Search

Harnup (Cerotonia siliqua L.) halk arasında sağlık alanında çeşitli kullanımları olan bir bitkidir. Bu çalışma kapsamında, harnup meyve ekstraktı, harnup pekmezi ve harnup özü formunun adenokarsinomik insan alveolar bazal epitel hücresi (A549) ve fare adipoz doku kökenli fibroblast (L929/R) hücrelerinde, toksisite ve nekroz/apoptoz etkileri değerlendirildi. Bu amaçla MTT ve DOUBLE STAİNİNG protokolüne göre uygun besiyerleri oluşturularak hazırlanan A549 VE L929 hücreleri tripan mavisi ile boyandıktan sonra sayılan hücreler; kuyucuk başına 10.000 hücre düşecek şekilde 48 well-plate'de kültüre edildi. Üzerlerine L929 ve A549 için %10 fötal bovine serum, % 1 penisilin/streptomisin içeren DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) eklendi. Hücreler 37 °C de % 5 CO2'li inkübatörde 24 saat inkübe edildi. 24 saatlik inkübasyonun ardından keçiboynuzu pekmezi ve özü 1/10,1/20,1/40 oranlarındaki farklı seyreltmelerle 3 farklı konsantrasyon ve 5 farklı doz olarak uygulandı. Yine aynı şekilde 24 saat önceden ekstrakte edilen harnup meyvesi 5 farklı doz olarak uygulandı. 24 saat inkübasyondan sonra plakaların içindeki vasat atıldı ve her bir kuyucuk başına 100 μl fenol kırmızısı besiyeri ve 50 μl MTT solüsyonundan eklendi. Solüsyon eklendikten sonra 2 saat etüvde bekletildi. 2 saatin sonunda MTT solüsyonu çekilip üzerine 100 µl izopropanol eklenip ELİSA okuyucuda 570 nm'de okutularak toksisite sonuçlarına bakıldı. Elde edilen sonuçlara göre; harnup ekstraktının uygulanan dozlarda hem L929 hücrelere hem de A549 hücrelerine karşı toksik etki göstermediği tespit edildi. L929 ve A549 hücrelerine harnup pekmezi ve özü direk uygulandığında yüksek oranda toksisiteye sebep olduğu görülmüştür. Bu nedenle 1/10, 1/20 ve 1/40 oranında seyreltilerek elde edilen solüsyonlar 200 μg/ml konsantrasyona kadar hücrelere uygulanmıştır. Sonuçlara göre seyrelme oranı arttıkça, toksisitenin her üç formda da düştüğü gözlendi. İkili boyama protokolünde ise apoptoz/nekroz sonuçlarına bakılmıştır. Sonuçlara göre gerek L929 hücrelerde gerekse A549 hücrelerinde nekrotik ölüm apoptotik ölüme göre daha yüksek oranda olduğu tespit edilmiştir. Özellikle harnup ekstraktında apoptoz yok denecek kadar düşük olduğu görülmüştür. Pekmez ve özünde apoptoz oranları birbirine yakın elde edilmiştir. Ayrıca nekroz oranı yine seyrelme oranına ve uygulanan doza bağlı olarak değiştiği gözlenmiştir. Yüksek oranlarda, nekroz yüksek olarak bulunurken, oran düştükçe nekrozun azaldığı görülmüştür. L929 fibroblast hücrelerinde apoptoz oranının A549 kanser hücrelerine göre daha yüksek olduğu görülmüştür. Harnup, ülkemiz şartlarında kolay yetiştirilebilen ve işlenebilen bir bitkidir. Çalışma kapsamında akciğer kanser hücrelerine yönelik etkileri de dikkate alınarak söz konusu bitkinin; tedavi ile uygulamalarda alternatif bir yaklaşım olarak ifade edilebileceği sonucuna ulaşılmıştır. Carob (Cerotonia siliqua L.) is a plant with various uses in the field of health among the public. The aim of this study was to evaluate the potential toxic, necrotic/apoptotic effects of carob (Cerotonia siliqua L.) fruit extract, syrup and essence on adenocarcinomic human alveolar basal epithelial cells (A549) and mouse adipose tissue derived fibroblast (L929) cells. For this purpose, in our MTT and DOUBLE STAİNİNG protocol experiments; A549 and L929 cells were prepared by forming suitable media, stained with trypan blue and seeded in 48 well-plate at 10,000 cellsper well. DMEM (containing 10% foetalbovine serum and 1% penicillin / streptomycin) were used for both cell cultures. The cells were incubated at 37 ° C in a 5% CO2 incubator for 24 hours. After 24 hours of incubation the carob syrup and essence; It was applied in 3 different concentrations and 5 different doses with 1/10, 1/20 and 1/40 different dilutions. In the same way, the extract of the carob extract, which was extracted 24 hours in advance, was applied at 5 different doses. After 24 hours of incubation, the residue in the plates was discarded and 100μl of phenol red and 50μl of MTT solution were added per well. After the solution was added, it was kept in the oven for 2 hours. After 2 hours, MTT solution was withdrawn, 100μl isopropanol was added and the ELISA reader was studied at 570 nm and toxicity results were examined. According to the results carob extract were not found to be toxic against both L929 cells and A549 cells at administered doses. High degree of toxicity was detected in L929 and A549 cells which carob syrup and essence were directly applied. Therefore, solutions obtained by diluting 1/10, 1/20 and 1/40 were applied to the cells up to a concentration of 200μg/ml. According to the results, as the dilution rate increased, the toxicity was observed to decrease in all three forms. Apoptosis / necrosis results were evaluated in the double staining protocol. According to the results, necrotic death in both L929 cells and A549 cells was higher than apoptotic death. Apoptosis in the carob extract were found to be especially low. In syrup and in essence, apoptosis ratios were found to be close to each other. In addition, the rate of necrosis was observed to vary depending on the dilution rate and the dose administered. In high doses, necrosis was found to be high, and necrosis was found to be decreased as it fell. The ratio of apoptosis in L929 cells was higher than that of A549 cells. Carob is a plant that can be easily cultivated and processed under the conditions of our country. Within the scope of the study, taking into consideration the effects on lung cancer cells; It can be expressed as an alternative approach in treatment with applications. 68

Didesildimetilamonyum klorid (DDAK) dialkilkuarterner amonyum bileşiğidir. Algisid, fungisit, bakterisit etkilidir. Bu çalışmanın amacı DDAK' ın rat duodenum, jejunum ve ileum düz kasları üzerine etkilerini araştırmak; böylece olası oral bir maruziyette sindirim sistemi üzerine olan etkilerini değerlendirmektir. Deneylerde 5-6 aylık 19 adet erkek Wistar albino sıçandan izole edilen 19' ar adet duodenum, jejunum ve ileum dokusu kullanılmıştır. İzole edilen duodenum, jejunum ve ileum kesitleri, içinde 10 ml tirod çözeltisi bulunan, 37°C' ye ayarlanmış izole organ banyosuna 1 g ön gerim ile asılmıştır. 1. Protokolde DDAK 10-8, 10-7, 10-6, 10-5, 10-4 M kümülatif (birikimli) derişimlerde 5 dakika ara ile uygulanmıştır. 2. Protokolde 10-9, 10-8, 10-7, 10-6, 10-5, 10-4 ve 10-3 M ACh uygulaması yapılmış (Kontrol grubu), daha sonra 3x10-7 M DDAK ile 15 dakika inkübe edilen dokuların üzerine 10-9-10-3 M ACh derişimleri uygulanmıştır. 3. Protokolde 1,71x10-5 M ACh (ACh' ın EC85 değeri) ile kasılma oluşturulan dokular üzerine 3 dk ara ile 10-8, 10-7, 10-6, 10-5, 10-4 M DDAK kümülatif (birikimli) derişimlerde uygulanmıştır. Kontrol olarak 1,71x10-5 M ACh ile kasılma oluşturulan dokular üzerine 3 dk ara ile distile su uygulaması yapılmıştır. Elde edilen verilerin değerlendirilmesinde 1. Protokolde her derişim için bazal çizgiye göre % kasılma, 2. Protokolde yine her derişim için bazal çizgiye göre % kasılma, ayrıca pD2 ve Emax değerleri, 3. Protokolde % gevşeme cevapları ölçülmüştür. Ayrıca uygulanan DDAK derişimlerinin 3 dk boyunca oluşturduğu kasılmaların frekansları değerlendirilmiştirİlk protokolden elde edilen bulgular 10-5 M' dan başlayarak özellikle 10-4 M DDAK derişimde duodenum, jejunum ve ileumda % kasılmaların azaldığını göstermiştir. 2. Protokol sonuçlarında kontrol ve DDAK uygulamasının ACh derişimlerin % kasılma pD2 ve Emax parametreleri arasında bir fark bulunamamıştır. 3. Protolde ise 1,71x10-5 M ACh ile kasılma oluşturulan dokular üzerine DDAK' ın duodenum, jejunum ve ileumda oluşturduğu % gevşeme cevapları kontrol grubuna göre jejunum (P 0.05). Frekans değerleri ise DDAK verilen grupta kontrol grubuna göre jejunum ve ileumda sayısal olarak daha az olarak ölçülmüştür (P> 0.05).Sonuç olarak DDAK özellikle 10-4 M derişimde hem spontan kasılmaları hem de ACh ile oluşturulan kasılmaları azaltmıştır. DDAK' ın etkisi derişime bağlı olarak artmıştır ve jejunum ve ileumu daha fazla etkilemiştir. Anahtar Kelimeler: Asetilkolin, didesildimetilamonyum klorid, duodenum, ileum, in vitro ,jejunum. Didecyldimethylammonium chloride (DDAK) is a dialkyl quaternary ammonium compound. It has algiside, fungicide, bactericide effects. The aim of this study was to investigate the effects of DDAC on rat duodenum, jejunum and ileum smooth muscles; thus to evaluate the effects on the digestive tract in a possible oral exposure. Totally 19 duodenum, jejunal and ileum tissues isolated from 19 male Wistar albino rats, which are 5-6 months old, were used in the experiments. Isolated duodenum, jejunum and ileum sections were suspended with 1 g of pre-tension in an isolated organ bath set at 37 ° C with 10 ml thyroid solution. In Protocol 1, DDAK was applied at cumulative concentrations of 10-8, 10-7, 10-6, 10-5, 10-4 with 5 minute intervals. In Protocol 2, 10-9, 10-8, 10-7, 10-6, 10-5, 10-4 ve 10-3 ACh was applied (Control group) in a cumulative manner, then 10-9 -10-3 M ACh concentrations were applied on the tissues incubated with 3x10-7 M DDAK for 15 minutes. In the protocol 3, cumulative 10-8, 10-7, 10-6, 10-5, 10-4 M DDAK concentrations were applied at 3 minute intervals on the tissues precontracted with 1,71x10-5 M ACh (EC85 value of ACh). As a control, distilled water was applied at 3 min intervals on the tissues which were contracted with 1,71x10-5 M ACh. In the evaluation of the obtained data contractions calculated taking basal line as 100 in protocol 1. In protocol 2 also % contractions for each concentration were calculated, additonally pD2 and Emax values were evaluated. In protocol 3, % relaxation responses were measured. Also the frequencies of the contractions formed by the applied DDAK concentrations for 3 minutes were evaluated.Findings obtained from the first protocol showed that % contractions of DDAK decreased in duodenum, jejunal and ileum, starting from 10-5 M and especially at 10-4 M concentration. No significant difference was found between % contraction, pD2 and Emax parameters of ACh concentrations of control and DDAK application. In the third protol,% relaxation responses of DDAK in duodenum, jejunum and ileum on tissues precontracted with 1,71x10-5 M ACh were found to be statistically higher in jejunum (P 0.05). Frequency values were measured to be insignificantly less in jejunum and ileum in the DDAC group than in the control group (P> 0.05).In conclusion, DDAK decreased both spontaneous contractions and ACh induced contractions, especially at 10-4 M concentration. The effect of DDAC increased depending on the concentration used, and DDAC had more effect on jejunum and ileum rather than duodenumKey words: acetylcholine, didecyl dimethyl ammonium chloride, duodenum, ileum, in vitro, jejunum 74

1. ÖZETBu arastırma, 31.03.2011 ile 30.04.2011 tarihleri arasında Đstanbul ilinde,Đstanbul Eczacı Odası onayı ve desteğiyle, eczane eczacılarına yüz yüze anket formudoldurularak yapılmıstır (Ek-1, Ek-2). Çalısmanın amacı, Đstanbul’un belirliilçelerindeki eczane eczacılarından 2005 yılı öncesi ve sonrası mezun olanlarayapılmıs olan anket çalısmasıyla, bu bölgelerdeki eczacıların ilaç güvenliğindekiyeni yapılanma ve farmakovijilans hakkındaki bilgi, bilinç ve farkındalık düzeyiniölçmek, bu konuda eczacıların farkındalıklarını arttırmak ve eczacıların advers etkibildirimlerinin arttırılmasına ve iyilestirilmesine yönelik katkı sağlamaktır.Anket çalısması gelisi güzel örnekleme yöntemi kullanılmıs, 78 adet eczaneeczacısıyla yapılmıs, Đstanbul’un çesitli semtlerine gidilmistir. Hastalardan bildirimalınan, en sık advers etki görülen ilaç grubu olarak sırasıyla, antidepresanlar, nonsteroidalantiinflamatuar ilaçlar, antibiyotikler, oral kontraseptifler, zayıflamadakullanılan ilaç grupları olduğu görülmüstür. Advers etki ile karsılasıldığında adversetki formunu nereden temin edeceği eczacılara sorulmus, %59 eczacı nereden teminedeceğini bilmediğini, %41 eczacı nereden temin edeceğini bildiğini belirtmistir.Mezun olma yıllarına göre istatistiksel açıdan belirli bir farklılık gözlemlenmemistir.Yapılan ve yapılacak olan mesleki eğitimlerle eczacının ilaç güvenliğiyle ilgiliizleyeceği adımlar gelisecektir.Eczacılara, bildirimleri ulastırmama nedenleri sorulmustur. En sık olaraksunulan nedenler, zamansızlık ve bildirimin nasıl yapılacağına dair bilgiyetersizliğidir. Eczacıların ilaç güvenliliği hususunda en fazla güven duyduğu vedaha iyi eğitim verebileceğini düsündükleri eğitim kurumları, eczacılık fakülteleridir.Eczacılara farmakovijilans, advers etki, bildirim formları hakkında bilgiverilmistir. 2005 sonrasında mezun olan eczacıların ilaç güvenliği kavramlarına olanfarkındalıklarının arttığı, farmakovijilans eğitiminin öğrenime girmesiyle ilaçgüvenliği hakkında genel bilgilerinin arttığı gözlemlenmistir. Bu konuda daha fazlaeğitime, bilgilendirilmeye ve çalısmaya ihtiyaç duyulduğu, eğitimlerle eczacılarınbilgi birikiminin artacağı öngörülmektedir.Anahtar Sözcükler: Eczacı, A2. SUMMARYINFORMATION OF COMMUNITY PHARMACISTS IN GIVEN DISTRICTSOF ISTANBUL ABOUT NEW STRUCTURING OF DRUG SAFETY ANDEVALUATION OF THEIR APPROACH TO PHARMACOVIGILANCEThis study was carried out as a face to face questionnary with pharmacists inIstanbul city in between 31.03.2011-30.04.2011, with the support of IstanbulPharmacists’ Chamber. Aim of the study is by using the questionnaire, to surveyinformation and awareness level of the pharmacists in given districts about the newstructuring of drug safety and to increase the awareness level, contribute to incrementand improving of adverse effect notice of pharmacists The questionnaire was carriedout with two group of pharmacists who are graduated before and after year 2005.The questionnaire was applied to 78 community pharmacists and the pharmacieswere located in the neighborhood of Istanbul. The most frequently reported drugclasses are, anti-depressants, non-steroidal anti inflamation drugs, antibiotics, oralcontraceptives, anti-obesite drugs. When pharmacists are being asked about how tofind the adverse drug reporting form, it is observed that 59% of pharmacists do notknow, 41% of parmacists know how to find reporting forms. There is no statisticaldifference according to the year of graduation. Past and future professionaleducations which are followed by pharmacists are improving the steps of drug safetyPharmacists are being asked about the reasons for not-transmitting the adversedrug reaction. Primary reasons are lack of time and information about how to reportthe reaction. Pharmacists mostly rely on pharmacy faculties for the better educationof adverse drug reaction and reporting.Pharmacists are informed about adverse drug reaction, reporting forms andpharmacovigilance. For the pharmacists who are graduated after 2005, it is observedthat information and the awareness of basic terms about drug safety is improvedmore than the other group. With implemention of pharmacovigilance education intofaculty programme, the information about drug safety improvement and awareness tobasic terms of drug safety has increased. There is a huge need for more education,information, studies and programmes about pharmacovigilance for well-informedhealthcare professionals.Key Words: Pharmacist, Advers Drug Reaction, Pharmacovigilance.dvers Etki, Farmakovijilans

Bu çalışmada Anadolu ırkı bal arısı (Apis mellifera anatoliaca) kolonilerinden, kovan önünden ve kovan içinden arı zehiri toplanması, toplanan arı zehirlerinin genel miktarları ile apamin, fosfolipaz A2 ve melittin miktarlarının belirlenmesi ve değerlendirilmesi amaçlandı. Bir arı çiftliğinden kovan önünden sekiz ve içinden 12 arı zehiri örneği, iki farklı cihazla, öğle (13:00-14:00 arası) ve akşam (17:00-18:00 arası) saatlerinde toplandı. Arı zehiri, numuneleri 280cm2 (Tip I) ve 480cm2 (Tip 2) toplama alanına sahip iki farklı cihazla toplandı. Arı zehirlerinin apamin, fosfolipaz A2 ve melittin analizi HPLC-DAD sistemi ile yapıldı. Her cihazın kendi içinde kovan önü ve içi ile öğle ve akşam toplanan miktarları arasında fark bulunmasına rağmen bunun istatistiki olarak önemli olmadığı belirlendi. Ancak Tip II arı zehiri toplama cihazı ile akşam toplanan numunelerin fosfolipaz A2 miktar ortalamasının öğle ortalamasından istatistiki olarak yüksek olduğu (p=0,048) tespit edildi. Pratik olması bakımından kovan içinden arı zehiri toplamanın daha avantajlı olduğu kanısına varıldı. Apamin, fosfolipaz A2 ve melittin oranlarının diğer benzer çalışma sonuçlarıyla uyumlu olduğu görüldü. The aim of the study was collection of bee venom samples from front and inside of the hive in Anatolian honey bees (Apis mellifera anatoliaca), to determine collected bee venom amounts, analyze of the samples for apamin, phospholipase A2 and melittin, and to evaluate obtained results. Totally 20 bee venom samples were collected consist of eight of honey bee samples were collected from front of the hive and 12 bee venom samples were collected from inside of the hive. Bee venom samples were collected by two kinds of collectors that have 280cm2 (Tip I) and 480cm2(Tip II) glass surface areas for bee venom collection at midday (13:00-14:00) and evening (17:00-18:00). Bee venom samples analyzed by HPLC-DAD system for apamin, phospholipase A2 and melittin. The amounts of bee venoms were different for Tip I for between front and inside of hive, and between midday and evening, but these differences were not significant. However, the phospholipase A2 amount of venom samples collected in evening with Tip II collector was higher than amount of midday and this difference was significant (p=0.048) as statistically. Apamin, phospholipase A2 and melittin results were similar with literatures results.

Amaç: Çalışmada, ratlarda parasetamol ile oluşturulan hepatoksisite ve oksidatif stres üzerine oleuropeinin koruyucu etkileri araştırıldı. Gereç ve Yöntem: Çalışmada Aydın Adnan Menderes Üniversitesi Veteriner Fakültesi Deney Hayvanları Üretim ve Araştırma Laboratuvar`ından temin edilen, canlı ağırlığı 200-250 gr aralığında değişen 5 aylık erkek toplam 48 Wistar Albino rat kullanıldı. Ratlar kontrol, parasetamol (3 g/kg/gün), oleuropein (15 mg/kg/gün), parasetamol+oleuropein (sırası ile 3+15; 3+30; 3+50 mg/kg/gün) ve parasetamol+N-asetilsistein (3+150 g/kg/gün) uygulaması olacak şekilde 6 gruba ayrıldı (n=8). Belirtilen ilaç miktarları ratlara oral ve tek doz olarak uygulandı. Uygulamadan 24 saat sonra, biyokimyasal analizler için kan örnekleri ile histolojik ve oksidan (malondialdehit (MDA) ve antioksidan (glutatyon (GSH), katalaz (CAT), süperoksit dismutaz (SOD)) parametre analizleri için karaciğer doku örnekleri toplandı. Bulgular: Oleuropeinin (15 mg/kg/gün) karaciğerde nekrotik alanların küçülme sağladığı; ancak, hepatositlerde şişme, vakuoler yapı ve kordon yapısında bozulmalar olduğu ve yüksek dozda oleuropeinin (30 mg/kg/gün) ve parasetamol+N-asetilsistein uygulamasının karaciğer üzerinde daha iyi koruyucu etki gösterdiği görüldü. Parasetamol grubunda AST (P=0,020), ALT (P=0.012)) bilirubin (P=0,039), LDH (P=0,049), üre (P=0,049) ve kreatin (P=0,011) seviyeleri ile MDA (P=0,046) düzeyinin anlamlı olduğu gözlendi. Karaciğer CAT düzeyinin parasetamol+oleuropein (15 ve 30 mg/kg/gün) ve parasetamol+NAC gruplarında, parasetamol grubuna göre düşük ve anlamlı (P=0,022) olduğu belirlendi. Sonuç: Çalışmada karaciğerde parasetamolün yol açtığı hepatotoksisite ve oksidatif hasarı karşı oleuropein uygulamasının etkinlik sağlayabileceği ve olası karaciğer hasarını azaltmada kulanılabileceği; ancak, bunun farklı dozlarda ve uygulama sürelerinde genişletilmiş değerlendirme parametreleri ile desteklenmesi kanatine varılmıştır. Bu kapsamda elde edilecek sonuçlar oleuropeinin ekonomik ve ulusal kaynaklı yeni bir alternatif koruyucu farmakolojik madde modelinin geliştirilmesine katkı sağlayabilir. Objective: In the study, the protective effects of oleuropein on hepatoxicity and oxidative stress induced by paracetamol in rats were investigated. Material and Methods: In the study, a total of 48 Wistar Albino rats, 5 months old male, with a bodyweight of 200-250 g were obtained from the Experimental Animal Production and Research Laboratory of Aydın Adnan Menderes University, Faculty of Veterinary Medicine, were used. Rats were control, paracetamol (3 g/kg/day), oleuropein (15 mg/kg/day), paracetamol+oleuropein (3+15; 3+30; 3+50 mg/kg/day, respectively) and paracetamol+N - acetylcysteine (3+150 g/kg/day) application was divided into 6 groups (n=8). The specified drug amounts were administered to the rats orally and as a single dose. 24 hours after administration, blood samples were collected for biochemical analyzes and liver tissue samples were collected for histological and oxidant (malondialdehyde (MDA) and antioxidant (glutathione (GSH), catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD)) parameter analyses. Results: Oleuropein (15 mg/kg/day) provides reduction of necrotic areas in the liver; however, it was observed that hepatocytes had swelling, vacuolar structure, and cord structure deterioration, and high-dose oleuropein (30 mg/kg/day) and paracetamol+N-acetylcysteine administration had better protective effects on the liver. In the paracetamol group; AST (P=0.020), ALT (P=0.012)), bilirubin (P=0.039), LDH (P=0.049), urea (P=0.049) and creatine (P=0.011) levels and MDA (P=0.046) levels was found to be significant. Liver CAT level was determined to be lower and significant (P=0.022) in the paracetamol+oleuropein (15 and 30 mg/kg/day) and paracetamol+NAC groups compared to the paracetamol group. Conclusion: In the study, it was determined that oleuropein administration could provide efficacy and reduce possible liver damage against hepatotoxicity and oxidative damage caused by paracetamol in the liver; however, it has been found to be supported by extended evaluation parameters at different doses and administration times. The results to be obtained in this context may contribute to the development of a new alternative preservative pharmacological model of oleuropein of economic and national origin KABUL VE ONAY …..i TEŞEKKÜR ii ÖZET…… iii ABSTRACT iv SİMGELER ve KISALTMALAR DİZİNİ viii ŞEKİLLER DİZİNİ x RESİMLER DİZİNİ xi TABLOLAR DİZİNİ xii 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 2 2.1. Karaciğerin Embriyonal Gelişimi 2 2.1.1. Karaciğer Histolojisi 2 2.1.2. Karaciğerin Fonksiyonları 6 2.1.3. Karaciğer Toksisitesi 6 2.2. NSAİİ İlaçlar ve Etki Şekilleri 8 2.2.1. NSAİİ ların Yan Etkileri 9 2.3. Parasetamol Kısa Tarihçesi 9 2.3.1. Parasetamol Yapısı Ve Özellikleri 9 2.3.2. Parasetamol Farmakolojik Etki Şekli 10 2.3.3. Parasetamol Farmakokinetik Ve Metabolizma 12 2.3.4. Parasetamol Yan Etkileri 14 2.3.5. Parasetamol Hepatoksisitesi 14 2.3.6. Parasetamol Toksikasyonunda Klinik Bulgular 17 2.3.7. Parasetamol Toksisitesinde Tedavi 17 2.4. N-Asetil Sistein (NAC) 17 2.5. Oleuropein 18 2.6. Serbest Radikaller ve Oksidatif Stres 21 2.6.1. Serbest Radikallerin Hücre Membran Lipitlerine Etkileri……………………….23 2.6.2. Serbest Radikallerin Hücre Proteinlerine Etkisi 23 2.6.3. Serbest Radikallerin DNA Üzerine Etkileri 24 2.7. Antioksidanlar 24 3. GEREÇ VE YÖNTEM 26 3.1. Gereç 26 3.1.1. Cihazlar 26 3.1.2. Kullanılan Kimyasal Maddeler 26 3.1.3. Hayvan Materyali 26 3.2. Yöntem 28 3.2.1. Oksidan ve Antioksidan Parametrelerin Analizi 28 3.2.1.1. Dokuların Homojenizasyonu 28 3.2.1.2. Total Protein Analizi 28 3.2.1.3. Katalaz (CAT) Analizi 29 3.2.1.4. İndirgenmiş Glutatyon (GSH) Analizi 29 3.2.1.5. Süperoksit Dismutaz (SOD) Analizi 29 3.2.1.6. Malondialdehit (MDA) Analizi 30 3.2.1.7. Biyokimyasal Analizler 30 3.2.2. Histolojik Yöntem 30 3.2.2.1. Üçlü Boyama Methodu 31 3.2.2.2. Periyodik Asit-Schiff (PAS) Methodu 31 3.2.3. İstatistiksel Değerlendirme 32 4. BULGULAR 33 4.1. Serum Biyokimyasal Parametre Analizlerine Ait Bulgular 33 4.2. Oksidan ve Antioksidan Paramaetre Analizlerine Ait Bulgular 35 4.3. Histolojik Bulgular 35 5. TARTIŞMA 41 6. SONUÇLAR VE ÖNERİLER 45 KAYNAKLAR 46 BİLİMSEL ETİK BEYANI…………………………………………………………….64 EKLER 65 Ek 1 (ADÜ HADYEK) ………………………………………………………………...65 Ek 2 (Danışma Değişikliği ve İkinci Danışman Atama Kararı) ……………………….66 ÖZ GEÇMİŞ ………………………………………...………………….......……….... 67

