Search

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2022. El aumento de la resistencia a los antimicrobianos convencionales es un problema mundial que requiere de una acción urgente. Desde la I + D surgen nuevas alternativas como la modificación química de antimicrobianos conocidos, síntesis de nuevos compuestos, con acción a nivel de membranas o envolturas bacterianas, desarrollo de sistemas portadores, entre otras tantas. En ese contexto la terapia fotodinámica (TFD), usada en los últimos años por investigadores para el tratamiento de algunos tipos de cánceres, ha sido prepuesta como alternativa eficaz para tratamiento de procesos infecciosos, basado en que las células microbianas poseen tasas de crecimiento muy elevado, similar al de las células malignas. A partir de esto, es que en este trabajo de tesis se propuso desarrollar alternativas en el ámbito de la terapia fotodinámica antimicrobiana conjuntamente con el desarrollo de sistemas poliméricos que aporten una solución para el tratamiento de infecciones tópicas producidas por la bacteria Pseudomonas aeruginosa, un Gram (-) oportunista con una alta resistencia intrínseca y adquirida a los antibióticos disponibles en terapéutica, situación que hace que su tratamiento sea desafiante. La propuesta fue combinar polielectrolitos (PE) con fotosensibilizadores (FS) para formar un sistema portador PE:FS. Las porfirinas seleccionadas están disponibles comercialmente y aunque han sido estudiadas frente a numerosos microorganismos, es limitada la información de su eficacia frente a P. aeruginosa, quedando varios aspectos de su interacción con este microorganismo aún no estudiados. La porfirina catiónica 5,10,15,20-tetrakis (1-metil-4-piridinio) porfirina tetra (p-toluensulfonato) (TMPyP4+) y una aniónica 5,10,15,20-tetrafenil-21H, 23H-porfina-p, p′, p, p ′′ - ácido tetrasulfónico hidrato tetrasódico (TPPS4-) fueron vehiculizadas en dispersiones poliméricas del polielectrolito aniónico Carbomer974 (C), el polielectrolito catiónico Eudragit E100 (Eu). Los sistemas portadores obtenidos (C-TMPyP y Eu-TPPS) y la combinación entre TMPyP4+ y Eudragit E100, se estudiaron abordando diversos aspectos, según corresponda a cada sistema de estudio, tales como propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de utilidad para una potencial aplicación tópica, propiedades fotofísicas, cinéticas de fotoinactivación in-vitro de diferentes cepas de P. aeruginosa, sensibles y resistentes a antimicrobianos, así como estudios destinados a caracterizar el efecto que producían estos tratamientos en el microorganismo seleccionado, conducentes a modificar la interacción y/o la eficacia de los FS porfirinico vehiculizados en los sistemas poliméricos diseñados. Además, sistemas seleccionados fueron evaluados mediante ensayos ex-vivos de eficacia de fotoinactivación de P. aeruginosa en piel de cerdo. Se obtuvieron resultados alentadores que permiten continuar con el estudio para una potencial aplicación en diseño de formulaciones que vehiculicen estos fotosensibilizadores. De este modo se generan nuevas alternativas terapéuticas para infecciones que requieran administración tópica, para los cuales, el arsenal terapéutico disponible está muy limitado debido al desarrollo de resistencia microbiana. The increase in resistance to conventional antimicrobials is a global problem that requires urgent action. From I & D, new alternatives arise such as the chemical modification of known antimicrobials, synthesis of new compounds, with action at the level of membranes or bacterial envelopes and development of carried systems, among many others. In this context, photodynamic therapy (PDT) used in recent years by researchers for the treatment of some types of cancer, has been proposed as an effective alternative for the treatment of infectious processes, based on the fact that microbial cells have very fast growth rates, very similar to that of malignant cells. From this, in this thesis work it was proposed to develop alternatives in the field of antimicrobial photodynamic therapy together with the development of polymeric systems that provide a solution for the treatment of topical infections produced by Pseudomonas aeruginosa, a Gram (-) opportunistic with high intrinsic and acquired resistance to therapeutically available antibiotics, which makes its treatment challenging. The combination of polyelectrolytes (PE) with photosensitizers (PS) to form a PE:PS carrier system was analyzed. Selected porphyrins, commercially available have been studied against numerous microorganisms. However, information on their efficacy against P. aeruginosa is limited and several aspects of their interaction with this microorganism remain unknown. The cationic 5,10,15,20-tetrakis(1-methyl-4-pyridinium) porphyrin tetra(p-toluenesulfonate) (TMPyP4+) and an anionic 5,10,15,20-tetraphenyl-21H,23H-porphine- p, p′, p, p ′′ - tetrasodium tetrasulfonic acid hydrate (TPPS4-) were carried in polymeric dispersions of the anionic polyelectrolyte Carbomer974 (C), the cationic polyelectrolyte Eudragit E100 (Eu). The carrier systems obtained (C-TMPyP and Eu-TPPS) and the combination between TMPyP4+ and Eudragit E100, were studied addressing various aspects, including useful physicochemical and biopharmaceutical properties for potential topical application, properties photophysical, in-vitro photoinactivation kinetics of different sensitive and resistant P. aeruginosa strains. In addition, the effect that these treatments produced on P. aeruginosa, leading to modify the interaction and/or the efficacy of the porphyrinic PS transported in the designed polymeric systems was characterized. Finally, selected systems were evaluated by ex-vivo photoinactivation efficacy assays for P. aeruginosa in pig skin. Encouraging results were obtained that allow us to continue with the study for a potential application in the design of formulations carrying these photosensitizers. In this way, new therapeutic alternatives are generated for infections that require topical administration, for which the available therapeutic arsenal is very limited due to the development of microbial resistance. 2024-10-31 Fil: Campagno, Luciana Paula. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.

