciarla. De este modo, la introducción estereoselectiva de agrupaciones fluoradas en moléculas orgánicas ha ganado gran interés en el descubrimiento de nuevos fármacos. En este sentido, el presente proyecto de Tesis Doctoral abordará el diseño y la síntesis de nuevas estructuras de elevado interés biológico, así como también la evaluación biológica de algunas de ellas. La memoria se ha dividido en dos capítulos bien diferenciados que hacen uso de dos estrategias complementarias: la Síntesis Focalizada o Target-Oriented Synthesis (TOS), que busca poblar una región concreta en torno a un punto discreto del espacio químico mediante análisis retrosintético, y la Síntesis Divergente o Diversity-Oriented Synthesis (DOS), que busca la mayor distribución posible de las moléculas en el espacio químico a partir de un precursor común con el fin de maximizar las probabilidades de obtener cabezas de serie adecuados en el desarrollo de nuevos fármacos. En el primer capítulo, se abordará el diseño y preparación de compuestos peptidomiméticos como potenciales inhibidores de la replicación del VIH-1. El VIH sigue siendo un problema de salud mundial de dimensiones sin precedentes. Los esfuerzos focalizados en la lucha contra este virus han dado lugar a una importante quimioteca de fármacos capaces de inhibir el ciclo de vida del virus, principalmente, actuando sobre la transcriptasa inversa y la proteasa viral. Por esta razón, descubrir nuevas dianas y moléculas capaces de inhibir eficazmente el ciclo vital del VIH, continúa siendo un reto para la química médica actual. En el segundo se discutirá la preparación de distintos heterociclos nitrogenados fluorados, donde una primera sección se centrará en la obtención de nuevas isoindolinas y dihidroisoquinolinas fluoradas 1,3-disustituidas enantioméricamente puras a través de una reacción de hidroaminación intramolecular catalizada por AuI. Y una segunda sección volcada en la preparación asimétrica de nuevas isoindolinonas fluoradas mediante una etapa clave que transcurre a través de una carbonilación en presencia de CO gas catalizada por Pd.Los compuestos heterocíclicos nitrogenados son componentes estructurales de una ingente cantidad de productos con actividad biológica, tales como antibióticos, antivíricos, antifúngicos, antitumorales y muchas otras propiedades farmacológicas. De este modo, los N-heterociclos han sido considerados en química médica como estructuras privilegiadas, , fragmentos moleculares que facilitan la síntesis y desarrollo de nuevos fármacos, permitiendo el acceso a novedosas quimiotecas de compuestos activos en periodos de tiempo razonables. De este modo, el principal objetivo de este capítulo se centra en la preparación de compuestos nitrogenados fluorados, como potenciales estructuras privilegiadas que permitan acceder a una amplia variedad de productos naturales o moléculas con propiedades biológicas interesantes. In recent years, the discovery and development of new drugs has become a slow and highly costly process. During the last decede, the economical charges involved in the discovery of new molecular entities (NME) has dramatically increased, while the number of new compounds has been kept constant for the last 50 years. For this reasson, the search for new structures with a relevant therapeutic activity has become a main objective in pharmaceutical and medicinal chemistry. On the other hand, the incorporation of fluorine atoms in new drugs has become an efficient method for the modification of their biological properties, increasing the metabolic stability of the compound without altering its biological properties or even improving them. In this sense, the stereoselective introduction of fluorine containing motifs into organic molecules has recieved an increasing attention in the development of new drugs. Hence, this PhD dissertation deals with the design, synthesis and biological evaluation of new structures with a high potential as drug candidates. The manuscript is divided in two chapters each using a complementary strategy: Traget-Oriented Synthesis (TOS), which aims to cover a specific region around a singular point into the chemical space by using a retrosynthtic approach; and the Diversity-Oriented Synthesis (DOS), which tries to populate the biggest possible distribution of the chemical space from a commomn precursor, thus maximizing the probabilities to find new leads for drug discovery. In the first chpater, the design and chemical synthesis of new peptidomimetic compounds as potential inhibitors of the HIV-1 replication cycle will be discussed. HIV still is a major global health threat. Nowadays a library of anti-HIV drugs is available able to inhibiting the virus life cycle, mainly acting on the viral reverse transcriptase enzyme and protease. For this reasson the discovery of new targets and molecules that can effectively inhibit the HIV life cycle remains a current challenge in medicinal chemistry. In the second chapter, the asymmetric preparation of several fluorinated nitrogen heterocycles will be discussed. A first section will focus ob the synthesis of new enantiomerically enriched fluorinated isoindolines and dihydroisoquinolines through a gold (I) catalyzed intramolecular hydroamination process. The second section, deals with the asymmetric synthesis of new fluorinated isoindolinones, using a palladium catalyzed intramolecular aminocarbonylation as the key step. Nitrogen heterocycles are structural components of a vast number of biologically active compounds such as, antibiotics, antiviral, antifungic, antitumor among many pharmacollogic properties. In this way, nitrogen heterocycles are considered as privileged structures in medicinal chemistry which enable the synthesis and development of new drugs, by the access to new chemical libraries of active compounds in reassonable periods of time. Thus, the main objective of this chapter will be the preparation of fluorinated nitrogen containing heterocycles as potencial privileged structures which allow accessing to new drug candidates with unprecedented biological properties as well as fluorinated natural product analogs. Taken as a whole, the present Dissertation is well balanced between asymmetric organic synthesis, transition metal catalysis, organofluorine chemistry and the rational design and evaluation of potential new candidates for drug discovery.