Bu çalışmanın amacı, streptozotosin ile diyabet oluşturulmuş erkek ratlarda, arı sütünün artan dozlarda intragastrik sonda uygulanması ile olası antihiperglisemik, antioksidan ve DNA hasarındaki koruyucu etkinliğini değerlendirmektir. Bu çalışmada 330-400 g ağırlığında erişkin 38 adet Sprague dawley erkek rat kullanıldı. 50mg/kg streptozotosin intraperitoneal enjeksiyonla uygulanarak diyabet oluşturuldu. Kan glukoz düzeyi 200mg/dl üzerinde olan ratlar diyabetik olarak kabul edildi. Arı sütü sağlıklı arı sütü (Sas) grubuna 300 mg/kg, diyabetik üç gruba (Das50, Das150, Das300), sırasıyla, 50-150-300 mg/kg dozlarında, 2ml %0,9 NaCl solüsyonu sağlıklı kontrol (Sk) ve diyabetik kontrol (Dk) gruplarına 28 gün boyunca intragastrik sonda ile uygulandı. DNA hasarının değerlendirilmesi için kan numunelerinden comet analizi yapıldı ve kuyruk momenti ile kuyruk yüzdesi parametreleri incelendi. Oksidatif stresin değerlendirilmesi için karaciğer numunelerinden Süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CAT), İndirgenmiş glutasyon (GSH) ve malondialdehit (MDA) parametreleri incelendi. Das300 grubunda canlı ağırlık ölçümlerinde haftalar arası anlamlı farklılık gözlemlenmedi (p=0,307). Das300 grubunda kan glukozu ölçümlerinde haftalar arası anlamlı farklılık gözlenmedi. Dk grubuna göre Das50, Das150 ve Das300 gruplarında kuyruk momenti ve kuyruk yoğunluğu verilerinde anlamlı bir azalma saptanmıştır (p=0,001). Das gruplarında SOD düzeyinin anlamlı olarak arı sütü dozuna bağlı arttığı saptanmıştır (p=0,002). Yine, Das gruplarında CAT ve GSH düzeyinin anlamlı olarak arı sütü dozuna bağlı arttığı saptanmıştır. Das150 grubunda MDA düzeyinin anlamlı olarak azaldığı saptanmıştır. Arı sütünün diyabete bağlı gelişen oksidatif stres ve DNA hasarını azaltabileceği, canlı ağırlık kaybını kısmen engelleyebileceği sonucuna varılmıştır. Objective: The aim of this study was to evaluate the possible antihyperglycemic, antioxidant and protective effects of DNA damage by administering increasing doses of royal jelly by intragastric tube in streptozotocin-induced diabetic male rats. Material and Methods: In this study, 38 adult Sprague dawley male rats weighing 330-400 g were used. Diabetes was induced by administering 50 mg/kg streptozotocin by intraperitoneal injection. Rats with blood glucose levels above 200mg/dl were considered diabetic. Royal jelly was given at doses of 300 mg/kg to healthy royal jelly (Sas) group, 50-150-300 mg/kg to three diabetic groups (Das50, Das150, Das300), 2ml 0.9% NaCl solution for healthy control (Sk) and diabetic control (Dk) groups were administered with an intragastric tube for 28 days. For the evaluation of DNA damage, comet analysis was performed from blood samples and tail moment and tail percentage parameters were examined. Superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), reduced glutathione (GSH) and malondialdehyde (MDA) parameters from liver samples were examined for the evaluation of oxidative stress. Results: In the Das300 group, no significant difference was observed between weeks in body weight measurements (p=0.307). There was no significant difference between weeks in blood glucose measurements in the Das300 group. A significant decrease was found in the tail moment and tail density data in the Das50, Das150 and Das300 groups compared to the Dk group (p=0.001). It was determined that the SOD level increased significantly in the Das groups (p=0.002). Again, ıt was determined that CAT and GSH levels increased significantly in Das groups. It was determined that MDA level decreased significantly in the Das150 group. Conclusion: It has been concluded that royal jelly can reduce oxidative stress and DNA damage due to diabetes and partially prevent body weight loss. TEŞEKKÜR ii İÇİNDEKİLER iii SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ vi ŞEKİLLER DİZİNİ…………………………………………………………………………..vii RESİMLER DİZİNİ viii TABLOLAR DİZİNİ ixx ÖZET………………………………………………………………………………………..…x ABSTRACT……………………….....……………………………………………………….xi 1. GİRİŞ 1 2.GENEL BİLGİLER 4 2.1. Diyabet 4 2.1.1. Diyabet Tanımı 4 2.1.2. Diyabetin Epidemiyolojisi 4 2.1.3. Diyabetin Sınıflandırılması 6 2.1.3.1.Tip-1 Diyabet (IDDM) 6 2.1.3.2. Tip 2 Diyabet (DM) 7 2.1.3.3. Gestasyonel Diyabet 9 2.1.3.4. Spesifik Nedenlere Bağlı Diyabet Tipleri 10 2.1.4. Diyabetin Komplikasyonları 10 2.1.4.1. Hipoglisemi 11 2.1.4.2. Diyabetik Ketoasidoz 11 2.1.4.3. Hiperosmolar Hiperglisemik Durum 11 2.1.4.4. Kronik Komplikasyonlar 12 2.1.4.5. Diyabetik Retinopati 12 2.1.4.6. Diyabetik Nefropati 12 2.1.4.7. Diyabetik Nöropati 13 2.1.4.8. Kardiyovasküler Hastalık 13 2.2. Balın Kimyasal Bileşimi, Propolis ve Arı Sütü 13 2.2.1. Arı Sütü ve Faydaları 16 2.2.1.1. Antimikrobiyal Etkinlik 18 2.2.1.2. Yara İyileştirici Etkinlik 19 2.2.1.3. Antioksidan Etkinlik 19 2.2.1.4. Antikanser Etkinlik 20 2.2.1.5. İmmünomodülatör ve Antienflamatuar Etkinlik 21 2.2.1.6. Antihiperlipidemik Etkinlik 21 2.2.1.7. Antihipertansiyon Etkinlik 23 2.2.1.8. Östrojenik Etkinlik 23 2.3. Diyabet ve Arı Sütü………………………………………………………………………23 3. GEREÇ VE YÖNTEM 26 3.1. Gereç 26 3.1.1. Kullanılan Kimyasal Maddeler 26 3.1.2. Cihazlar 27 3.2.Yöntem……………………………………………………………………………………29 3.2.1. Deney Hayvanlarının Bakımı 29 3.2.2. Deney Gruplarının Oluşturulması 29 3.2.3. Hayvan Deneyinin Yürütülmesi………………………………………………………..29 3.2.4. Canlı Ağırlık Ölçümü 32 3.2.5. Kan Glukozu Ölçümü………………………………………………………………….31 3.2.6. Deneyin Sonlandırılması……………………………………………………………….32 3.2.7. Comet Analizi 32 3.2.8. Antioksidan/Oksidan Parametre Analizleri 33 3.2.8.1. Doku Homojenizasyonu 33 3.2.8.2. Süperoksit Dismutaz (SOD) Analizi 33 3.2.8.3. İndirgenmiş Glutasyon (GSH) Analizi 33 3.2.8.4. Katalaz (CAT) Analizi 33 3.2.8.5. Malondialdehit (MDA) Analizi 33 3.2.8.6. Total Protein Analizi 33 3.3. İstatistiksel Analiz 35 4. BULGULAR 36 4.1. Canlı Ağırlık Ölçümü 36 4.2. Plazma HbA1c Düzeyleri ve Kan Glukozu Ölçümleri 39 4.3. Comet Analizi 39 4.4. Antioksidan/Oksidan Parametreler………………………………………………………46 5. TARTIŞMA 49 6. SONUÇ 52 KAYNAKLAR 53 EK-1 (ADÜ-HADYEK)……………………………………………………………………...68 BİLİMSEL ETİK BEYANI 69

Veteriner hekimliğinde yaygın olarak kullanılan antimikrobiyal ilaçlar, bilinçsiz kullanılmaları halinde hayvansal gıdalarda kalıntıya neden olabilmektedir. Gıdalardaki ilaç kalıntıları küresel etkilere sahip, ciddi bir halk sağlığı sorunudur. Besi hayvanlarında yapılan rutin kalıntı analizleri, çoğunlukla kesim sonrası elde edilen, gıda değeri olan dokular üzerinden yürütülmektedir. Kalıntı varlığının, kesim öncesinde alınan biyolojik örneklerden tespit edilmesi, sürecin yönetilebilir olmasını sağlayacaktır. Bu çalışmanın amacı, terapötik dozlarda antimikrobiyal uygulanmış besi danalarının kesim öncesinde alınan serum, ağız sıvısı ve dışkı gibi biyolojik örneklerinde kalıntı varlığının biochip array tekniği ile hızlı ve pratik bir şekilde tespit edilip edilemediği; yasal arınma süreleri sonunda kesime gönderilen hayvanların karaciğer, böbrek ve kas örneklerinde tespit edilen antimikrobiyallerin maksimum kalıntı limitlerini aşıp aşmadığı ve bu kapsamda prospektüste belirtilen yasal arınma sürelerinin pratikle uyumlu olup olmadığının belirlenmesidir. Çalışmada her bir antimikrobiyal için 4 adet besi danasından oluşan bir çalışma grubu oluşturulmuş ve toplamda 32 adet besi danası ile çalışılmıştır. Veteriner hekimliğinde sıklıkla kullanılan 8 farklı antimikrobiyal ilacın (oksitetrasiklin, seftiofur, enrofloksasin, tilosin, tilmikosin, florfenikol, penisilin G ve amoksisilin) ticari preparatları, prospektüs bilgileri doğrultusunda, deney grubunda bulunan besi danalarına uygulanmıştır. Numune toplama günleri, antimikrobiyallerin yasal arınma sürelerine göre belirlenmiştir. Kesim öncesinde serum, ağız sıvısı ve dışkı; kesim sonrasında ise karaciğer, böbrek ve kas örnekleri alınarak, bir tarama yöntemi olan biochip array tekniği ile analizleri yapılmıştır. Pozitif sonuçların bir kısmı LC-MS/MS yöntemi ile doğrulanmıştır. Biochip array sonuçlarına göre, serumda oksitetrasiklin, enrofloksasin, tilosin, tilmikosin, florfenikol, penisilin G ve amoksisilinin; ağız sıvısında oksitetrasiklin, seftiofur, enrofloksasin, tilosin ve tilmikosinin; dışkı örneklerinde ise tilosin ve florfenikolün tespit edilebildiği belirlenmiştir. Yasal arınma süresi sonunda alınan karaciğer, böbrek ve kas örneklerinde antimikrobiyallerin tespit edilebildiği, tilosin hariç, maksimum kalıntı limitlerini aşmadığı ve prospektüste belirtilen yasal arınma süreleriyle uyumlu olduğu tespit edilmiştir. Tilosinin karaciğer ve böbrek örneklerinde tespit edilen konsantrasyonları, LC-MS/MS ile doğrulanmış ve sonuçların maksimum kalıntı limitlerini aştığı belirlenmiştir. Bu kapsamda, tilosinin prospektüste belirtilen yasal arınma sürelerinin yetersiz kalabileceği ve yasal arınma sürelerinin daha kapsamlı çalışmalarla gözden geçirilmesi gerektiği görülmüştür. Sonuç olarak, antimikrobiyal ilaç kalıntılarının, sığırların kesim öncesi ve sonrası alınan örneklerde biochip array yöntemi ile hızlı ve pratik bir şekilde tespit edilebildiği belirlenmiştir. Kullanılan yöntemin tarama testi olmasından dolayı, kalıntı varlığının sağlıklı bir şekilde değerlendirilebilmesi için elde edilen pozitif sonuçların kromatografik yöntemlerle doğrulanması gerektiği görülmüştür. Antimicrobial drugs, which are widely used in veterinary medicine, can cause residues in animal-origin foods if they are used unconsciously. Antibiotic residues in food are a serious public health problem with global implications. Routine residue analysis in livestock are carried out mostly on food value tissues obtained after slaughtering. Detection of antibiotic residues in biological samples taken before slaughter will ensure that the presence of residues is manageable. Thus, an environment of trust might be occurred for food safety, public health and exports. Aim of this study to determined whether the presence of residues could be detected in biological samples such as serum, oral fluid and feces taken before slaughter from beef cattles by biochip array, practically. Beef cattles were treated with therapeutic doses. In addition, aimed to asses whether the antimicrobial drug concentrations detected in the liver, kidney and muscle samples of the animals exceed the maximum residue limits at the end of the withdrawal times. In this way, it will be evaluated the compatibility of the withdrawal periods of antimicrobials with practice. Commercial preparations of 8 different antimicrobial drugs (oxytetracycline, ceftiofur, enrofloxacin, tylosin, tilmicosin, florfenicol, penicillin G and amoxicillin), which are frequently used in veterinary medicine, were applied to totally 32 beef cattle (8 groups of 4 each) in accordaning to prospectus information. Sample collection days were determined by considering the withdrawal times of the applied antimicrobials. Before slaughter serum, oral fluid, and feces; after the slaughtering liver, kidney, and muscle samples were taken and analyzed with the biochip array technique. Some positive samples were confirmed by LC-MS/MS. According to the biochip array results, determined that could be detected of oxytetracycline, enrofloxacin, tylosin, tilmicosin, florfenicol, penicillin G and amoxicillin in serum; oxytetracycline, ceftiofur, enrofloxacin, tylosin and tilmicosin in oral fluid; tylosin and florfenicol in feces samples. At the end of the withdrawal period, it was determined that the antimicrobials detected in the liver, kidney and muscle samples did not exceed the maximum residue limit with the exception of tylosin and the withdrawal periods were compatible. Concentrations of tylosin in two liver and one kidney samples determined by biochip array technique were confirmed by LC-MS/MS and it was determined that the results exceeded the maximum residue limits. Withdrawal time of tylosin specified in the prospectus may be insufficient and should be reviewed with more comprehensive studies. As a result, determined that antimicrobial residues can be detected quickly and practically in the samples taken before and after slaughter by the biochip array based immunoassay method. The biochip array technique used in the study is the screening test, so that it is necessary to confirm the positive results by chromatographic methods in order to evaluate the presence of antimicrobial residues accurately.

Amaç: Micromeria fruticosa subsp. brachycalyx bitkisinin metanol ekstresinin potansiyel antioksidan, antienflamatuvar, analjezik ve antispazmodik aktiviteleri ile sitotoksik ve genotoksik etkisinin incelenmesi hedeflenmektedir. Gereç ve yöntem: Bitki ekst

Manda sütü, gıda teknolojisinde kullanılan sütler arasında en yüksek yağ oranına sahiptir. Günümüzde egzoz dumanı, atık su ile sulama, endüstriyel ve madencilik faaliyetleri gibi birçok nedenden dolayı toprakta önemli miktarda ağır metaller bulunabilmektedir. Bu metaller hayvan ve insan sağlığını önemli ölçüde etkilemektedir. Bu çalışmanın amacı, Afyonkarahisar ilinden toplanan 50 çiğ manda sütünde Al, Cr, Mn, Fe, Co, Cu, Zn, As, Se, Mo, Ag, Cd, Hg ve Pb gibi metallerin/ağır metallerin varlığını ve seviyesini ICP-MS ile belirlemektir. Süt örneklerinde Al, Cr, Mn, Fe, Co, Cu, Zn, Se ve Mo seviyesi sırasıyla 0.098, 0.001, 0.042, 0.331 0.001 0.076, 4.116, 0.011 ve 0.022 ppm olarak tespit edilmiştir. Ağır metallerin (Pb, As, Ag, Cd ve Hg) ise tespit edilebilir limitin altında olduğu belirlenmiştir. Bu durum, manda yetiştiriciliğinin ve süt üretiminin ağır metal kontaminasyonundan uzak koşullar altında gerçekleştirildiğini göstermektedir. Ayrıca, diğer metal seviyelerindeki farklılıklar hayvanların beslenmesi ve çevresel koşullardan kaynaklanabilir. Buffalo milk has the highest value of fat ratio among milk used in food technology. Today, a significant amount of heavy metal found in the soil due to many reasons such as exhaust fumes, wastewater irrigation, industrial and mining activities. Therefore, the health of animal and human is significantly affected. The aim of this study was to determine the presence and contamination level of metals/heavy metals as Al, Cr, Mn, Fe, Co, Cu, Zn, As, Se, Mo, Ag, Cd, Hg, and Pb in 50 raw buffalo milk samples obtained from Afyonkarahisar by using ICP-MS instrument. Contamination level of milk samples with Al, Cr, Mn, Fe, Co, Cu, Zn, Se, and Mo was detected as 0.098, 0.001, 0.042, 0.331, 0.001, 0.076, 4.116, 0.011, and 0.022 ppm respectively. In addition, contamination level of Pb, As, Ag, Cd, and Hg was determined under LOD. This suggests that buffalo breeding and milk production are performed under suitable conditions preventing from heavy metal contamination. It is also assessed that the quantities and differences in other metal levels detected in the analysis may depend on the feeding of the animals and environmental conditions.

WOS: 000441517900001, PubMed ID: 30151072, Depression and anxiety are recognized as public health problems. Epidemiological studies have shown that depression and anxiety often occur during reproductive ages between 20 and 60 years of age in males. Trazodone is one of the most frequently prescribed drugs in the treatment of depression and anxiety. Drugs used in repeated doses also play a role in the etiology of infertility. In our study, it was aimed to identify the possible toxic effects of trazodone on male rats and elucidate the underlying mechanisms. Vehicle or trazodone (5, 10, and 20 mg/kg/day) was administered to rats for 28 consecutive days (n = 8 per group). At the end of that period, sperm concentration, motility, morphology, and DNA damage were determined and testicular morphology was assessed histopathologically in rats. Additionally, we investigated hormonal status by determining serum testosterone, FSH, and LH levels and oxidative stress by determining glutathione and malondialdehyde levels in testicular tissue to elucidate mechanisms of possible reproductive toxicity. According to our results, sperm concentration, sperm motility, and normal sperm morphology were decreased; sperm DNA damage was increased in trazodone-administered groups. Degenerative findings on the testicular structure were observed after trazodone administration in rats. Additionally, serum FSH, LH, and testosterone levels were elevated in the trazodone-administered groups. Increased MDA levels were the signs of enhanced oxidative stress after trazodone administration in testis tissues. Thus, we concluded that trazodone induced reproductive toxicity in male rats; this reproductive toxicity was accompanied by oxidative stress and hormonal changes, which are considered as important causes of reproductive disorders.