Amorphous solid dispersions (ASDs) are a viable alternative to enhance the kinetic solubility of poorly water-soluble drugs. However, there is lack of discussion about the impact of drug loading on dissolution rate and drug diffusion across the membrane generated by supersaturation. So, it was obtained amorphous solid dispersions with nevirapine and polyvinylpyrrolidone K-30 by solvent evaporation method using different drug loadings (10%, 15% and 20% w/w). Thermal analysis, Fourier transform infrared spectroscopy and x-ray diffraction characterized the ASDs, indicating that there was a good miscibility between components which stabilized the drug in its amorphous state. The intermolecular interactions impacted on the ASDs in vitro performance, where they were evaluated to dissolution tests under different conditions and permeability studies. All amorphous systems had an increment in aqueous solubility compared to nevirapine alone, although 10% amorphous solid dispersion (SD 10) kept drug supersaturation at very high concentrations longer, preventing the drug recrystallization, having the greater drug flux on membranes and more intermolecular interactions among the components. Therefore, large quantities of the polymer are required for the stability of the amorphous drug, due to the increase in the number of intermolecular interactions. Las dispersiones amorfas sólidas (DSA) son una alternativa viable para aumentar la solubilidad cinética de los fármacos solubles en agua. Sin embargo, hay poca discusión sobre el impacto de la carga de fármacos en la tasa de disolución y difusión de fármacos a través de la membrana generada por la sobresaturación. Así que, las dispersiones sólidas amorfas con nevirapina y polivinilpirrolidona K-30 se obtuvieron por método de evaporación con disolvente utilizando diferentes cargas de fármaco (10%, 15% y 20% p/p). El análisis térmico, la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier y la difracción de rayos-X caracterizaron las DSAs, lo que indica que había una buena compatibilidad entre los componentes, estabilizando el fármaco en su estado de amorfo. Las interacciones intermoleculares impactaron la actuación in vitro de las DSA, donde fueron evaluados para pruebas de disolución bajo diferentes condiciones y estudios de permeabilidad. Todos los sistemas amorfos tuvieron un aumento de la solubilidad acuosa en comparación solo con la nevirapina, aunque la dispersión sólida al 10% (DS 10) mantuvo la sobresaturación del fármaco a concentraciones muy altas durante más tiempo, impidiendo la recristalización del fármaco, teniendo el mayor flujo de fármacos en la membrana y más interacciones intermoleculares entre los componentes. Por lo tanto, grandes cantidades del polímero son necesarias para la estabilidad del fármaco amorfo debido al creciente número de interacciones intermoleculares. Dispersões sólidas amorfas (DSA) são uma alternativa viável para aumentar a solubilidade cinética de drogas mal solúveis em água. No entanto, há pouca discussão sobre o impacto do carregamento de drogas na taxa de dissolução e difusão de drogas em toda a membrana gerada pela supersaturação. Então, obteve-se dispersões sólidas amorfas com nevirapina e polivinilpirrolidona K-30 por método de evaporação de solvente utilizando diferentes cargas de drogas (10%, 15% e 20% p/p). Análise térmica, Espectroscopia de Infravermelho com Transformada de Fourier e Difração de Raios-X caracterizaram os DSA, indicando que houve uma boa compatibilidade entre os componentes, estabilizando a droga em seu estado amorfo. As interações intermoleculares impactaram no desempenho in vitro dos DSA, onde foram avaliadas para testes de dissolução em diferentes condições e estudos de permeabilidade. Todos os sistemas amorfos tiveram um incremento na solubilidade aquosa em comparação apenas com nevirapina, embora a dispersão sólida 10% (DS 10) manteve a supersaturação de drogas em concentrações muito altas por mais tempo, impedindo a recristalização da droga, tendo o maior fluxo de drogas na membrana e mais interações intermoleculares entre os componentes. Portanto, grandes quantidades do polímero são necessárias para a estabilidade da droga amorfa, devido ao aumento do número de interações intermoleculares.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021 El presente trabajo de Tesis Doctoral aborda el desarrollo de nuevas plataformas nanotecnológicas de liberación de fármacos para la optimización de la farmacoterapia de patologías neurodegenerativas oculares, como el glaucoma. Este trabajo plantea como estrategia optimizar dos pilares fundamentales del tratamiento de esta patología. En primer lugar, atenuar los principales síntomas por períodos prolongados de tiempo, como es el aumento de la presión intraocular (PIO) y, adicionalmente, generar una terapia alternativa de neuroprotección sobre las principales células oculares afectadas, con el objetivo final de evitar el progreso de la enfermedad y preservar el campo visual. Para ello, el trabajo de tesis comprendió el desarrollo tecnológico de dos sistemas portadores de fármacos: cristales líquidos nanoparticulados (cubosomas) para la vehiculización de latanoprost (LN) como fármaco hipotensor; y nanocápsulas de etilcelulosa cargadas con melatonina (ME) como agente antioxidante. Por un lado, se obtuvieron los cristales líquidos nanoparticulados cargados con diferentes concentraciones de LN (CubLnp), que oscilaron entre 0,00125% - 0,02000%, mediante la técnica top-down. La caracterización fisicoquímica comprendió el estudio de las propiedades, estructura y composición del sistema coloidal, incorporación del fármaco, estabilidad de las formulaciones. Los CubLnp mostraron tamaños de partícula (TMP) menor a 220 nm; un índice de polidispersidad cercano a 0,1; potencial electrocinético (PZ) negativo y una eficiencia de encapsulación (EE) de LN cercana al 90%. Al mismo tiempo, presentaron una estructura cristalina líquida de fase cúbica, la cual no muestra modificaciones con la incorporación de diferentes concentraciones de LN. Estudios in vitro evidenciaron que CubLnp modula la liberación de fármaco de manera sostenida en el tiempo. Asimismo, la administración subconjuntival de una única dosis de CubLnp en conejos New Zealand normotensos, no ocasionó irritación ni lesiones en la superficie ocular, y mostró efectos hipotensores con reducción de la PIO de hasta un 30%. El efecto farmacológico se observó durante 9 días posteriores a la aplicación, favorecido por el prolongado tiempo de permanencia de las formulaciones en la superficie ocular, aún en menores concentraciones de fármaco que la fórmula comercial (Louten®). En una segunda etapa, se obtuvieron las nanocápsulas de etilcelulosa cargadas con ME (NCECME), en concentraciones de 1 y 2 mg.mL-1, mediante un método de evaporación-emulsificación. Las NCECME mostraron ser sistemas monodispersos con TMP entre 150-180 nm, valores de PZ entre -25 y -30 mV y una EE de ME cercana al 70%. Mediante estudios in vitro y ex vivo, las NCECME demostraron ser promotores de la permeación y capaces de modular la liberación del fármaco de manera sostenida en el tiempo. Para evaluar la eficacia terapéutica in vivo de ME, se desarrolló un modelo de degeneración retiniana (DR) en conejos New Zealand, mediante la administración intravítrea de una dosis combinada de glutamato (GLUT) y butionina sulfoximina (BSO) (Bessone et al., 2019). Esta combinación de agentes oxidantes induce estrés oxidativo y citotoxicidad celular, principalmente de células ganglionares de la retina (CGR). Este mecanismo reproduce las características de una degeneración progresiva de los tejidos celulares de la retina, simulando la patogenia que se presenta en las enfermedades neurodegenerativas oculares. Finalmente, se estudió el efecto neuroprotector de ME tras su administración intravítrea y tópica (vehiculizada en las NCECME) en un modelo de DR in vivo. En ambos casos, se demostró que ME otorga una protección eficiente sobre las CGR frente al estrés oxidativo generado por el modelo inducido. Este efecto se evidenció por una notable reducción en la muerte celular por apoptosis, un aumento significativo de la viabilidad de CGR, y mejoras tanto en la integridad como en la estructura retinal. El trabajo aborda con éxito, tanto la optimización de la terapia convencional como la incorporación de nuevas terapias de neuroprotección para el tratamiento de patologías neurodegenerativas oculares, como el glaucoma. De esta manera, se expone el potencial uso de ambas plataformas nanotecnológicas como estrategias innovadoras para optimizar la entrega de fármacos a los tejidos oculares, mejorar la acción terapéutica y la seguridad de los tratamientos. 2023-11-30 Fil: Bessone, Carolina del Valle. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Allemandi, Daniel Alberto. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina. Fil: Allemandi, Daniel Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Fil: Quinteros, Daniela Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina. Fil: Quinteros, Daniela Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Fil: Martinelli, Marisa. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Fil: Martinelli, Marisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación y Desarrollo en Ingeniería de Procesos; Argentina. Fil: Beltramo, Dante Miguel. Córdoba. Gobierno de la Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Tecnología. Centro de Excelencia en productos y procesos de Córdoba; Argentina. Fil: Glisoni, Romina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Fil: Glisoni, Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Nanobiotecnología. Oficina de coordinación administrativo Houssay; Argentina.

Universidade Tecnológica Federal do Paraná. Departamento de Engenharia Mecânica. Programa de Pós-Graduação em Engenharia Biomédica. Curitiba, PR, Brasil. Universidade Federal do Paraná. Departamento de Genética. Programa de Pós-Graduação em Genética. Curitiba, PR, Brasil. Universidade Tecnológica Federal do Paraná. Departamento de Engenharia Mecânica. Programa de Pós-Graduação em Engenharia Elétrica e Informática Industrial. Curitiba, PR, Brasil. Universidade Tecnológica Federal do Paraná. Departamento de Engenharia Mecânica. Programa de Pós-Graduação em Engenharia Elétrica e Informática Industrial. Curitiba, PR, Brasil. Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Carlos Chagas. Laboratório de Biologia Básica de Células Tronco. Curitiba, PR, Brasil. Universidade Tecnológica Federal do Paraná. Departamento de Engenharia Mecânica. Programa de Pós-Graduação em Engenharia Biomédica. Curitiba, PR, Brasil. The use of biomaterials in medicine is not recent, and in the last few decades, the research and development of biocompatible materials had emerged. Hydroxyapatite (HAp), a calcium phosphate that constitutes a large part of the inorganic composition of human bones and teeth, has been used as an interesting bioceramic material. Among its applications, HAp has been used to carry antitumor drugs, such as doxorubicin, cisplatin, and gemcitabine. Such HAp-based composites have an essential role in anticancer drug delivery systems, including the treatment of osteosarcoma. In addition, the association of this bioceramic with magnetic nanoparticles (MNPs) has also been used as an effective agent of local magnetic hyperthermia. Further, the combined approach of the aforementioned techniques (HAp scaffolds combined with anti-tumor drugs and MNPs) is also an attractive therapeutical alternative. Considering the promising role of the use of bioceramics in modern medicine, we proposed this review, presenting an updated perspective on the use of HAp in the treatment of cancer, especially osteosarcoma. Finally, after giving the current progress in this field, we highlight the urgent need for efforts to provide a better understanding of their potential applications.