En los últimos años se ha dedicado un considerable esfuerzo hacia el desarrollo de reacciones de adición conjugada catalítica enantioselectiva de alquinos terminales a compuestos electrofílicos proquirales. Estos procedimientos proporcionan una forma sencilla de sintetizar compuestos con un centro estereogénico propargílico. Existen numerosos ejemplos de reacciones de alquinilación a compuestos carbonílicos e iminas, obteniendo alcoholes y aminas propargílicas respectivamente. Sin embargo, la alquinilación de compuestos carbonílicos α,β-insaturados ha sido menos estudiada. En los capítulos introductorios de la presente tesis se encuentra un estudio detallado de la bibliografía más relevante relacionada con este tema. En este contexto, en la presente tesis se describe el desarrollo de nuevos procedimientos catalíticos enantioselectivos para la adición conjugada de alquinos terminales a distintos compuestos carbonílicos α,β-insaturados catalizada por complejos de Zn(II) y Cu(I). En el capítulo 4.1, se describe la adición conjugada de alquinos terminales a 2-ariliden-1,3-dicetonas en presencia de dietilcinc y (R)-VANOL. Los productos de alquinilación se obtuvieron con buenos rendimientos y excesos enantioméricos de hasta el 93%. Los mejores resultados se obtuvieron con enonas con grupos R1 = Me y R2 = aromático o heteroaromático, y con alquinos sustituidos con grupos R3= aromático o heteroaromático. Este es el primer ejemplo de alquinilación conjugada mediada por cinc en el que se emplean cantidades catalíticas de material quiral. Se demostró el potencial sintético de los productos resultantes mediante varias transformaciones. En el capítulo 4.2, se describe la adición conjugada de alquinos terminales a 3-alcoxicarbonilcumarinas. La reacción se llevó a cabo con un sistema catalítico novedoso basado en ligandos de tipo bis-hidroxiamidas de simetría C2 derivados del ácido isoftálico y amino alcoholes quirales, y dietilcinc. Las correspondientes trans 3-alcoxicrabonildihidrocumarinas 4-alquinil sustituidas se obtuvieron con buenos rendimientos y excesos enantioméricos (60-94%). Estos compuestos son intermedios sintéticos de cromanos y tetrahidrofuro[2,3-b]benzofuranos. En el capítulo 4.3, se describe la alquinilación conjugada enantioselectiva de 1,1-difluoro-1-(fenilsulfonil)-3-en-2-onas catalizada por el complejo [Cu(CH3CN)4]BF4-MeOBIPHEP. Los correspondientes productos de alquinilación se obtuvieron con rendimientos elevados y enantioselectividades excelentes (92-99% ee) para un amplio rango de enonas aromáticas y heteroaromáticas. Este es el primer ejemplo en el que las 1,1-difluoro-1-(fenilsulfonil)-3-en-2-onas se emplean como sustratos en catálisis asimétrica. También se mostró que la agrupación difluoro(fenilsulfonil)metilo puede ser transformados en las agrupaciones CF2H y CF3. Además los compuestos de alquinilación pueden ser considerados como equivalentes sintéticos de ésteres y amidas en catálisis asimétrica. En el capítulo 4.4, se describe la alquinilación conjugada enantioselectiva de 1,1,1-trifluorometil-3-en-2-onas catalizada por complejos de MeOBIPHEP-Cu(I). Con respecto al capítulo 4.3 este procedimiento requiere menores cantidades de catalizador (2,5% mol), alquino (1,3 equiv.) y base (0,1 equiv.). Los productos de alquinilación se obtuvieron con enantioselectividades excelentes (90-98% ee) empleando enonas con grupos R1 aromático o heteroaromático en la posición β del doble enlace. Los compuestos de alquinilación son precursores sintéticos de furanos quirales con un centro estereogénico trifluorometilado. En el capítulo 4.5, se describe el primer procedimiento enantioselectivo para la adición conjugada de 1,3-diinos a dobles enlaces electrofílicos empleando condiciones similares a las descritas en el capítulo 4.4. Este es el primer ejemplo en catálisis asimétrica en el que no se requiere premetalación del diino terminal con cantidades estequiométricas o superiores de reactivos de dialquilcinc. Los correspondientes de alquinilación se obtuvieron con excelentes excesos enantioméricos (84-95% ee) para un amplio rango de enonas y diinos. En el capítulo 4.6, se describe el primer ejemplo de alquinilación conjugada enantioselectiva de β-trifluorometil α,β-enonas empleando complejos de [Cu(CH3CN)4]BF4-taniaphos como catalizador. Se obtuvieron las correspondientes cetonas con un centro estereogénico propargílico trifluorometilado con rendimientos buenos y excesos enantioméricos (70-99%) para enonas con un grupo aromático o heteroaromático unido al grupo carbonilo. Estos compuestos son productos de partida para la síntesis de heterociclos quirales trifluorometilados como 4-trifluorometil-4H-piranos mediante ciclación con iodo. En el capítulo 4.7, se describe la alquinilación conjugada enantioselectiva de β-trifluorometil α,β-enonas β-sustituidas para dar los correspondientes productos con un centro estereogénico propargílico tetracarbosustituido. La reacción se llevó a cabo en presencia de dietilcinc y cantidades catalíticas de derivados del BINOL. Los productos de alquinilación se obtuvieron con excesos enantioméricos moderados (40-90% ee) aunque estos pudieron ser enriquecidos enantioméricamente mediante cristalización. Este es el primer ejemplo de alquinilación conjugada enantioselectiva de enonas β,β-disustitutidas. Los productos pudieron ser transformados en 4-trifluorometil-4H-piranos mediante ciclación con iodo. The development of catalytic enantioselective reactions involving nucleophilic addition of alkynes to prochiral electrophiles has received considerable attention in recent years. These procedures provide a straightforward way to synthesize internal alkynes bearing a propargylic stereogenic center. Considerable success has been obtainedin the alkynylation reaction of carbonyl compounds and imines to give propargylic alcohols and amines. However, the conjugate alkynylation of ,β-unsaturated carbonyl compounds has been studied in less extension. A survey of the most relevant literature related with this topic is provided in the introductory chapters of the thesis. In this context, the objectives of this thesis have focused in the development of new enantioselective procedures for the conjugate addition of terminal alkynes to several α,β-unsaturated carbonyl compounds catalyzed by Zn(II) and Cu(I) complexes. In chapter 4.1, the conjugate addition of terminal alkynes 2 to 2-aryliden-1,3-diketones 1 in the presence of diethylzinc and (R)-VANOL (L9) is described. The alkynylated diketones 3 were obtained with good yields and enantiomeric excesses up to 93%. The best result were obtained with enones 1 with R1 = Me and R2 = aromatic or heteroaromatic, and with alkynes substituted with R3 aromatic or heteroaromatic groups. This is the first example of conjugate alkynylation of enones mediated by zinc employing catalytic amounts of chiral inducer. The potential synthetic applicability of the resulting products was shown by diverse transformations. In chapter 4.2, the conjugate addition of terminal alkynes 2 to 3-alcoxycarbonyl coumarins 14 is reported. The reaction is carried out with a novel catalytic system that uses C2-symmetrical bis-hydroxyamides derived from isophtalic acid and chiral amino alcohols, and diethylzinc. The corresponding trans 4-alkynyl-substituted 3-(alkoxycarbonyl)dihydrocumarins 19 were obtained with good yields and enantiomeric excesses (60-94%). Compounds 19 were shown to be synthetic intermediates for chromanes and tetrahydrofuro[2,3-b]benzofurans. Chapter 4.3 describes a highly enantioselective conjugate alkynylation of 1,1-difluoro-1-(phenylsulfonyl)-3-en-2-ones 27 catalyzed by the [Cu(CH3CN)4]BF4-MeOBIPHEP (L31) complex. The corresponding alkynylated compounds 28 were obtained with good yields and excellent enantioselectivities (92-99% ee) for a wide range of -aryl- and -heteroaryl- substituted enones 27. This is the first example on the use of 1,1-difluoro-1-(phenylsulfonyl)-3-en-2-ones 27 as substrates in asymmetric catalysis. It has also been shown that the difluoro(phenylsulfonyl)methyl moiety can be transformed into a CF2H or CF3 group. Furthermore, it has been shown that compounds 27 can be considered as surrogates for esters and amides in asymmetric catalysis. In chapter 4.4, a highly enantioselective conjugate alkynylation of 1,1,1-trifluoromethyl-3-en-2-ones 35 catalyzed by the MeOBIPHEP-Cu(I) complex is reported. The procedure requires reduced amounts of catalyst (2.5 mol %), alkyne (1.3 equiv) and base (0.1 equiv) with respect to the reaction described in chapter 4.3. Compounds 33 were obtained with excellent enantioselectivities (90-98% ee) from trifluoromethyl enones 35 bearing R1 aromatic or heteroaromatic groups at the β position of the double bond. Compounds 33 have been shown to be synthetic precursors for chiral furans bearing a quaternary trifluoromethylated stereogenic center. In chapter 4.5, the first enantioselective procedure for the conjugate addition of 1,3-diynes to electron deficient alkenes is reported under similar reaction conditions to those used for the addition of alkynes in chapter 4.4. This is the first example on the use of terminal 1,3-diynes in asymmetric catalysis which does not requires premetalation with stoichiometric or higher amounts of dialkylzinc reagent. Compounds 40 were obtained with excellent enantiomeric excesses (84-95%) for a wide range of trifluoromethyl enones bearing R1 aromatic, heteroaromatic or aliphatic substituents and for a wide range of diynes. In chapter 4.6, the first enantioselective conjugate addition of terminal alkynes to β-trifluoromethyl α,β-enones 45 using the [Cu(CH3CN)4]BF4-taniaphos (L29) complex as catalyst is described. Ketones 46 bearing a trifluoromethylated propargylic stereogenic center were obtained with good yields and enantiomeric excesses (70-99%) from enones 45 having an aromatic or heteroaromatic substituent attached to the carbonyl group. These compounds have been shown to be building blocks for the synthesis of chiral trifluoromethylated heterocycles such as 4-trifluoromethyl-4H-pyrans upon iodocyclization. In chapter 4.7, the catalytic enantioselective conjugate addition of terminal alkynes to β-trifluoromethyl-β-substituted α,β-unsaturated enones 52, to give ketones 53 bearing a quaternary trifluoromethylated propargylic stereogenic center has been studied. The reaction is carried out in the presence of diethylzinc and a catalytic amount of a BINOL derivative L32. Compounds 53 were obtained with moderated enantioselectivities (40-90% ee) although they can be enantiomerically enriched upon crystallization. This is the first example of enantioselective conjugate alkynylation of β,β-disubstituted enones. Products 53 could be transformed into 4-trifluoromethyl-4H-pyrans bearing a quaternary stereocenter upon iodocyclization.

7-Bromo-3-methyl-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine 1 at 1.7 atm and 100ºC decompose to form a pyridylcarbene intermediate by nitrogen expulsion. The carbene stabilization give 2-bromo-6- vinylpyridine 2, 1-(6-bromopyridin-2-yl)ethanol 3, 1-(6-Bromopyridin-2-yl)ethanone 4, 2- bromo-6-[2-(6-bromopyridin-2-yl)-2-methyl-trans-cyclopropyl]pyridine 5, and 2-bromo-6-[2-(6- bromopyridin-2-yl)-2-methyl-cis-cyclopropyl]pyridine 6. Abarca Gonzalez, Belen, Belen.Abarca@uv.es ; Ballesteros Campos, Rafael, Rafael.Ballesteros@uv.es