New silver(I) 5,5-diethylbarbiturate (barb) complexes with a series of bis(diphenylphosphino)alkanes such as 1,1-bis(diphenylphosphino)methane (dppm), 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane (dppe), 1,3-bis-(diphenylphosphino)propane (dppp) and 1,4-bis(diphenylphosphino)butane (dppb) were synthesized and characterized. [Ag-2(barb)(2)(mu-dppm)(2) (1), [Ag-2(barb)(2)(mu-dppe)(DMSO)(2)] (2) and [Ag-2(barb)(2)( dppp)2](3) were binuclear, while [Ag(barb)(mu-dppb)] (4) was a coordination polymer. 1-4 effectively bind to the G/C rich region of the major groove of DNA and interact with BSA via hydrophobic interactions in accordance with molecular docking studies. All complexes displayed significant DNA cleavage in the presence of H2O2. 1-4 exhibited more specificity against Gram-positive bacteria than Gram-negative bacteria, but 2 targets both bacterial strains, being comparable to AgNO3 and silver sulfadiazine. Complex 1 has a strong growth inhibitory effect on A549 cells, while 2 and 3 exhibit considerable cytotoxicity against MCF-7 cells. The complexes showed high accumulation in the cytosol fraction of the cells. Mechanistic studies showed that 1 and 2 display effective cell growth inhibition by triggering S and G2/M phase arrest, induce apoptosis via mitochondrial pathways and also damage to DNA due to the overproduction of ROS. (C) 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Endotoksemi kanda Gram negatif bakteri hücre duvarı birleşeni olan lipopolisakkarit (LPS)'in varlığıdır. Bu çalışmanın temel amacı, koyunlarda Escherichia coli LPS'i ile indüklenmiş endotoksemi modelinde destek tedavi (DT)'nin marbofloksasinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerini belirlemektir. Buna ek olarak marbofloksasinin Escherichia coli, Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp. ve Staphylococcus aureus'a karşı minimum inhibitör konsantrasyonları (MİK)'nı tespit etmek ve bu çalışmadan elde edilen farmakokinetik ile MİK verilerini kullanarak endotoksemi tedavisinde marbofloksasinin farmakokinetik-farmakodinamik (PK-PD) ilişkisi hakkında bilgi edinmektir. Araştırma üç aşamalı çapraz farmakokinetik dizayna göre gerçekleştirildi. Her aşama arasında 15 günlük arınma periyodu uygulandı. Birinci aşamada marbofloksasin (10 mg/kg) intravenöz (IV) yolla uygulandı (MB grup). İkinci aşamada marbofloksasin (IV) uygulanmasıyla eş zamanlı DT (laktalı ringer + dekstroz %5 + sodyum klorür %0.45, IV, 20 ml/kg/saat, deksametazon 0.5 mg/kg, SC) uygulanırken (MB+DT grup), üçüncü aşamada ilk olarak Escherichia coli LPS'i (E. coli O55:B5, 10 µg/kg, 30 dk) damar içi infüze edildi ve uygulamasını takiben marbofloksasin (IV) ve DT eş zamanlı uygulandı (LPS+MB+DT grup). Bütün gruplarda marbofloksasin uygulama öncesi 0.(kontrol) ve takiben 0.5., 1., 2., 4., 8., 12., 24. ve 48. saatlerinde vücut ısısı ölçüldü. Ayrıca 0. (kontrol), 0.5, 1., 2., 4., 6., 8., 12., 24., 36., 48., 72. ve 96. saatlerinde hemogram, kan gazı ve biyokimyasal analizler ile 0. (kontrol), 0.083, 0.167, 0.25, 0.333, 0.417, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48, 72 ve 96. saatlerde ise farmakokinetik analizler için kan örnekleri alındı. Hemogram analizler kan hücreleri sayım cihazında, biyokimyasal analizler otoanalizatörde ve kan gazı analizleri ise kan gazı analiz cihazında ölçüldü. Kan marbofloksasin miktarı HPLC-UV ile ölçüldü. MB ve MB+DT gruplarında vücut ısısında değişim belirlenmezken (P>0.05), LPS+MB+DT grubunda 2. ve 4. saatlerde önemli düzeyde yükseldiği belirlendi (P0.05), MB+DT grubunda trombosit sayısında ve LPS+MB+DT grubunda akyuvar düzeyinde anlamlı değişimler belirlendi (P16 µg/mL, M. haemolytica için 0.016->16 µg/mL, P. multocida için 0.016-1 µg/mL, K.pneumoniae için 0.016-0.25 µg/mL, Salmonella spp. için 0.031-0.063 µg/mL ve S. aureus için 0.031–1 µg/mL olarak belirlendi. EAA0-24/MİK oranları Gram negatif bakteriler için MİK konsantrasyonu sırasıyla ≤0.28, ≤0.28 ve ≤0.55 µg/mL olarak belirlenirken, Gram pozitif bakteriler (Staphylococcus aureus vb.) için MİK konsantrasyonu sırasıyla ≤0.58, ≤0.58 ve ≤1.15 µg/mL olarak belirlendi. Sonuç olarak sağlıklı koyunlara DT uygulanmasının marbofloksasinin farmakokinetiği üzerine etkisinin olmadığı, ancak endotoksemik koyunlarda marbofloksasinin farmakokineği ve dolayısı ile terapötik etkinliğinde değişim gözlenebileceği ifade edilebilir. Bununla birlikte, marbofloksasinin PK ve PD etkisinin, tek ve DT ile birlikte uygulanmasını takiben doğal enfekte septisemik koyunlarda belirlenmesi gerekir.Anahtar sözcükler: Koyun; Endotoksemi; Marbofloksasin; Destek tedavi; Farmakokinetik; Farmakodinamik Endotoxemia is the presence of lipopolysaccharide (LPS), a Gram-negative bacterial cell wall component in the blood. The main purpose of this study is to determine the effects of supportive therapy (ST) on the pharmacokinetics of marbofloxacin in the model of endotoxemia induced by Escherichia coli LPS in sheep. In addition to detect minimum inhibitory concentrations (MIC) of marbofloxacin against Escherichia coli, Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp and Staphylococcus aureus, and to learn about the pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK/PD) relationship of marbofloxacin in the treatment of endotoxemia using the pharmacokinetics and MIC data obtained from this study. The research was carried out according to the three-stage cross pharmacokinetic design. A 15-day washout period was applied between each stage. In the first stage, marbofloxacin (10 mg / kg) was administered intravenously (IV) (MB group). In the second period, marbofloxacin is applied co-administered with ST (lactated ringer + dextrose 5% + sodium chloride 0.45%, 20 mL/kg, IV, 20 ml/kg/h, dexamethasone 0.5 mg/kg, SC) (MB + ST group) while in the third periods, Escherichia coli LPS (E. coli O55: B5, 10 µg / kg, 30 min) was infused intravenously, and following administration, marbofloxacin (IV) and ST were applied simultaneously (LPS + MB + ST group). Body temperature was measured in all groups at 0. (control) before and after 0.5, 1., 2., 4., 8., 12., 24., and 48 hours after marbofloxacin administration. Also for hemogram, blood gas and biochemical analysis at 0. (control), 0.5, 1., 2., 4., 6., 8., 12., 24., 36., 48., 72. and 96. hours, and 0. (control), for pharmacokinetics analysis 0.083, 0.167, 0.25, 0.333, 0.417, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48, 72 and 96 hours blood samples were collected. Hemogram analyzes were measured in the blood cell counting device, biochemical analyzes were measured in the auto analyzer and blood gas analyzes were measured in the blood gas analyzer. Plasma marbofloxacin concentration was measured by HPLC-UV. While no change in body temperature was determined in the MB and MB + ST groups (P>0.05), it was determined that the LPS + MB + ST group increased significantly at the 2nd and 4th hours (P0.05), significant changes were determined in the platelet count in the MB + ST group and the white blood cell level in the LPS + MB + ST group (P 16 µg/mL for E. coli, 0.016->16 µg/mL for M. haemolytica, 0.016-1.25 µg/mL for P. multocida, 0.016-0.25 µg/mL for K.pneumoniae, 0.031-0.063 µg/mL for Salmonella spp. and 0.031–1 µg/mL for S.aureus. While EAA0-24/MIC rates were determined as 0.28, ≤0.28 and ≤0.55 µg / mL for Gram-negative bacteria, respectively, the MIC concentration for Gram-positive bacteria was determined as ≤0.58, ≤0.58 and ≤1.15 µg/mL, respectively. As a result, it can be stated that the application of ST to healthy sheep has no effect on the pharmacokinetics of marbofloxacin, but a change in the pharmacokinetics of marbofloxacin and thus its therapeutic efficacy can be observed in endotoxemic sheep. However, the PK and PD effect of marbofloxacin should be determined in naturally infected septicemic sheep following single and combined with ST.Keywords: Sheep; Endotoxemia; Marbofloxacin; Supportive therapy; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics 69

Daha sonra doldurulacaktır. Daha sonra doldurulacaktır. 0

Sigara tüketimi, dünya çapında her yıl milyonlarca insanın ölümüne neden olan en önemli etkenlerden biridir. Toksikolojik açıdan bakıldığında, sigara dumanı (SD) tüm canlı organizmalar, özellikle de pasif dumana maruz kalan insanlar için çevresel bir sorundur. Son yıllarda, doğal bileşiklerin pulmoner sistem üzerindeki etkileri, kronik obstruktif akciğer hastalığı, astım ve akciğer kanseri gibi SD maruziyeti sonucu görülen hastalıklar üzerindeki etkilerini aydınlatmak amacıyla araştırılmaktadır. Bu nedenle, geleneksel olarak kullanılan okaliptol (EUC), kurkumin (CUR) ve kombinasyonlarının koruyucu mekanizması, BEAS-2B hücre hattı üzerinde SDE ile indüklenen hücre ölümünde yer alan advers yolaklar, oksidatif hücre hasar ve inflamatuvar yanıt in vitro olarak araştırılmıştır. Sonuçlara göre, EUC, CUR ve bunların kombinasyonları BEAS-2B hücre canlılığını artırarak, SDE kaynaklı apoptozu ve otofajiye bağlı hücre ölümünü azaltmıştır. Ayrıca, SDE ile indüklenen oksidatif stres, SOD ve CAT antioksidan enzimatik aktivitesindeki artış ve yüksek GSH seviyesiyle kombinasyon tedavisinde önemli ölçüde azalmıştır. Ayrıca, SDE maruziyeti ile indüklenen hücre içi ROS üretimi, EUC, CUR ve kombinasyon muameleleriyle belirgin şekilde azalmıştır. Paralel olarak, kombinasyon muamelesi ile lipid peroksidasyonu önemli ölçüde azalmıştır. Bunların yanında, antioksidan yanıtın dolaylı ana düzenleyicisi nükleer faktör eritroid 2 ilişkili faktör 2 (Nrf2), kombinasyon muamelesiyle SDE grubuna kıyasla önemli ölçüde aktive olmuştur. Nitrit ve IL-6 salınımı aracılı SDE kaynaklı inflamatuar yanıt, kombinasyon muamelesiyle önemli ölçüde azalmıştır. Gözlemlenen sonuçlar ışığında, EUC, CUR ve özellikle bunların kombinasyonları, incelenen yolaklar doğrultusunda potansiyel terapötikler olabilir. Dahası, bu sonuçlar ilerideki in vivo çalışmalar için değerli bir altyapı oluşturabilir. Smoking is one of the most important leading cause of worldwide death, over millions of people each year. From toxicological perspective, cigarette smoke (CS) also serving an environmental issue for all living organism, especially human being exposed to passive smoke. Last decades, effects of natural compounds on pulmonary system have been under investigation in order to enlighten their effects on CS mediated respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, asthma and lung cancer. Therefore, protective mechanism of traditionally used eucalyptol (EUC), curcumin (CUR) and their combination on BEAS-2B human bronchial epithelial cell line was investigated in vitro in order to understand their impact on adverse outcome pathways involved in cell death, oxidative cell injury and inflammatory response induced by CS extract (CSE). According to exhibited results, EUC, CUR and their combination improved BEAS-2B cell viability, attenuated CSE induced apoptosis and autophagy-dependent cell death. Further, CSE induced oxidative stress remarkably reduced by combination treatment through increase in SOD and CAT antioxidant enzymatic activity and elevated GSH level. Also, intracellular ROS production induced by CSE exposure was prominently decreased with treatments. In parallel, lipid peroxidation was diminished with pre-treatment of combination, significantly. Moreover, Nrf2, master regulator of indirect antioxidant activity, was significantly activated with combination treatment compared to CSE group. Also CSE induced inflammatory response through nitrite and IL-6 release is significantly reduced by combination treatment. In the light of observed results, EUC, CUR and especially their combination might be potential therapeutics through investigated pathways. Furthermore, these results may represent a valuable background for future in vivo studies. 158

Kanser hücrelerin kontrolsüz çoğalması ile oluşan hastalık grubudur. Hastalıklara bağlı ölüm sıralamasında kanser ikinci sırada yer almaktadır. 2018 yılında yaklaşık 18,1 milyon kişi kansere yakalanmıştır ve yaklaşık 9,6 milyon insan kanserden dolayı hayatını kaybetmiştir. Kanserde, cerrahi, radyoterapi ve kemoterapinin biri veya birkaçını içeren özgün bir tedavi rejimi uygulanır. Kullanılan bu yöntemler, hastalığın erken evrelerinde sıklıkla etkilidir. Ancak ilerlemiş tümörler genellikle aynı tedavilere dirençlidir. Uygulanan tedavi; halsizlik, bulantı, kusma, saç dökülmesi gibi yan etkilerin görülmesine neden olur.Kanser vakalarının tedavi yöntemlerindeki mortalite oranı, yan etkiler ve yıllık maliyeti göz önüne alındığında bu hastalık grubu için yeni tedavi yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu amaçla bitkilerde yaygın şekilde bulunan flavonoid grubu maddelerden olan; kamferol, kersetin ve mirisetin bileşiklerinin akut lenfoblastik lösemi (CEM/C2) hücre hattındaki etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.Bu tez kapsamında CEM/C2 hücrelerinde, bu flavonoidlere maruziyet sonucu oluşabilecek sitotoksik etkiler incelenmiştir. Hücrelerin %50'sini öldüren konsantrasyon (IC50) ve hücrelerin %30'unu öldüren konsantrasyon (IC30) değerleri tespit edilmiş, Apoptotik değişiklikler ve genotoksik etkiler analiz edilmiştir. Ayrıca maruziyet ile oluşabilecek etkilerin altında yatan mekanizmalardan biri olarak oksidatif stres ve oksidan/antioksidan değişiklikleri detaylı olarak değerlendirilmiştir.Kamferol (IC50 = 50,67 M), kersetin (IC50 = 59,18 M) ve mirisetin (IC50 = 50,26 M) için çalışılan hücre hattında sitotoksik etki gösterdikleri tespit edilmiştir. Bu flavonoidlerin IC30 konsantrasyonlarının CEM/C2 hücrelerini apoptozise götürdüğü tespit edilmiştir. Ayrıca Tek Hücre Jel Elektroforez (Comet) Yöntemi ile genotoksik etkiler değerlendirildiğinde hücrelerdeki DNA hasarını anlamlı bir şekilde arttırdığı bulunmuştur. Çalıştığımız kamferol, kersertin ve mirisetin maddeleri CEM/C2 hücrelerinin antioksidan enzimlerine etki ederek hücrelerdeki toplam antioksidan enzim aktivitelerinde değişikliğe yol açmıştır. Hücredeki oksidatif stres durumunun değerlendirilmesinde kullanılan önemli bir biyogösterge olan glutatyon (GSH) düzeyinde de değişikliğe neden olmuştur. Son olarak bu üç flavonoidin uygulandığı hücrelerde lipit peroksidasyon düzeylerinde de artış meydana gelmiştir.Sonuç olarak, kamferol, kersetin ve mirisetin flavonoidleri akut lenfoblastik löseminin tedavisi için umut verici yaklaşımlar ortaya koymuştur. Elde ettiğimiz verilerin konuyla ilgili mevcut literatür bilgisine önemli düzeyde katkı sağladığı değerlendirilmektedir. Cancer is a disease caused by the uncontrolled proliferation of cells. In 2018, about 18.1 million people contracted cancer. Cancer is the second most common cause of death, accounting for an estimated 9.6 million deaths in the same year. In cancer treatment, a specific treatment regimen involving one or more of surgery, radiotherapy, and chemotherapy is applied. These methods are often effective in the early stages of the disease. However, advanced tumors are generally resistant to the same treatments. The therapy may cause side effects, such as weakness, nausea, vomiting, hair loss, and etc.Considering the mortality rate, side effects, and annual costs in the therapy methods of cancer cases, new treatment methods are needed for this group of diseases. For this purpose, the main objective of this study is to evaluate the effects of the flavonols of kaempferol, quercetin, and myricetin which are commonly found in plants on acute lymphoblastic leukemia (CEM/C2) cell line.Within the context of this thesis, the cytotoxic effects that may result from the exposure to these flavonoids in CEM/C2 cells were analyzed. The concentration (IC50) that killed 50 percent of the cells and the concentration (IC30) that killed 30 percent of the cells were detected, and apoptotic changes and genotoxic effects were analyzed. In addition, oxidative stress, which is one of the mechanisms underlying the effects that may result from exposure, and oxidant/antioxidant changes were evaluated in detail.The cytotoxic effects were found in the cell line studied for kaempferol (IC50 = 50,67 M), quercetin (IC50 = 59,18 M), and myricetin mirisetin (IC50 = 50,26 M). IC30 concentrations of these flavonoids were found to lead CEM/C2 cells to apoptosis. Furthermore, Single Cell Gel Electrophoresis Method (Comet) showed that genotoxic effects significantly increased DNA damage in the cells. In addition to affecting the antioxidant enzymes of CEM/C2 cells and leading to changes in the total antioxidant enzyme activities in the cells, kaempferol, quercetin, and myricetin substances were found to cause changes in glutathione (GSH) level, which is an important biomarker used in the evaluation of oxidative stress in the cell. Finally, there was an increase in lipid peroxidation levels in the cells treated with these three flavonoids.In conclusion, the flavonols of kaempferol, quercetin, and myricetin have revealed promising approaches for the treatment of acute lymphoblastic leukemia. The data obtained in this study can be considered to make significant contributions to the related literature knowledge. 122

Dünya genelinde en çok üretilen ve kullanılan endokrin bozucu kirleticilerden biri olan Bisfenol A (BPA), insan ve hayvan sağlığı üzerine ciddi olumsuz etkileri nedeniyle günümüzde önemli bir çevre ve halk sağlığı problemidir. Besin zincirinde önemli bir rolü olan balıklar, sucul ortamlarda yaygın olarak bulunan BPA kirliliğini izlemek için biyomonitör canlılar olarak kullanılmaktadır.Bu çalışma, İskenderun Körfezi'nde avlanan ve bölgede sık tüketilen Levrek (Dicentrarchus labrax, Linnaeus, 1758), Çipura (Sparus aurata, Linnaeus, 1758), Kefal (Mugil cephalus, Linnaeus, 1758) ve Mercan (Patlak göz mercan) (Dentex macrophthalmus, Bloch, 1791) balık türlerinde BPA düzeylerini araştırmak amacıyla gerçekleştirildi.Çalışmada her türden 7 adet olmak üzere toplam 28 adet balık kullanıldı. Balıkların boy ve ağırlık ölçümleri yapıldıktan sonra kas dokusu örneklerinde Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografi (HPLC) ile BPA düzeyleri tespit edildi. Metot validasyonu tespit limiti (LOD), tayin limiti (LOQ), regrasyon katsayısı (R2), relatif standart sapma (RSD) ve geri kazanım parametreleri üzerinden gerçekleştirildi.Validasyon parametrelerinden; LOD ve LOQ değerleri ise sırasıyla 0.28 ve 0.92 ppb, R2 = 0.9963, % RSD değeri 9.8 ve geri kazanım oranı %96 olarak tespit edildi. Çalışılan tüm balıklarda (n:28) BPA pozitiflik oranı %50 (n:14) olarak belirlendi. Mercan, Çipura, Kefal ve Levrek türlerinde tespit edilen ortalama BPA düzeyleri sırasıyla; 0.50, 0.44, 0.33 ve 0.22 ng/g olarak tespit edildi. Balık türlerine göre tespit edilen en yüksek BPA düzeyleri; Çipura 1.84, Kefal 1.28, Mercan 1.27 ve Levrek 0.93 ng/g olarak ölçüldü. Sonuç olarak; bu çalışmada belirlenen balık türleri BPA düzeyleri farklı bölgelerde yapılan benzer çalışmalarda bildirilen düzeylerin çoğundan ve resmi otoriteler tarafından belirlenen gıdayla temas eden maddelerden kaynaklanabilen spesifik migrasyon limitinin altında tespit edilmiştir. Bununla birlikte, BPA düzeylerinin gıda değeri olan biyomonitör türler üzerinden periyodik olarak izlenmesi ve bölgesel tüketim senaryoları üzerinden risk değerlendirmelerinin yapılması halk sağlığı bakımından önem arz etmektedir. Bisphenol A (BPA), one of the most produced and used endocrine-disrupting pollutants in the world, is today an important environmental and public health problem due to its serious negative effects on human and animal health. Since fish has an important role in the food chain, are used as a biomonitor to screen BPA pollution which is commonly found in aquatic environments. This study was carried out with a view to investigating BPA levels of the fish species of Sea Bass (Dicentrarchus labrax, Linnaeus, 1758), Sea Bream (Sparus aurata, Linnaeus, 1758), Grey Mullet (Mugil cephalus, Linnaeus, 1758) and Coral (Large-eye dentex) (Dentex macrophthalmus, Bloch, 1791) which were hunted in the Gulf of İskenderun and are largely consumed in the region. A total of 28 fish, 7 of each species, were used in the study. After measuring the height and weight of the fish, High Performance Liquid Chromatography (HPLC) and BPA levels were determined in the muscle tissue samples. Method validation was performed based on the limit of detection (LOD), limit of quantification (LOQ), regression coefficient (R2), relative standard deviation (RSD) and recovery parameters. Validation parameters LOD and LOQ values were determined to be 0.28 and 0.92 ppb, respectively; R2 = 0.9963, RSD% as 9.8 and recovery rates as 96%. BPA positivity rate was determined as 50% (n:14) in all studied fish (n:28). The average BPA levels detected in Coral, Sea Bream, Grey Mullet and Sea Bass species were found to be 0.50, 0.44, 0.33 and 0.22 ng/g, respectively. The highest BPA levels determined by fish species were measured as Sea Bream 1.84, Grey Mullet 1.28, Coral 1.27 and Sea Bass 0.93 ng/g.As a result, since BPA levels detected in the fish hunted in the Gulf of İskenderun were below the most of the reported levels in similar studies in different regions and specific migration limit that can be caused by substances that come into contact with foods and which set by the official authorities. However, it is important to monitor BPA levels with periodic biomonitoring studies in terms of public health and to make risk assessments through regional consumption scenarios. 49

Endokrin bozucular, hormonları taklit ederek veya engelleyerek vücudun normal işleyişini bozan ve genellikle de insanlar tarafından üretilen kimyasal maddelerdir. Üzerinde en çok çalışılan ftalat türevi di(2-etilhekzil) ftalat (DEHP)'tır. DEHP'nin özellikle testiküler ve hepatik oksidatif strese yol açtığı bilinmektedir. DEHP'den sonra en yaygın kullanılan ftalat türevi olan dibutilftalat (DBP) ise, başta kozmetikler (özellikle ojeler) olmak üzere, endüstride birçok alanda yaygın kullanılmaktadır. DBP'ye inhalasyonla da özellikle manikürcülerin, yoğun parfüm ve deodorant kullanan bireylerin ve bu ftalatı üreten işyerlerinde çalışanların maruz kaldığı bilinmektedir. Literatürde DBP'nin testiküler ve hepatik toksisitesine dair veriler olmakla birlikte, akciğer toksisitesi üzerinde çok az sayıda çalışma bulunmaktadır. Ayrıca, DBP'nin akciğer toksisite mekanizmaları bilinmemektedir. Bu tez kapsamında, DBP'nin insan küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücre kültürleri (A549 hücreleri) üzerinde olası sitotoksik ve oksidatif stres oluşturucu etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu kapsamda, A549 hücrelerinde DBP'nin inhibitör konsantrasyon 30 (IC30; hücrelerin %30'unu öldüren konsantrasyon) ve inhibitör konsantrasyon 50 (IC50; hücrelerin %50'sini öldüren konsantrasyon) dozları belirlenmiş, IC30 dozunun neden olduğu intraselüler reaktif oksijen türlerini (ROS) arttırıcı etkisi değerlendirilmiştir. Ayrıca, DBP'nin yol açtığı olası lipit peroksidasyon ve protein oksidasyonu incelenmiş, organizmadaki en önemli tiyol olan glutatyon (GSH) ve total antioksidan kapasitede (TAOC) düzeylerinde yol açabileceği olası değişiklikler belirlenmiştir. Tez çalışmasında DBP'nin olası toksik etkilerine karşı askorbik asit (Asc) ve N-asetil sisteinin (NAC) olası koruyucu etkileri incelenmiştir. Hem NAC, hem de Asc'nin DBP uygulamasıyla beraber ROS düzeylerini düşürdüğü, protein oksidasyonunu azalttığı, total GSH düzeylerini kontrol düzeylerine yükselttiği ve azalan oksidatif strese bağlı olarak her iki antioksidanın da TAOC düzeylerini düşürdüğü belirlenmiştir. Tez çalışmasından elde edilen bilgiler doğrultusunda, DBP'nin toksik etki mekanizmasının altında yatan nedenlerden birinin oksidatif stres olduğu anlaşılmıştır. Ayrıca, Asc ve NAC'ın DBP'nin neden olduğu oksidatif strese karşı koruyucu oldukları saptanmıştır Endocrine disruptings are chemical substances which are generally produced by humans that disrupt the normal functioning of the body by imitating or blocking hormones. The mostly studied phthalate derivative is di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP). It is known that DEHP can lead particularly to testicular and hepatic oxidative stress. Dibutylphthalate (DBP), which is the most widely used phthalate derivative after DEHP, is widely used in many fields, particularly in cosmetics (especially nail polishes). Manicurists, individuals who use perfumes and deodorants intensely and people working in phthalate producing plants are known to be exposed to DBP particularly by inhalation. Although there is data on testicular and hepatic toxicity of DBP in the literature, there are very few studies on its lung toxicity. In addition, lung toxicity mechanisms of DBP are not known. In this thesis, we aimed to evaluate the possible cytotoxic and oxidative stress-generating effects of DBP in human non-small cell lung cancer cell cultures (A549 cells). In this context, inhibitor concentration 30 (IC30; concentration that kills 30% of cells) and inhibitor concentration 50 (IC50; concentration that kills 50% of cells) doses were determined in A549 cells and the effect of intracellular reactive oxygen species (ROS) generating effect by IC30 dose was evaluated. In addition, possible lipid peroxidation and protein oxidation caused by DBP were investigated, possible alterations in glutathione (GSH), which is the most important thiol in the organism, and total antioxidant capacity (TAOC) levels were identified. In the thesis, the protective effects of ascorbic acid (Asc) and N-acetylcysteine (NAC) against the possible toxic effects of DBP were determined. Both NAC and Asc along with DBP application reduced ROS levels, decreased protein oxidation, increased total GSH levels to control levels and both antioxidants reduced TAOC levels due to decreased oxidative stress. According to the data obtained at the end of the thesis, one of the underlying toxicity mechanisms of DBP is oxidative stress. In addition, Asc acid and NAC were determined to be protective against oxidative stress caused by DBP. 100