Els materials porosos polimèrics, també denominats escumes sòlides, són materials sòlids de baixa densitat i elevat volum de porus. Són ben coneguts per la seva varietat d’aplicacions i constitueixen una part integral de diverses formes de dosificació. La xarxa porosa és important per determinar fenòmens relacionats amb l’administració de medicaments, tals com la dissolució, adsorció i difusió de fàrmacs. S’ha descrit l’ús de materials mesoporosos per incorporar i posteriorment alliberar diverses molècules d’interès farmacèutic i s’ha demostrat que molècules de diferents mides poden quedar atrapades als porus mitjançant un procés d’impregnació i alliberades a través d’un mecanisme controlat per difusió. En aquest context, els materials porosos tenen característiques molt interessants com són superfícies elevades, mida de porus ajustable amb una baixa polidispersitat i propietats superficials ben definides, permetent així l’adsorció i alliberament de certs tipus de fàrmacs d’una manera més reproduïble i predictible. La majoria de mètodes per fabricar materials porosos donen lloc a estructures poroses jeràrquiques, però són processos laboriosos amb diverses etapes i, per aplicacions industrials es requereixen mètodes més simples. Com a alternativa als mètodes convencionals es poden obtenir materials porosos mitjançant sistemes col·loidals, generant un sistema bifàsic i polimeritzant posteriorment la fase externa. Les entitats col·loidals serveixen per a formar la porositat en el material final i després són eliminades del sistema. Depenent de la naturalesa del sistema col·loidal (emulsions, microemulsions, etc.), la grandària dels porus generats pot ser des de nanòmetres fins a centenars de micres. En aquesta tesi doctoral s’han seleccionat quatre polímers biocompatibles per desenvolupar materials nanoestructurats a partir d’emulsions altament concentrades: poliestirè-divinilbenzè (PS-DVB), poliacrilamida (PAM), quitosan (QS) i àcid hialurònic (HA). Els materials de poliestirè-divinilbenzè i els de poliacrilamida s’han obtingut mitjançant una reacció de polimerització de l’estirè amb divinilbenzè en el primer cas i d’acrilamida i bisacrilamida en el segon cas, fent servir com a plantilla (template) l’estructura de les emulsions altament concentrades. Per a l’obtenció de materials de poliestirè-divinilbenzè s’han emprat emulsions altament concentrades W/O i pels materials de poliacrilamida, emulsions O/W, degut a les diferents solubilitats de l’estirè i l’acrilamida en els components de les emulsions i per afavorir les reaccions de polimerització a la fase externa. Els altres polímers s’han incorporat directament preformats a les emulsions O/W i s’han utilitzat agents reticulants (cross-linkers) per mantenir l’estructura. El reticulant emprat pel quitosan ha estat la genipina i per a l’àcid hialurònic, el butandiol diglicidil éter (BDDE). La caracterització d’aquests nous materials i l’estudi de la incorporació de fàrmacs i la cinètica d’alliberament és fonamental pel desenvolupament de formes farmacèutiques segures i eficaces. És per això que s’ha desenvolupat un sistema de control senzill basat en l’equip de dissolució que ens ha permès comparar les característiques del diferents materials sense haver de recórrer a tècniques complexes que suposarien un cost excessiu per a la fabricació industrial d’aquests nous materials per a ús farmacèutic. S’han preparat materials porosos de poliestirè-divinilbenzè (PS-DVB), partint d’emulsions altament concentrades W/O preparades pel mètode PIT o pel mètode de les addicions successives. Les diferents característiques de les emulsions i dels materials obtinguts han permès comprovar que les emulsions efectivament han servit de plantilla per a l’estructura porosa dels materials, obtenint-se porus més petits i homogenis quan les emulsions es preparen pel mètode PIT. És possible augmentar la hidrofília de la superfície d’aquests materials hidrofòbics amb un tractament amb plasma atmosfèric a baixa temperatura. Les escumes sòlides que s’han format per polimerització de monòmers a la fase continua de l’emulsió altament concentrada, materials de PS-DVB i PAM, tenen una estructura més compacta i els porus són més ordenats i interconnectats. Quan es produeix la polimerització en un sistema col·loidal compartimentat, la reacció té lloc d’una manera més ordenada i les estructures que es formen tenen un grau d’ordenació més elevat. Els materials obtinguts conserven l’estructura de l’emulsió, són majoritàriament macroporosos, amb més d’un 90% de porositat, i tenen una baixa densitat. Els resultats de porosimetria han evidenciat la possibilitat de modificar les característiques dels materials porosos, mida de por i superfície específica, mitjançant canvis en la mida de gota de l’emulsió de partida, per canvis en la composició o en el mètode de preparació. Els resultats obtinguts en l’estudi dels mètodes d’incorporació de principis actius als monòlits han permès comprovar que es pot realitzar una impregnació eficient, uniforme i en profunditat dels monòlits hidròfobs de PS-DVB i QS pel mètode d’immersió en una solució hidroalcohòlica d’aigua/etanol (1:1, p/p). El mètode de degoteig es va reservar pels materials d’HA degut a la seva fragilitat. També s’ha comprovat que les solucions més concentrades en principi actiu permetien la incorporació de quantitats més elevades de fàrmac. La posada a punt d’una metodologia per a la presa de mostres de manera automàtica amb l’equip de dissolució ha permès establir les condicions per a un mostreig fiable i reproduïble, per realitzar els assaigs d’alliberament de fàrmacs des dels materials polimèrics. L’automatització de l’equip ha permès assajar vàries mostres simultàniament i obtenir resultats més fiables. Els dispositius basats amb bossa de diàlisi, cel·la d’immersió i cistell perforat (mètode 1 de la Real Farmacopea Española) són adequats per avaluar la cessió de principis actius des de materials porosos polimèrics fins una solució receptora; no obstant, aquest darrer mètode te l’avantatge de que l’alliberament es realitza directament a la solució receptora sense interferència de cap membrana i és el més adient per comparar diferents materials o diferents principis actius. Les escumes sòlides hidròfobes de PS-DVB produeixen un alliberament retardat de fàrmacs lipòfils com el ketoprofèn (KP) i afecten en menor grau a la cessió de fàrmacs hidròfils com el clorhidrat de clindamicina i el sulfat de salbutamol, que queden menys retinguts pel material porós. El retard en l’alliberament de KP des dels materials hidròfobs és molt significatiu en comparació amb formes sòlides orals comercialitzades d’aquest mateix principi actiu. La retenció dels fàrmacs pels materials porosos estudiats està influenciada per l’estructura de l’emulsió que ha fet de plantilla perquè condiciona la morfologia de l’estructura porosa, per la composició dels materials porosos i la seva afinitat pels principis actius incorporats i per la rigidesa o fragilitat dels materials, que condiciona els mètodes per a la seva impregnació. Considerar aquestes característiques permetrà modular les propietats de les escumes sòlides per adaptar-les als perfils de cessió més adequats per cada principi actiu.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021 Los lípidos, de origen vegetal o animal, han ganado un renovado interés como excipientes de formulaciones farmacéuticas para la administración de drogas hidrofóbicas por vía parenteral, debido a sus capacidades de aumentar la biodisponibilidad de los fármacos y disminuir la variabilidad en las concentraciones plasmáticas. Por otra parte, las miniemulsiones de lípidos (ME) son dispersiones de aceite en agua con un tamaño de partícula en el rango de 100 nm hasta < 1 μm, estabilizadas por una capa interfasial de un tensioactivo y son sistemas comúnmente utilizados para encapsular, mantener y liberar moléculas de interés farmacológico. En este contexto, los filmes monomoleculares de Langmuir (LF) en la interfase líquido/líquido se pueden utilizar como modelos experimentales para investigar el comportamiento dinámico de los tensioactivos en la interfase agua/aceite en una ME. La información obtenida a partir de LF nos permite definir parámetros tales como la densidad molecular máxima de los tensioactivos, la composición molecular, la solubilidad mutua de los componentes en la interfase y el área molecular media de los componentes en función de la presión lateral interfasial. Hasta el momento, se ha aprendido mucho sobre monocapas de tensioactivos insolubles en la interfase agua-aire, pero no se han realizado suficientes esfuerzos para aplicar la metodología de monocapas en la interfase aceite/agua debido a las amplias dificultades experimentales que implica. Por lo tanto, en esta tesis se discute como eje central la aplicación de esta técnica para estudiar desde un punto de vista biofísico la composición y el comportamiento termodinámico de monocapas de fosfolípidos (EPC o DPPC) en la interfase vaselina/agua, cuyos resultados son utilizados luego para optimizar formulaciones de ME. Adicionalmente, con la intención de remarcar la versatilidad y utilidad de estos sistemas como potenciales candidatos en aplicaciones biomédicas se demuestra, mediante el uso de surfactantes sintéticos, cómo las partículas de una ME pueden utilizarse como molde en un proceso de polimerización interfasial para obtener así nanocápsulas de sílice útiles para encapsular sustancias de interés. A los fines de evaluar esta encapsulación se utiliza, de manera exitosa, la Dexametasona (DXM) como droga modelo. 2023-02-28 Fil: Mottola, Milagro. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Perillo, María Angelica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; Argentina. Fil: Perillo, María Angelica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones Biológicas y Tecnológicas; Argentina. Fil: Fanani, María Laura. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Fanani, María Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Vico, Raquel Viviana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Fil: Vico, Raquel Viviana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Fisicoquímica de Córdoba; Argentina. Fil: Sánchez, Julieta María. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Instituto de Ciencia y Tecnología de los Alimentos; Argentina. Fil: Sánchez, Julieta María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones Biológicas y Tecnológicas; Argentina. Fil: Chiaramoni, Nadia Silvia. Universidad Nacional de La Plata; Argentina. Fil: Chiaramoni, Nadia Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto Multidisciplinario de Biología Celular; Argentina.