Los heterociclos nitrogenados son moléculas clave dentro de numerosos campos científicos. En concreto, los triazoles han encontrado numerosas aplicaciones en química médica como antifúngicos (fluconazol, posaconazol), antidepresivos (trazodona) o anticancerígenos (triazoloacridonas). En este contexto se decidió sintetizar nuevos derivados de [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas con el fin de explorar su capacidad de interaccionar con ADN y su actividad leishmanicida y antichagásica. Con este objetivo se ha utilizado la química clásica de las triazolopiridinas (reacción de litiación regioselectiva de este heterociclo, seguida de adición de un electrófilo), para obtener nuevos derivados con estructura de triazolopiridil aril cetona, azinil triazolopiridina y triazolopiridopirimidina. La actividad leishmacinicida de estas tres series de compuestos se ha determinado obteniendo resultados prometedores en el caso de las triazolopiridil aril cetonas. Además, también se ha llevado a cabo un estudio preliminar de la actividad antichagásica de las triazolopiridil aril cetonas. Así mismo, se ha profundizado en la capacidad de las triazolopiridopirimidinas de interaccionar con ADN y llevar a cabo el corte fotoinducido de este biopolímero, mediante la utilización de técnicas de UV-Visible, fluorescencia, viscosimetría, voltametría cíclica y electroforesis en gel de agarosa. En este estudio se ha concluido que la fenil dipiridil triazolopiridopirimidina interacciona fuertemente en los surcos del ADN, con preferencia por las bases nitrogenadas de guanina y citosina, mientras que las dipiridil triazolopiridopirimidina y metil dipiridil triazolopiridopirimidina son capaces de mediar el corte fotoinducido del ADN mediante la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Por otro lado, se ha estudiado la capacidad de interaccionar con ADN de las azinil triazolopiridinas determinándose que la pirazinil piridil triazolopiridina interacciona en los surcos del ADN en presencia de Cu(II). Esto se debe a que este compuesto forma un complejo con el Cu(II) que es capaz de interaccionar con el ADN. Otro de los aspectos más relevantes de este trabajo ha sido la síntesis de una serie de compuestos con estructura de oligocarbonilpiridina, obtenidos a partir de las triazolopiridil aril cetonas, dada la importancia de estos ligandos en química de coordinación. Así, se han obtenido clústers de Fe(III)-Fe(III), Gd(III)-M(II) (M= Cu, Mn, Ni, Co, Zn y Fe) o Mn(II)-Mn(III) con la oligocarbonilpiridina n= 1 y se han estudiado sus propiedades magnéticas. En el contexto de la síntesis de todos los derivados comentados a partir de triazolopiridinas, se han puesto de relevancia diversos aspectos de interés referentes a la reactividad de estos heterociclos. Uno de estos aspectos ha sido la especial reactividad de los compuestos de tipo triazolopiridil aril carbinol en medio básico. Se ha llevado a cabo un estudio de esta reactividad obteniéndose derivados con estructura de 6,7-dihidrotriazolopiridina. Además también se ha estudiado la reactividad de las triazolopiridinas con los sistemas Pd/C/Zn y Pd(OH)2/C/Zn en agua, alcoholes y mezclas agua/alcohol. En estas condiciones los sistemas mencionados son capaces de mediar reacciones de transferencia de hidrógeno, de manera que se han obtenido 4,5,6,7-tetrahidrotriazolopiridinas a partir de triazolopiridinas. Así mismo, en estas reacciones también se han obtenido productos con estructura de piridina 2-sustituida que pueden explicarse por la pérdida de nitrógeno por parte de la triazolopiridina y la formación de un piridil carbeno mediada por el catalizador de paladio. Dado el gran interés que existe en las reacciones de transferencia de hidrógeno a sustratos aromáticos y teniendo en cuenta que las triazolopiridinas daban lugar a complejidad en estas condiciones debido a la formación de los piridil carbenos, se ha estudiado la capacidad de transferencia de hidrógeno del sistema Pd/C/Zn en alcoholes a quinolinas. De esta manera se han obtenido con excelentes rendimientos 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas N-alquiladas a partir de quinolinas y alcoholes con el sistema Pd/C/Zn, mediante una reacción de transferencia de hidrógeno a este heterociclo seguida de una N-alquilación por autotransferencia de hidrógeno del alcohol. Otro aspecto referente a la química de las triazolopiridinas que se ha estudiado, ha sido su reactividad como diazo compuestos frente a dipolarófilos. Esta estrategia ha permitido obtener piridil ciclopropanos y pirazoil piridinas a partir de triazolopiridinas. Finalmente, se ha sintetizado la bistriazolofenantrolina, un nuevo hexaaza[5]heliceno con dos triazolopiridinas en su estructura, y se han estudiado su reactividad y propiedades estructurales. Nitrogenated heterocycles are important molecules in several scientific fields. Specifically, triazoles have been applied in medicinal chemistry as antifungal agents (fluconazole, posaconazole), antidepressants (trazodone) or anticancer agents (triazoloacridone). In this context, it was decided to synthesize new [1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine derivatives with the aim of exploring their ability to interact with DNA and their leishmanicide and antichagasic activities. New derivatives with triazolopyridyl aryl ketone, azinyl triazolopyridine and triazolopyridopyrimidine structures have been obtained using classical triazolopyridines chemistry (regioselective lithiation followed by addition of an electrophile). The leishmanicide activity of these three series of compounds has been studied and, in the case of triazolopyridyl aryl ketones series, the results were promising. Moreover, a preliminary study of triazolopyridyl aryl ketone antichagasic activity has been performed. Triazolopyridopyrimidines ability to interact with DNA and to perform DNA photocleavage has been studied through UV-Visible, fluorescence, viscosimmetry, cyclic voltammetry and agarose gel electrophoresis techniques. In this study it has been revealed that phenyl dipiridyl triazolopyridopyrimidine interacts strongly in DNA grooves with preference with guanine and cytosine nucleobases; while dipyridyl triazolopyridopyrimidine and methyl dipyridyl triazolopyridopyrimidine are able to mediate DNA photocleavage through the formation of oxygen reactive species (ROS). On the other hand, azinyl triazolopyridines interaction with DNA has been studied concluding that pirazinyl piridyl triazolopyridine is able to bind DNA grooves in the presence of Cu(II) due to the formation of a new complex. Another relevant part of this work has been the synthesis of a series of oligocarbonylpyridine compounds from triazolopyridyl aryl ketones. Oligocarbonylpyridynes are important ligands in coordination chemistry. Fe(III)-Fe(III), Gd(III)-M(II) (M= Cu, Mn, Ni, Co, Zn y Fe) and Mn(II)-Mn(III) clusters with oligocarbonylpyridine n= 1 have been obtained and their magnetic properties have been studied. In the context of the synthesis of new triazolopyridine derivatives, several issues related with triazolopyridines reactivity have arisen and we have studied them with the aim of reaching a better understanding of triazolopyridines chemistry. Triazolopyridyl aryl carbinoles have shown to react in basic medium to afford 6,7-dihydrotriazolopyridines. Triazolopyridines reactivity in the presence of Pd/C/Zn and Pd(OH)2/C/Zn in water, alcohols or water/alcohols mixtures has been studied. In these conditions the metals mixtures are able to catalyze the hydrogen transfer reaction so that 4,5,6,7-tetrahydrotriazolopyridines have been obtained from triazolopyridines. 2-Substituted pyridines have also been obtained in these reactions, because of the formation of a pyridyl carbene from triazolopyridine by nitrogen loss catalyzed by the palladium. Hydrogen transfer reactions to aromatic substrates are of large interest, however triazolopyridines were not the ideal substrates to study these reactions due to the complexity afforded by the formation of the pyridyl carbenes. Therefore, hydrogen transfer reactions with Pd/C/Zn and alcohols have been studied using quinolines as substrates. In these reactions N-alkylated 1,2,3,4-tetrahydroquinolines have been obtained in excellent yields from triazolopyridines by hydrogen transfer reaction, followed by N-alkylation reaction with alcohols by an hydrogen autotransfer mechanism. Another kind of triazolopyridines reactivity that has been explored is their behavior as diazo compounds in the presence of dipolarophiles, which has allowed the synthesis of pyridyl cyclopropanes and pyrazoyl pyridines. Finally bistriazolophenantroline, a new hexaaza[5]helicene with two triazolopyridine moieties in its structure, has been synthesized and their reactivity and structural properties have been studied.

La adición nucleofílica a los dobles enlaces C=N es uno de los métodos más utilizados para la síntesis de derivados nitrogenados. Sin embargo, supone un desafío sintético debido a la baja electrofilia del átomo de carbono azometínico comparada con la del carbono carbonílico de aldehídos y cetonas. En esta tesis, se ha llevado a cabo la adición enantioselectiva de alquinos terminales a N-(difenilfosfinoil)iminas catalizada por el ligando (R)-(+)-3,3’-dibromo-1,1’-bi-2-naftol y dimetilzinc, obteniéndose enantioselectividades de moderadas a elevadas (hasta 96% ee). La desprotección de las fosfinoil aminas propargílicas sintetizadas se ha llevado a cabo en condiciones suaves compatibles con la agrupación acetilénica. Uno de los problemas derivados de la utilización de iminas es su baja estabilidad y su posible enolización cuando se trata de sustratos alifáticos. Para soslayar este problema, se ha llevado a cabo la adición enantioselectiva de alquinos terminales a iminas generadas in situ a partir de α-amido sulfonas catalizada por el complejo formado por el ligando (R)-(+)-3,3’-bis(3,5-bis(trifluorometil)-(fenil)-1,1’-bi-2-naftol y dietilzinc. La utilización de sustratos aromáticos ha conducido a los productos de alquinilación con enantioselectividades elevadas (hasta 96% ee), mientras que la reacción trancurrió con enantioselectividades moderadas cuando se usaron α-amido sulfonas alifáticas. Los productos de alquinilación obtenidos se han sometido a diversas transformaciones sintéticas como la ozonólisis, la desprotección del grupo amino o la reducción del triple enlace, demostrando la versatilidad sintética de estos compuestos. Durante el estudio de alquinilación de iminas se observó la elevada reactividad de las especies de dialquilzinc en presencia de oxígeno. Por ello, se ha llevado a cabo la oxigenación controlada de los reactivos de dialquilzinc para dar lugar a los alquilperóxidos de zinc o a los alcóxidos de zinc. Se ha llevado a cabo la adición a α-amido sulfonas de los alquilperóxidos de Et2Zn, nBu2Zn y iPr2Zn en diclorometano a 0 °C o temperatura ambiente (para el iPr2Zn) en ausencia de ligando, proporcionando los correspondientes α-amido alquilperóxidos con rendimientos excelentes (hasta 99%). Por otra parte, se ha llevado a cabo la adición a α-amido sulfonas de los alcóxidos de Et2Zn, nBu2Zn y Me2Zn a temperaturas superiores en presencia de catecol, obteniéndose los correspondientes α-amido alcóxidos con rendimientos entre moderados y buenos (hasta 72%). Por último, la activación electrofílica del triple enlace de las aminas propargílicas Cbz-protegidas previamente obtenidas, seguida del ataque nucleofílico del grupo carbamato permite la síntesis de estructuras cíclicas como oxazinonas u oxazolidinonas, mediante un mecanismo de tipo 6-endo-dig o 5-exo-dig, respectivamente. Aunque la regioselectividad de estas reacciones de ciclación no siempre es fácil de controlar, se ha llevado a cabo la síntesis regioselectiva de oxazinonas altamente funcionalizadas mediante la ciclación electrofílica de las aminas propargílicas Cbz-protegidas, utilizando halógenos y reactivos organocalcógenos como electrófilos. Los correspondientes productos de ciclación se han obtenido con rendimientos de buenos a elevados (hasta 99% de rendimiento). Para comprender el mecanismo de estas ciclaciones regioselectivas, se han llevado a cabo estudios computacionales que indican que estas reacciones tienen lugar en dos etapas. La primera de ellas es la determinante de la regioselectividad del proceso y únicamente se forma el anillo de seis miembros, es decir, las oxazinonas frente a las oxazolidinonas, mientras que el segundo paso es el determinante de la velocidad de la reacción. Nucleophilic addition to C=N double bonds is one of the most important methods for the synthesis of nitrogen derivative compounds. However, it has always been a challenge due to the low electrophilicity of the azometine carbon compared with the electrophilicity of the carbonylic carbon of aldehydes and ketones. In this thesis, we have performed the enantioselective addition of terminal alkynes to N-(diphenylphosphinoyl)imines catalyzed by (R)-(+)-3,3’-dibromo-1,1’-bi-2-naphthol and dimethylzinc, obtaining moderate to high enantioselectivities (up to 96% ee). Deprotection of the amino group in N-(diphenylphosphinoyl)propargylamines was carried out under mild conditions, compatible with the acetylenic group. One of the problems derived from the utilization of imines is their low stability and their enolization when using aliphatic substrates. In order to avoid these competitive processes, we have carried out the enantioselective addition of terminal alkynes to imines generated in situ from α-amido sulfones catalyzed by (R)-(+)-3,3’-bis(3,5-bis(trifluoromethyl)-(phenyl)-1,1’-bi-2-naphthol and diethylzinc. The utilization of aromatic compounds led to the corresponding alkynylation products with high enantioselectivities (up to 96% ee), whereas the reaction proceeded with moderate enantioselectivities when aliphatic α-amido sulfones were employed. The obtained alkynylation products were subjected to several synthetic transformations such as ozonolysis, deprotection of the amino group or the triple bond reduction. This has demonstrated the high versatility of these compounds. During the study of the alkynylation of imines, we observed the great reactivity of dialkylzinc species toward oxygen. Thus, we have performed the controlled oxygenation of dialkylzinc reagents to afford zinc alkylperoxides or zinc alkoxides. We have accomplished the addition to α-amido sulfones of the alkylperoxides from Et2Zn, nBu2Zn y iPr2Zn in dichloromethane at 0 °C or room temperature (for iPr2Zn) in the absence of ligand, giving the corresponding α-amido alkylperoxides with excellent yields (up to 99%). On the other hand, we have carried out the addition to α-amido sulfones of the alkoxides from Et2Zn, nBu2Zn y Me2Zn at higher temperatures in the presence of cathecol, obtaining the corresponding α-amido alkoxides with moderate to good yields (up to 72%). Finally, the electrophilic activation of the triple bond of the previously synthetized N-Cbz protected propargylic amines, followed by the intramolecular nucleophilic attack of the carbamate group allows the synthesis of cyclic structures such as oxazinones or oxazolidinones through a 6-endo-dig o 5-exo-dig mechanism, respectively. Although the regioselectivity of these cyclization reactions is not always easy to control, we have carried out the regioselective synthesis of highly functionalized oxazinones by the electrophilic cyclization of N-Cbz protected propargylic amines, using halogens and organochalcogen reagents as electrophiles. The corresponding cyclization products were obtained with good to excellent yields (up to 99%). In order to understand the mechanism of these regioselective cyclizations, we have performed a computational study which indicates that these reactions take place through a two-step mechanism. The first step is the regioselectivity determining step, and only the six-membered ring product is formed; whereas the second step is the rate determining step.