Balıkesir Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmakoloji ve Toksikoloji (Veteriner) Ana Bilim Dalı, Gentamisin, gram negatif bakterilerin yol açtığı enfeksiyonların tedavisinde kullanılan aminoglikozid türevi bir antibiyotiktir. Gram negatif bakterilere karşı geniş etki spektrumu, beta-laktamlara dirençli bakterilere karşı başarılı olması ve ekonomik olması sebebiyle kliniklerde kullanımı oldukça yaygındır. Buna rağmen gentamisinin ciddi nefrotoksik yan etkilerinin olması klinik olarak kullanımını sınırlandırmaktadır. Hastalıkların tedavisi sırasında kullanılan ilaçların büyük çoğunluğunun canlıda oksidatif strese bağlı bazı komplikasyonları oluşturabildiği bilinmektedir. Gentamisin vücutta serbest radikal oluşumunu tetikleyen ilaçlardan bir tanesidir. "Theranekron" Tarantula Cubensis ekstratının alkolde çözdürülerek hazırlanmış ticari olarak piyasada kullanılan D6 formudur. Veteriner hekimlikte demarkasyon, rejenerasyon, antiflojistik ve rezorptif etkinliğinden faydalanmak amacıyla yaygın olarak kullanılan ve etkisi kanıtlanmış homeopatik bir üründür. Bu çalışmada ratlar dört gruba ayırıldı. Kontrol grubu: 0.5 ml izotonik NaCl, 8 gün, Gentamisin grubu: 100 mg/kg i.p., 0.5 ml izotonik NaCl ile 8 gün, Tharenekron grubu: 200 µl/kg/gün s.c., 14 gün, Gentamisin (100 mg/kg i.p., 0.5 ml izotonik NaCl ile 8 gün) + Tharenekron (200 µl/kg/gün s.c., 14 gün) grubu olarak belirlendi. Son enjeksiyondan 24 saat sonra kan ve böbrek doku örnekleri alındı. Serumda üre, kreatinin analizleri ile böbrek ve serum numunelerinde MDA, SOD, TAS, böbrek dokusunda immunohistokimyasal olarak Bcl-2 ve Bax analizleri ile histopatolojik değerlendirmeler yapıldı. Gentamisin uygulaması yapılan grupta kontrol grubuna göre MDA, üre ve kreatinin seviyelerinde artış, SOD ve TAS düzeylerinde ise azalma gözlenmiştir. Gentamisin+Theranekron grubunda ise Gentamisin grubuna göre artan parametrelerde azalma, SOD ve TAS düzeylerinde ise artış gözlenmiştir. Böbrek dokusunun histopatolojik incelenmesinde Gentamisin grubundaki patolojik bozukluklar ve artan apoptozisin Theranekron uygulamasıyla birlikte azaldığı belirlenmiştir. Sonuç olarak çalışmadaki verilerin ışığında Theranekron (Tarantula Cubensis ekstartı)'in antioksidan, antiapoptotik, koruyucu ve iyileştirici etkisinin olabileceği ve bu bulguların daha fazla çalışma ile desteklenmesi gerektiği kanısındayız., Gentamicin is an aminoglycoside derivative antibiotic used in the treatment of infections caused by gram negative bacteria. It is widely used in clinics because of its broad spectrum of action against gram-negative bacteria, its success against beta-lactams resistant bacteria, and its economy. Nevertheless, the serious nephrotoxic side effects of gentamycin limits its clinical use. It is known that the vast majority of drugs used in the treatment of diseases can create some complications related to oxidative stress in living organisms. Gentamicin is one of the drugs that trigger free radical formation in the body. Theranekron" is the commercially available D6 form of Tarantula Cubensis extract prepared by dissolving in alcohol. It is a proven homeopathic product that is widely used in veterinary medicine to benefit from demarcation, regeneration, antiphlogistic and resorptive effectiveness. In this study, rats were divided into four groups. Control group: 0.5 ml isotonic NaCl, 8 days, Gentamicin group: 100 mg / kg ip, 8 days with 0.5 ml isotonic NaCl, Theranekron group: 200 µl / kg / day sc, 14 days, Gentamicin (100 mg / kg ip, 8 days with 0.5 ml of isotonic NaCl) + Theranekron (200 µl / kg / day sc, 14 days). Blood and kidney tissue samples were taken 24 hours after the last injection. Urea, creatinine analysis in serum, MDA, SOD, TAS in kidney and serum samples, and immunohistochemically Bcl-2 and Bax analyzes, histopathological evaluations in kidney tissues were made. There was an increase in MDA, urea and creatinine levels and a decrease in SOD and TAS levels in the gentamicin group compared to the control group. In the Gentamicin + Theranekron group, there was a decrease in increasing parameters compared to the Gentamicin group, and an increase in SOD and TAS levels. In histopathological evaluation of kidney tissue, pathological disorders in the Gentamicin group and increased apoptosis, decreased with the application of Theranekron. In conclusion, we believe that Theranekron (Tarantula Cubensis extract) may have antioxidant, antiapoptotic, protective and healing effects and that these findings should be supported by more studies in the light of the data in this study.

Bu çalışmada Ankara il sınırları içerisinde farklı bölgelerde yer alan ve aktarlarda tıbbibitkisel ürün kapsamında pazarlanmakta olan bazı ürünlerdeki toksik metal ve bazıorganik klorlu pestisit kalıntı düzeylerinin belirlenmesi, sonuçlar ışığında muhtemelrisklerin toksikolojik açıdan değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla halenpazarlanmakta olan 20 farklı tıbbi bitkisel üründe element içeriği ve OKP düzeylerihassas ileri enstrümental analiz teknikleri kullanılmak suretiyle belirlenmiştir. Elementdüzeyleri, As (0,764-0,022 mg/kg), Cd (16,17-0,07 µg/kg), Cr (12,34-0,25 mg/kg), Cu(8,50-2,01 mg/kg), Fe (3 136,18-109,84 mg/kg), Pb (1,63-0,10 mg/kg), Se (0,579-0,012 mg/kg), ve Zn (13,60-2,47 mg/kg) olarak bulunmuştur. Organik klorlu pestisit(4,4- DDD, 2,4′-DDE, 4,4′-DDE, 2,4′-DDT, 4,4′-DDT, α-BHC, β-BHC ve γ-BHC)kalıntısına rastlanmamıştır. DSÖ standartlarına göre Cd, Cr ve Fe miktarları yüksekçıkmıştır In this study, it is aimed to determine toxic metal and some organic chlorinatedpesticide residues in some products which are marketed in medical herbal product indifferent regions within Ankara province and to evaluate the possible risks fromtoxicological point of view. For this purpose, elemental content and OCP levels weredetermined by using advanced advanced instrumental analysis techniques in 20different medicinal plant products that are currently marketed. The concentrations ofthe elements are as follows, As (0.764-0.022 mg/kg), Cd (16.17-0.07 µg/kg), Cr(12.34-0.25 mg/kg), Cu (8.50-2.01 mg/kg), Fe (3 136.18-109.84 mg/kg), Pb (1.63-0.10mg/kg), Se (0.579-0.012 mg/kg), and Zn (13.60-2.47 mg/kg). Organochlorinepesticide (4,4- DDD, 2,4′-DDE, 4,4′-DDE, 2,4′-DDT, 4,4′-DDT, α-BHC, β-BHC andγ-BHC) residues weren't found. According to WHO standards, Cd, Cr and Fe amountswere high.Keywords: Herbal Medicine, Toxic Metal, Organochlorine Pesticide, GC-ECD, ICPMS 118

Amaç: Sitokrom P450 (CYP) 3A4, insan karaciğerinde en yaygın bulunan CYP enzimidir ve gen anlatımı bireyler arası büyük farklılık göstermektedir. Genetik faktörler kadar epigenenik faktörler de CYP3A4 gen anlatımını etkiler ve DNA metilasyonunun gen anlatımını değiştirmede önemli rolü olduğu ileri sürülmektedir. Kronik böbrek hastalığının (KBH), karaciğer ve böbreklerde sitokrom P450-aracılı ilaç metabolizması üzerindeki etkileri daha önce bildirilmiştir. Bu çalışmanın amacı, CYP3A4 enzim aktivitesinin düzenlenmesini etkileyen genetik ve epigenetik faktörlerinin araştırılmasıdır.Gereç ve yöntem: Çalışmamızda, kronik böbrek yetersizliği (KBY) olan hastalarda (n=67) ve sağlıklı kontrollerde (n=29), CYP3A4 ve nükleer reseptör PXR genlerinin anlatım düzeyleri RT-PZR ile değerlendirildi. CYP3A4 promotöründe farklı metillenen CpG bölgeleri bisülfit dizileme yöntemi ile analiz edildi. CYP3A4 gen aktivitesi üzerine önemli rolü olduğu bildirilen tek nokta polimorfizmi (TNP) CYP3A4*22’in (rs35599367) gen anlatımı üzerine etkisi TNP Genotipleme Analizi ile belirlendi.Bulgular: CYP3A4 ve PXR genlerinin anlatım düzeyleri KBY olan hastalarda (1.920.22 ve 0.870.07, sırasıyla) kontrol grubuna kıyasla (2.541.08 ve 1.420.25, sırasıyla) düşük bulundu ve bu fark PXR geni için istatistiksel olarak anlamlıdır (p

Amaç: Sitokrom P450 (CYP) 3A4, insan karaciğerinde en yaygın bulunan CYP enzimidir ve gen anlatımı bireyler arası büyük farklılık göstermektedir. Genetik faktörler kadar epigenenik faktörler de CYP3A4 gen anlatımını etkiler ve DNA metilasyonunun gen anlatımını değiştirmede önemli rolü olduğu ileri sürülmektedir. Kronik böbrek hastalığının (KBH), karaciğer ve böbreklerde sitokrom P450-aracılı ilaç metabolizması üzerindeki etkileri daha önce bildirilmiştir. Bu çalışmanın amacı, CYP3A4 enzim aktivitesinin düzenlenmesini etkileyen genetik ve epigenetik faktörlerinin araştırılmasıdır.Gereç ve yöntem: Çalışmamızda, kronik böbrek yetersizliği (KBY) olan hastalarda (n=67) ve sağlıklı kontrollerde (n=29), CYP3A4 ve nükleer reseptör PXR genlerinin anlatım düzeyleri RT-PZR ile değerlendirildi. CYP3A4 promotöründe farklı metillenen CpG bölgeleri bisülfit dizileme yöntemi ile analiz edildi. CYP3A4 gen aktivitesi üzerine önemli rolü olduğu bildirilen tek nokta polimorfizmi (TNP) CYP3A4*22'in (rs35599367) gen anlatımı üzerine etkisi TNP Genotipleme Analizi ile belirlendi.Bulgular: CYP3A4 ve PXR genlerinin anlatım düzeyleri KBY olan hastalarda (1.920.22 ve 0.870.07, sırasıyla) kontrol grubuna kıyasla (2.541.08 ve 1.420.25, sırasıyla) düşük bulundu ve bu fark PXR geni için istatistiksel olarak anlamlıdır (p

Toksik metallere çevresel maruziyet önemli sağlık sorunudur. Çalışmanın amacı, Kütahya kent sınırları içinde yaşayan çocukların idrar örneklerinde, 17 farklı metali analiz ederek çevresel hava kirliliği maruziyetini araştırmaktır. Seçilen metaller çevresel maruziyetler açısından en çok araştırılan ve en çok idrarda saptanan metallerdir. Çocukların sabah spot idrar örnekleri toplanmış, endüktif eşleşmiş plazma kütle spektrometresi (ICP-MS) ile örneklerde arsenik (As), baryum (Ba), berilyum (Be), kadmiyum (Cd), krom (Cr), kobalt (Co), bakır (Cu), demir (Fe), kurşun (Pb), manganez (Mn), cıva (Hg), molibden (Mo), nikel (Ni), selenyum (Se), kalay (Sn), vanadyum (V) ve çinko (Zn) düzeyleri saptanmış ve sonuçlar kreatinin ve spesifik gravite ile düzeltilmiştir. Kütahya'da; kentsel alan olarak trafiğin yoğun olduğu Kütahya Şehir Merkezi (KC) ve kırsal/endüstriyel alan olarak Tunçbilek ve Seyitömer Termik Santrali'nin yakınındaki Tunçbilek Bölgesi (TR) seçilmiştir. Yaş ortalaması, 8.64 ± 0.621 (ortalama ± SS) olan 160 çocuk; KC'de bir ilkokuldan (n = 72) (yaş, 8.51 ± 0.435) ve TR'de 3 ilkokuldan (n = 88) (yaş, 8.75 ± 0.725) biraraya getirilmiştir. Kütahya için, düzeltilmiş ve düzeltilmemiş idrar metal düzeyleri birlikte göz önünde bulundurulduğunda, As ve Ni 'nin kırsal/endüstriyel bölgeyi, V, Mn, Fe ve Pb'nin ise trafik yoğun kentsel bölgeyi temsil ettiği bulunmuştur. Kütahya'da yaşayan çocuklar, diğer ülkelerden benzer şekilde tasarlanmış diğer çalışmalar arasında değerlendirildiğinde, metaller için değişken sonuçlar gözlenmiştir. Ayrıca çocukların üriner metal düzeyleri arasında pozitif korelasyonlar belirlenmiştir (p

Dünyanın pek çok bölgesinde bitkiselilaçların ve besin desteklerinin kullanımı oldukça fazla artış göstermektedir. Pek çokbitkisel ürün internet yoluyla satıldığından bu ürünlerin kontrolsüz bir pazarda tüketicive hastalar tarafından ne ölçüde kullanıldığını değerlendirmek zordur. Bu nedenle pekçok ülke geleneksel ürünlerin ruhsatlandırılması için düzenlemelere başlamıştır. Diğertaraftan, tedavinin başarısını etkileyen çok önemli bir konu olan bitkisel ilaçlar ilesentetik ilaçların etkileşme sıklığı henüz tam olarak bilinmemektedir. Hastalar aile vearkadaş tavsiyesine göre bitkisel ilaçları kullanmaktadırlar. Genel olarak bitkisel ilaçkullanımlarını hekim ve eczacılarına haber vermemektedirler. Hastaların pek çoğununve eczacılar da dahil sağlık çalışanlarının da bitkisel ürün-ilaç etkileşmesi hakkındayeterli bilgisi bulunmamaktadır. Etkileşmelere ilişkin bilgi yetersizliği muhtemelenetkileşmelerin farkında olunmaması ya da rapor edilmemesinden kaynaklanmaktadır.Ginkgo biloba, Panax ginseng, Hypericum perforatum, Aloe vera ve Allium sativumçok yaygın olarak kullanılan bitkisel ilaçlardır. Bu çalışmada, sıklıkla kullanılan bubitkisel ilaçların, tedavide kullanılan ilaçlarla etkileşmelerinin eczacılar tarafındandeğerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmada geniş bir anket kullanılarak, eczacılarınbu bitkisel ilaçların kullanım alanları, istenmeyen etkileri, ilaçlarla olası etkileşmelerihakkında bilgileri değerlendirilmiştir. Eczacıların yarısından çoğunun bitkisel ürünlerve ilaçlar arasındaki etkileşmeler hakkında yeterli bilgiye sahip olmadıklarıgözlenmiştir.Anahtar Kelimeler: Bitki, bitkisel ilaçlar, bitki-ilaç etkileşimleri, eczacı farkındalığı,alternatif tedavi, Ginkgo biloba, Panax ginseng, Hypericumperforatum, Aloe vera, Allium sativum. The use of herbal medicines and nutritionalsupplements has been increased dramatically in many parts of the world. Since manyherbal products has been sold over the internet. It is difficult to evaluate the extent ofthe use of them by consumers and patients in an uncontrolled market. Therefore, manycountries have started to apply registration schemes for traditional medicines. On theother hand, the incidence of interaction between herbal medicines with conventionaldrugs, which is a very important issue that affects the success of therapy, is not stillfully known. The patients often rely on friends and family for advice about herbalmedicines. Generally, they do not report their usage of herbal medicines to theirhealthcare physicians and pharmacists. Many of the patients and health careprofessionals including pharmacists are still in lack of information about herbalproduct drug interactions. The lack of information related to interactions may be dueto under-reporting or unrecognized interactions since the patients consider herbalmedicines safe, even if taken with a prescription drug. Ginkgo biloba, Panax ginseng,Hypericum perforatum, Aloe vera and Allium sativum are the widely used herbalmedicines. In this study it was aimed to evaluate the awareness of pharmacists on theinteractions of this commonly used herbal medicines with drugs. In the study using acomprehensive questionnaire, the knowledge of pharmacists on the area of usage ofthese herbal medicines, their adverse effects and the possible interactions betweendrugs were evaluated. It was observed that more of than half of the pharmacists do nothave the sufficient information about the interactions between herbal medicine anddrugs.Keywords: Herb, herbal medicines, herb-drug interactions, awareness of pharmacists,alternative therapy, Ginkgo biloba, Panax ginseng, Hypericumperforatum, Aloe vera, Allium sativum. 89

Bu araştırmanın amacı, çoklu antimikrobiyal dirençli (multidrug resistance: MDR) Escherichia coli'de (E. coli) geniş spektrumlu β-laktamaz (GSBL) üretiminin fenotipik ve genotipik yöntemlerle karakterize edilmesidir. Sağlıklı ve enfeksiyon bulgusu gösteren hayvanlardan 112 E. coli izolatı seçilerek araştırmaya dahil edildi. İzolatların antimikrobiyal direnç profillerini belirlemek amacıyla fenotipik tarama ve doğrulama testleri, broth-mikrodilüsyon ve disk difüzyon yöntemleri yapıldı. Genotipik testler ise PCR'la gerçekleştirildi. Antimikrobiyal duyarlılık çalışmalarında E. coli ATCC 25922 kontrol suşu olarak kullanıldı. Broth-mikrodilüsyon yöntemi ile seftazidim (CAZ) ve sefotaksimin (CTX) MİK değerleri ve disk difüzyon yöntemiyle ise bu ilaçların hem tek başına hem de klavulanik asit ilaçları ile kombinasyonlarının MİK değerleri CLSI'in (Clinical and Laboratory Standarts Institute) önerileri doğrultusunda değerlendirildi.Broth-mikrodilüsyon testi sonucuna göre 92 izolat (%82,14) seftazidime duyarlıyken 2 izolat (%1,78) orta duyarlı, 18 izolat (%16,07) ise dirençli olarak belirlendi. Sefotaksim için bu değerler sırasıyla 45 izolat (%40,17) duyarlı, 35 izolat (%31,25) orta duyarlı ve 32 izolat (%28,57) ise dirençli olarak belirlendi. Disk difüzyon yöntemi ile yapılan doğrulama testlerinde bir izolatın seftazidime (% 0.89) ve bir izolatın ise sefotaksime (% 0.89) dirençli olduğu tespit edildi. 111 izolatın her iki bileşiğe duyarlı olduğu ve hiç bir izolatın orta duyarlı olmadığı belirlendi. CLSI'nin kriterlerine göre 1 adet izolat fenotipik olarak GSBL pozitif, 111 adet izolat ise GSBL negatif olarak değerlendirildi. Dirençli ve duyarlı bulanan E. coli izolatlarının GSBL varlığı, GSBL üretilmesinden sorumlu olan bla genlerinden blaSHV geninin tespitine bağlı olarak polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile değerlendirildi. blaSHV geninin hem GSBL pozitif hem de GSBL negatif E. coli izolatların hiçbirinde bulunmadığı belirlendi. Bu araştırmanın sonuçlarına göre dirençli ve MDR E. coli izolatlarının tek başına kullanılan β-laktam grubu bileşiklere karşı önemli düzeyde duyarlılıklarını yitirdikleri belirlenmiştir. Ancak GSBL nitelenmesi için gerekli olan klinik eşik değerlere sahip izolat sayısı çok düşüktür. Bu nedenle MDR ve GSBL arasında bağımlı ilişki değerlendirildiğinde GSBL varlığının her zaman MDR ile ilişkilendirilemeyeceği öngörülebilir The aim of this study was to characterize the production extended-spectrum β-lactamase (ESBL) in multidrug resistant (MDR) Escherichia coli (E. coli) by phenotypic and genotypic methods.A total of 112 E. coli isolates with healthy and infectious findings were selected and included in the study. Phenotypic screening and validation tests were performed with broth-microdilution and disc diffusion methods to determine the antimicrobial resistance profiles of the isolates. Genotypic tests were performed with PCR. E. coli ATCC 25922 was used as control strain in antimicrobial susceptibility studies. MIC values of ceftazidime and cefotaxime drugs were evaluated by broth-microdilution method and disk diffusion method of these drugs both alone and in combination with clavulanic acid drugs (Clinical and Laboratory Standards Institute) were evaluated according to CLSI recommendations.While 92 isolates (82.14%) were susceptible to ceftazidime, 2 isolates (1.78%) were medium sensitive and 18 isolates (16.07%) were resistant to broth microdilution test. For cefotaxime, 45 isolates (40.17%) were susceptible, 35 isolates (31.25%) were moderately sensitive and 32 isolates (28.57%) were resistant. One of the isolates was resistant to ceftazidime (0.89%) and one to cefotaxime (0.89%). 111 isolates were sensitive to both compounds and no isolates were moderately sensitive.According to CLSI criteria, 1 isolate was phenotypically ESBL positive and 111 isolates were ESBL negative. The presence of ESBL in resistant and susceptible E. coli isolates was determined by polymerase chain reaction (PCR) for the blaSHV gene, one of the bla genes responsible for ESBL production. The blaSHV gene was found to contain none of the ESBL positive and ESBL negative E. coli isolates.According to the results of this study, resistant and MDR E. coli isolates lost significant sensitivity to β-lactam group compounds used alone. However, the number of isolates with clinical thresholds required for ESBL characterization is very low. Therefore, when the dependent relationship between MDR and ESBL is evaluated, it can be predicted that the presence of ESBL is not always associated with MDR. 76

PubMed: 31476894, Zonisamide (ZNS) is an anticonvulsant which is used to treat the symptoms of epilepsy. Although it is frequently used during reproductive ages, studies that investigated the effects of ZNS on reproductive system are limited. Therefore, we aimed to assess the effects of ZNS on male reproductive system by oral administration to rats in 25, 50, and 100 mg/kg doses for 28 days. After the exposure period, sperm concentration, motility, morphology, and DNA damage, as biomarkers of reproductive toxic effects, were determined, and histopathological examination of testis was performed. In addition, levels of the hormones that play a role in the regulation of reproductive functions, such as follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone (LH), and testosterone were measured and the levels of oxidative stress biomarkers that take part in the reproductive pathologies such as catalase, superoxide dismutase, glutathione, and malondialdehyde, were determined. Reproductive toxic effects related to ZNS administration were shown by the significant decrease of sperm concentration and normal sperm morphology in ZNS groups. Additionally, pathological findings were observed in the testicular tissues of ZNS-administered groups dose dependently. In addition, serum LH and testosterone levels were significantly decreased in the ZNS groups. Decreased catalase activities and increased malondialdehyde levels in ZNS groups were evaluated as oxidative stress findings in the testis tissue. It could be expressed that ZNS administration induced dose-dependent reproductive toxic effects in rats, and pathological findings associated with the reproductive system could be the result of that hormonal changes and testicular oxidative stress, which in turn might be considered as possible mechanisms of male reproductive toxicity