Extracellular vesicles (EVs) are constituted by a group of heterogeneous membrane vesicles secreted by most cell types that play a crucial role in cell-cell communication. In recent years, EVs have been postulated as a relevant novel therapeutic option for cardiovascular diseases, including myocardial infarction (MI), partially outperforming cell therapy. EVs may present several desirable features, such as no tumorigenicity, low immunogenic potential, high stability, and fine cardiac reparative efficacy. Furthermore, the natural origin of EVs makes them exceptional vehicles for drug delivery. EVs may overcome many of the limitations associated with current drug delivery systems (DDS), as they can travel long distances in body fluids, cross biological barriers, and deliver their cargo to recipient cells, among others. Here, we provide an overview of the most recent discoveries regarding the therapeutic potential of EVs for addressing cardiac damage after MI. In addition, we review the use of bioengineered EVs for targeted cardiac delivery and present some recent advances for exploiting EVs as DDS. Finally, we also discuss some of the most crucial aspects that should be addressed before a widespread translation to the clinical arena. Yes

Trabajo Integrador Final (Especialista en Farmacia Hospitalaria) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2020 Introducción: El monitoreo de las concentraciones plasmáticas de antimicrobianos en pacientes críticos permite mejorar los resultados clínicos. La monitorización de vancomicina reduce el riesgo de resistencia bacteriana y de nefrotoxicidad. En el Hospital Córdoba la indicación de vancomicina es frecuente pero su dosificación es empírica, la solicitud de monitorización de niveles plasmáticos es inusual y se desconoce si las pautas de dosificación utilizadas en la institución conducen a concentraciones plasmáticas efectivas y seguras. Objetivos: Describir el porcentaje de pacientes concentraciones valle (Cvalle) fuera del rango terapéutico y determinar las dosis necesarias para obtener un ABC24/CIM ≥ 400. Inferir la necesidad de instaurar la monitorización de vancomicina como servicio profesional farmacéutico en el hospital. Métodos: Se realizó un estudio piloto (prospectivo, unicéntrico) en las unidades de atención de pacientes críticos. Se incluyeron pacientes de ≥ 16 años, que recibieron vancomicina endovenosa intermitente. Se excluyeron pacientes con insuficiencia renal y en hemodiálisis. La determinación de Cvalle se realizó en el estado estacionario, a partir de muestras de sangre venosa a predosis analizadas mediante inmunoensayo de fluorescencia polarizada. La identificación de microorganismos y determinación de las CIM se realizó utilizando métodos automatizados. El cABC24 se determinó a partir del clearance de creatinina, calculado mediante Cockcroft y Gault, ajustada en 40% para pacientes obesos (IMC ≥ 30). Los datos demográficos se analizaron mediante estadística descriptiva. La correlación entre cABC24 y Cvalle se analizó por t de Student y r2 (p 20 mg/L). Se observó correlación (p< 0,001) entre cABC24 y las Cvalle de vancomicina, sugiriendo la factibilidad de predecir el valor de ABC24 a partir de Cvalle a fin de proponer cambios de dosis. Sólo 9 pacientes presentaron ABC24/CIM ≥400 y los datos indican que la población en estudio requería dosis > 2000 mg diarios para lograr dicho objetivo. Se evidenció la necesidad de reevaluar la dosificación en pacientes críticos de la institución y la importancia del monitoreo terapéutico y la individualización de la dosis para alcanzar objetivos relevantes. Fil: Suarez, Alejandra Raquel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Suarez, Alejandra Raquel. Córdoba. Gobierno de la Provincia de Córdoba. Ministerio de Salud. Hospital Córdoba; Argentina Fil: Olivera, María Eugenia Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina. Fil: Olivera, María Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Fil: Vazquez, Marta. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Palma Vallejos, Daniel Ignacio. Universidad de Chile; Chile. Fil: Bessone, Liliana Elizabeth. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Sperandeo, Norma Rebeca. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.

The purpose of any drug delivery system is to deliver appropriate therapeutic amounts of drugs to the body in order to achieve and maintain the desired concentration of the administered substance. The aim of this work to analyze innovations in drug delivery systems by oral and transdermal route by the pharmaceutical industry. It is integrative review of literature, analyzing studies in some databases such as in PubMed, SciELO and LILACS, with the descriptors: drug delivery systems, pharmaceutical industry, hormones, oral and transdermal. The papers selected for the study range from 2000 to 2021, excluding duplicate studies and those that were not related to the topic. The research initially identified 5360 studies, being 5336 of those papers excluded after the application of exclusion criteria. A greater number of studies with the descriptor hormones was observed, substantially greater in the range from 2006 to 2011. There was a greater predominance of transdermals than oral in which concerns selected studies. This information reinforces, therefore, the great advantage of treatments with these types of systems, as they improve the patient's therapy bringing an adequate cure or palliative. In addition, it is also noted that a greater incentive is needed to study these systems orally, providing new insulin therapies, for example, orally, bringing more adherence, without the routine stings. El propósito de cualquier sistema de administración de ingredientes activos es ofrecer las cantidades terapéuticas apropiadas del medicamento en el cuerpo para lograr y mantener la concentración deseada de la sustancia administrada. Este trabajo tiene como objetivo analizar las innovaciones en los sistemas de administración de fármacos orales y transdérmicos por parte de la industria farmacéutica. Esta es una revisión de la literatura integradora, evaluando estudios investigados en PubMed, SciELO y LILACS, con los descriptores: sistemas de liberación de fármacos, industria farmacéutica, hormonas, oral y transdérmica. Los artículos se utilizaron en el corte de tiempo de 2000 a 2021, excluyendo los estudios duplicados y aquellos que no estaban relacionados con el tema. La investigación identificó inicialmente 5360 estudios, siendo 5336 de esos artículos excluidos después de la aplicación de los criterios de exclusión. Se observó un mayor número de estudios con el descriptor hormonal, sustancialmente mayor en el rango de 2006 a 2011. A partir de los estudios seleccionados, hubo un mayor predominio de transdérmicos que orales. Dicha información refuerza así la ventaja de los tratamientos con este tipo de sistemas, porque mejoran el tratamiento del paciente, aportando una cura adecuada o paliativa. Además, también se observa que es necesario fomentar los estudios de estos sistemas por vía oral, proporcionando nuevas terapias, por ejemplo la administración de insulina por vía oral, aportando más apoyo, sin administraciones invasivas a través de una aguja. O propósito de qualquer sistema de entrega de princípio ativo é ofertar as quantidades terapêuticas adequadas do fármaco no corpo para atingir e manter a concentração desejada da substância administrada. Este trabalho tem como objetivo analisar as inovações em sistemas de liberação de fármacos por via oral e transdérmica pela indústria farmacêutica. Trata-se de uma revisão da literatura integrativa, avaliando estudos pesquisados no PubMed, SciELO e LILACS, com os descritores: sistemas de liberação de fármacos, indústria farmacêutica, hormônios, oral e transdérmica. Foram utilizados artigos no corte de tempo de 2000 a 2021, excluídos estudos em duplicidade e os que não tinham relação com o tema. A pesquisa identificou inicialmente 5.360 estudos, sendo 5.336 desses artigos excluídos após a aplicação dos critérios de exclusão. Foi observado uma maior quantidade de estudos com o descritor hormônios, substancialmente maior na faixa de 2006 a 2011. Já de estudos selecionados, houve uma predominância maior de transdérmicos que oral. Tais informações reforçam, assim, a tamanha vantagem de tratamentos com esses tipos de sistemas, pois eles melhoram o tratamento o paciente, trazendo cura ou paliativo adequados. Além disso, se nota também que é necessário um maior incentivo a estudos desses sistemas por via oral, proporcionando novas terapias, por exemplo a administração de insulina por via oral, trazendo mais adesão, sem as administrações invasivas por meio de uma agulha.