Las propiedades físicas y químicas de las nanopartículas de oro (AuNPs), tales como la interacción con la luz, solubilidad, catálisis, etc. dependen de varios factores:  El tamaño y la forma: la interacción de las AuNPs con la luz depende mucho de sus dimensiones físicas. Estos parámetros son cruciales para la aplicación de estos nanomateriales.  El ligando puede modificar las propiedades ópticas, las propiedades químicas, la estabilidad y la solubilidad de las AuNPs. Uno de los objetivos de esta tesis es optimizar la modificación controlada del tamaño/forma de AuNPs estabilizadas con tioles utilizando luz, ya sea en presencia o en ausencia de un fotosensibilizador. El otro objetivo, es encontrar una estrategia eficiente y simple para la transferencia de fase reversible agua/orgánica de AuNPs. Los procesos fotoquímicos ofrecen varias ventajas para la preparación de AuNPs, como pueden ser un control espaciotemporal y la generación in situ de agentes reductores. Además, estos métodos son relativamente verdes, ya que se utiliza luz, el cual es un reactivo inocuo que desaparece del medio de reacción. La interacción entre cetonas aromáticas y luz conduce a la formación del estado excitado triplete de la cetona, el cual abstrae átomos de hidrógeno eficientemente de disolventes, que son buenos dadores de hidrógeno, lo que da lugar a la formación de radicales cetilo. Estos radicales pueden actuar como agentes reductores. Esta propiedad ha sido previamente utilizada para la síntesis de nanopartículas de oro y de plata a partir de sus correspondientes sales metálicas. Sin embargo, el proceso ha sido poco eficiente debido a la desactivación del triplete de la cetona aromática por parte de la sal de oro. Hemos desarrollado un método fotoquímico para modificar el tamaño de AuNPs pasivadas con tioles que utiliza luz UV-A o UV-B. Esta estrategia se basa en la generación in situ de radicales cetilo en presencia de las NPs. El estado excitado triplete de las cetonas aromáticas, como la benzofenona (BP) o la 4-metoxibenzofenona, abstrae hidrógeno de buenos dadores de hidrógeno, como el THF, el cual se utiliza como disolvente. La capacidad de las AuNPs para aceptar electrones es clave en el proceso. Los estudios sugieren que es posible transferir electrones de los radicales cetilo a la superficie de la nanopartículas, recuperando el fotocatalizador. Esta transferencia electrónica incrementa el nivel de Fermi de las AuNPs hacia potenciales más negativos, lo que causa la liberación del ligando orgánico que se encuentra en la superficie de las NPs. Esto facilita que las NPs se acerquen, y finalmente, se produzca la coalescencia de éstas para dar lugar a AuNPs más grandes con una distribución de tamaños estrecha. Entre los métodos estudiados para modificar el tamaño de las NPs y obtener una distribución de tamaños estrecha, el crecimiento por sembrado es el método más utilizado. Esta estrategia ha sido utilizada con AuNPs estabilizada con tioles, pero requiere condiciones drásticas. Por eso, se ha combinado la propiedad de las AuNPs para almacenar electrones y la generación in situ de radicales cetilo de la benzofenona (BPH) inducida por la luz, con el propósito de modificar el tamaño de las AuNPs y obtener una distribución estrecha de tamaños. La hipótesis fue que las NPs pueden aceptar electrones de agentes reductores y entonces éstas pueden reducir iones metálicos que se encuentren en su superficie. Por tanto, estudiamos la versatilidad de la BP, como fotocatalizador, y de las AuNPs, como “semillas” y depósito de electrones, para reducir sales de Au3+ en THF y finalmente, provocar el crecimiento de las NPs. Las muestras fueron irradiadas utilizando luz UV-A o UV-B. El crecimiento de las NPs fue más rápido cuando la sal de Au3+ estuvo presente en la disolución. La BP fue clave para inducir el crecimiento de las NPs. Es bien sabido que el triplete de las cetonas aromáticas es eficientemente desactivado por sales de oro. Por lo tanto, la capacidad encapsulante de las AuNPs fue crucial para que se llevara a cabo el proceso. Así, una buena explicación para estos hallazgos es que la solubilidad de la sal de Au3+ coordinada con el THF previene que haya una gran concentración de la sal entre las cadenas hidrofóbicas del agente estabilizante de las NPs. Como consecuencia, el triplete de la BP conduce a la formación de BPH entre las cadenas hidrofóbicas de la superficie de las NPs; de otra manera, la formación de BPH sería significantemente desactivada por el Au3+. La transferencia electrónica que se produce desde BPH hacia las AuNPs electrofílicas produce NPs con electrones extra, mientras que la BP se recupera. Así, las AuNPs cargadas negativamente actúan como principal agente reductor de Au3+ a Au0, produciendo átomos de oro en la superficie de las NPs y, finalmente, induciendo el crecimiento de éstas. En el disolvente, fuera de la NP, la desactivación eficiente de pequeñas cantidades de tripletes de BP por la sal de oro hace que la reducción de la sal sea un proceso poco competitivo. Por otra parte, el tamaño y la forma de las AuNPs pueden ser modificados por su interacción con luz. La estructura de los productos obtenidos cambia significativamente con la longitud de onda de irradiación y el flujo de fotones. Este efecto también depende del tipo y la concentración del agente estabilizante utilizado para la síntesis de las NPs. En la mayoría de los estudios realizados anteriormente, la irradiación de AuNPs con luz causó la reducción del tamaño de las NPs. Tan solo hay unos pocos estudios en los que se observó un incremento del tamaño de las NPs estabilizadas con tioles, en los cuales utilizan una fuente de radiación  > 300 nm y un flujo elevado de fotones. Nuestro propósito fue comparar el efecto de la irradiación UV-C con la irradiación UV-A en AuNPs estabilizadas con tioles de un tamaño relativamente pequeño. Además, para determinar si la presencia de un cromóforo que absorbe en el UV unido al agente estabilizante de las NPs puede influir en el resultado final, estos estudios se realizaron con AuNPs estabilizadas con ligandos que contenían cromóforos, tales como la ftalimida (Au@PH) y la benzofenona (Au@BP), o con octadecanotiol (Au@ODCT) de ~ 3 nm. Las NPs fueron irradiadas en cloroformo a diferentes longitudes de onda del UV, utilizando un láser pulsado de nanosegundo (266 and 355 nm, ca. 12 mJ/pulso, pulso de 10 ns) o lámparas convencionales (300 nm <  < 400 and 240 nm <  < 280 nm); por ejemplo, excitación a longitudes de onda que tenían la energía adecuada para producir exclusivamente transiciones interbanda, o transiciones interbanda e intrabanda. La irradiación láser a 355 nm produjo la aglomeración y precipitación de las NPs, mientras que las NPs fueron fotoestables bajo iluminación con lámparas UV-A. Interesantemente, la excitación láser a 266 nm indujo un rápido (escala de minutos) incremento del tamaño, lo que produjo enormes nanocristales esféricos (más de 100 nm), mientras que la irradiación con lámpara en el UV-C produjo nanoredes de NPs parcialmente fundidas con un diámetro mayor que las NPs iniciales. En estudios anteriores se ha observado que la irradiación con luz UV-C de AuNPs puede producir su aglomeración, lo que se ha atribuido a un incremento de las fuerzas de van der Waals causado por la liberación fotoinducida de electrones de las nanopartículas. Además, aunque los pulsos de elevada energía de los láseres pueden inducir una disminución del tamaño de las NPs, los pulsos de baja energía pueden producir una fusión de las AuNPs más suave y pueden fusionarse entre ellas cuando se encuentran. La dependencia del proceso con la longitud de onda de irradiación fue indicativa de que la fotólisis del cloroformo es necesaria para que se produzca el crecimiento de las NPs. Aunque la absorbancia del cloroformo en el UV es pequeña (0.05 y 0.02 a 260 y 270 nm, respectivamente), es suficiente para que se produzca la fotólisis del cloroformo. El primer paso sería la rotura del enlace C-Cl para producir radicales diclorometilo y átomos de cloro. Los radicales diclorometilo podrían actuar como reductores, transfiriendo electrones a las nanopartículas aglomeradas, lo que produciría la eliminación de algunos ligandos de la superficie de las NPs y finalmente, conduciría a la formación de NPs más grandes. La principal diferencia entre la irradiación con lámparas o con láser es que el flujo de electrones es mayor en el caso del láser, lo que produciría un eficiente calentamiento de las NPs así como un incremento en el rendimiento de la formación de radicales diclorometilo, haciendo que la liberación del ligando y la fusión de las NPs sea más eficiente, dando como resultado nanopartículas esféricas (más de 100 nm). Finalmente, existen una gran cantidad de trabajos en los que se estudia la transferencia de fase de las AuNPs provocando cambios de pH, modificando el agente estabilizante, etc., pero la mayoría de estos métodos son irreversibles. Por lo tanto, existe un gran interés en el desarrollo de estrategias para transferir reversiblemente las AuNPs de disolventes orgánicos a agua. Las acetamidinas con una cadena hidrofóbica larga se transfieren reversiblemente entre la fase acuosa y orgánica burbujeando gas (N2 y CO2). Este tipo de compuestos pueden inducir un cambio en la solubilidad de otros compuestos y son conocidos como surfactantes intercambiables. La intercalación de este tipo de acetamidinas entre ligandos apolares que se encuentran rodeando la superficie de las AuNPs, podría hacer posible la transferencia reversible de las AuNPs mediante burbujeo de gas. Hasta donde sabemos, no existe otro estudio en el que se utilicen diferentes atmósferas como estímulo externo para transferir AuNPs desde disolventes apolares a disolventes polares o viceversa. El sistema que se eligió para nuestro estudio estaba compuesto por AuNPs estabilizadas con oleilamina (Au@OA) y un surfactante intercambiable, N’-oleil-N,N-dimetilacetamidina (OAA). A una mezcla de Au@OA/OAA en cloroformo se le añadió agua y, entonces, se burbujeó CO2. Las AuNPs se transfirieron eficientemente de la fase orgánica a la fase acuosa. Mientras que la disolución se encontraba bajo atmósfera de CO2, las NPs permanecieron en la fase acuosa, incluso añadiendo cloroformo. Este proceso se revirtió simplemente eliminando el CO2 con N2. Para explicar estos resultados, proponemos una intercalación entre las cadenas de oleilamina que rodean la superficie de las NPs y la cadena hidrofóbica de la acetamidina, dejando los grupos polares de la acetamidina expuestos al disolvente. En presencia de CO2 y agua estos grupos se protonan e inducen la transferencia de las NPs del disolvente orgánico al agua. Esta situación se revierte cuando el CO2 se elimina completamente. Con el fin de probar si esta estrategia podría ser útil para extraer Au@OA de una mezcla que contiene un compuesto orgánico como pueda ser el pireno, éste fue añadido a la mezcla Au@OA/OAA en cloroformo contenida en tubo de ensayo Pyrex. El pireno fue transferido completamente a la fase orgánica. Au@OA se mantuvo en la fase acuosa debido a la atmósfera de CO2, el cual protona la oleil acetamidina intercalada. Por otra parte, Au@OA/OAA volvieron a la fase orgánica por burbujeo de N2. Interesantemente, las Au@OA se recuperaron en su estado inicial por simple centrifugación, mientras que OAA permaneció en el sobrenadante. The physical and chemical properties of AuNPs, such as interaction with light, solubility, catalysis, etc; are dependent of several factors:  The size and shape. The interaction of AuNPs with light is strongly dependent on their size and physical dimensions. These parameters are crucial for the application of these nanomaterials.  The ligand not only can modify the optical properties of AuNPs, but also their chemical properties, stability, and solubility. One of the objectives of this thesis is to perform a controlled modification of the size/shape of gold nanoparticles (AuNPs) stabilized with thioles by using light, either in the presence or in the absence of a photosensitiser. The other objective is to find a simple and efficient strategy for the reversible water/organic-phase exchange of gold nanoparticles. Photochemical processes offer several advantages on the preparation of AuNPs, such as spatial- and temporal-control, as well as in situ generation of reducing agents. In addition, these methods are relatively green, because they use light, which is an innocuous reagent, that disappears from the reaction media. The interaction between aromatic ketones and light leads to the ketone triplet excited state, which efficiently abstracts hydrogen atoms from good H-donor solvents and leads to ketyl radicals. These radicals can act as reducing agents. This property has been previously used for the synthesis of gold and silver nanoparticles from the corresponding metallic salts. However, the process had low efficiency due to the quenching of the aromatic ketone triplet by the gold salt. We have developed a photochemical method that uses UV-A or UV-B light to modify the size of AuNPs passivated with thiols. This strategy is based on the “in situ” formation of ketyl radicals (BPH) in the presence of the nanoparticles. The triplet excited state of aromatic ketones, such as benzophenone (BP) or 4-methoxybenzophenone, abstracts hydrogen of a good H-donor, such as THF, which was used as the solvent. The driving force of the process is the capacity of the AuNPs to accept electrons. The studies suggest that it is possible to transfer electrons from the ketyl radicals to the AuNP surface, recovering the photocalyst. The electron transfer to the AuNP increases the Fermi level of the NPs to more negative potentials, causing the release of the organic ligands located at the surface of the NPs. This facilitates the approach of the NPs and, finally, their coalescence to bring about bigger AuNPs with a narrow size distribution. Between the reported methods to modify the size of the NPs and provide quite a narrow size distribution, the seeding growth is the most used method. This strategy has been used with thiolate-stabilised AuNPs, but it requires drastic conditions. Therefore, the ability of AuNPs to store electrons and the in situ generation of benzophenone ketyl radicals induced by light was combined with the aim to modify the size of AuNPs and obtain a narrow size distribution. The hypothesis was that the nanoparticles can accept electrons from reducing agents and then they can reduce metal ions placed on the NPs surface. Therefore, we studied the versatility of BP, as photocatalyst, and AuNPs, as seeds and electron storage, to reduce Au3+ salt in THF and, eventually, bring about the NP growth. The samples were irradiated using UV-A or UV-B light. The growth of AuNPs was faster when the gold salt was present in the solution and the BP played a key role in the growth of the nanoparticles. It is known that the aromatic ketone triplet is efficiently quenched by gold salts. Therefore, the encapsulating capacity of the nanoparticle was crucial for the process. Thus, a good explanation for these findings is that the solubility of Au3+ salt in the coordinating THF solvent prevents a high concentration of the salt within the NP hydrophobic capping ligand. As a consequence, the BP triplet efficiently leads to BPH within the NP shell; otherwise, the formation of BPH would be significantly quenched by the Au3+. Electron transfer from the BPH to the electrophilic AuNP leads to NPs with extra electrons while BP is recovered. Thus, the charged NPs actually act as the main reducing source of Au3+ to Au0, leading to gold atoms on the nanoparticle surface and, eventually, inducing the growth of the NP. In the solvent, outside the nanoparticle, the efficient quenching of the small quantities of BP triplets by the gold salt makes the salt reduction a low-competitive process. On the other hand, the size and shape of AuNPs can be modified by their interaction with light. The structure of the products changes significantly with the irradiation wavelength and the photon fluency. This effect also depends on the type and concentration of the capping agent used for the stabilization of the NPs. In most of the reported studies, light irradiation caused the reduction of the NP size. There are few studies reporting the increase of the size of AuNPs capped with thiols by using irradiation at  > 300 nm and high photon densities. Our purpose was to compare the effect of UVC-irradiation with that of UVA-irradiation on thiol-capped AuNPs with a relatively small size (~ 3 nm). In addition, to determine if the presence of UV-absorbing chromophore in the ligand can influence the outcome, these studies were performed with AuNPs either decorated with chromophoric groups, such as a phthalimide (Au@PH) and benzophenone (Au@BP), or without a chromophoric moiety (Au@ODCN). The NPs were irradiated in chloroform at different UV-wavelengths using either a nanosecond laser (266 and 355 nm, ca. 12 mJ/pulse, 10 ns pulse) or conventional lamps (300 nm <  < 400 and 240 nm <  < 280 nm); i.e., at excitation wavelengths having an appropriate energy for promoting exclusively interband or both inter- and intraband transitions. Laser irradiation at 355 nm led to NP aggregation and precipitation, while the NPs were photostable under UVA lamp illumination. Remarkably, laser excitation at 266 nm induced a fast (minutes time-scale) increase in the size of the NPs, producing huge spherical nanocrystals (bigger than 100 nm), while lamp-irradiation at UVC wavelengths brought about nanonetworks (from 200 to 1000 nm length) of partially fused NPs with a larger diameter than the native NPs. It has been reported that UV-light irradiation of AuNPs can produce their agglomeration, which has been attributed to an enhanced van der Waals force caused by the photoinduced detachment of electrons from the nanoparticles. In addition, though high-energy laser pulses can induce a size reduction of spherical nanoparticles, low pulse energies can produce a milder melting of the NPs and they can fuse together by encounter and coagulation. The wavelength dependence of the process was an indication that the NP growth requires the photolysis of chloroform. Although small, the UV absorbance of chloroform is 0.05 and 0.02 nm at 260 and 270 nm, respectively. The first step would be the C-Cl bond cleavage to produce dichloromethyl radicals and chlorine atoms. Dichloromethyl radicals could act as a reductant, transferring electrons to the agglomerated gold nanoparticles, producing removal of some ligands, and eventually leading to bigger nanoparticles. The main difference between lamp- and laser-irradiation is the higher photon fluency in laser conditions, which would produce an efficient heating of the NPs as well as an increase in the yield of dichloromethyl radicals, making the ligand liberation and the NP fusion more efficient. Finally, there are a lot of works reporting the phase transfer of AuNPs by changing pH, capping, etc., but almost all these methods are irreversible. Therefore, there was a great interest in the development of strategies to transfer reversibly AuNPs from water to organic solvents. Acetamidines with a long hydrophobic chain transfer reversibly between water and an organic phase by gas bubbling (N2 and CO2). This type of compounds can induce the change of the solubility of other compounds and they are known as switchable surfactants. The interdigitation of this type of acetamidines in between non-polar ligands capping AuNPs could make the reversible transfer of the AuNPs possible by using gas bubbling. As far as we know, there is no other report on the use of different gaseous atmospheres as external stimuli to transfer AuNPs from polar to non-polar solvents or vice versa. The system of choice for our study comprised oleylamine-capped AuNPs (Au@OA) and an amidine-based switchable surfactant, N’-oleyl-N,N-dimethylacetamidine (OAA). To a mixture of Au@OA and OAA in chloroform was added water and, then, CO2 was bubbled. The AuNPs was transferred effectively from the organic phase to the aqueous phase. While the solution was in CO2 atmosphere, the NPs remained in aqueous solution, even after addition of chloroform. This process was reverted back, by simply removing the CO2 with N2. In order to explain these results, we propose an interdigitization between the oleylamine groups capping the AuNPs and the hydrophobic chains of the acetamidine, leaving the acetamidine polar groups surrounding the NPs. In the presence of CO2 and water these groups are protonated and induce the transfer of the nanoparticles from the organic solvent to water. This situation is reverted effectively when the CO2 is completely removed. In order to test if this strategy could be useful to extract Au@OA from a mixture containing an organic compound such as pyrene, this was added to a chloroform Au@OA/OAA mixture in a Pyrex test tube. After addition of CO2, pyrene was completely transferred to the organic phase. Au@OA preferred to remain in the aqueous phase due to the carbon dioxide, which protonates the interdigitated oleyl acetamidine. Moreover, Au@OA/OAA reverted back to the organic phase by nitrogen bubbling. Interestingly, the clean Au@OA nanoparticles were finally recovered by simple centrifugation, while OAA remained in the supernatant.