Varroa destructor, arı sağlığına doğrudan ve dolaylı olarak etki eden ve koloni kayıplarına yol açan önemli bir arı ektoparazitidir. Bu ektoparazite karşı, kimyasal, biyolojik, genetik ve hormonal mücadele yöntemleri bulunmaktadır. Bu yöntemler içerisinde en etkili olanı kimyasal mücadeledir. Fakat kimyasal mücadele yöntemlerinin arı ürünlerinde kalıntı bırakması ve akarların bu ilaçlara direnç geliştirmesinden dolayı alternatif çözümler aranmaya başlanmıştır. Okzalik asit ile timol kalıntı bırakmaması ve Varroa üzerinde yüksek etkinliğe sahip olmalarından dolayı en sık kullanılan alternatif yöntemlerdir. Bu araştırmada her grupta (flumethrin, okzalik asit, timol ve kontrol) 9 koloni olacak şekilde toplam 36 adet kolonide çalışıldı. Çalışma sonuçlarında; ilaçlar arasında ilkbahar ve sonbahar dönemlerine göre, günlere göre, aynı sezon içerisindeki günlere göre düşen varroa sayıları arasında önemli istatistiki farklılıklar tespit edilmiştir. Yüzde değişim formülüne göre ilaç etkinlikleri; sonbahar döneminde flumethrin %85, okzalik asit %80, Timol %87 ve ilkbahar döneminde flumethrin %75, okzalik asit %68, timol %84 olarak bulunmuştur. Bu çalışmanın sonuçları flumethrin uzun süreli, okzalik asit ve timol kısa süreli varroa mücadelesinde başarılı olduğu göstermektedir. Timol’ün kullanımında ise sıcaklık faktörünün önemli olduğu, kontrolsüz kullanımında koloni çökmesi gibi istenmeyen etkiler oluşturduğu tespit edilmiştir. Sonuç olarak araştırmamız, bu ilaçların birbirlerinin alternatifi olarak değil koloniye göre birlikte varroa mücadelesinde kullanılması gerekliği ortaya konulmuştur. İÇİNDEKİLER KABUL VE ONAY SAYFASI i TEŞEKKÜR ii İÇİNDEKİLER iii ŞEKİLLER DİZİNİ vi RESİMLER DİZİNİ vii TABLOLAR DİZİNİ viii ÖZET ix ABSTRACT x 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 5 2.1. Bal Arısı Hastalık ve Zararlılarıyla Mücadele 10 2.1.1. Bakteriyel Hastalıklar 10 2.1.1.1. Amerikan yavru çürüğü (Paenibacillus larvae larvae) 10 2.1.1.2. Avrupa yavru çürüğü (Melissococcus pluton) 11 2.1.1.3. Septisemi 12 2.1.2. Viral Hastalıklar 12 2.1.2.1. Paraliz (Arı felci) 12 2.1.2.2. Tulumsu yavru çürüklüğü 13 2.1.3. Mantar (Fungal) Hastalıklar 13 2.1.3.1. Kireç hastalığı (Ascosphaera apis) 13 2.1.3.2. Taş hastalığı 14 2.1.3.3. Nosema 14 2.1.4. Protozoon Hastalıklar 16 2.1.4.2. Amoeba 16 2.1.5. Zararlı Böcekler (Bal Mumu Güvesi) 16 2.1.6. Bal Arısı Parazitleri 17 2.1.6.1. Arı biti 17 2.1.6.2. Trakea akarı (Acarapis woodi) 17 2.1.6.3. Küçük kovan böceği (Aethina tumida) 17 2.1.6.4. Tropilaeps akarı 18 2.1.6.5. Varroa (Arı Akarı) 19 2.1.6.5.1. Dünya’da yayılışı 19 2.1.6.5.2. Türkiye’de yayılışı 19 2.1.6.5.3. Morfoloji 19 2.1.6.5.4. Biyoloji 20 2.1.6.5.5. Yumurtlama 20 2.1.6.5.6. Ergin 21 2.1.6.5.7. Bulaşma 22 2.1.6.5.8. Patojenite 22 2.1.6.5.9. Kimyasal mücadele 24 2.1.6.5.9.1. Sentetik ilaçlar 24 2.1.6.5.9.1.1. Kamofos 24 2.1.6.5.9.1.2. Amitraz 24 2.1.6.5.9.1.3. Flumethrin 24 2.1.6.5.9.1.4. Fluvalinate 25 2.1.6.5.9.2. Organik asitler ile mücadele 25 2.1.6.5.9.2.1. Formik asit uygulaması 25 2.1.6.5.9.2.2. Laktik asit uygulaması 26 2.1.6.5.9.2.3. Okzalik asit uygulaması 26 2.1.6.5.9.3. Esansiyel yağların varroa mücadelesinde kullanımı 27 2.1.6.5.9.4. Biyoteknik mücadele 28 2.1.6.5.9.4.1. Yavrulu gözlerin taşınması ve tuzak yöntemi 28 2.1.6.5.9.4.2. Yapay oğul alarak tuzaklama yöntemi 28 2.1.6.5.9.4.3. Tel kafesli ve çekmeceli taban uygulama yöntemi. 29 2.1.6.5.9.4.4. Petek tellerine elektrik uygulama yöntemi 29 2.1.6.5.9.4.5. Erkek yavru gözü üretiminin sınırlandırılması 29 3.GEREÇ VE YÖNTEM 30 3.1. Gereç 30 3.1.1. Arılık ve Kovan Seçimi 30 3.1.2. Flumethrin, Okzalik Asit ve Timol Etken Maddeli İlaçların Varroa Enfeste Kovanlarda Uygulanması 30 3.2. Yöntem 31 3.2.1. Sonbahar Denemesi (Kasım-Aralık 2015) 31 3.2.2. İlkbahar Denemeleri (Mart-Nisan 2016) 35 3.3. Verilerin Analiz Yöntemleri 36 4.BULGULAR 38 4.1. Sonbahar Sezonu İlaç Denemesi Öncesinde Kovandan Alınan Arılardaki Akar Yükleri ve Günlere Göre Varroa Sayımları. 38 4.2. İlkbahar Sezonu İlaç Denemesi Öncesinde Kovandan Alınan Arılardaki Akar Yükleri Ve Günlere Göre Varroa Sayımları. 38 4.3. Sonbahar ve İlkbahar Sezonu Yüzde Değişimi Formülüne Göre İlaç Etkilerinin Karşılaştırılması. 38 4.4. Sonbahar ve İlkbahar Dönemi Aynı Grup İlaç Etkilerinin Karşılaştırılması 41 4.5. Sonbahar ve İlkbahar İlaç Uygulama Öncesi ve Sonrası Varroa Yükü karşılaştırılması 42 4.6. Sonbahar ve İlkbahar İlaç Uygulama Öncesi ve Sonrası Gruplar Arası Varroa Yükü karşılaştırılması 42 4.7. Sonbahar Dönemi Belirli Günlerde İlaç Gruplarına Göre Düsen Akar Sayılarına Ait Değerlerin Karşılaştırılması 43 4.8. İlkbahar Dönemi Belirli Günlerde İlaç Gruplarına Göre Düsen Akar Sayılarına Ait Değerlerin Karşılaştırılması 44 4.9. Sonbahar ve İlkbahar Dönemi İlaç Gruplarının Belirli Günlere Göre Düşen Akar Sayılarına Ait Değerlerin Karşılaştırılması 45 4.10. Sonbahar Günlere Göre Düşen Varroa Sayıları 46 4.11. İlkbahar Günlere Göre Düşen Varroa Sayıları 47 5.TARTIŞMA 48 6. SONUÇ VE ÖNERİLER 51 KAYNAKLAR 53 EKLER (ADÜ-HADYEK Kararı) 59 ÖZGEÇMİŞ 60

Propolis, bal arılarının bitki ve ağaçların sürgün, çatlak gibi kısımlarında bulunan reçine ve salgıları toplayıp oluşturdukları bir arı ürünüdür. Çok eskilerden beri insanlar tarafından bilinen propolisin zengin içeriği ve biyolojik özelliği sebebiyle günümüzde apiterapi, sağlıklı beslenme, gıda ve biyokozmetik alanında kullanımı yaygınlaşmıştır. Fenolik bileşiklerin propolisin ana kimyasal bileşenleri olduğu ve propolise biyolojik özellikler kazandırdığı bilinmektedir. Ayrıca propolisin içeriğindeki fenolik bileşiklerin sayı ve miktarları, toplandıkları bölgelere göre değişim gösterebilmektedir.Bu çalışmanın amacı Azerbaycan propolislerinin içerdiği faydalı biyolojik özelikleri bilinen fenolik bileşiklerin sayı ve miktarlarını belirleyerek Azerbaycan propolisinin kalitesi ile ilgili bilgi sahibi olmaktır. Bu amaçla 2018 Eylül ayında Azerbaycan'ın 5 ilinde bulunan 14 farklı arılıktan propolisler kazınarak toplandı. Propolisteki 17 farklı fenolik bileşiğin (gallik asit, epigallokateşin gallat, kafeik asit, ferulik asit, isoferulik asit, metilşiringat, 3,4-dimetoksisinamik asit, kuersetin, sinnamik asit, naringenin, apigenin, kaemferol, krisin, pinosembrin, galangin, kafeik asit fenetil ester ve kalkon) analizi nicel ve nitel olarak HPLC-DAD sistemi kullanılarak yapıldı.Analiz sonucunda, Azerbaycan propolislerinde toplamda hedeflenen 17 fenolik bileşik ölçülebilir düzeylerde tespit edildi. Tespit edilen toplam 17 farklı fenolik bileşikten epigallokateşin gallat, kafeik asit, ferulik asit ve isoferulik asit 14 numunenin tamamında tespit edildi.Sonuç olarak, bu çalışmadaki Azerbaycan propolislerinin fenolik bileşik içeriğinin Avrupa, Asya ve Kuzey Amerika propolislerinin yapısıyla benzerlik gösterdiği ve miktarları açısından değerlendirildiğinde analizi yapılmış ve belirli bir kaliteye sahip diğer ülkelerin propolisleriyle benzer kaliteye sahip olduğu tespit edilmiştir. Propolis is a bee product that honey bees collect and form resins and secretions found in the shoots and cracks of plants and trees. Propolis has been known to humans since ancient times, and due to its rich content and biological properties, it has become widespread in apitherapy, healthy nutrition, food and biocosmetics. It is known that phenolic compounds are the main chemical components of propolis and give propolis biological properties. In addition, the number and amount of phenolic compounds in propolis may vary depending on the regions where they are collected.The aim of this study is to determine the number and amount of phenolic compounds which have beneficial biological properties are known in the content of Azerbaijani propolis and thus to have knowledge about the quality of Azerbaijan propolis. For this purpose, scraped propolis samples collected from 14 different apiaries in 5 provinces in September 2018 of Azerbaijan. 17 different phenolic compounds (gallic acid, epigallocatechin gallate, caffeic acid, ferulic acid, isoferulic acid, methylchiringate, 3,4-dimethoxycinamic acid, quercetin, cinnamic acid, naringenin, apigenin, kaemferol, chrisin, pinosembrin, galangin, caffeic acid phenethyl ester and chalcone) analysis were performed quantitatively and qualitatively using HPLC-DAD system.As a result of the analysis, a total of 17 targeted phenolic compounds were detected at measurable levels in Azerbaijani propolis. Epigallocatechin gallate, caffeic acid, ferulic acid and isoferulic acid from a total of 17 different phenolic compounds were detected in all 14 samples.As a result, the phenolic compound content of Azerbaijan propolis in this study is similar to the structure of European, Asian and North American propolis and confirmed has a certain quality when evaluated in terms of their amounts with analyzed results of other countries. 74

WOS: 000415108300007, A series of new thiazole-hydrazones (3a-3n) were synthesized, characterized, and screened for their hMAO-A and hMAO-B inhibitory activity by an in vitro fluorometric method. Selectivity indexes (SIs) were expressed as IC50 (MAO-A) / IC50 (MAO-B). Compound 3f showed promising hMAO-A inhibition with an IC50 value of 1.20 mu M and displayed a very significant SI of 0.04 towards hMAO-A. The mechanism of hMAO-A inhibition was investigated by enzyme kinetics using Lineweaver-Burk graphics. Compound 3f was further screened for its cytotoxicity by using a healthy NIH/3T3 mouse embryonic fibroblast cell line (ATCC CRL1658) and was evaluated as nontoxic at its effective concentration against hMAO-A. The ADME prediction of the compounds revealed that they may have good pharmacokinetic profiles, which is necessary for drug candidates.

Parkinson Hastalığı (PH) beyinde dopaminerjik nöronların kaybıyla ilişkili kronik ve progresif nörodejeneratif bir hastalıktır. Dopaminerjik nöronların kaybının altında yatan mekanizmalar henüz bilinmese de, oksidatif stresin dopaminerjik nörotoksisite oluşumunda hayati bir rol oynadığı düşünülmektedir. Vücut metabolizmamızın ürettiği reaktif oksijen türleri (ROT) oksidatif strese ve buna bağlı olarak hücre hasarına neden olabilir. Bu nedenle, ROT'ların vücudumuz üzerindeki olumsuz etkilerini önlemek için hücrelerin antioksidan savunma sistemleri vardır. ROT ve antioksidan sistem arasındaki denge ROT lehine değişirse, bu durum birikmiş DNA hasarına neden olabilir. Sağlıklı olan her organizmada genomik stabilitenin devamlılığı için meydana gelen DNA hasarının onarılmasını sağlayan çeşitli DNA onarım mekanizmaları bulunmaktadır. BER bunlardan biridir. OGG1, XRCC1, MTH1 enzimleri BER mekanizmasındaki majör enzimlerdendir. Bu çalışmanın amacı OGG1, XRCC1 ve MTH1 DNA onarım enzimlerindeki Ser326Cys, Arg399Gln ve Val83Met gen polimorfizmlerinin PH ile ilişkisini araştırmaktır. Çalışmaya PH teşhisi konmuş 102 hasta ile benzer özelliklerde fakat sağlıklı 97 birey dahil edildi. Polimeraz Zincir Reaksiyonu-Restriksiyon Fragman Uzunluk Polimorfizmi (PCR-RFLP) metodu ile yapılan genotipleme çalışmasının ardından OGG1 Ser326Cys genotipi ve MTH1 Val83Met genotipi ile PH arasında anlamlı bir ilişki olmadığı belirlendi. Bunun yanısıra PH'lı bireylerde OGG1 Ser326 yabanıl tipinin belirgin oranda, MTH1 Val83 yabanıl tipinin az miktarda arttığı gözlendi. Diğer taraftan, XRCC1 Arg399Gln polimorfizmi taşıyan bireylerde Arg/Arg genotipini taşıyanlara göre Arg/Gln heterozigot ve Gln/Gln varyant genotipi taşıyanlarda PH görülme riskinin belirgin ölçüde arttığı tespit edildi (p: 0,046 OR: 1,910; %95 GA 1,013-3,603 ve p:0,006 OR:3,742; %95 GA 1,470-9,525 sırasıyla). DNA hasarı onarımında etkili rol alan OGG1, XRCC1 ve MTH1 genlerinin polimorfizmlerinin araştırılması PH sürecinde genetik polimorfizmin etkisinin daha iyi açıklanmasına yardımcı olabilecektir. Parkinson's Disease (PD) is a chronic and progressive neurodegenerative disease in the brain associated with the loss of dopaminergic neurons. Although the mechanisms underlying the loss of dopaminergic neurons have not known yet, oxidative stress is thought to play a vital role in the formation of dopaminergic neurotoxicity. Reactive oxygen species (ROS) that are generated by our body metabolism can induce oxidative stress and then result in cell damage. Therefore, cells have antioxidant defense system to prevent ROS's adverse effects on our body. If the balance between ROS and antioxidant system changes in favor of ROS, this situation can cause accumulated DNA damage. There are various DNA repair mechanisms to continue genomic stability in every healthy organism like BER. OGG1, XRCC1, MTH1 enzymes are among the major enzymes in the BER mechanism . The aim of this study was to investigate the associations between the risk of PD and Ser326Cys, Arg399Gln and Val83Met polymorphisms in hOGG1, XRCC1 and MTH1 DNA repair enzymes, respectively. The study included 102 patients with PD and 97 healthy subjects with similar characteristics. Following genotyping study performed by Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polimorphism (PCR-RFLP) method, there was no significant relationship between OGG1 Ser326Cys genotype, MTH1 Val83Met genotype and PD. In addition, it was observed that the wild type of OGG1 Ser326 increased significantly and wild type of MTH1 Val83 increased slightly in PD patients. On the other hand, in individuals with XRCC1 Arg399Gln polymorphism, the risk of PD was found to be significantly higher in patients with Arg / Gn heterozygote and Gln / Gln variant genotype compared to those carrying the Arg / Arg genotype (p: 0.046 OR: 1.910; 95% CI 1.013-3, 603 and p: 0.006 OR: 3,742; 95% CI, 1,470-9,525, respectively).Investigating the polymorphisms of OGG1, XRCC1 and MTH1 genes that play a crucial role in DNA damage repair may help to better explain the impact on genetic polymorphism in PD process. 159

Karaciğer, antiepileptikler dahil ilaçların birçoğunu metabolize etmekten sorumluolduğundan, ilaca bağlı hasarın ana hedefi bu organ olmaktadır. Karaciğerde metabolizeedilen ve yaygın olarak kullanılan karbamazepin hepatotoksisite potansiyeli olmasınarağmen sıklıkla reçete edilen bir ilaçtır. Perampanel ise yaygın hepatikbiyotransformasyona uğrayan 2012 yılında onay almış yeni bir antiepileptiktir.Hepatotoksisite geliştirme riski açısından önemli bir sınıfa giren perampanel ile ilgilihenüz kullanımına bağlı olarak gelişen hepatotoksisite hakkında çok az veribulunmaktadır. Bu sebeple tez kapsamında, perampanelin hepatotoksisite potansiyelibilinen karbamazepine kıyasla in vitro ortamda HepG2 hücre hattı kullanarakhepatotoksisitesinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Kullanılan HepG2 hücre hattı üzerindesitotoksisiteleri hepatotoksisiteleri, MTT sitotoksisite testi ile inhibitörkonsantrasyonları hesaplanarak ardından apoptoz/nekroz tayini, günümüzde karaciğerhasarı için bir biyobelirteç olan çeşitli biyokimyasal analizler (ALT, AST, üre) ve ROTtayini ile hepatotoksisiteleri değerlendirilmiştir. Sonuçlara göre, tez kapsamındaincelenen perampanelin de karbamazepin gibi HepG2 hücre hattında sitotoksik etkigösterdiği, hepatik biyogöstergelerde artışa sebep olduğu ve oksidatif stresi indüklediğigözlemlenmiştir.Anahtar Sözcüklerler: Epilepsi, Antiepileptik İlaçlar, Karaciğer, Hepatotoksisite,HepG2 Since the liver is responsible for metabolizing many of the drugs, includingantiepileptics, the main target of drug-induced damage is this organ. Carbamazepinewhich is widely used in the liver and metabolized, is a prescribed drug, despite itspotential for hepatotoxicity. On the other hand, perampanel is a new antiepileptic thathas been approved in 2012 and underwent extensive hepatic biotransformation. There isvery little data on perampanel, which is an important class in terms of risk ofdeveloping hepatotoxicity, yet related to its use. Therefore, it was aimed to determinethe hepatotoxicity of perampanel using HepG2 cell line in vitro compared tocarbamazepine which has hepatotoxicity potential. HepG2 cytotoxicity on the HepG2cell line used, hepatotoxicity was calculated by MTT cytotoxicity test inhibitorconcentrations, followed by determination of apoptosis / necrosis, various biochemicalanalyzes (ALT, AST, urea) and ROT determination which are currently a biomarker forliver damage. According to the results, it was observed that perampanel, which wasstudied in the thesis, showed cytotoxic effect in the HepG2 cell line like carbamazepine,caused an increase in hepatic biomarkers and induced oxidative stress.Keywords: Epilepsy, Antiepileptic Drugs, Liver, Hepatotoxicity, HepG2 94

Etiyolojisi ve patolojik değişimin başlangıç mekanizması tam olarak aydınlatılamayanAlzheimer, multifaktöriyel bir hastalıktır. Risk faktörü olarak pek çok gen ortaya konmuştur.Sialik asit bağlayan immünglobülin benzeri lektinler (SIGLEC) grubuna ait CD33, pek çokçalışmada Alzheimer ile ilişkili yeni bir genetik risk faktörü olarak değerlendirilmektedir. Bunedenle çalışmamızda 38 sağlıklı kontrol ve 24 Alzheimer hastasından toplanan kanlardaplazma total sialik asit (TSA) düzeyi ile mononükleer hücrelerde akım sitometri yöntemiyleCD33 protein ekspresyonu ve qRT-PCR yöntemiyle CD33 gen ekspresyonudeğerlendirilmiştir. TSA değerleri hastalarda kontrollere göre anlamlı olarak yüksekbulunmuştur. CD33 protein ve gen ekspresyonu ise hastalarda kontrollere göre anlamlıolarak düşük çıkmıştır.Anahtar Sözcükler: Alzheimer, CD33, Sialik asit, mononükleer, qRT-PCR Alzheimer's disease is a multifactorial disease whose etiology and the initialmechanism of pathological mechanism can not be fully understood. CD33 which is in sialicacid-binding immunoglobulin-like lectins (SIGLEC) group is considered as a new geneticrisk factor associated with Alzheimer's in many studies. In our study, it was collected bloodfrom 38 healthy controls and 24 Alzheimer's patients, and were evaluated total sialic acid(TSA) levels in plasma and CD33 protein expression by flow cytometry and CD33 geneexpression by qRT-PCR method in mononuclear cells. TSA values were significantly higherin patients than in controls. CD33 protein and gene expression were significantly lower inpatients than controls.Keywords: Alzheimer, CD33, Sialic acid, mononuclear, qRT-PCR 146

Farklı İşlem Görmüş Sütlerde Bazı Metal Düzeylerinin BelirlenmesiBu çalışmada tam yağlı, yarım yağlı, yağsız, organik, aromalı (çilekli, muzlu, kakaolu), pastörize ve çiğ sütlerde, çinko (Zn), selenyum (Se), bakır (Cu), demir (Fe), krom (Cr), nikel (Ni), kurşun (Pb), kadmiyum (Cd), arsenik (As) ve alüminyumun (Al) ölçülmesi amaçlandı. Örnekler, Ankara'daki marketlerde farklı tipte işlem görmüş ve ambalajlı olarak satılan steril ve pastörize sütler ile sütçülük işletmelerine gelen ve soğutmalı çiğ süt tanklarında bulunan sütlerden toplandı. Bunun için her grupta 10 adet olmak üzere toplam 90 örnek toplandı. Mikrodalga fırında yakma işleminin ardından analizler ICP-MS ile gerçekleştirildi. Analiz edilen örneklerin hiçbirinde Pb ve Cd'a rastlanmadı, ama tüm numunelerde Zn'ya rastlandı. Hedef elementler yönünden tüm süt çeşitleri değerlendirildiğinde en yüksek rastlanma sıklığına sahip metalin Zn olduğu ve bunu azalan sırayla Cr=As>Al>Se>Fe>Ni>Cu> Pb=Cd takip etti. Zn ayrıca, yağsız sütlerdeki ortalama Fe konsantrasyonu haricinde konsantrasyon açısından da en yüksek metal oldu. Esansiyel elementler arasında en düşük konsantrasyon Cu'da ölçülmüştür. Bu da sütün Cu açısından zayıf bir kaynak olduğunu gösterdi. İstenmeyen elementlerden Al ve As ise numunelerin sırasıyla %85 ve %94.45'inde bulundu. Bununla beraber mevcut konsantrasyonlar olumsuz bir etkiye neden olabilecek düzeyin altındaydı. Sonuç olarak sütlerdeki metal konsantrasyonları sütün tipine göre istatistiksel yönden önemli farklılıklar gösterdi. Böylece sütlerin hazırlanması sırasında düşük kalitede materyallerin kullanılmaması ve hayvanların tükettiği yem ve suların özellikle istenmeyen metallerle kirlenmiş olma olasılığına karşı sürekli kontrol edilmesi, hayvanların sanayi ve trafiğin olduğu yerlerin yakınlarında otlatılmaması, halk sağlığının korunması açısından sütteki metal konsantrasyonunun sürekli kontrol edilmesi önerilir.Anahtar Sözcükler: Aromalı süt, ICP-MS, Metal, Süt Determination of Some Metal Levels in Various Kinds of Milk Processed in Different WaysIn this study, it was aimed to measure zinc (Zn), selenium (Se), copper (Cu), iron (Fe), chromium (Cr), nickel (Ni), lead (Pb), cadmium (Cd), arsenic (As), and aluminum (Al) in whole, semi-skimmed, skimmed, organic, aromatic (strawberries, banana, and cocoa), pasteurized and raw milk. The samples were collected from sterilized and pasteurized milk processed in different ways and sold in packages in supermarkets in Ankara and the milk kept in refrigerated raw milk storage tanks in dairy farms. For this, a total of 90 samples were collected as in 10 in each group. After microwave incineration, analyzes were performed using ICP-MS. Pb and Cd were not found in any of the analyzed samples, while Zn was observed in all samples. When all the milk types were evaluated in terms of the targeted elements, the metal with the highest frequency of occurrence was Zn followed by Cr=As> Al>Se>Fe>Ni>Cu>Pb=Cd in a decreasing order, respectively. Zn was also the highest metal in terms of concentration, except for the average Fe concentration in the skimmed milk. The lowest concentration among the essential elements was measured in Cu. This was the indication that milk was a weak source of Cu. The undesired elements, Al and As were found in 85% and 94.45% of the samples, respectively. However, the present concentrations were below the level of a probable negative effect. As a result, it was found out that the concentrations of metals in the milk showed statistically significant differences depending on the milk type. Therefore, it is recommended that low-quality materials should not be used during the preparation of milk, the feed and water consumed by animals should be controlled regularly against the possibility of contamination with especially undesired metals, the animals should not be pastured around industrial and traffic sites and the metal concentration in the milk should be controlled regularly in terms of protection of public health.Key Words: Aromatic Milk, ICP-MS, Metal, Milk 63