Mesoporous silica nanoparticles have attracted much attention in recent years as drug and gene delivery systems for biomedical applications. Among their most beneficial features for biomedicine, we can highlight their biocompatibility and their outstanding textural properties, which provide a great loading capacity for many types of cargos. In the context of cancer nanomedicine, combination therapy and gene transfection/silencing have recently been highlighted as two of its most promising fields. In this review, we aim to provide an overview of the different small molecule drug-nucleic acid co-delivery combinations that have been developed using mesoporous silica nanoparticles as carriers. By carefully selecting the chemotherapeutic drug and nucleic acid cargos to be co-delivered by mesoporous silica nanoparticles, different therapeutic goals can be achieved by overcoming resistance mechanisms, combining different cytotoxic mechanisms, or providing an additional antiangiogenic effect. The examples here presented highlight the great promise of this type of strategies for the development of future therapeutics. Yes

“Reducir el tiempo del tratamiento ortodóncico es una de las metas de todo ortodoncista y una de las principales peticiones de los pacientes al iniciar su tratamiento. En la actualidad han surgido técnicas, creado diseños innovadores de brackets e incluso descrito distintos métodos para acelerar el movimiento dental en ortodoncia con excelentes resultados, entre los cuales se incluyen métodos quirúrgicos, el uso de estimulación mecánica o física, así como también el uso de biomoduladores entre los cuales podemos encontrar el uso de L-arginina como precursor de óxido nítrico. Diversos estudios realizados en modelos murinos, han demostrado que el óxido nítrico juega un papel importante en la fisiología humana incluyendo el remodelado óseo, por lo que se ha implementado su uso en estudios de modelos murinos para aceleración del movimiento dental en ortodoncia obteniendo resultados favorables, sin embargo, la vía de administración aplicada en dichos estudios ha sido por medio de inyecciones en el área a tratar, en los cuáles es necesario repetir el procedimiento cada 24 horas por lo que un sistema de liberación prolongada como lo son los hidrogeles, pudiera llegar a facilitar su aplicación reduciendo dicho procedimiento.”

[eng] The precise delivery of therapeutic agents to their specific site of action is a big challenge in cancer treatment, which would enhance the efficacy and reduce the side effects of drugs. In this framework, nanotechnology can greatly contribute to the development of novel drug delivery systems. Nowadays, a large number of nanoparticles, differing in chemical nature, have been synthesized and evaluated for their therapeutic performances. However, most of the newly developed delivery systems are ineffective in the clinic because they don’t reach the specific cancer cells. One of the main reasons of this failure is the lack of knowledge about the interactions between the designed nanosystems and the biological media before getting to the targeted cells, the so-called nanobiointeractions. In particular, undesired interactions with blood proteins and other molecules in vasculature are often responsible for the poor performance of nanocarriers. Further research about the biological interactions occurring in the blood vessels is needed in order to design novel and improved therapeutic nanoparticles. We believe that the understanding of these critical steps together with an in-depth study of the structural composition of nanoparticles will guide a rational design of systems, increasing their applicability and performance in the clinic. To accomplish a comprehensive study, in this thesis, we propose the use of advanced optical microscopy techniques to investigate the chemical and biological identity of nanomaterials and to understand their role with a nanometric precision. One of the first biological barriers nanoparticles encounter when introduced intravenously to the body are proteins which travel through the blood stream. These molecules form the so-called protein corona: a shell of proteins attached to the surface of the nanoparticle. One of the main drawbacks caused by protein corona formation is the hindering of the nanoparticle’s surface, reducing the specific interactions of nanosystems with the cancer cells they are targeting. Protein corona formation is mainly studied using ensemble techniques which give only an approximate idea of the molecules interacting with the surface of the nanoparticles. In chapter two, STORM imaging of corona is presented as a new methodology to obtain an in situ characterization of protein corona on individual nanoparticles. This study reveals a high interparticle heterogeneity regarding the number of proteins per nanoparticle, which may be one of the causes of their poor clinical performance. Protein interactions are not only responsible of reducing specific interactions but can dramatically affect the stability of nanosized delivery systems. Therefore, it is important to study their stability in the blood complex environment. Polyplexes are nanocarriers characterized by the electrostatic interactions between the carrier and the nucleic acid. These systems need to be fully complexed during their circulation in the blood vessels in order to protect their cargo from degradation. Up to now, the challenges in characterizing the molecular distribution of the individual components have limited the rational design of nanosystems. In the third chapter, dSTORM imaging is used to visualize the exact molecular composition of polyplexes. dSTORM imaging unveiled the differences in the stoichiometry of individual systems, revealing a heterogeneity inside the same population. Once the system is fully characterized, his complexation can be followed under different blood-like conditions thanks to the molecular resolution of the technique. This new method allows to determine the real molecular stability of the system in contact with serum proteins and provides mechanistic insights into the disassembly process. The stability in complex biological media is a determining factor of the good performance of drug delivery systems, especially in the use of supramolecular structures, due to their dynamic nature. Therefore, it is necessary to understand the behavior of self-assembled nanoparticles in conditions close to the ones they would confront in vivo. Serum proteins can prematurely disassemble the system, as seen in the previous chapter, and lead to non-selective release of the cargo in healthy tissues. Another critical issue of self-assembling systems is the strong dilution they undergo when injected in blood, which may severely affect the supramolecular stability. Hence, it is of crucial importance to investigate the effect of dilution in biologically relevant media. These issues are often overlooked in the literature, most likely due to the difficulties of studying supramolecular assemblies in complex biological media. In chapter four, micelles that change their fluorescent properties upon disassembly are characterized under different blood- like conditions using a combination of fluorescence spectroscopy and microscopy techniques, allowing to predict the system with the best properties. A last critical step nanoparticles face when injected into the blood vessels is the flow, which may also affect the stability of the system. Moreover, their efficiency is directly proportional to the ability of extravasation from the blood vessel across the tight endothelial layer before reaching the cancer cells. In each of these barriers, the stability of supramolecular systems may be compromised. In chapter five a microfluidic chip mimicking the vascular tumor microenvironment is optimized to study the ability and stability of supramolecular structures during extravasation. A monolayer of human umbilical vein endothelial cells are grown in the microfluidic device forming a blood-vessel-like channel. Moreover, the chip contains a second channel of tumorigenic cells to test the stability of the nanocarrier in the extracellular matrix close to cancer cells after extravasation. This device allows to screen the behavior of the different delivery systems and predicts the most stable and promising system thus optimizing and reducing the pre-clinical and clinical testing., [cat] La nanomedicina pot contribuir en la millora dels tractaments de càncer gràcies al ús de nanopartícules per el lliurament controlat de fàrmacs. En els últims anys s’ha dut a terme un gran nombre d’investigacions però fins ara la majoria de nanopartícules investigades són ineficients en pacients ja que no arriben a les cèl·lules específiques del càncer. Una de les raons principals d’aquest fracàs és la manca de coneixement sobre les interaccions entre les nanopartícules i els medis biològics amb els quals es troben dins el cos. En particular, les interaccions no desitjades amb les proteïnes de la sang i altres molècules en els vasos sanguínies són sovint responsables del seu mal funcionament. La comprensió d’aquests passos crítics juntament amb un estudi en profunditat de la composició estructural de les nanopartícules guiarà un disseny racional dels sistemes, augmentant la seva traducció a les clíniques. Actualment, una de les limitacions principals d’aquestes investigacions és la manca de tècniques experimentals capaces de proporcionar informació del comportament de les nanopartícules a escala nano, així com, que es puguin realitzar en medis biològics complexes. L'objectiu principal d'aquesta tesi és l'ús de noves tècniques de microscòpia òptica avançades per donar a conèixer les interaccions biològiques de les nanopartícules en medis biològics complexos. Per a aquest propòsit, el capítol 2, descriu l'ús de la imatge dSTORM com a nova metodologia per obtenir una caracterització in situ de la corona proteica. En conjunt, revela una alta heterogeneïtat pel que fa al nombre de proteïnes per nanopartícula, que pot ser una de les causes del seu mal rendiment clínic. En el capítol 3, la tècnica dSTORM s'utilitza per visualitzar la composició molecular exacta de poliplexes. Una vegada caracteritzats aquests sistemes es pot seguir la seva complexació en sèrum per estudiar la seva estabilitat. En el capítol 4, micel·les, que canvien la seva fluorescència en funció de si estan intactes o no, es caracteritzen en diferents condicions similars a la sang mitjançant una combinació d’espectroscòpia de fluorescència i tècniques de microscòpia espectral. En aquest capítol es mostra una relació entre l'estabilitat de les micel·les, i la seva internalització cel·lular. Finalment, el capítol 5 té com a objectiu desenvolupar un xip microfluídic imitant els vasos sanguinis tumorals per estudiar la capacitat i l'estabilitat de les nanopartícules durant l'extravasació mitjançant tècniques de microscòpia espectral.