La mayoría de los procesos químicos industriales, particularmente de la Química fina, se realizan en disolución. El disolvente puede tener una influencia decisiva en la eficacia de la reacción y es, por tanto, un parámetro estratégico en la planificación de una síntesis. Los disolventes orgánicos, particularmente halogenados y/o aromáticos, plantean problemas en cuanto a su toxicidad, inflamabilidad e impacto medioambiental y por ello su reemplazo por medios alternativos con un menor impacto medioambiental y que mejoren las eficiencias de las reacciones y los procesados finales es un objetivo de interés. Los fluidos supercríticos ofrecen interesantes oportunidades en este campo debido a sus propiedades físicas particulares modulables con la presión y a la facilidad de eliminación de los productos finales. De los distintos fluidos supercríticos CO2 es el más utilizado debido a su bajo coste a su carácter no tóxico, no carcinogénico, no inflamable y termodinámicamente estable, así como a su punto crítico fácilmente accesible (31 ºC y 74 bares). Las propiedades de solvatación y transporte ajustables del CO2 supercrítico ofrecen ventajas en la separación y purificación de los productos químicos disueltos. CO2sc es, por tanto, un buen candidato para sustituir a los disolventes organohalogenados y aromáticos, particularmente en procesos de oxidación industriales. La aplicación de CO2 supercrítico como medio de reacción puede tener distintas variantes dependiendo de las condiciones. Cabe señalar en este punto que la realización de una reacción determinada en CO2 supercrítico no implica solamente un cambio de disolvente sino que el empleo de equipamiento de alta presión supone un nuevo diseño del procedimiento. En este sentido, la reacción en CO2sc debe ofrecer ventajas químicas que compensen el gasto requerido por la implementación del equipamiento de alta presión. Por tanto, la investigación en este campo a lo largo de los últimos años se ha centrado en casos determinados en los que el uso de CO2sc como disolvente ofrece ventajas singulares frente a los disolventes convencionales. Por ejemplo, las reacciones heterogéneas con catalizadores o reactivos soportados y en condiciones de flujo, donde las propiedades de transporte de CO2sc resultan en mejoras sustanciales de la eficacia de la reacción. Memoria El objetivo general de la presente Memoria es explorar las propiedades solvatantes de CO2sc y su aplicación en transformaciones químicas con reactivos soportados sobre matrices inertes y en condiciones de flujo, con particular interés en las interacciones de sustratos y productos con la superficie activa y sus consecuencias sobre el curso de la reacción. La comprensión de las características solvatantes de CO2sc en reacciones heterogéneas requiere su contraste con los disolventes convencionales, mucho mejor conocidos, para establecer las similitudes, diferencias y peculiaridades del primero. Los objetivos concretos del trabajo de investigación se resumen en los siguientes puntos: 1) Estudio de la oxidación de sulfuros con un perácido soportado sobre sílice en CO2sc y en disolventes convencionales bajo distintas condiciones de reacción. 2) Estudio de la epoxidación de olefinas sencillas y sustituidas con un perácido soportado sobre sílice en CO2sc y en disolventes convencionales bajo distintas condiciones de reacción. 3) Estudio de la hidratación de alquinos con catalizadores en fase acuosa soportada sobre sílice en CO2sc y en disolventes convencionales. Resultados Los sulfóxidos y las sulfonas son compuestos de alto interés industrial, tanto para la industria farmacéutica, como para la síntesis de polímeros. Generalmente, el camino más fácil para obtenerlos es mediante la oxidación del correspondiente sulfuro, pero esta oxidación ha de ser altamente selectiva y controlable. Se ha demostrado que los perácidos soportados sobre sílice son un reactivo adecuado para realizar la oxidación de sulfuros a sulfóxido o sulfona en CO2sc en condiciones de flujo. La quimioselectividad de la reacción pudo controlarse variando la presión y el grado de hidratación del reactivo soportado. Los resultados ponen de manifiesto un mecanismo de transporte de los sustratos y productos que implica pasos sucesivos de adsorción/difusión superficial/desorción/convección. Los epóxidos son compuestos muy importantes en la Química Orgánica, ya que, mediante síntesis, pueden dar lugar a una gran variedad de productos diferentes, tanto por tratamiento con reactivos nucleófilos como por electrófilos. Asimismo, los epóxidos tienen importantes aplicaciones tecnológicas como adhesivos, recubrimientos y materiales estructurales. Los peróxidos generalmente se preparan haciendo reaccionar una olefina con un perácido. Se ha comprobado que el empleo de perácidos sobre soporte sólido ofrece ventajas significativas en estas reacciones ya que minimiza el riesgo de descomposición incontrolada, facilita el aislamiento del producto, que supone sólo una simple filtración, y evita los pasos de neutralización y extracción necesarios para separar el ácido en las reacciones homogéneas con perácidos orgánicos solubles, además de ser un agente reciclable Finalmente, la reacción se llevó a cabo en CO2sc, evitando así disolventes halogenados o aromáticos, que son los disolventes utilizados generalmente en procesos industriales, mostrando todo el proceso una gran eficacia. La hidratación de triples enlaces C≡C asimétricamente sustituidos para dar cetonas substituidas o aldehídos tiene gran importancia sintética en química orgánica. Estas reacciones pueden ser catalizadas por metales de transición así como por ácidos de Brönsted. Entre todos estos catalizadores, las sales de Hg(II) son las más eficientes y fiables para activar alquinos y todavía se usan en síntesis orgánica con este fin. Las reacciones con catalizadores de Hg(II) se llevan a cabo en medios acuosos o en mezclas de disolventes orgánicos como acetonitrilo o THF con agua. Estas condiciones dificultan la recuperación de los productos debido a la formación de emulsiones en la etapa de extracción que facilitan el escape de las sales mercúricas del soporte a la disolución y, con esto la contaminación de los productos con el metal. En este contexto, la propuesta de la catálisis en fase acuosa soportada (SAPC), donde la fase acuosa que contiene al catalizador se encuentra retenida sobre un soporte hidrofílico inerte y la reacción ocurre en la interfase, resulta muy eficiente para la hidratación de alquinos catalizada por Hg(II), dada la solubilidad en agua de sus sales. Por otra parte, este sistema fue adecuado para llevar a cabo la reacción en CO2sc en condiciones de flujo, y así aprovechar la baja solubilidad de las especies iónicas en este medio. El proceso desarrollado supuso una sustancial mejora del procedimiento clásico para la hidratación de alquinos pero, desafortunadamente, el análisis de los productos mediante fluorescencia atómica revelaron un contenido de mercurio en el producto de hasta un 0.5%, similar al obtenido en diclorometano. Esta contaminación resulta inaceptable para síntesis industrial o farmacéutica. Most industrial chemical processes, particularly of fine chemicals, are made in solution. The solvent can have a decisive influence on the efficiency of the reaction and it is, therefore, a strategic planning parameter of a synthesis. Organic solvents, particularly halogenated and/or aromatic, are toxic, flammables and environmentally dangerous and its replacement by an alternative solvent, less toxic and which improves reactions efficiencies is a research target of interest.(1) Supercritical fluids offer interesting opportunities in this field due their particular physical properties, modulated by pressure, and because they are easely removables from final products. (2a) There are various supercritical fluids, but scCO2 is the most used due it is low cost, non-toxic, non-carcinogenic, non-flammable and thermodynamically stable, and has an easily accessible critical point (31 °C and 74 bar). (2b) The adjustables solvating and transport properties of supercritical CO2 offer advantages in the separation and purification of dissolved chemicals. (2b) CO2sc is, therefore, a good candidate to replace organohalogenated and aromatic solvents, particularly in industrial oxidation processes. The application of supercritical CO2 as the reaction medium may have different variants depending on the conditions. It should be noted at this point that the realization of a particular reaction in supercritical CO2 involves not only a change of solvent but the use of high pressure equipment, which conforms a new design in procedure. In this sense, the chemical reaction done under scCO2 should offer benefits that outweigh this. That’s why the research in this field over the past few years has been focused on particular cases in whose the use scCO2 as solvent offer unique advantages as compared to conventional solvents. For example, reactions with heterogeneous supported catalysts or reagents and under flow conditions, where scCO2 transport properties are substantial improvements in reaction efficiency. Memory The overall objective of this report is to explore the scCO2 solvating properties and their application in chemical transformations with reagents supported on inert matrices and flow conditions, with particular interest in the interactions of substrates and products with the active surface and its impact on reaction’s course. Understanding the solvating properties of heterogeneous reactions requires contrast scCO2sc with conventional solvents, much better known, to establish the similarities, differences and peculiarities of the first. The specific objectives of the research are summarized in the following points: 1) Study of the oxidation of sulfides with a silica-supported peracid in scCO2 in conventional solvents and under different reaction conditions. 2) Study of simple olefin epoxidation and replaced with a peracid scCO2 supported on silica in conventional solvents and under different reaction conditions. 3) Study of the hydration of alkynes with aqueous phase catalysts supported on silica, in scCO2 and in conventional solvents. Results Sulfoxides and sulfones are interesting compounds both for pharmaceutical industry as for polymers synthesis. Generally, the easiest way to obtain them is by oxidation of the corresponding sulfide, but this oxidation has to be highly selective and controllable. It has been shown that silica supported peracids is a suitable reagent for oxidation of sulfur to sulfoxide or sulfone under scCO2 flow conditions. The chemoselectivity of the reaction can be controlled by varying the pressure and the degree of hydration of the reactant supported. The results show that transport of substrates and products involves succesive adsorption/surface diffusion/desorption/convection steps. Epoxides are important compounds in organic chemistry, since they can lead to a variety of different products, both by treatment with electrophilic reagents as by nucleophiles. Also, epoxides have important technological applications such as adhesives, coatings, and structural materials. The epoxides are generally prepared by reacting an olefin with a peracid. It has been demonstrated that the use of silica supported peracids provides significant advantages in these reactions since it minimizes the risk of uncontrolled decomposition, facilitates isolation of the product, which involves only a simple filtration, and prevents extraction and neutralization steps necessary to remove the acid in the homogeneous reactions with soluble organic peracids, besides being a recyclable agent. Finally, the reaction was conducted in scCO2, preventing the use of halogenated or aromatic solvents, which are generally used in industrial processes, showing the entire process a high efficiency. The hydration of C ≡ C triple bonds to give asymmetrically substituted ketones or aldehydes has great importance in synthetic organic chemistry. These reactions can be catalyzed by transition metals as well as Brønsted acids. Among these catalysts, salts of Hg (II) are the most efficient and reliable to activate alkynes and still used in organic synthesis this purpose. Reactions with Hg (II) catalysts are carried out in aqueous media or in organic solvents mixtures such as acetonitrile or THF in water. These reaction conditions make difficult to recover products due emulsions formation in extraction step, which facilitate product contamination with mercuric salts. In this context, the proposed supported in aqueous phase catalysis (SAPC), wherein the aqueous phase containing the catalyst is retained on a support and hydrophilic reaction occurs at the interface, it is very efficient for hydrating alkynes by Hg (II), given the solubility of salts in water. Moreover, this system was appropriate for carrying out the reaction in CO2sc flow conditions, and thus take advantage of the low solubility of the ionic species in the medium. The process developed was a substantial improvement in the conventional process for hydrating alkynes but unfortunately the product analysis by atomic fluorescence revealed a mercury content in the product up to 0.5%, similar to that obtained in dichloromethane. This pollution is unacceptable for industrial synthesis.