Kanser tedavisinde önemli derecede etkinlik gösteren proteazom inhibitörleri ile gelişen periferal nöropati nedeniyle doz azaltılması gerekmekte, dolayısıyla etkin tedaviden vazgeçilmek zorunda kalınmaktadır. Klinik verilerin yaygınlığına karşın periferal nöropatinin gelişmesinde rol oynayan mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamıştır.Bu tez çalışmasında; klinikte kullanılan proteazom inhibitörlerinden Bortezomib ve Carfilzomib ile gelişen periferal nöropati insan nöronal hücreleri ile modellenmiş ve nöropatik etkilerin altında yatan mekanizmalar karşılaştırmalı olarak moleküler seviyede araştırılmıştır. 3 ve 24 saatlik 100 nM Bortezomib ve Carfilzomib maruziyeti sitotoksik etkiye neden olmamış ancak proteazom aktivitesini anlamlı şekilde inhibe etmiştir. Bortezomib 24 saat sonunda mitokondri membran potansiyelinde anlamlı düşüşe neden olmuştur. Bortezomib Cafilzomib'den daha fazla olmak üzere iki ilaç da mitokondri kütlesinde anlamlı düşüşe neden olmuştur. LONP1 ve HSP90 protein seviyesinde herhangi bir anlamlı değişiklik gözlenmemiştir. Bortezomib ısı şok proteinlerinden HSP70, HSP60 ve HSP32'nin seviyesinde 24 saat sonunda Carfilzomib'e oranla daha fazla artışa neden olmuştur. Bortezomib 24 saat sonunda UCP2 ve Kompleks V proteininde anlamlı, Kompleks I-IV proteinlerinde anlamsız düşüşe neden olmuştur. VDAC1 proteini 24 saatlik Bortezomib ve Carfilzomib maruziyeti ile anlamlı şekilde düşmüştür. Bortezomib K48'e bağlı übikitin ve protein karbonilasyon seviyesini 24 saat sonunda anlamlı olarak artırmıştır. Mitokondri dinamikleri ile ilgili genlerden MFN1, MFN2 ekspresyon seviyesi 3 saat sonunda, FIS1 seviyesi 24 saat sonunda anlamlı olarak düşmüştür. Konfokal mikroskop ile değerlendirilen mitofaji seviyesinde herhangi bir anlamlı değişiklik gözlenmemiştir.Sonuç olarak, Bortezomib'in gösterdiği mitotoksisite ve protein homeostazına olan etkileri Carfilzomib'e oranla daha fazla periferal nöropati gelişimine neden olmasının altında yatan mekanizmalardan olabilir. Tez çalışmasından elde edilen sonuçların, proteazom inhibisyonuna bağlı olarak ortaya periferal nöropatinin moleküler mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasına katkı sağlaması beklenmektedir.Anahtar Kelimeler: Bortezomib; Carfilzomib; Mitotoksisite; Periferal nöropati Development of peripheral neuropathy with proteasome inhibitors that show significant activity in cancer treatment is the reason for dose reduction, thus effective treatment must be discontinued. Despite the prevalence of clinical data, the mechanisms involved in the development of peripheral neuropathy have not been fully elucidated.In this thesis, clinically used proteasome inhibitors bortezomib and carfilzomib induced peripheral neuropathy have been modeled with human neuronal cells and the mechanisms underlying neuropathic side effects have been investigated at the molecular level comparatively. 100 nM bortezomib and carfilzomib exposure for 3 and 24 hours did not cause cytotoxic effect but significantly inhibited proteasome activity. After 24 hours bortezomib caused significant decrease in the mitochondrial membrane potential. Both drugs, bortezomib in a greater extend than carfilzomib, caused significant decrease in mitochondrial mass. There were no significant change in LONP1 and HSP90 protein levels. Bortezomib increased the heat shock proteins HSP70, HSP60 and HSP32 more than Carfilzomib following 24 hours. Bortezomib caused significant decrease in UCP2 and Complex V protein and insignificant decrease in Complex I-IV proteins following 24 hours. VDAC1 protein was significantly reduced following 24 hours bortezomib and carfilzomib exposure. K48 ubiquitination and protein carbonylation levels were increased significantly following 24 hours bortezomib treatment. Expression levels of the genes related to mitochondrial dynamics MFN1, MFN2 were decreased following 3 hours and FIS1 level was decreased following 24 hours. No significant change was observed in the level of mitophagy by confocal microscopy. In conclusion, the greater effects of bortezomib than carfilzomib on mitotoxicity and protein homeostasis may be the underlying mechanisms of the peripheral neuropathy development. The results obtained from the thesis study are expected to contribute to a better understanding of the molecular mechanisms of peripheral neuropathy due to proteasome inhibition.Key Words: Bortezomib; Carfilzomib; Mitotoxicity; Peripheral neuropathy 136

Bisphenol A (BPA) is a chemical compound that is used in the production of polycarbonates and epoxy resins. Humans are widely exposed to this compound by oral, inhalation and dermal routes in daily life. It is known to have estrogenic effects and is considered to be an endocrine disruptor. In recent studies, it has been stated that BPA could affect thyroid homeostasis, thyroid hormone production and interact with thyroid hormone receptors. Thyroid along with kidney, is the highest selenium containing tissue. Selenium is an essential trace element which is primarily by diet. Selenium is present in the structure of deiodinases, which have roles in thyroid hormone synthesis. In addition, as being a part of antioxidant selenoproteins, it protects the thyroid gland against oxidative stress. When organic and inorganic selenocompounds are taken at physiological doses, they can be protect the organism against the hazardous effects of several chemicals. In this thesis, we aimed to investigate the toxic effects of BPA on human papillary thyroid cancer cell line (B-CPAP) and the modifying effects of selenium supplementation against BPA toxicity. We evaluated the cytopathological changes, cytotoxicity, oxidant/antioxidant parameters and apoptosis caused by BPA on B-CPAP cells. Moreover, the protective roles of inorganic selenium (sodium selenite, SS) and organic selenium (selenomethionine, SM) were also assessed. Data have shown that BPA caused oxidative stress, elevated intracellular ROS and lipid peroxidation levels and decreases in total glutathione (GSH) levels in B-CPAP cell line. In addition, BPA also led to cytopathological alterations and apoptosis in these cells. Our findings suggest that selenocompounds could reduce the cytopathological changes, oxidant/antioxidant status alterations and apoptosis induced by BPA. We can conclude that one of the underlying mechanisms in the toxic effects of BPA in B-CPAP cells is oxidative stress. Inorganic and organic selenocompounds can be partially protective against BPA toxicity by their antioxidant functions in thyroid cells. Hacettepe Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimi tarafından desteklenmektedir. Proje no: TYL-2018-17076 ONAY SAYFASI iii YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI iv ETİK BEYAN v TEŞEKKÜR vi ÖZET vii ABSTRACT viii İÇİNDEKİLER ix SİMGELER VE KISALTMALAR xiii ŞEKİLLER xvi TABLOLAR xviii 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 4 2.1. Bisfenol A 4 2.1.1. Bisfenol A’nın Kullanım Alanları 4 2.1.2. Bisfenol A’ya Maruziyet Yolları 5 2.1.3. Bisfenol A’nın Organizmadaki Yazgısı 6 2.1.4. Bisfenol A’nın Toksisitesi 7 2.1.5. Bisfenol A ve Tiroid 10 2.2. Selenyum 12 2.2.1. Selenyumun Kaynakları 12 2.2.2. Selenyumun Organizmadaki Yazgısı 13 2.2.3. Selenoproteinler 16 2.2.4. Selenyum ve Tiroid 18 2.3. Tiroid 19 2.4. Oksidatif Stres 22 2.4.1. Serbest Radikaller 22 2.4.2. Reaktif Oksijen ve Azot Bileşikleri 22 2.4.3. Lipit Peroksidasyonu 24 2.4.4. Glutatyon 26 2.5. Apoptoz 28 2.6. Bisfenol A ve Tiroid Homeostazına İlişkin Çalışmalar 31 2.6.1. In vitro çalışmalar 31 2.6.2. In vivo çalışmalar 36 2.6.3. Epidemiyolojik çalışmalar 39 3. GEREÇ VE YÖNTEM 41 3.1. Kullanılan Kimyasal Maddeler 41 3.2. Kullanılan Araç ve Gereçler 42 3.3. Çalışmada Kullanılan Hücre Hattı 43 3.4. Çalışmada Kullanılan Çözeltilerin Hazırlanması 43 3.4.1. Bisfenol A Çözeltisinin Hazırlanması 43 3.4.2. Selenometiyonin ve Sodyum Selenit Çözeltilerinin Hazırlanması 43 3.4.3. Hücre Kültüründe Kullanılan Çözeltilerin Hazırlanması 44 3.4.4. B-CPAP Hücrelerinin Lizis İşleminde Kullanılan Çözeltiler 44 3.4.5. MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyum bromür) Yöntemi ile Sitotoksisitenin Belirlenmesinde Kullanılan Çözeltiler 44 3.4.6. Glutatyon Peroksidaz 1 Aktivitesi Tayini İçin Kullanılan Çözeltiler 45 3.4.7. Protein Tayininde Kullanılan Çözeltiler 46 3.4.8. Reaktif Oksijen Bileşikleri Tayininde Kullanılan Çözeltiler 46 3.4.9. Total Glutatyon (GSH) Tayininde Kullanılan Çözeltiler 47 3.4.10. Lipit Peroksidasyonu Tayininde Kullanılan Çözeltiler 48 3.4.11. TUNEL Tayininde Kullanılan Çözeltiler 49 3.4.12. Kaspaz 3 Tayininde Kullanılan Çözeltiler 49 3.4.13. Kaspaz 8 Aktivitesinin Belirlenmesinde Kullanılan Çözeltiler 50 3.4.14. Işık Mikroskobu İncelemelerinde Kullanılan Çözeltiler 51 3.5. Yöntemler 52 3.5.1. In vitro Hücre Kültürü 52 3.5.2. Çalışma Grupları 52 3.5.3. Hücrelerin Çözülmesi ve Dondurulması 53 3.5.4. Hücrelerin Pasajlanması 54 3.5.5. Hücre Sayımı İşlemi 55 3.5.6. B-CPAP Hücrelerinin Lizisi ve Fraksiyonlanması 56 3.5.7. B-CPAP Hücrelerinde 3-(4,5-Dimetiltiyazol- 2- il)-2,5– Difeniltetrazolyum bromür Yöntemi ile Sitotoksisitenin Belirlenmesi 57 3.5.8. Glutatyon Peroksidaz 1 Aktivitesinin Ölçümü 59 3.5.9. Protein Miktarının Belirlenmesi 60 3.5.10. Hücre İçi Reaktif Oksijen Bileşiklerinin Belirlenmesi 62 3.5.11. Total Glutatyon Düzeylerinin Belirlenmesi 63 3.5.12. Lipit Peroksidasyonunun Belirlenmesi 65 3.5.13. Mikroskobik İncelemeler 66 3.5.14. TUNEL Analizi 67 3.5.15. Kaspaz 3 Düzeylerinin Ölçümü 68 3.5.16. Kaspaz 8 Aktivitesinin Belirlenmesi 70 3.5.17. İstatistiksel Değerlendirme 72 4. BULGULAR 73 4.1. Sitotoksisitenin belirlenmesi 73 4.2. Glutatyon Peroksidaz Aktivitesinin Ölçümü 74 4.3. Deney Gruplarında Hücre Canlılıklarının Belirlenmesi 76 4.4. Hücre İçi Reaktif Oksijen Bileşiklerinin Belirlenmesi 78 4.5. Total Glutatyon Düzeylerinin Belirlenmesi 79 4.6. Lipit Peroksidasyonunun Belirlenmesi 80 4.7. Mikroskobik Bulgular 81 4.7.1. Faz Kontrast Mikroskobu Bulguları 81 4.7.2. Işık Mikroskobu Bulguları 82 4.8. Apoptotik Analizler 84 4.8.1. TUNEL Analizi 84 4.8.2. Kaspaz 3 Düzeyleri 86 4.8.3. Kaspaz 8 Aktiviteleri 87 5. TARTIŞMA 89 5.1. Hücre Canlılığı 91 5.2. Oksidatif Stres 93 5.2.1. ROS indüksiyonu 93 5.2.2. Total Glutatyon Düzeyleri 95 5.2.3. Lipit Peroksidasyonu 97 5.3. Mikroskobik incelemeler 98 5.3.1. Işık Mikroskobu İncelemeleri 98 5.4. Apoptotik Parametreler (TUNEL, Kaspaz 3, Kaspaz 8) 99 6. SONUÇ VE ÖNERİLER 104 7. KAYNAKLAR 107 8. EKLER 123 EK-1. Tez Çalışması ile İlgili Bildiriler 123 EK-2. Dijital Makbuz 124 EK-3. Orijinallik Raporu 125 9. ÖZGEÇMİŞ 126 Bisfenol A (BPA) polikarbonatların ve epoksi reçinelerinin üretiminde kullanılan bir kimyasal maddedir. İnsanlar, bu maddeye gündelik yaşamda oral, inhalasyon ve dermal yolla yaygın olarak maruz kalır. Östrojenik etkileri olduğu; endokrin bozucu bir madde olarak değerlendirildiği bildirilmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda BPA’nın tiroid bezinin homeostazını ve tiroid hormon üretimini etkileyebildiği ve tiroid hormon reseptörleriyle etkileşebildiği belirlenmiştir. Tiroid, birim ağırlık başına böbrekle birlikte selenyum içeriği en yüksek olan dokudur. Selenyum başlıca diyetle alınan esansiyel bir eser elementtir. Tiroid hormon sentezinde görev alan deiyodinazların yapısında bulunur. Ayrıca, yapısında bulunduğu antioksidan selenoproteinler ile tiroid bezini oksidatif strese karşı korur. Organik ve inorganik formdaki selenyum bileşiklerinin fizyolojik dozlarda alımı, organizmada birçok kimyasalın oluşturduğu zararlı etkilere karşı koruyucu olabilir. Sunulan bu tez çalışmasında, BPA’nın insan papiller tiroid kanseri hücre hattı (B-CPAP) üzerindeki toksik etkileri ve BPA toksisitesi üzerinde selenyumun suplemantasyonunun modifiye edici etkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. BPA’nın B-CPAP hücrelerinde oluşturduğu sitopatolojik değişiklikler, sitototoksisite, oksidan/antioksidan parametreler ve apoptoz değerlendirilmiş; BPA ile birlikte inorganik selenyum (sodyum selenit, SS) ve organik selenyum (selenometionin, SM) uygulamasının olası koruyucu rolü belirlenmiştir. Elde edilen bulgular, BPA’nın B-CPAP hücrelerinde oksidatif stres oluşumuna, hücre içi ROS düzeylerinde ve lipit peroksidasyonda artışa ve total glutatyon (GSH) düzeylerinde azalmaya yol açtığını göstermektedir. Ayrıca, BPA’nın bu hücrelerde sitopatolojik değişimlere ve apoptoza neden olduğu belirlenmiştir. Selenyum bileşiklerinin ise, bu hücrelerde BPA ile indüklenen sitopatolojik değişikleri, oksidan/antioksidan statü değişimlerini ve apoptozu azaltabileceği yönünde bulgular elde edilmiştir. BPA’nın B-CPAP hücrelerinde yol açtığı oksidatif stresin, bu hücrelerde BPA toksisitesi altında yatan mekanizmalardan biri olduğu sonucuna varılmıştır. İnorganik ve organik selenyum bileşiklerinin ise, tiroid hücrelerinde antioksidan işlevleriyle BPA toksisitesine karşı kısmi olarak koruyucu etkilerinin olabileceği gözlenmiştir.

WOS: 000454945000005, PubMed ID: 29774748, Trazodone (TRZ) is an antidepressant drug commonly used in the treatment of depression, anxiety, and insomnia. Although some studies demonstrated the adverse effects of TRZ related to cardiovascular system, the conflicting results were observed in these studies. Therefore, we aimed to investigate the cardiac adverse effects of TRZ in rats at repeated doses in our study. In accordance with this purpose, TRZ was administered orally to rats at 5, 10, and 20 mg/kg doses for 28 days. Electrocardiogram records, serum aspartate aminotransferase (AST), lactate dehydrogenase, creatine kinase-myoglobin band, cardiac troponin-T (cTn-T) levels, DNA damage in cardiomyocytes, and histologic view of heart tissues were evaluated. In addition, glutathione (GSH) and malondialdehyde (MDA) levels were measured to determine the oxidative status of cardiac tissue after TRZ administration. Heart rate was decreased, PR interval was prolonged, and QRS and T amplitudes were decreased in 20 mg/kg TRZ-administered group compared to the control group. Serum AST and cTn-T levels were significantly increased in 10 and 20 mg/kg TRZ-administered rats with respect to control rats. DNA damage was significantly increased in these groups. Additionally, degenerative histopathologic findings were observed in TRZ-administered groups. Although there was no difference in MDA levels between groups, GSH levels were significantly decreased in 10 and 20 mg/kg TRZ-administered groups compared to the control group. Our results have shown that TRZ induced cardiotoxicity in rats dose-dependently. It is assumed that oxidative stress related to GSH depletion may be accompanied by these adverse effects.

Diabetes Mellitus (DM), insülin sekresyonu, insülin etkisi veya her ikisindeki defektlerden kaynaklanan, bu defektler nedeniyle organizmanın karbonhidrat, yağ ve proteinlerden yeterince yararlanamadığı ve hiperglisemi ile karakterize edilen metabolik bir hastalıktır. Çevresel kirleticilerin, farmakolojik ajanların, endojen ve eksojen bileşiklerin biyotransformasyonuna aracılık eden sitokrom P450 (CYP450) enzimleri hem içeren monoksijenazların süper ailesine aittir. CYP450ler lipofilik kimyasalların vücuttan daha kolay atılan ve suda daha fazla çözünen bileşiklere metabolize olmasında önemli rol oynamaktadır. CYP450 ekspresyonunun cinsiyet, yaş, beslenme, genetik polimorfizm, ksenobiyotik indüksiyon gibi faktörlerin yanı sıra uzun süreli alkol tüketimi, beslenme yetersizliği, inflamasyon ve obezite gibi patofizyolojik durumlarda da değiştiği bildirilmiştir. DM'nda CYP450 ekspresyonunu değiştirdiği gösterilmiştir. CYP450 ekspresyonunda görülen değişiklikler, metabolizmada diyabetin neden olduğu değişiklikler (artan keton cisimleri, lipidler ve karbonhidratlar) ve insülin, glukagon gibi bazı hormonların düzenlenmesi ile ilişkilendirilmektedir. CYP3A4 ekspresyonunun DM durumundan etkilendiği yapılan çalışmalarda bildirilmiştir. Biyotransformasyondan aşamasında yer alan en önemli enzimlerden biri olan CYP3A4 enziminin ekspresyonundaki değişiklikler, terapötik maddeler ve çevresel kimyasallar dahil olmak üzere, ksenobiyotik metabolizması ve toksisitesi üzerinde önemli etkilere yol açabilmektedir. CYP3A4 ekspresyonunun modülasyonu ayrıca uygulanan ilaçların hastalıklardaki etkinliğini artırabilmekte veya azaltabilmektedir.Yapmış olduğumuz bu çalışmada, sıçan karaciğer dokusunda CYP3A4 protein ekspresyon düzeyleri araştırılmıştır. Bu amaçla kontrol, yüksek yağ diyeti ve streptozotosin ile indüklenmiş diyabetli, dapagliflozin tedavili kontrol ve dapagliflozin tedavili diyabetli Sprague-Dawley cinsi erkek sıçanların karaciğer mikrozomlarında inceleme yapılmıştır. Bu incelemenin neticesinde dapagliflozin tedavisi uygulanan kontrol grubunda yer alan Sprague-Dawley sıçanlarda CYP3A4 protein ekspresyon düzeylerinin, tedavi uygulanmayan kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede azaldığı görülmüştür. Kontrol grubu ile yüksek yağ diyeti ve streptozotosin ile indüklenmiş diyabetli ve dapagliflozin tedavili diyabet grupları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by insufficient benefit of organism from carbohydrates, lipids and proteins and hyperglysemi which caused by defects in insulin secretion or insulin effect or both. Cytochrome P450 (CYP450) enzymes, which mediates biotransformation of environmental contaminants, pharmacological agents, endogen and exogen compounds, belong to monooxigenase super family containing heme. CYP450's play an important role metabolizing lypophilic chemicals into compounds that are easier to eliminate from body and more soluble in water. CYP450 expression is reported to be altered under pathophysiological conditions such as long term alcohol consumption, insufficient nutrition, inflammation and obesity beside factors such as gender, age, nutrition, genetic polymorphism, xenobiotic induction. DM is demonstrated to alter CYP450 expression. Alterations in expression of CYP450 are associated with changes in metabolism caused by diabetes (increased ketone bodies, lipids and carbohydrates) and regulation of some hormones such as insulin, glucagon. Researches reported that cyp3A4 expression is effected by DM. The alterations in CYP3A4 expression, which is one of the most important enzymes in proses of biotransformation, leads to important effects on metabolism and toxicity of xenobiotics which include therapeutic substances and environmental chemicals. The modulation of CYP3A4 expression is also capable of increasing or decreasing the activity of applied medication on diseases.In our study, it is investigated in rat liver tissue. With this purpose,control, high fat diet and streptozotocin induced diabetes, dapagliflozin treated control and dapagliflozin treated diabetes Sprague-Dawley rat liver microsomes are examined. As a result of this examination it is seen that CYP3A4 protein expression levels in Sprague-Dawley rats in control group treated with dapagliflozin significantly decreased compared to control group without treatment. A significant difference between control group with high fat diet and streptozotocin induced diabetes and dapagliflozin treated diabetes groups is not found. 97

Parasetamol (asetaminofen) veya N-asetil-p-aminofenol (APAP), sentetik non-opioid olan para-aminofenol türevi ve fenasetinin aktif bir metabolitidir. Yaygın olarak kullanılan analjezik ve antipiretik bir ilaçtır. Akut karaciğer hasarının sebepleri arasında ilk sıralarda yer alan parasetamolün serbest oksijen ve nitrojen radikalleri üretimine neden olmakta, karaciğer ve böbrekte oksidatif hasara yol açmaktadır. B grubu bir vitamin olan folik asit başlıca nöral tüp defektlerinde, homosistein kaynaklı ateroskleroz, tromboembolizm ve vasküler endotel hasarlar ile kanser ve nörolojik hastalıklarda kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda, folik asitin serbest radikallere ve reaktif oksijen türlerine karşı etkili olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada parasetamol ile deneysel olarak toksikasyon oluşturulmuş sıçanlarda, oksidatif hasarın önlenmesinde folik asitin etkinliği araştırıldı. Çalışma kapsamında 40 adet dişi Sprague dawley rat kullanıldı ve ratlar kontrol, parasetamol, folik asit, parasetamol+folik asit ve parasetamol+N-asetilsistein olacak şekilde 5 gruba ayrıldı (n=8). Parasetamol, folik asit ve N-asetilsistein hayvanlara sırasıyla 3 g/kg/gün, 20 mg/kg/gün ve 150 mg/kg/gün dozda oral yolla verildi. İlaç uygulamasından 24 saat sonra ratlar ötenazi edildi. Kan örnekleri ile karaciğer ve böbrek dokularında süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CAT) ve myeloperoksidaz (MPO) aktiviteleri ile glutatyon (GSH) ve malondialdehid (MDA) seviyeleri analiz edildi. Ayrıca bazı karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri değerlendirildi. Parasetamol grubuyla karşılaştırıldığında parasetamol+folik asit grubunda serum SOD aktivitesinin yüksek (P=0.001) ve MDA seviyesinin düşük (P=0.001) olduğu belirlendi. Doku örneklerinde parasetamol grubuyla karşılaştırıldığında parasetamol+folik asit grubunda SOD ve CAT aktiviteleri ile GSH seviyesinin (böbrek dokusu hariç) istatistiksel olarak yüksek, MDA seviyesi ve MPO aktivitesinin (karaciğer dokusu hariç) ise istatistiksel olarak düşük olduğu görüldü. Ayrıca parasetamol+folik asit grubunda alanin aminotransferaz, kreatinin, üre ve gama glutamil transferaz değerlerinin parasetamol grubuna göre anlamlı olarak azaldığı saptandı. Bu çalışma sonucunda; parasetamol toksikasyonuna bağlı olarak oluşan oksidatif hasara karşı, folik asitin koruyucu olduğunu göstermektedir. Anahtar kelimeler: Folik asit, oksidan/antioksidan parametreler, oksidatif hasar, parasetamol, rat. Paracetamol (acetaminophen) or N-acetyl-p-aminophenol (APAP) is an active metabolite of para-aminophenol derivative and phenacetyl, a synthetic non-opioid. It is a widely used analgesic and antipyretic drug. Among the causes of acute liver injury, paracetamol, which is at the top of the list, causes the production of free oxygen and nitrogen radicals and causes oxidative damage in liver and kidney. Folic acid, a vitamin B group, is primarily used in neural tube defects, homocysteine induced atherosclerosis, thromboembolism and vascular endothelial damage in cancer and neurological diseases. Studies have shown, that folic acid is effective against free radicals and reactive oxygen species. In this study, the efficacy of folic acid in the prevention of oxidative damage in rats which were experimentally toxicated with paracetamol was investigated. 40 female Sprague dawley rats were used and rats were divided into 5 groups as paracetamol, folic acid, paracetamol+folic acid and paracetamol N-acetylcysteine (n=8). Paracetamol, folic acid and N-acetylcysteine were administered orally at a dose of 3 g/ kg/day, 20 mg/kg/day and 150 mg/kg/day, respectively. 24 hours after drug administration, rats were euthanized. Superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and myeloperoxidase (MPO) activities and glutathione (GSH) and malondialdehyde (MDA) levels were analyzed in blood and liver tissues. Some liver and kidney function tests were also evaluated. In the paracetamol+folic acid group, serum SOD activity was higher (P=0.001) and MDA level was lower (P=0.001). In tissue samples compared to paracetamol group, SOD and CAT activities and GSH levels (except kidney tissue) were statistically higher, MDA level and MPO activity (except liver tissue) were statistically lower in paracetamol+folic acid group. In addition, in the paracetamol+folic acid group, alanine aminotransferase, creatinine, urea and gamma glutamyl transferase values were significantly decreased compared to the paracetamol group. As a result of this study; Folic acid is protective against oxidative damage due to paracetamol toxicity.Key words: Folic acid, oxidant/antioxidant parameters, oxidative damage, paracetamol, rat. 86