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2019 resumen 2022-12-31 Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Fisicoquímica; Argentina

"El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad crónica autoinmune que requiere un tratamiento a largo plazo. Al igual que en otras enfermedades crónicas, la resiliencia puede estar relacionada con la adherencia al tratamiento, pues esta característica les brinda herramientas para percibir su enfermedad de forma positiva y buscar alternativas para evitar abandonarlo."

La utilización de quinolonas para el tratamiento antimicrobiano es muy frecuente hoy en día tanto en la medicina veterinaria como humana. Debido a la estructura química que presentan estos antibióticos, es muy importante tener en cuenta la administración en altas dosis y poder relacionarla con los efectos adversos que ello pueda generar en el ser vivo. Por lo general, las dosis utilizadas actualmente están por encima de las dosis terapéuticas alcanzando los niveles de dosis tóxicas. Sumado a la repetición en las dosis diarias, esto conlleva a la formación de cristales de quinolonas que pueden alojarse en los riñones. Por un lado, teniendo en cuenta los avances en la liberación controlada de drogas y por otro lado la utilización de matrices poliméricas para albergar tanto moléculas inorgánicas como biomoléculas, se propuso como objetivo utilizar una matriz polimérica capaz de albergar una quinolona de origen sintético y observar su liberación controlada en el tiempo. De esta forma, evitar la administración en dosis toxicas del antibiótico ya que una liberación controlada ofrece la posibilidad de administrar dosis constantes y prolongadas en el tiempo evitando así la exposición a dosis continuas y en niveles por encima de la ventana terapéutica. Con el fin de lograr dicho objetivo, en el presente trabajo de Tesis se trabajó con una quinolona llamada enrofloxacina y una matriz polimérica compuesta de polivinil alcohol y pectina. Ambos polímeros están aprobados para su uso en sistemas bio. Aprovechando las características del polivinil alcohol, se utilizaron películas a base de ciclos de congelado y descongelado para albergar a la enrofloxacina y observar su cinética de liberación y en un futuro proponer a dichas películas como dispositivos para el tratamiento de infecciones in situ, es decir en forma de parche o apósito en el lugar de la infección. Por lo general las infecciones alojadas en la piel se observan en zonas necróticas o lesionadas como lo son las quemaduras o las escaras. Estas zonas necróticas ofrecen una barrera en la difusión de antibióticos hacia el lugar de la infección. Es por ello que en el presente trabajo, se propuso trabajar con una queratinasa capaz de hidrolizar proteínas presentes en esas zonas lesionadas y de esta forma permitir que la administración local del antibiótico llegue al lugar de la infección. Con lo cual se trabajó con películas conteniendo el antibiótico y el antibiótico más la queratinasa. Las películas conteniendo al antibiótico y al antibiótico más la queratinasa se caracterizaron mediante distintas técnicas utilizadas ampliamente en el área de materiales con el fin de obtener información sobre la interacción de la enrofloxacina con la matriz y si la presencia de pectina y/o la enzima, afectaban en la cinética de liberación del antibiótico., Facultad de Ciencias Exactas

En el presente trabajo de Tesis se han logrado desarrollar diversos tipos de matrices poliméricas utilizando estructuras basadas en celulosa bacteriana. Luego de comprender los procesos de producción y purificación de la celulosa se procedió a generar modificaciones en las matrices con el objetivo de lograr que puedan encapsular Doxo y liberarla de manera sostenida. Todas las matrices desarrolladas fueron diseñadas para ser utilizadas específicamente como sistemas de liberación controlada para una aplicación antitumoral localizada. La primera modificación realizada en las membranas de celulosa fue una modificación ex situ que permitió inmovilizar micropartículas hibridas de CaCO3, utilizando dichas partículas como núcleos de carga del fármaco. Las caracterizaciones fisicoquímicas realizadas sobre el biomaterial permitieron identificar la conservación de la esfericidad y tamaño de las micropartículas. Además, se determinó un incremento en la estabilidad del material asociado a la presencia de las micropartículas. A continuación, se evidenció una buena capacidad de encapsulación del fármaco y una liberación sostenida en el tiempo y dependiente de la carga y del pH circundante. En una siguiente etapa se realizó una modificación in situ en las membranas mediante el agregado de alginato en el medio de cultivo del microorganismo productor de celulosa (K. Hansenii). Este tipo de modificación se realizó por dos cuestiones básicas. Por un lado, necesitábamos conocer el comportamiento de la celulosa ante el agregado de otro polímero en su medio de cultivo. Por el otro lado, se necesitaba conseguir que el nuevo material lograra liberar Doxo en concentraciones más elevadas. La síntesis de la matriz hibrida BC-Alg dio lugar a un biomaterial con propiedades muy diferentes a las de la celulosa nativa. En primera medida se pudo determinar la presencia del alginato integrado con la red de celulosa. Dicha integración permitió obtener una red cooperativa entre ambos biopolímeros otorgándole a la matriz propiedades diferentes, tales como aumento de su fase amorfa e incremento considerable en la porosidad y área superficial del biomaterial. Dichas nuevas características demostraron ser relevantes al momento de encapsular Doxo. La nueva matriz demostró una buena versatilidad en cuanto a su capacidad de carga del fármaco y también se demostró la capacidad de liberar el mismo de modo sostenido en el tiempo. Por último, se evaluó la acción citotóxica sobre una línea celular de adenocarcinoma de colon (HT-29) la cual posee una relativa resistencia a la Doxo. Los resultados fueron de sumo interés debido a que la Doxo liberada desde las membranas demostró ser más efectiva que la exposición de las células a Doxo libre. En este sentido, se sugirió que la encapsulación del fármaco y liberación lenta podían estar evitando procesos de precipitación de la Doxo. Hasta este punto, se habían podido generar sistemas capaces de encapsular y liberar Doxo de manera sostenida en el tiempo. Sin embargo, con el objetivo de poder garantizar un aumento en la efectividad del tratamiento se decidió avanzar en el diseño de una formulación de nanopartículas capaces de encapsular y liberar Doxo. Las mismas serian liberadas a su vez desde las membranas de celulosa. El sistema elegido y desarrollado consistió en nanopartículas lipídicas nanoestructuradas (NLCs). En las mismas se logró la encapsulación de dos especies iónicas de la Doxo. Por la naturaleza de las nanoparticulas la especie de Doxo más hidrofóbica fue la que presentó una EE más elevada y una liberación más lenta. Además, las técnicas fisicoquímicas permitieron determinar la existencia de interacciones entre la matriz lipídica y las moléculas de Doxo, especialmente en el caso de la especie hidrofóbica. Se demostró que el tamaño, dispersión y carga superficial de las partículas era muy similar en ambas formulaciones, y además era indicativo de la potencialidad para obtener una buena capacidad de internalización celular. Los ensayos in vitro demostraron que las NLCs presentaban una capacidad citotóxica dependiente del tiempo. Las NLCs-H mostraron su capacidad para generar más daño que las NLCs-N. A continuación, los ensayos de internalización demostraron diferencias en los mecanismos utilizados por la célula en comparación con la Doxo libre. Aquí se determinó que el mecanismo utilizado era por vía endosómica, terminando en lisosomas y accediendo desde ahí al núcleo celular y posiblemente a otros blancos de acción. Por último, utilizando ambas formulaciones de NLCs se generó una matriz hibrida de tipo NP-Gel integrando las nanoparticulas en la red de celulosa. Este nuevo sistema fue caracterizado mostrando la capacidad de contener a las NLCs sin modificar su tamaño y morfología. Se realizaron pruebas de encapsulación y liberación sostenida, mostrando ser un sistema apto para ser evaluado en ensayos in vivo. Dichos ensayos se realizaron mediante la implantación de las membranas BC-NLCs-NH en un modelo tumoral ortotópico de cáncer de mama. Los resultados obtenidos exhibieron una capacidad antiproliferativa por parte de las membranas y comparable con el efecto obtenido con el control de Doxo i.t. Además, se observó un efecto de inhibición en la generación de metástasis. De esta forma el sistema BC-NLCs-NH demostró poseer una cierta potencialidad como sistema de liberación controlada de Doxo para aplicación local. Este sistema pretende ser utilizado como quimioterapia adyuvante a la administración sistémica de fármacos. De esta manera, se intentaría disminuir las dosis elevadas y, consecuentemente, toxicas de los quimioterapéuticos administrados por vía intravenosa. Los casos donde este sistema pretende cobrar valor podrían ser aquellos donde la extirpación del tumor primario es demasiado riesgosa por tamaño o locación. Este tipo de implantes promete ser una herramienta que permita atacar el problema sin someter a un paciente inmunodeprimido a una quimioterapia sistémica con elevada toxicidad., Facultad de Ciencias Exactas