En esta Tesis Doctoral se abordará el estudio de nuevas estrategias en síntesis de compuestos nitrogenados fluorados. A lo largo de los tres capítulos en los que se divide esta Memoria se muestra la gran versatilidad de los compuestos nitrogenados; partiendo de sustratos sencillos se consigue acceder, a través de metodologías muy diferentes, a la síntesis de productos nitrogenados fluorados. En el primer Capítulo se describe la síntesis de una familia de etanolaminas fluoradas quirales, así como el estudio de su actividad biológica frente a diferentes bacterias, con el fin de estimar su potencial como agentes antimicrobianos. En nuestra síntesis utilizamos alilaminas fluoradas quirales como intermedios sintéticos, obtenidas a partir de los hemiaminales precursores por reacción con dos equivalentes de bromuro de vinilmagnesio. El siguiente paso de oxidación de las alilaminas se logró por tratamiento con metil trifluorometil dioxirano. Finalmente, la apertura de los epóxidos se realizó con una variedad de nucleófilos que permitió obtener una quimioteca de etanolaminas. En el segundo Capítulo se ha desarrollado una nueva y eficiente metodología para la síntesis asimétrica de α-aminoácidos cuaternarios, la cual consiste en una adicción diastereoselectiva de 2-p-tolilsulfinil benzilcarbaniones quirales a 2-furiliminas o a α-iminoésteres fluorados. Finalmente, en el tercer Capítulo, se describe la reacción aza-Michael intramolecular que permite sintetizar γ- y δ- lactamas, a partir de amidas α,α-difluoradas que contengan una unidad α,β-insaturada, mediante procesos aniónicos. This Ph.D. thesis describes new methodologies for the synthesis of fluorinated nitrogen containing derivatives. Divided into three chapters, the dissertation illustrates the broad versatility of nitrogen derivatives; starting from simple substrates by means of different methodologies, a wide variety of fluorinated nitrogen products has been synthesized. In Chapter one, the synthesis and biological evaluation of fluorinated chiral ethanolamines is described. Our strategy employs chiral allylamines as synthetic intermediates, by reaction of hemiaminal precursors with two equivalents of vinylmagnesium bromide. The subsequent oxidation of the allylamines to the corresponding epoxides was achieved by treatment with methyl(trifluoromethyl)dioxirane. Finally, the epoxide ring-opening with a range of nitrogen nucleophiles provide a library of ethanolamines. Chapter two shows a new and efficient methodology for the asymmetric synthesis of quaternary α-amino acid derivatives and their fluorinated analogues. This methodology involves the diastereoselective addition of chiral 2-p-tolylsulfinyl benzylcarbanions to either 2-furyl imines or to fluorinated α-imino esters. Finally, in Chapter three, an intramolecular aza-Michael reaction is described for constructing γ-lactams and δ- lactams from α,β-insaturated amides, via an anionic process.