Nandrolon, kas gücünü ve performansını arttırmak üzere genellikle gençler ve sporcular tarafından sıklıkla süistimal edilen anabolik androjenik steroidler arasında yer alır. Birçok ülkede kontrole tabidir ve bu nedenle tıbbi olmayan kullanımı genellikle yasa dışıdır. Sağlığı olumsuz yönde etkilediği bilinmektedir. Önemli yan etki risklerine rağmen, yaygın olarak kötüye kullanılmaktadır. Yüksek doz ve uzun süreli kullanımı söz konusudur. Literatür taramasının sonucu olarak, nandrolon dekanoatın genotoksisitesi konusunda birkaç çalışmanın yapıldığı ve bu çalışmaların da yetersiz olduğu görülmektedir. Bu çalışmanın amacı, nandrolon dekanoatın geniş aralıktaki dozlarda V79 Çin hamster fibroblast hücrelerinde hücre canlılığı ve sitotoksik olmayan dozlarda insan lenfositlerinde DNA hasarı üzerine etkilerini değerlendirmektir. Sitotoksisite, MTT yöntemi kullanılarak belirlenmiştir. Nandrolon dekanoatın insan lenfositlerinde genotoksisitesi ve ayrıca H2O2 ile oluşturulan oksidatif DNA hasarına karşı etkisi alkali tek hücre jel elektroforez yöntemi (Comet yöntemi) ile belirlenmiştir. V79 hücrelerinde 250 µM üzeri konsantrasyonlarda nandrolon dekanoatın hücre canlılığını doz-bağımlı bir şekilde anlamlı olarak azaltmıştır. IC50 dozu 739 μM olarak belirlenmiştir. Nandrolon dekanoat, tek başına çalışılan tüm konsantrasyonlarında (0,5-100 μM) lenfositlerde DNA hasarına yol açmamıştır. 10-100 μM arasındaki konsantrasyonlarda doz-bağımlı olarak oksidatif DNA hasarını önemli ölçüde azalttığı; ancak düşük konsantrasyonlarında (0,5 ve 1 μM) değiştirmediği görülmüştür. Çalışmanın sonuçları, nandrolon dekanoatın, genotoksik olmayan dozlarda oksidatif stres ile indüklenen DNA hasarını azaltabileceğini göstermektedir. Sonuç olarak, nandrolonun çalışmamızda gözlenen oksidatif strese karşı olası antigenotoksisitesi toksisite mekanizmasının ortaya çıkarılmasında mevcut bilimsel çalışmalara katkıda bulunabilir, bununla birlikte daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır. Nandrolone decanoate is among the most widely used anabolic androgenic steroids (AAS) that are often abused by young people and athletes to improve muscle strength and performance. It is a subjected to control in many countries and so non-medical use is generally illicit. It is known to adversely affect health. Despite the risks of significant side effects, it is commonly abused. It has high dose and long term intake. As a results of literature review, it seems that a few studies have been conducted on the genotoxicity of nandrolone decanoate, which are insufficient. The aim of this study was to evaluate the effects of nandrolone decanoate on cell viability in V79 Chinese hamster fibroblast cells in a wide range of doses and DNA damage in human lymphocytes at non-cytotoxic doses. The cytotoxicity was determined using MTT assay. Genotoxicity of nandrolone decanoate in human lymphocytes as well as the effect of H2O2-induced oxidative DNA damage was determined by alkaline single cell gel electrophoresis method (Comet assay). Nandrolone decanoate significantly decreased the cell viability in a dose dependent manner at the concentrations higher than 250 μM in V79 cells. IC50 dose was found to be 739 μM. Nandrolone decanoate alone did not lead to DNA damage in the lymphocytes at all studied concentrations (0.5-100 μM). It seemed to significantly reduce oxidative DNA damage at the concentrations between 10-100 μM in a dose-dependent manner, but not to change at the lower concentrations (0.5 and 1 μM). The results of study show that nandrolone decanoate may decrease oxidative stress-induced DNA damage at non-genotoxic doses. In conclusion, the possible antigenotoxicity of nandrolone against the oxidative stress observed in our study may contribute to the current scientific studies in revealing the mechanism of toxicity; however, further research is needed. 86

Özellikle şizofreni tedavisinde kullanılan bir atipik antipsikotik olan olanzapinin (OLZ) erkeklerde çeşitli reprodüktif advers etkilere neden olduğu bilinmekle birlikte OLZ'e ait olası reprodüktif toksisitesinin ve altında yatan mekanizmaların değerlendirildiği detaylı bir çalışma bulunmamaktadır. Bu tez çalışmasında erkek sıçanlara 2,5, 5 ve 10 mg/kg tekrarlayan dozlarda OLZ 28 gün süreyle oral olarak uygulanarak ajanın reprodüktif toksik etkilerinin değerlendirilmesi amacıyla, sperm konsantrasyonu, motilitesi, morfolojisi ve DNA hasarı belirlenmiş ve testis dokusu histolojik olarak incelenmiştir. Ayrıca üreme fonksiyonlarının düzenlenmesinde rol oynayan hormonlar olan serum folikül stimüle edici hormon (FSH), luteinleştirici hormon (LH) ve testosteron seviyeleri ile reprodüktif patolojilerde rol oynayan ve testis dokusunda oksidatif stresin biyogöstergeleri olan glutatyon (GSH), katalaz (KAT), süperoksit dismutaz (SOD) ve malondialdehit (MDA) seviyeleri belirlenmiştir. Sonuçlara göre, 5 ve 10 mg/kg OLZ uygulanan gruplarda kontrol grubuna göre ve en düşük doz OLZ uygulanan gruba göre normal sperm morfolojisinin azaldığı ve doz bağımlı olarak testis dokusunda histopatolojik değişimler meydana geldiği tespit edilmiştir. OLZ uygulanan gruplarda serum LH, FSH ve testosteron seviyelerinin azaldığı belirlenmiştir. Ayrıca en yüksek doz OLZ uygulanan grupta testiküler dokuda GSH seviyeleri azalırken, SOD seviyelerinin artması OLZ ile indüklenen oksidatif stresin göstergesi olarak değerlendirilmiştir. Sonuç olarak, OLZ uygulaması ile sıçanlarda oluşan anormal sperm morfolojisini, hormon seviyesindeki değişiklikleri, testiküler yapıdaki dejeneratif bulguları, OLZ ile indüklenen reprodüktif toksik etkilerle ilişkilendirmek mümkündür.Anahtar Sözcükler: Olanzapin, Sperm parametreleri, Reprodüktif hormonlar, Oksidatif stres. Although it is reported that olanzapine (OLZ), which is an atypical antipsychotic drug, causes sexual dysfunction in men, it is noteworthy that there is not any study evaluating the toxic effects of OLZ on male reproductive system. In the scope of this thesis, it was aimed to evaluate the reproductive toxic effects of OLZ by oral administration of 2,5, 5 or 10 mg/kg of it to male rats for 28 days. In accordance with this purpose, sperm concentration, motility and morphology and DNA damage were determined and histopathological examination of testis tissue was carried out in rats. Also, the levels of serum follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) and testosterone, which play roles in the regulation of reproductive functions, and the levels of glutathione (GSH), catalase (KAT), superoxide dismutase (SOD) and malondialdehyde (MDA) which play roles in reproductive pathologies as oxidative stress biomarkers, were determined. According to the results, normal sperm morphology were decreased in 5 ve 10 mg/kg OLZ-administered groups and pathological findings were evident in the testicular structure of the OLZ-administered group when compared with control group. It was determined that serum LH, FSH and testosterone levels were decreased in the OLZ-administered group. In addition, decreases of GSH levels in testis tissue and increases of SOD levels in the 10 mg/kg OLZ-administered groups were determined and evaluated as the markers of the oxidative stress induced by OLZ in the testis. In conclusion, it was determined that reproductive toxic effects were induced in rats by OLZ administration and this pathology was accompanied by the alterations of the hormone levels and testicular oxidative stress.Keywords: Olanzapine, Sperm parameters, Reproductive hormones, Oxidative stress. 62

Hergün maruz kaldığımız güneş ışınlarının insan sağlığı üzerinde yararlı etkilerinin yanında toksik etkileri de bulunmaktadır. UV radyasyonun indirekt veya direkt mekanizmalarla insanlarda DNA hasarına neden olduğu bilinmektedir. Güneşe maruziyet genellikle güneş koruyucu kremlerle birlikte gerçekleşmektedir. Güneş kremlerinin formülasyonlarında UV radyasyonun bu etkilerinden korunmak amacıyla antioksidan özellikli maddelerin kullanılması önemlidir.Bor mineralleri ülkemizin madencilik alanında en önemli ihracat maddelerindendir. Son yıllarda borik asitin antioksidan özelliği çeşitli çalışmalarla gösterilmiş olsa da bu konuda daha çok çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Tezimizde, HaCaT (insan keratinosit) hücreleri UV radyasyona artan sürelerde maruz bırakılarak oluşabilecek sitotoksik ve genotoksik etkilerin önlenmesinde borik asit uygulamasının faydalı olup olmadığı araştırılmıştır. Tezimizde sitotoksisite testi olarak MTT yöntemi ve genotoksisite testi olarak komet yöntemi uygulanmıştır. Tezimizden elde ettiğimiz sonuçlara göre, borik asit özellikle 5 ve 10 µM konsantrasyonda UV radyasyonun sitotoksik etkisini azalttığı, 45 dakikaya kadar UV maruziyetinin neden olduğu DNA hasarını 10 µM konsantrasyonda borik asidin azalttığı bulunmuştur. Elde ettiğimiz sonuçlara dayanarak, borik asitin güneş kremi formulasyonlarında kullanılmasının faydalı olabileceği söylenebilir.Anahtar Kelimeler: Borik asit, HaCaT, Komet testi, MTT, UV radyasyon. In Vitro Investigation of the Protective Effect of Boric Acid Against the Genotoxic and Cytotoxic Effects of UV RadiationIn addition to beneficial effects on the human health of the sun rays we are exposed to daily, there are also toxic effects. It is known that UV radiation causes DNA damage in humans through indirect or direct mechanisms. Exposure to the sun is usually accompanied by sunscreen creams. In sunscreen formulations, it is important to use antioxidant substances to protect against these effects of UV radiation.Boron minerals are the most important export items in the mining field of our country. Although the antioxidant properties of boric acid have been shown in various studies in recent years, it is necessary to work more on this subject. In this thesis, we investigated whether boric acid treatment is beneficial in preventing cytotoxic and genotoxic effects of UV radiation on HaCaT (human keratinocyte) cells exposed to for extended periods of time. MTT method was used as cytotoxicity test and comet assay was performed as genotoxicity test in our protocol.According to the results obtained from our thesis, boric acid decreased the cytotoxic effect of UV radiation especially at 5 and 10 µM concentration, and boric acid at 10 µM concentration, decreased the UV damage caused by UV exposure up to 45 minutes. It may be said that boric acid may be useful for the application of sunscreen formulations.Keywords: Boric acid, Comet assay, HaCaT, MTT, UV radiation. 85

Şizofreni ve mani tedavisinde yaygın olarak tercih edilen bir ilaç olan risperidonun (RIS) erkek üreme sisteminde bir takım advers etkilerine neden olduğu bilinmekte ancak literatürde RIS'a ait olası reproduktif toksisitenin ve altında yatan mekanizmaların değerlendirildiği kapsamlı bir çalışma yer almamaktadır. Yapılan bu çalışmada erkek sıçanlara 1.25, 2.5 ve 3 mg/kg RIS 28 gün süreyle oral olarak uygulanarak ilacın reprodüktif toksik etkilerinin değerlendirilmesi amacıyla, sperm konsantrasyonu, motilitesi, morfolojisi ve germ hücresi DNA'sı üzerindeki potansiyel etkileri ve testis dokusundaki histolojik değişimler incelenmiştir. Ayrıca üreme fonksiyonlarının hormonal regülasyonunda başlıca rol oynayan folikül stimüle edici hormon (FSH), luteinleştirici hormon (LH) ve testosteronun serum seviyeleri ve reprodüktif patolojilerde altta yatan mekanizmalar arasında yer alan oksidatif stresin biyogöstergeleri olan glutatyon (GSH), katalaz (KAT), süperoksit dismutaz (SOD) ve malondialdehit (MDA) seviyeleri testis dokusunda belirlenmiştir. Elde edilen sonuçlara göre, RIS uygulanan tüm doz gruplarında kontrol grubuna göre normal sperm morfolojisinin azaldığı ve doz bağımlı olarak testis dokusunda histopatolojik değişimler meydana geldiği gözlenmiştir. RIS uygulanan gruplarda serum LH seviyelerinin değişmediği, FSH ve testosteron seviyelerinin ise en yüksek doz grubunda kontrol grubuna göre azaldığı belirlenmiştir. Ayrıca yine en yüksek dozda RIS uygulanan grupta testiküler dokuda GSH seviyelerinin azaldığı görülürken, bu seviyeye yine en yüksek doz grubunda MDA'nın azalan seviye ile eşlik etmesi oksidatif stres göstergesi olarak değerlendirilmiştir. Sonuç olarak RIS oksidatif stresi indükleyerek ve hormonal regülasyonu bozarak erkek sıçanlarda reprodüktif toksik etkilere yol açmıştır.Anahtar Sözcükler: Risperidon, Sperm, FSH, Testosteron, Oksidatif stres. It is known that risperidone (RIS), a commonly used drug in the treatment of schizophrenia and mania, causes some adverse effects in the male reproductive system, but there is no comprehensive study evaluating possible reproductive toxicity of RIS within its mechanisms. In this study, male rats were administered orally for 1.25, 2.5 and 3 mg / kg RIS for 28 days and the sperm concentration, motility, morphology, DNA damage and the histological changes in testicular tissue were evaluated to determine the reproductive toxicity of RIS. In addition, follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) and serum levels of testosterone which plays the main role in the hormonal regulation of reproductive functions of and the underlying mechanisms of oxidative stress among the underlying mechanisms and oxidative stress glutathione (GSH), catalase (KAT), superoxide dismutase (SOD) and malondialdehyde (MDA) levels were determined in testicular tissue. According to the results, it was observed that normal sperm morphology was decreased in all dose groups compared to the control group and histopathological changes occurred in testis tissue dose-dependently. Serum LH levels were not altered in the RIS groups, and FSH and testosterone levels decreased in the highest dose group compared to the control group. In addition, the highest dose of RIS group in the testicular tissue GSH levels were seen to decrease, MDA levels wereincreased which were evaluated as indicators of oxidative stress. As a result, RIS caused reproductive toxic effects in male rats by inducing oxidative stress and disrupting hormonal regulation.Keywords: Risperidone, Sperm, FSH, Testosterone, Oksidatif stress. 59

Yeni ilaç keşif ve geliştirme çalışmalarında en büyük zaman, maliyet ve emek kaybına neden olan durumlardan birinin çalışmaların geç evrelerinde aday bileşiklerin toksisiteye sahip olduğunun görülmesi ve o aşamaya kadar yapılan tüm çalışmaların bir kenara atılması olduğu ifade edilmektedir. Bu nedenle ilaç endüstrisi ve yasal düzenleyici kuruluşlar, ilaç keşif ve geliştirme çalışmalarının erken evrelerinde uygulanacak in vitro hızlı tarama testleri ile maddelerin sitotoksisitelerinin araştırılmasının bu kayıpları kısmen de olsa önleyeceğini ifade etmektedir. Bu bilgi ve öneriden hareketle bu tez proje çalışmasında bitkisel diyet destek ürünleri içerisinde yer alan bir flavonoid (apigenin) ve bir biflavonoid (amentoflavon) yapısında iki bileşiğin sağlıklı bir hücre hattı olan Çin Hamster Over (CHO) hücrelerinde olası sitotoksik etkileri 3 farklı yöntem ile araştırılmıştır. Bunlar; ölü hücrelerin boyanması ve mikroskop altında sayımı esasına dayanan "Tripan Mavisi Deneyi", hücrenin metabolik aktivitesinin göstergesi olan "MTT Deneyi" ve membran hasarı/bütünlüğünün göstergesi olarak Laktat Dehidrojenaz enzimi (LDH) Sızma Testi'dir. Öncelikle yöntemlerin bilinen sitotoksik bir referans madde varlığında kısmi validasyonları gerçekleştirilmiş, ardından maddelerin her üç yöntemle sitotoksik potansiyelleri araştırılmıştır. Bu maddelerden amentoflavonun son yıllarda bazı yararlı biyolojik etkileri olabileceği yönünde çalışmalar yapılmakta ancak literatürde toksisite potansiyeli konusunda veri bulunmamaktadır. Dolayısı ile bu çalışmada amacımız amentoflavonun olası sitotoksik etkisini ortaya koymak ve üç farklı mekanizma üzerinden etkinin belirlendiği bu testlerle olası sitotoksik etkisinin mekanizmasını aydınlatmaktır. Bulgularımız her üç yöntem içinde tripan mavisi deneyinin en yüksek standart sapma değerlerine sahip olduğunu ve MTT deney bulgularının daha hassas sonuç verdiğini göstermiştir. Amentoflavonun tripan mavisi, LDH ve MTT deneylerinde aynı konsantrasyonda sitotoksisite göstermesi bu maddenin 100 µM konsantrasyonda hücre membran hasarı ile hücre ölümüne yol açtığını düşündürmektedir. Apigeninin membran hasarına bağlı hücre canlılığının belirlenmesinde kullanılan tripan mavisi ve LDH deneylerinde korelasyon görülmemiştir ancak MTT deneyinde sitotoksik konsantrasyonu 33.3 µM olarak bulunmuştur. Bu nedenle apigeninin sitotoksik etkisinin mitokondriyal hasarla gerçekleştiği düşünülmektedir. Ayrıca bu bilgiden hareketle MTT deneyinin sitotoksisitenin belirlenmesinde mitokondriyal enzim aktivitesini esas aldığı için hücre hasarının erken aşamada belirlenmesinde yararlanılacak bir yöntem olduğu ortaya konmuştur., During the drug discovery and development studies, one of the conditions leading to great time, cost and labor loss is to figure out that the toxicity of the candidate compound in the later stages of the process, and that all work done so far has been taken off the edge. For this reason, the pharmaceutical industry and regulatory agencies express that in vitro rapid screening tests to be conducted in the early stages of drug discovery and development studies and the investigation of the cytotoxicity of substances will prevent, in part, these losses. Based on this information and suggestion, in this thesis project, probable cytotoxic effects of two flavonoids (apigenin) and biflavonoid (amentoflavon) were investigated by 3 different methods in Chinese hamster over (CHO) cells which are healthy cell lines. These; "Trypan Blue Experiment" based on the staining of dead cells and counting under the microscope, "MTT Experiment", which is indicative of the metabolic activity of the cell, and Lactate Dehydrogenase Enzyme (LDH) Extraction Test, as a measure of membrane damage / integrity. Firstly, partial validations of the methods were carried out in the presence of a known cytotoxic reference substance. Then the cytotoxic potentials of the materials were investigated by all three methods. One of these substances; amentoflavone, has been studied in recent years to have some beneficial biological effects, but there is no data on the toxicity potential of the substance. Therefore, our aim in this study is to elucidate possible cytotoxic effects of amentoflavone and to elucidate the mechanism of the possible cytotoxic effect of amentoflavone with these tests, which are determined by three different mechanisms. Our findings show that the trypan blue assay has high standard deviations and the MTT test results are more accurate in all three methods. Amentoflavone' s cytotoxicity was found the same in trypan blue, LDH and MTT assays and we suggests that this substance causes cell death by cell membrane damage at 100 μM concentration. No correlation was observed in the trypan blue and LDH assays used to determine cell viability due to membrane damage of apigenin, but the cytotoxic concentration in the MTT assay was found to be 33.3 μM. Therefore, the cytotoxic effect of apigenin is thought to be caused by mitochondrial damage. In addition, MTT assay has been shown to be an effective method for early detection of cell damage because, it is based on mitochondrial enzyme activity in determining cytotoxicity.