Fil: Igartúa, Daniela Edith. Universidad Nacional de Quilmes. Laboratorio de Bio-Nanotecnología; Argentina. Fil: Igartúa, Daniela Edith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Igartúa, D. E. (2019). Nanotecnología Farmacéutica basada en Dendrímeros aplicada al tratamiento del Alzheimer. (Tesis de doctorado). Universidad Nacional de Quilmes, Bernal, Argentina. La enfermedad de Alzheimer (EdA) es una enfermedad neurodegenerativa multifactorial, que no tiene cura ni tratamiento paliativo, por lo que es terminal. Además, es la forma más común de demencia y es el desorden que más afecta a los adultos mayores, siendo tan común como el paro cardiorrespiratorio. Asimismo, con el aumento de la expectativa de vida, se incrementa la prevalencia de la EdA, por lo que se generan impactos a nivel económico y sociopolítico que la han convertido en una prioridad de salud pública. La etiología de la EdA es multifactorial y poco comprendida, existiendo diversas hipótesis para explicar la patogénesis de la enfermedad. Recientemente, varios autores propusieron una nueva mirada enfatizando dos cuestiones: (1) el desarrollo de la EdA resulta de los efectos colectivos de múltiples factores que no están restringidos a una o más de las hipótesis etiológicas específicas; y (2) cada individuo podría sufrir una combinación particular de factores etiológicos, por lo que el desarrollo y progresión de enfermedad en cada individuo sería también particular. Sumado a ello, enfatizaron la complejidad del diseño de terapias efectivas para desórdenes del sistema nervioso central, debido a que la mayoría de las drogas no pueden acceder al cerebro por la presencia de la barrera hematoencefálica. Es necesario evaluar entonces nuevas vías de administración y/o la utilización de sistemas de delivery de drogas. En consecuencia, el objetivo general del presente trabajo ha sido diseñar y desarrollar terapias combinadas basadas en nanotecnología farmacéutica para el tratamiento de la EdA, con el fin de mejorar y potenciar el tratamiento actual. Dentro de la diversidad de nanomateriales que se han diseñado y construido en la nanotecnología farmacéutica, en este trabajo se han utilizado a los dendrímeros. Los dendrímeros (D) son polímeros tridimensionales con características únicas en el campo de los nanomateriales, que incluyen: arquitectura simétrica, estable y bien definida; tamaño monodisperso en el rango de los nanómetros; estructura ramificada multivalente y multifuncional; grupos superficiales de tipo, carga y cantidad controlada; relación área/volumen extremadamente alta; y elevada solubilidad en agua. Asimismo, han demostrado incrementar la solubilidad, estabilidad y biodisponibilidad de las drogas con las que interaccionan, por lo que se han convertido en sistemas de delivery de relevancia. Sumado a ello, los dendrímeros son el único tipo de nanopartículas con las características adecuadas para ser utilizados en una gran variedad de vías de administración, incluyendo la intravenosa, transdérmica, oral e intranasal. Particularmente, se utilizaron los dendrímeros PAMAM con core de etilendiamina de generación 4.0 (DG4.0) con grupos amino terminales, y de generación 4.5 (DG4.5) con grupos carboxílicos terminales. Además de sus características óptimas como nanotransportadores de drogas, los DG4.0 y DG4.5 han demostrado actuar como nanodrogas per se, presentando actividad como anti-bacterianos, como anti-virales, como inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa, como inhibidores de la agregación de proteínas y como anti-inflamatorios. En este trabajo, con el objetivo de diseñar terapias multi-intervencionales para la EdA basadas en nanotecnología farmacéutica, se combinaron las drogas carbamazepina (CBZ, potenciador de la autofagia), tacrina (TAC, inhibidor de la enzima acetilcolinesterasa) y curcumina (CUR, inhibidor de la enzima acetilcolinesterasa y de la producción de β-amiloides, con propiedades anti-agregación de proteínas, anti-oxidante y anti-inflamatorias) con los dendrímeros DG4.0 y DG4.5 que actuarían como transportadores de las drogas mencionadas y como nanodrogas per se. Los objetivos específicos de este trabajo incluyeron: (1) Diseñar protocolos sencillos que permitan preparar complejos estables entre los dos tipos de dendrímeros y las tres drogas; (2) Caracterizar los complejos dendrímero-droga obtenidos en cuanto a capacidad de carga, incremento de la solubilidad de las drogas, estabilidad en el tiempo, interacción droga-dendrímero, y perfil de liberación de la droga; (3) Caracterizar el perfil toxicológico de los complejos dendrímero-droga mediante estudios ex vivo (en glóbulos rojos humanos), in vitro (en cultivo de células Neuro-2a) e in vivo (en larvas de zebrafish). Por un lado, se puso a punto un protocolo sencillo y reproducible, a través del cual se obtuvieron los complejos de DG4.0 o DG4.5 con CBZ, TAC o CUR. Por un lado, los DG4.0 y DG4.5 incorporaron alrededor de 20 moléculas de CBZ por dendrímero en sus bolsillos internos. Se encontró que los complejos DG4.0-CBZ y DG4.5-CBZ fueron estables durante 90 días a 37 °C y presentaron un perfil de liberación controlada del fármaco a pH fisiológico. Además, se estudió la nanotoxicidad de estos complejos. No se observó ningún efecto hemolítico en el modelo ex vivo. En cuanto a la toxicidad in vitro, los complejos DG4.5-CBZ redujeron significativamente la toxicidad causada por el fármaco libre, y no causaron neurotoxicidad, cardiotoxicidad, ni hepatotoxicidad en las larvas de zebrafish. Por otro lado, fue posible obtener suspensiones de DG4.0-TAC y DG4.5-TAC sin reducir la solubilidad del fármaco. Los estudios de FT-IR y de liberación in vitro confirmaron que la interacción entre la TAC y los DG4.5 fue de tipo electrostática. El perfil de toxicidad de la administración de los complejos D-TAC se estudió en ensayos ex vivo, in vitro e in vivo. No se observaron efectos hemolíticos. En ensayos in vitro, los complejos DG4.5-TAC redujeron la toxicidad del fármaco libre en relación a la viabilidad celular y a los niveles de actividad metabólica. Además, la administración in vivo en larvas de zebrafish de los complejos DG4.0-TAC y DG4.5-TAC redujo los efectos cardiotóxicos, morfológicos y hepatotóxicos observados en el tratamiento con TAC libre. Finalmente, la complejación con dendrímeros permitió incrementar la solubilidad de la CUR desde 1,6 µM (CUR libre) a ~177 µM para los DG4.0-CUR y ~105 µM para los DG4.5-CUR. Los complejos D-CUR presentaron una estabilidad aumentada respecto de la droga libre, tanto en solución acuosa como en estado sólido. Los estudios realizados permitieron comprobar que la CUR interaccionó tanto con los bolsillos internos de los dendrímeros como con sus grupos superficiales. No se observó ningún efecto hemolítico en el modelo ex vivo, así como tampoco se observaron efectos citotóxicos in vitro. Sin embargo, tanto la CUR como los complejos D-CUR produjeron efectos letales en concentraciones relativamente bajas en las larvas de zebrafish. Se ha reportado que los efectos tóxicos en este modelo animal se deben a la incapacidad de las larvas de metabolizar y eliminar la CUR, lo que da lugar a un proceso de bioacumulación. En conclusión, a través de los estudios de complejación realizados con CBZ, TAC y CUR, se ha demostrado la capacidad de los dendrímeros DG4.0 y DG4.5 de incrementar la solubilidad de drogas hidrofóbicas y de interaccionar con drogas hidrofílicas. Además, se ha demostrado que la interacción depende tanto de las características del dendrímero como de las características del fármaco, dando lugar a distintos patrones de complejación (encapsulación y/o anclaje). Sumado a ello, si se toman en consideración todos los resultados obtenidos, podemos concluir que se han desarrollado dos sistemas estables de delivery, basados en la complejación con dendrímeros, que aumentaron la solubilidad y estabilidad de las drogas CBZ y CUR. Asimismo, se ha desarrollado una terapia combinada basada en la co-administración de TAC y dendrímeros, que redujo los efectos hepatotóxicos de dicho fármaco. En este sentido, los resultados de este trabajo permitieron ampliar el conocimiento sobre la capacidad de los dendrímeros de actuar como nanotransportadores de distintos tipos de drogas, así como sobre los mecanismos que intervienen en su perfil toxicológico. Es decir, este trabajo podría funcionar como punto de partida para el diseño de terapias combinadas, basadas en dendrímeros capaces de actuar simultáneamente sobre varias hipótesis etiológicas de la EdA.