The addition of different carboxylic acids dianions to N-benzylidenebenzeneamine have been studied. The outcome of the reaction depends on the acid. Saturated ones lead to β-aminoacids with good yields and syn-selectivity whereas α,β-unsaturated ones lead to α− and γ− regioisomers with a regioselectivity that depends on the steric hindrance around the reactive centre. From some of these unsaturated acids, polyunsaturated carboxylic acids can be obtained as a change in the reaction conditions lead to the in situ elimination of aniline. From o-methyl aromatic acids δ-aminoacids are isolated with uneven results. Those derived from six member arene carboxylic acids give, on standing, dihydro-2-pyridones as the sole product. Gil Grau, Salvador, Salvador.Gil@uv.es, Parra Alvarez, Margarita, Margarita.Parra@uv.es, Rodriguez Abad, Pablo, roapa@alumni.uv.es

The relative contributions of several weak intermolecular forces to the overall stability of the complexes formed between structurally related receptors and [60]fullerene are compared, revealing a discernible contribution from concave–convex complementarity. Viruela Martin, Pedro Manuel, Pedro.M.Viruela@uv.es ; Viruela Martin, Rafael, Rafael.Viruela@uv.es ; Orti Guillen, Enrique, Enrique.Orti@uv.es

A new colorimetric sensor for fluoride is described. Compound 1 shows an open structure and its behaviour is compared with that of two related closed compounds 2 and 3. In all cases, the red colour developed in the presence of fluoride can be related to deprotonation processes, however ligand 1 gives rise to a faster colour change than 2 or 3 because of its higher flexibility. Other halides as well as carboxylates have been studied and the stoichiometry and complexation constants for the corresponding ligands have been determined. Costero Nieto, Ana Maria, Ana.Costero@uv.es ; Peransi Llopis, Sergio Manuel, Sergio.Peransi@uv.es