Takrolimus (TKR), böbrek nakil operasyonunu takiben; uygulanan immunosüpresif tedavinin vazgeçilmez parçasıdır. TKR'un, dar bir terapötik pencereye sahip olması, yüksek düzeyde bireyler arasında doz ihtiyacı çeşitliliği göstermesi ve advers etki potansiyeli nedeniyle tedavinin bireyselleştirilmesi ihtiyacı ortaya çıkmaktadır. Terapötik ilaç düzeyi izlemi, TKR tedavisinin bireyselleştirilmesinde en önemli araç olmasına rağmen bazı durumlarda yetersiz kalmakta ve bazı hastalar, özellikle kritik nakil sonrası erken dönemde yüksek ya da düşük TKR düzeylerine maruziyet nedeniyle istenmeyen etkileri tecrübe etmektedir.Bu tez çalışmasının amacı, TKR metabolizmasından sorumlu Sitokrom P450 3A5 (CYP3A5), Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve bu enzimlere elektron transferinden sorumlu Sitokrom P450 oksidoredüktaz (POR) genlerindeki genetik farklılıkların nakil sonrası ilk yıl (10. gün ve 1., 3., 6., 9., 12. aylar), hastaların TKR doz ihtiyaçları ve TKR düzeyleri üzerine etkisinin araştırılmasıdır. Bu amaçla, bu çalışmaya, TKR kullanan 302 böbrek nakil hastası dâhil edilmiştir. CYP3A5, CYP3A4 ve POR genlerinde tanımlanmış; CYP3A5*3, CYP3A4*22 ve POR*28 polimorfzimleri PZR-RPUP yöntemi ile aydınlatılmıştır. Hastaların kan TKR düzeyleri klonlanmış enzim donör immunoassay ile elde edilmiştir. Yapılan analizler ile CYP3A5*3 polimorfizmi yanında ilk defa; CYP3A4*22 ve POR*28 genetik farklılıklarının tek başlarına; Türk popülasyonunda bireysel TKR doz ihtiyacını açıklamada önemli birer farmakogenetik biyogösterge olduğu tespit edilmiştir. POR*28 polimorfizminin Türk popülasyonunda ilk defa gen ve alel frekansları tespit edilmiştir. Bu tez çalışması kapsamında gerçekleştirilen analizlerde; hastalar CYP3A5, CYP3A4 ve POR genotiplerine göre farklı metabolizma kapasitesine sahip gruplar altında toplanmıştır. CYP3A5 ekspresyonu yapmayan hastalarda CYP3A4*22 polimorfizminin bireysel doz ihtiyacı ve düzey çeşitliliğini açıklamada önemli rolü olduğu kanıtlanmıştır. İlaç düzeyi izlemi yapılmasına rağmen; farklı genotiplere sahip hastaların terapötik düzeylere ulaşmasının nakil sonrası ancak 3. aydan itibaren gerçekleştiği tespit edilmiştir. İlaç düzeyi izlemi yapılmasına rağmen; nakil sonrası erken dönemde yavaş metabolizma kapasitesine sahip hastaların %70'inin supraterapötik düzeylere maruz kalarak, nefroktoksisite semptomları gösterdiği, benzer şekilde hızlı metabolizma kapasitesine sahip hastaların da %15,90'ının subterapötik düzeylere maruz kaldığı ve akut rejeksiyona tecrübe ettikleri tespit edilmiştir.Sonuç olarak, bu tez çalışmasından elde edilen veriler ile CYP3A5*3, CYP3A4*22 ve POR*28 farmakogenetik biyogöstergelerinin birarada tespit edilerek, nakil hastalarının genotiplerine göre TKR tedavisinin bireyselleştirilmesinde kullanılabileceği kanıtlanmıştır. Böylece hastaların hedef TKR düzeylerine ulaşma sürelerinin daha kısa olabileceği ve yapılan doz modifikasyon sayısının azalabileceği düşünülmektedir. POR*28 polimorfizmi için dünyada ilk defa PZR-RPUP yöntemi geliştirilerek, farklı farmakokinetik çalışmalar için destekleyici bir farmakogenetik biyogösterge olarak literatüre kazandırılmıştır. Bu tez kapsamında yer alan analizlerle, genotip temelli TKR doz belirlenmesi ile yetersiz immunosüpresyon nedeni ile gelişebilecek organ reddinin veya yüksek dozda TKR maruziyetine bağlı olarak ortaya çıkabilecek advers etkilerin önüne geçilmesinde kliniğe yardımcı olabileceği düşünülmektedir. Tacrolimus (Tac) is a cornerstone immunosuppressive drug used in renal transplantation. It is characterized by a narrow therapeutic index and large interindividual variability in dose requirements. Thus requiring blood concentration monitoring and dose adjustment in order to achieve therapeutic efficacy and avoid adverse effects, which are the most challenging during the first weeks after transplantation. However, despite drug monitoring, it is insufficient in some cases and despite therapeutic drug monitoring, some patients experience undesirable effects due to exposure to high or low Tac levels.The aim of this study was to investigate the impact of the CYP3A5, CYP3A4 and POR genetic differences on Tac dose requirements and through levels throughout the first year after transplantation. As Tac is metabolized by CYP3A4-3A5 isoenzymes, and POR serves electrons for their activities; polymorphisms of these genes might affect Tac dose requirements. A total of 302 renal allograft recipients treated with Tac were included in the study and genotyped for the presence of CYP3A5*3, CYP3A4*22 and POR*28 polymorphisms using PCR-RFLP method. Tac through levels were obtained with the use of a cloned enzyme donor immunoassay method from whole blood.Our results showed that, besides CYP3A5*3; CYP3A4*22 and POR*28 polmorphisms are identified for the first time in Turkish population and are important pharmacogenetic biomarkers, identifiying individual dose requirements. Gene and allele frequencies of POR*28 polymorphism were determined for the first time in the Turkish population. We examined the combined effects of the CYP3A5*1, POR*28, and CYP3A4*22 genotypes on Tac exposure, dose requirements and achievement of therapeutic target ranges.CYP3A4*22 polymorphism has been shown to play an important role in explaining individual dose requirements in patients who do not express CYP3A5. By month 3 despite concentration-controlled dose adjustments, difference between genotype groups disappear.Despite concentration-controlled dose adjustments, %70 of the slow metabolizer patients exceeded the upper limit of the target range and experienced nephrotoxicity symptoms in the early period after transplantation. Similarly, %15,90 of the fast metabolizer patients could not achieved lower Tac levels and experienced acute rejection episodes.In conclusion, our results confirm that CYP3A5*3, CYP3A4*22 ve POR*28 polymorphisms are useful pharmacogenetic biomarkers for personalizing Tac treatment. Thus, patients may achieve target levels earlier after transplantation and the number of dose modifications might be reduced with genotype based dosing strategies. A novel PCR-RFLP method has been developed to identify POR*28 polymorhism for the first time in the world which is a promising pharmacogenetic biomarker for pharmacokinetic assays. Within the scope of this thesis, pharmacogenetic testing and genotype based Tac dosing has certainly future to optimize tac based therapy for kidney transplant patients in order to prevent over or under immunosuppression and consequently graft rejection and the occurrence of the adverse effects. 193

Gabapentin ve pregabalin epilepsi ve nöropatik ağrı tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır. Güvenli advers etki profilleri nedeni hepatik yetmezliği olan epilepsi hastalarının tedavisinde tercih edilmelerine rağmen gabapentin ve pregabalin tedavisi ile ilişkilendirilmiş hepatik hasar vakaları bulunmamaktadır. Bu noktadan hareketle tez çalışması kapsamında, gabapentin ve pregabalinin in vitro HepG2 hücre modeli kullanılarak hepatotoksisitenin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla HepG2 hücrelerinde ajanların sitotoksik etkileri, apoptotik/nekrotik etkileri ve ALT, AST, total bilirubin ve üre gibi hepatik biyogöstergelerin seviyeleri değerlendirilmiştir. Ek olarak HepG2 hücrelerinde ajanlara maruziyeti takiben reaktif oksijen türlerinin seviyesi ölçülmüştür. Sonuçlara göre, gabapentin ve pregabalin uygulanan hücrelerde hücre canlılığı azalmış ve apoptotik hücre ölümü indüklenmiştir. Kültür ortamında AST seviyesi gabapentin ve pregabalin uygulanan gruplarda artmıştır. Ayrıca pregabalin uygulaması HepG2 hücrelerinde reaktif oksijen türlerinin seviyesinin artmasına neden olmuştur. Sonuç olarak çalışmamızda elde ettiğimiz bulgular doğrultusunda in vitro gabapentin ve pregabalin maruziyeti hepatotoksisite ile ilişkilendirilebilecek etkilere neden olduğu söylenebilir.Anahtar Sözcükler: Gabapentin, Pregabalin, Hepatotoksisite, HepG2 hücreleri, Sitotoksisite, Apoptotik/Nekrotik hücre ölümü, Biyokimyasal parametreler, Reaktif oksijen türleri. Gabapentin and pregabalin are frequently used in the treatment of epilepsy and neuropathic pain. Although they are preferred in the treatment of epileptic patients with hepatic insufficiency because of their safe profiles, there are reported cases of hepatic damage associated with gabapentin and pregabalin treatment. Therefore, potential hepatotoxic effects of gabapentin and pregabalin were aimed to evaluate using in vitro HepG2 cell model in our study. For this purpose, cytotoxic effects, apoptotic / necrotic effects and levels of hepatic biomarkers such as ALT, AST, total bilirubin and urea in HepG2 cells were evaluated. In addition, the level of reactive oxygen species was measured in HepG2 cells following exposure to agents. According to our results, decreased cell viability and induced apoptotic cell death were determined in gabapentin and pregabalin applied According to our results, gabapentin and pregabalin applied to cells decreased cell viability and induced apoptotic cell death. AST levels in culture medium increased in gabapentin and pregabalin applied to cells. In addition, pregabalin administration caused an increase in the level of reactive oxygen species in HepG2 cells. In conclusion, it could be said that in vitro gabapentin and pregabalin exposure may cause hepatotoxicity in our study.Keywords: Gabapentin, Pregabalin, Hepatotoxicity, HepG2 cells, Cytotoxicity, Apoptotic/Necrotic cell death, Biochemical parameters, Reactive oxygen species. 46

Akciğer kanseri özellikle erkeklerde dünyada görülen en sık kanser türü olup kanserden ölümlerde birinci sırada yer almaktadır. Olguların çoğunu oluşturan küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalarda tedavide en sık kullanılan standart protokol platinum bazlı kemoterapiye yanıt oldukça düşük düzeydedir. Dolayısıyla hastalarda kemoterapinin başarılı olmamasının nedenlerinin araştırılması son derece önem arz etmektedir. Son zamanlarda sigara içiminin polimorfik olan CYP1B1 enzimi aracılığıyla daha fazla karsinojen-DNA katım ürünü oluşturduğu ve bunların p53 tümör baskılayıcı gibi bazı genlerde mutasyona yol açarak daha agresiv ve kemoterapiye dirençli tümörlerin oluşmasına yol açarak sonuçta daha kısa sağkalım süresine neden olabileceği bildirilmektedir. İlaveten, hücre kültürlerinde yapılan çalışmalar CYP1B1 polimorfizmleri' nin antineoplastik ilaçlara karşı gelişen rezistans ile ilişkili olduğu gözlenmiştir. Ayrica, CYP1B1 polimorfizmlerinin meme ve prostat kanserlerli hastalarda kemoterapiye yanıt ve sağkalım süresini değiştirdiği de gösterilmiştir. Ancak bu konuda CYP1B1 Asn453Ser (rs1800440, 4390A>G) (CYP1B1*4) polimorfizmi ile akciğer kanseri arasındaki ilişkili tek bir çalışma dışında bir veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla bu çalışmada CYP1B1'in diğer polimorfizmleri olan Arg48 Gly (rs10012, 142C>G)/ Ala119Ser (rs1056827, 355G>T) (CYP1B1*2) ile Leu432Val (rs1056836, 4326C>G) (CYP1B1*3)'in tek başlarına ve birlikte platin bazlı ilaçlarla tedavi gören ileri evreli (III ve IV) KHDAK hastalarda kemoterapiye yanıt ile sağkalım süreleri üzerine etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. CYP1B1*2 genetik polimorfizm analizleri lenfositlerden elde edilen DNA kullanılarak PCR/RFLP metodu ile CYP1B1*3 gen polimorfizm analizi ise real time (gerçek zamanlı) PCR gerçekleştirilmiştir. CYP1B1*2 ve CYP1B1*3 polimorfizmlerinin tek başlarına veya birlikte platin bazlı kemoterapiye yanıtları anlamlı olarak etkilemediği saptanmıştır. Genotiplerin kemoterapiye verdikleri yanıtlarla yaş, cinsiyet, sigara içimi, kemoterapi tedavi rejimi, tümör evresi ve histolojisi arasında anlamlı ilişki bulunamamıştır (p>0.05). Yaş, cinsiyet, sigara içme durumu, hastalığın evresi ve tümör histolojisi için düzeltilmiş çoklu regresyon analizi sonucunda CYP1B1*2 ve CYP1B1*3 polimorfizmlerinin tek başlarına ve birlikte sağkalım üzerine anlamlı etkilerinin olmadığı saptanmıştır (p>0.05). Farklı kemoterapötiklerle tedavi edilen hastalarda da CYP1B1*2 ve CYP1B1*3 gen polimorfizmlerinin tek başlarına ve birlikte sağkalıma anlamlı olarak etkimedikleri gözlenmiştir. Bu sonuçlar CYP1B1*2 ve CYP1B1*3 polimorfizmlerinin tek başlarına ve birlikte ileri evre KHDAK hastalarında kemoterapiye yanıta ve sağkalım süresi üzerine etkilerinin bulunmadığını göstermektedir. Lung cancer is an increasing worldwide public health problem particularly in men and is responsible for the majority of the deaths arising from cancers. Most of the lung cancers are non-small cell lung cancer (NSCLC) and response to standard platinum based chemotherapy is rather poor in these patients. Thus, the investigation of the reasons behind this failure of chemotherapy and thus possibly poorer survival in these patients is very important. In recent years, cigarette smoke, through polymorphic CYP1B1 enzyme, has been reported to cause elevated levels of carcinogen DNA-adducts which in turn form aggressive tumors by mutating and thus inactivating tumor suppressor genes (such as p53) and thereby incease resistance to chemotherapeutics and decrease the survival rates of patients with NSCLC. In addition, cell culture studies revealed that there was an association between the CYP1B1 polymorphisms and resistance to antineoplastic agents. Epidemiological studies also showed that CYP1B1 polymorphisms altered the response to chemotherpy and survival in breast and prostate cancer patients. However, in lung cancer, except one with CYP1B1 Asn453Ser (rs1800440, 4390A>G) (CYP1B1*4) polimorphism, there exists no data in this regard. Thus, in this study, we aimed to determine the effect of other polymorphisms of CYP1B1 namely Arg48 Gly (rs10012, 142C>G)/ Ala119Ser (rs1056827, 355G>T) (CYP1B*2), Leu432Val (rs1056836, 4326C>G) (CYP1B1*3) polymorphisms either lone or in combination on response to chemotherapy and survival in advanced stage (III ve IV) NSCLC patients treated with platinum based therapy. CYP1B1*2 and CYP1B1*3 genetic polymorphism analyses were determined by using the PCR/RFLP and real time PCR methods, respectively, by using lymphocyte DNA. The polymorphisms of CYP1B1*2 ve CYP1B1*3 either alone or in combination did not significantly influence the responses to platinum based chemotherapy. No significant associations were noted between the responses of genotypes to chemotherapy and age, sex, smoking status, chemotherapy treatment status, tumor stage and histology (p>0.05). Multivariate analysis, (after adjustment for age, gender, tumor histology, disease stage, smoking status and response to chemotherapy) also revealed that CYP1B1*2 and CYP1B1*3 polymorphisms either alone or in combination had no significant effects on survival rates in advanced stage NCSLC patients (p>0.05). Subgroup analysis showed that the effects of CYP1B1*2 and CYP1B1*3 polymorphisms either alone or combination on survival were not different among the patients treated with distinct chemotherapeutics. These results show that the CYP1B1*2 and CYP1B1*3 polymorphisms either alone or in combination did not influence the response to chemotherapy and survival in advanced stage NSCLC patients. 107

Arı yetiştiriciliğinde sağaltım sağlamak, verim artırmak, kolonilerde hastalıkları önlemek amacıyla kullanılan antibiyotikler arı ürünlerinde kalıntıların varlığına neden olmaktadır. Kalıntı bulunan gıdaların insanlar tarafından tüketilmesi antibiyotiklere karşı direnç gelişmesine, zehirlenmelere ve teratojenik, mutajenik, karsinojenik etkilere neden olabilmektedir. Bu çalışma, Muğla bölgesinde üretilen ve tüketime sunulan ballarda, insan sağlığı açısından olumsuz sonuçları bulunan tetrasiklin ve sülfametazin kalıntılarının tespit edilmesi amacıyla yapılmıştır. Muğla merkez ve 12 ilçesinden 7'şer adet olmak üzere toplanan 84 adet bal numunesi ELISA test kitleriyle analiz edilmiştir. ELISA test sonuçlarına göre incelenen örneklerde; tetrasiklin antibiyotik, örneklerin %58,3'ünde (n:49) pozitif bulunmuş, %41,7'si (n:35) negatif bulunarak antibiyotik kalıntısına rastlanmamıştır. Sülfametazin ise örneklerin %100'ünde (n:84) pozitif varlığı tespit edilmiştir. ELISA testinin kalıntı yönünden sadece tarama yapması nedeniyle, elde edilen sonuçların daha hassas ileri tekniklerle kontrol edilmesi gerekmektedir. Çalışmanın bulguları, yapılan bilimsel çalışmalarla da karşılaştırıldığında paralellik ve benzerlik gösterdiği görülmektedir. Bu demektir ki yasal olmamasına rağmen bu antibiyotik türevleri halen arı hastalıklarıyla mücadelede bilinçsizce kullanılmaktadır. Arı yetiştiricilerine arı hastalıklarıyla mücadelede etkili yollar açıklanmalı, eğitimler verilmeli, insan ve toplum sağlığına olumsuzlukları anlatılarak bilinç geliştirilmelidir. Antibiotics used in bee breeding to provide treatment, increase efficiency and prevent diseases in colonies lead to the presence of residues in bee products. Consumption of foods with those residues may give rise to resistance to antibiotics, poisoning and teratogenic, mutagenic, carcinogenic effects. This study was carried out within the scope of Mugla region to identify any presence of antibiotic residues of tetracycline and sulfamethazine which have negative consequences for human health. 84 samples collected from central Mugla and its 12 districts were analyzed via ELISA test kits. According to the ELISA test results, the existence of the residues of tetracycline was identified positive in 49 of the samples (58,3 %) and 35 of them (41,7 %) were examined as negative. Sulfamethazine was found present in all of the samples. Nevertheless, as the ELISA test only scans for residues, the results obtained from this study had better to be controlled and revisited with more precise advanced techniques. When the findings of the present study are compared with the previous scientific studies, it is seen that they have parallelism and similarity. This indicates that these antibiotic derivatives are still used unconsciously in the fight against bee diseases even if it is not legal. Effective ways to combat bee diseases should be explained to bee growers and trainings should be given on the negative effects of excessive and illegal use of antibiotics on human and community health.

Amaç: Pembrolizumab (PEMB) PD-1'i bloke eden monoklonal antikor olup etkili bir immunoterapi ilacıdır. Anastrazol (ANAST) infertilite önleyici bir aromataz inhibitörüdür. Benzer şekilde resveratrol (RES) de üreme sisteminde etkili antioksidan bir polifenol olup, doğal aromataz inhibitörü olarak işlev görmektedir. Bu çalışma, PEMB ile oluşturulmuş reprodüktif hasara karşı ANAST ve RES'in koruyucu etkilerini göstermek amacıyla planlanmıştır.Materyal ve Metot: Çalışmada 42 adet Sprauge-Dawley cinsi sıçan kullanıldı. Sıçanlar randomize olarak 6 eşit gruba ayrıldı (n=7); Kontrol, PEMB, PEMB +ANAST, PEMB+RES, RES, ANAST şeklindedir. 30 günlük deney sonunda sıçanlar ketamin-ksilazin anestezisi altında sakrifiye edildi. Sıçanlardan biyokimyasal ve histolojik değerlendirmeler için testis doku örnekleri alındı. Histolojik analizler için dokular rutin doku takip işlemlerinden geçirildi. Biyokimyasal olarak TBARS, GSH, CAT, SOD, GSH-Px düzeyleri spektrofotmetrik olarak ölçüldü. Spermatolojik olarak sperm hareketliliği, anormal sperm oranı ve epididimal sperm konsantrasyonu incelendi. Elisa yöntemi kullanılarak serum Testosteron ve PD-1 düzeyleri ölçüldü.Bulgular: Laboratuvar analizleri sonucunda PEMB verilen sıçanlarda TBARS düzeyinin anlamlı şekilde arttığı, GSH, SOD, GPx ve CAT düzeylerinin ise azaldığı belirlendi. ANAST ve RES uygulamasının oluşan bu değişimleri tersi yönde değiştirdiği belirlendi. Histolojik açıdan; H-E boyama yöntemi ile kontrol, ANAST ve RES grupları testis örnekleri normal histolojik görünümde izlendi. PEMB grubunda testis dokusunda seminifer tübül yapılarında histolojik hasar saptandı. PEMB+RES ve PEMB+ANAST gruplarında ise bu histolojik hasarda azalma olduğu tespit edildi. Spermatolojik analiz deneylerinde sperm kalitesi ve üreme performansı tespit edildi. Bunun dışında PD-1 ve testosteron seviyelerine Elisa yöntemiyle bakılarak tez desteklendi.Sonuç: PEMB ile oluşturulan reprodüktif hasara karşı ANAST ve RES'in tedavi edici etkileri olduğu belirlendi.Anahtar kelimeler: Pembrolizumab, Testis, Anastrazol, Resveratrol Aim: Pembrolizumab (PEMB) is a monoclonal antibody that blocks PD-1 and is an effective immunotherapy drug. Anastrazole (ANAST) is an infertility inhibitor of aromatase. Similarly, resveratrol (RES) is an effective antioxidant polyphenol in the reproductive system and acts as a natural aromatase inhibitor. This study was planned to demonstrate the protective effects of ANAST and RES against PEMB-induced reproductive damage.Materials and Methods: 42 Sprauge-Dawley rats were used in the study. Rats were randomly divided into 6 equal groups (n = 7); The control, PEMB, PEMB + ANAST, PEMB + RES, RES, ANAST. At the end of the 30-day experiment, rats were sacrificed under ketamine-xylazine anesthesia. Testicular tissue samples were taken from rats for biochemical and histological evaluations. Tissues were subjected to routine tissue follow-up for histological analysis. Biochemically, TBARS, GSH, CAT, SOD, GSH-Px levels were measured spectrophotometrically. Sperm motility, abnormal sperm rate and epididymal sperm concentration were examined as spermatologically. Serum Testosterone and PD-1 levels were measured using the Elisa method.Results: TBARS levels were significantly increased and GSH, SOD, GPx and CAT levels were decreased in PEMB-treated rats as a result of laboratory analysis. It was determined that ANAST and RES changes these changes in the opposite direction. Histologically; Control, ANAST and RES groups testis samples were observed with normal histological appearance by H-E staining method. Histological damage was detected in seminiferous tubule structures in testicular tissue in PEMB group. In PEMB + RES and PEMB + ANAST groups, this histological damage was decreased. Sperm quality and reproductive performance were determined in spermatological analysis experiments. In addition, PD-1 and testosterone levels were evaluated by Elisa method and the thesis was supported.Conclusion: ANAST and RES have therapeutic effects against reproductive damage caused by PEMB.Key words: Pembrolizumab, Testis, Anastrazole, Resveratrol 95

Zearalenon (ZEA) bazı mantar türlerinden elde edilen dünya genelinde yaygın olarak bulunan bir mikotoksindir. Kimyasal yapısının östradiole benzerlik göstermesi sebebiyle üreme sistemi üzerine olan toksik etkileri ön plana çıkmaktadır. ZEA'nın toksik etkilerini aydınlatmak amacıyla yapılmış çeşitli hayvan deneyleri olsa da toksisite mekanizmaları tam olarak aydınlatılamamıştır. Yüksek Lisans tezi çalışmasında insan böbrek hücreleri (HK-2) üzerinde ZEA maruziyetinin doza bağlı toksik etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Bu kapsamda ZEA'nın HK-2 hücrelerinde sitotoksisite, hücre proliferasyonu, reaktif oksijen türleri (ROS), DNA metilasyonu ve DNMT1, MGMT, α-GST, Hsp70, Nrf2, L-Fabp ve HO-1 genlerinin ekspresyonları üzerine etkileri incelenmiştir. HK-2 hücrelerinde ZEA'nın IC50 değerleri MTT ve NRU testlerine göre sırası ile 133,42 ve 101,74 µM olarak bulunmuştur. BrdU hücre proliferasyon testi sonuçlarına göre 1, 10, 50 µM konsantrasyonlarında ZEA maruziyeti ile sırasıyla %2,1; %11,07 (p

Geçmişi insanlık tarihine dayanan dövme, günümüzde de oldukça yaygın olarak kullanılmaktadır. Dövme yapılırken kullanılan dövme boyalarının uygulamayı takiben çeşitli toksik etkiler oluşturduğu yönünde vakalara rastlanmış ve dövme uygulamasını takiben güneş ışığına maruziyette fototoksik etkiler rapor edilmiştir. Dövme boyalarının fototoksik etki oluşturup oluşturmadığı ile alakalı yapılan herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bu çalışmada; Türkiye'de en yaygın kullanılan üç farklı marka dövme boyasının mavi, kırmızı ve siyah renklerinin fototoksisite özellikleri in vitro 3T3 NRU fototoksisite testi ile incelenmiştir. Çalışmada Balb/c 3T3 hücreleri kullanılmıştır. Test sonuçları PHOTOTOX programı ile değerlendirilmiştir. İncelenen dövme boyaları 3T3 NRU testinde fototoksisite göstermemişlerdir. Sonuçların fototoksisiteye ilişkin farklı testlerle doğrulanması gerekmektedir.Anahtar Kelimeler: Fototoksisite, in vitro fototoksisite, 3T3 NRU fototoksisite tesi,dövme boyası, Balb/c 3T3 hücreleri Tatoo, whose history based on the history of mankind, is still widely used today. There were some cases in which the tattoo inks used in order to apply tattoo had various toxic effects following tattoo application and phototoxic effects were reported after exposure to sunlight. No studies about whether tattoo inks have phototoxic effect have been found.In this study, the phototoxicity of blue, red and black colors of the most commonly used three different tattoo ink brands have been examined by performing in vitro 3T3 NRU phototoxic test. Balb/c 3T3 cells have been used in the study. The test results have been evaluated with PHOTOTOX program. It is observed that according to the 3T3 NRU test, the tattoo inks are non-phototoxic. The results must be verified by different phototoxicity tests.Key Words: Phototoxicity, in vitro phototoxicity, 3T3 NRU phototoxicity test, tattooink, Balb/c 3T3 cells 81

dana sonra doldurulacaktır daha sonra doldurulacaktır 0