"Thiapyrylium salt 1 is an efficient photocatalyst in the Diels-Alder reaction between indoles (InHs) and 1,3-cyclohexadienes (CHDs). For instance, irradiation of deaerated dichloromethane solutions containing 1 (1 mM), indole (20 mM) and cyclohexadiene (40 mM), in the presence of an acylating agent, led to the Diels-Alder cycloadduct in 62% yield (endo:exo ratio of 1.8:1). Taking into account the very high intersystem crossing yield (Φisc = 0.97) of thiapyrylium salt 1, involvement of its triplet excited state in this Diels-Alder reaction has been studied using steadystate and time-resolved experiments; the results are compared with those previously obtained for pyrylium salts, which exhibit a considerable fluorescence quantum yield and are assumed to operate via electron transfer from the InH to their singlet excited state." Gonzalez Bejar, Maria, Maria.Gonzalez@uv.es ; Stiriba, Salah Eddine, Salah.Stiriba@uv.es ; Perez Prieto, Julia, Julia.Perez@uv.es

A new cyclohexyl based fluorescent anion receptor, is able to recognize maleate versus fumarate both as their TMA salts. Costero Nieto, Ana Maria, Ana.Costero@uv.es ; Colera Llavata, Manuel, Manuel.Colera@uv.es ; Gaviña Costero, Pablo, Pablo.Gavina@uv.es ; Gil Grau, Salvador, Salvador.Gil@uv.es

Ring closure and ring opening reactions are in many cases useful synthetic procedures in organic chemistry. They allow the preparation of complex molecules with high stereoselectivity and good yields. Mechanistic and theoretical studies have been carried out on the transformation of 2-aminopyrimidines into imidazo[1,2-c]pyrimidines and guanidines, respectively, through ring closure and ring opening reactions, as well as the transamidation reactions through the ring closure and ring opening of guanidine derivatives, which constitute novel synthetic methods. Sepulveda Arques, Jose, Jose.Sepulveda@uv.es

Experimental evidence has been obtained for the involvement of encounter complexes between both enantiomers of a π,π* triplet excited ketone and a chiral phenol or indole. Determination of the pre-equilibrium constants (KEC) and the intrinsic decay rate constants (kd) indicates a significant stereodifferentiation in both steps of the quenching process. Perez Prieto, Julia, Julia.Perez@uv.es ; Galian, Raquel Eugenia, Raquel.Galian@uv.es ; Morant Miñana, Maria Carmen, Maica.Morant@uv.es

Catalytic diboration of internal and terminal alkenes with Ag(I) N-heterocyclic carbene complexes leads to 1,2-bis(boronate) esters as single intermediates, that can be oxidised towards the corresponding diols. Sanau Torrecilla, Mercedes, Mercedes.Sanau@uv.es

A stereoselective synthesis is described of the structure published for the naturally occurring synargentolide A, an α,β-unsaturated lactone. The key steps of the synthesis were a Brown´s asymmetric allylation and a ring closing metathesis. The spectroscopic data of the synthetic product were very close to those of the natural product but did not exactly match them. An epimer of the published structure was then synthesized according to a similar strategy. Again, the data of the synthetic product did not match those reported for the natural product. It is thus likely that the actual structure of synargentolide A differs from the published one in more than mere stereochemical aspects. Marco Ventura, Juan Alberto, alberto.marco@uv.es

The structure of a new compound 3-methyl-6,8-di(2-pyridyl)[1,2,3]triazolo[5′,1′:6,1]pyrido[2,3- d]pyrimidine 3, formed in the reaction of 3-methyl-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine with 2-cyanopyridine, is determined by X-ray diffraction analysis. Abarca Gonzalez, Belen. Belen.Abarca@uv.es ; Ballesteros Campos, Rafael, Rafael.Ballesteros@uv.es ; Chadlaoui, Mimoun, michad@alumni.uv.es ; Ramirez de Arellano Sanchez, Maria del Carmen, Ramirezdearellano@uv.es

5,5'-Bi[1,2,3]triazolo[5,1-a]isoquinoline 6 has been synthesised from [1,2,3]triazolo[5,1-a] isoquinoline 5 by four procedures, dimerisation by LDA, Stille and Suzuki self-coupling reactions, and Suzuki cross-coupling reaction. The last is the best. Compound 6 gives 1,1'- bi(acetoxymethyl)-3,3'-biisoquinoline 10 by triazolo ring opening by acetic acid. Abarca Gonzalez, Belen, Belen.Abarca@uv.es ; Ballesteros Campos, Rafael, Rafael.Ballesteros@uv.es ; Gay Roig, Bernat, bergay@alumni.uv.es

We describe a novel titanium phthalocyanine that shows no aggregation when anchored to nanocrystalline TiO2 films through its axial carboxylated ligand without the use of co-adsorbents; state selective electron injection into the TiO2 is demonstrated, resulting in efficient photocurrent generation in dye sensitised photoelectrochemical solar cells. Palomares Gil, Emilio J, epagil@alumni.uv.es

A series of potentially biologically active fluorinated uracil derivatives has been prepared in three steps from oxazolines and fluorinated nitriles with good chemical yields. Fustero Lardies, Santos, Santos.Fustero@uv.es ; Sanz Cervera, Juan Francisco, Juan.F.Sanz@uv.es ; Asensio Martinez, Amparo, Amparo.Asensio@uv.es

The new heteroaromatic compounds, 7,9-di(2-pyridyl)[1,2,3]triazolo[5',1':6,1]pyrido[3,2-d] pyrimidines 11a-c, were synthesized in two steps from readily available triazolopyridines 1a-c. Regioselective lithiation of 1a-c followed by treatment with 2-cyanopyridine gave a mixture of compounds 5a-c, and 11a-c in moderate to low yields, together with gums. Similar reactions with the triazolopyridine 1d gave as the only identified compound the triazolopyridine derivative 5d. Abarca Gonzalez, Belen, Belen.Abarca@uv.es ; Ballesteros Campos, Rafael, Rafael.Ballesteros@uv.es ; Chadlaoui, Mimoun, michad@alumni.uv.es

[EN] A new manganese( III) oxamato dimer possesing an unprecedented Mn-2(mu -O2CR)(mu -OH2. . .O2CR) core has been synthesised, structurally and magnetically characterised, and used as a catalyst for the oxidation of alkanes to alcohols and ketones by (BuO2H)-O-t and O-2 in CH2Cl2 at rt., This work was supported by the Dirección General de Enseñanza Superior e Investigación Científica (Spain) through projects PB97-1411 and PB97-1397. R. R. thanks the Ministerio de Ciencia y Tecnología (Spain) for a grant. We are specially thankful to Pedro Palanca for the assistance with the GLC measurements.

The tetracyclic scalarane skeleton 22 has been constructed from (S)-(+)-carvone using two intramolecular Diels–Alder reactions as key synthetic steps. Abad Somovilla, Antonio, Antonio.Abad@uv.es ; Agullo Blanes, M Consuelo, Consuelo.Agullo@uv.es ; Cuñat Romero, Ana Carmen, Ana.Cunat@uv.es ; Llosa Blasco, Maria Carmen, Carmen.Llosa@uv.es

Thermally stable porous aluminophosphates (ICMUV-3) with P/Al molar ratios in the range 0.15

A general study of the enantioselective protonation of prochiral enolates with 2-sulfinyl alcohols is reported. The modification of reaction conditions to reduce drastically the amount of chiral proton source needed to obtain a good enantiomeric excess is reported. The effects of the different factors controlling the stereoselectivity are clearly established. Different protocols for enolate generation are compared. Medio Simon, Mercedes, Mercedes.Medio@uv.es ; Aleman Lopez, Pedro Antonio, Pedro.Aleman@uv.es ; Gil Tomas, Jesus Javier, Jesus.J.Gil@uv.es ; Asensio, Aguilar Gregorio, Gregorio.Asensio@uv.es

We wish to report a simple procedure for the preparation of 5-substituted-thienopyridin-7-ones and 7-substituted-1,6-naphthyridin-5(6H)-ones, in good yields, from the dianions of 3-methylthiophene-2-carboxylic and 2-methylnicotinic acids on treatment with nitriles. Brun Sanchez, Eva Maria, Eva.M.Brun@uv.es ; Gil Grau, Salvador, Salvador.Gil@uv.es ; Parra Alvarez, Margarita, Margarita.Parra@uv.es

7-Arylhydroxymethyltriazolopyridines 3a-c and 4a-d were synthesized by regioselective lithiation of [1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridines 1 and 2 and subsequent trapping of the 7-lithioderivatives formed using aryl aldehydes as electrophiles. The structural relationship between compounds 3a-c and 4a-d and arylethanolamines suggested their consideration as potential cardiovascular agents. A preliminary evaluation as vascular smooth muscle relaxants was carried out. These compounds did not act as α1-adrenoceptor antagonists and were unable to block calcium entry through voltage-dependent calcium channels. Abarca Gonzalez, Belen, Belen.Abarca@uv.es ; Ballesteros Campos, Rafael, Rafael.Ballesteros@uv.es ; Ivorra Insa, Maria Dolores, Dolores.Ivorra@uv.es ; Valiente Bautista, Miguel, Miguel.Valiente@uv.es

A series of compounds made up by linking methylnaphthalene fragments at both ends of different polyamine chains have shown to behave as pH-regulated molecular machines driven by light and fluorescence emission studies have proved the formation of an excimer between the two naphthalene units whose appearance, fluorescence intensity and decay times depend on the pH value of the media. Albelda Gimeno, Maria Teresa, Teresa.Albelda@uv.es ; Garcia-España Monsonis, Enrique, Enrique.Garcia-Es@uv.es ; Soriano Soto, Concepción, Concepcion.Soriano@uv.es