Se planteó como objetivo del presente trabajo de tesis la producción de nuevos sistemas binarios sólidos de cloranfenicol y glibenclamida mediante la combinación con aminoácidos, a fin de optimizar las propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de estos principios activos. El análisis fisicoquímico se realizó mediante espectroscopía de infrarrojo con transformada de Fourier, difracción de rayos X de polvos, resonancia magnética nuclear de estado sólido, análisis térmico, microscopía de barrido electrónico y medición del ángulo de contacto. Además, se evaluó el comportamiento de disolución, la estabilidad y, en el caso de cloranfenicol, la actividad antimicrobiana y generación de especies reactivas de oxígeno. Cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro utilizado para el tratamiento de infecciones oftálmicas debido a que su administración por vía oral se ha relacionado con problemas de toxicidad. Este principio activo se ha combinado con arginina, cisteína, glicina y leucina mediante liofilización. El comportamiento de disolución ha sido mejorado en todos los sistemas binarios debido a la reducción en el tamaño de partícula y cambio de hábito cristalino, factores que permitieron un incremento en la superficie expuesta del sólido. Por otro lado, la actividad microbiológica permaneció constante luego de obtenidas las combinaciones y el estrés oxidativo se redujo significativamente, ofreciendo así una nueva perspectiva en el uso de este antibiótico.En el caso de glibenclamida, un fármaco hipoglucemiante utilizado por vía oral que presenta una pobre solubilidad acuosa, se ha combinado con arginina y serina mediante molienda asistida con solvente. Ambos sistemas han permitido mejorar el perfil de disolución del fármaco y demostraron ser estables en el tiempo. En la combinación con serina la mejora ha sido asociada a la reducción en el tamaño de partícula. Por otro lado, en el sistema sólido obtenido con arginina, además de la reducción del tamaño, se logró mejorar el grado de humectación del sólido y se demostró la existencia de interacciones entre los componentes, factores que en diferente medida contribuyeron al aumento en la velocidad de disolución del fármaco. The objective of this thesis has been the production of new solid binary systems of chloramphenicol and glibenclamide through their combination with amino acids, with the purposeof optimizing the physicochemical and biopharmaceutical properties of these drugs. The physicochemical analysis were performedby Fourier-transform infrared spectroscopy,X-raypowder diffraction, solid-state nuclear magnetic resonance, thermalanalysis, scanning electronmicroscopy studies and contact angle measurements. In addition, dissolution performance, stability and, in the chloramphenicol case, antimicrobial activity and generation of reactive oxygen species were evaluated. Chloramphenicol is a broad spectrum antibiotic used in treatments of ophthalmic infections because its oral administration has been related to toxicity problems. It has been combined with arginine, cysteine, glycine, andleucine by lyophilization. The dissolution behavior has beenimprovedin all the solid combinations due to the reductionof the particle sizeand change of habit crystal, factors that allowed an increasein the exposed surface of the solid. On the other hand, microbiological activity remained constant after combinations were obtained and oxidative stress was significantly reduced, offering a new perspective on the use of this antibiotic. In the glibenclamide case, a hypoglycemic drug used orally that has poor aqueous solubility, has been combined with arginine and serine by solvent-assisted grinding. Both combinations had allowed to improve the dissolution profile of the drug and proved to be stable over time. In the serine combination, the increment has been associated with the reduction in the particle size. Besides, in the solid system obtained with arginine, in addition to the reduction in the particle size, the degree of wetting of the solid has been improved and the existence of an interaction between the components was demonstrated. These factors contributed to the increase in the speed of dissolution of glibenclamide in a different degree. Fil: Sterren, Vanesa Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2019. Uno de los avances más importantes y fascinantes de la ciencia, es el desarrollo de nanomateriales que se caracterizan por presentar al menos una dimensión a nivel nanométrico. Esta característica les otorga propiedades físicas y químicas inusuales, entre ellas una alta reactividad y área superficial [1]. El avance de la nanociencia y, en especial, del diseño de nanomateriales, ha llevado a ampliar su rango de aplicación en diferentes áreas, como la medicina y los sectores energético, agrícola, alimenticio, industrial, entre tantos otros [2]. En la actualidad, la "nanomedicina" es un área de gran interés, que, según el Instituto Nacional de Salud (N/H, por sus siglas en inglés) de los EEUU, se refiere a una intervención médica altamente específica a escala molecular para el diagnóstico, la prevención y/o el tratamiento de enfermedades [3]. En los sistemas terapéuticos convencionales, el principio farmacológicamente activo se libero rápidamente, sin control sobre la tasa de liberación y la fluctuación en los niveles de fármaco en el torrente sanguíneo y en otros órganos, incluyendo el tejido objeto del tratamiento. Además, la mayoría de ellos sufren procesos de degradación química o enzimática, así como presentan escasa solubilidad en agua. En consecuencia, es necesario usar altas dosis de fármaco, lo que puede causar una diversidad de efectos adversos [4-6]. Es así, como los sistemas de administración de fármacos nanométricos o "nanoportadores de fármacos" constituyen una porción significativa de la investigación actual y se han dedicado esfuerzos significativos para su desarrollo [7-13]. Los nanoportadores ofrecen muchas ventajas en la administración de fármacos, centrándose principalmente en mejorar la seguridad y la eficacia de los principios farmacológicamente activos. Por ejemplo, proporcionando una vehiculización dirigida hacia un tejido específico, mejorando la biodisponibilidad, extendiendo el efecto terapéutico en el tejido objetivo y mejorando la estabilidad de los agentes terapéuticos contra la degradación química/enzimática [14]. Los nanoportadores se pueden clasificar de acuerdo al material que los constituyen. Principalmente, existen dos grupos: 1) materiales orgánicos, como polímeros naturales y sintéticos o 2) materiales inorgánicos, como sólidos laminares, mesoporosos, metálicos, entre otros [15]. Sin embargo, estos materiales se pueden combinar para sintetizar nanoportadores con diferentes propiedades, geometrías y configuraciones. Asimismo, se pueden recubrir con agentes de direccionamiento y/o marcado molecular y celular, que permitan el seguimiento, la detección o la administración sitio-específica del fármaco [16]. Conceptualmente, esta modularidad ofrece una matriz infinita de nanoportadores con diferentes propiedades, lo que hace que estos sistemas terapéuticos sean más versátiles que los convencionales para realizar funciones complejas dentro de los sistemas fisiológicos [17]. Dentro de los materiales inorgánicos estudiados para la vehiculización de fármacos, se encuentran los hidróxidos dobles laminares (LDHs), que han despertado un interés creciente en su estudio como nanoportadores. Este interés, se debe a su fácil obtención en el laboratorio, baja toxicidad, solubilidad selectiva, alta capacidad de carga y protección del fármaco. A su vez, la posibilidad de modificar su composición y sus propiedades superficiales permite modular el tiempo de circulación y controlar la interacción con las células [18-23]. Fil: Aristizábal Bedoya, Dariana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.

[cat] El metilfenidat HCl (MPH) és un fàrmac clàssic per al tractament del TDAH en nens a partir dels 6 anys, quan altres mesures resulten insuficients. Aquest trastorn es manifesta principalment durant la infància i l’adolescència però pot mantenir-se al llarg de tota la vida del pacient i generalment afecta entre un 2 i un 7 % de la població infantil, sent més comú en nens que en nenes. La molècula pertany al grup farmaco-terapèutic dels psicoestimulants, del tipus amfetamina. Els seus efectes són immediats, començant a notar-se als 30-60 minuts i disminuint al cap de 3-6 hores, comportant una administració continuada al llarg del dia per a aconseguir l’efecte terapèutic adequat. En front aquest problema, Products&Technology planteja el desenvolupament d’un nou medicament que permeti l’alliberació prolongada del MPH de manera que els pacients només requereixin una única dosi diària. L'objectiu principal de la tesi és el desenvolupament d'una nova forma farmacèutica del MPH basada en micro-comprimits d'alliberació modificada, complint el perfil d'alliberació especificat per l'empresa. El nou medicament es presenta com a genèric del producte de referència escollit. S'ha dut a terme una investigació complerta dels principis actius de diferents proveïdors i s’han explorat noves vies de formulació que permeten l’alliberació desitjada. Després de molts assajos amb diferents excipients, s’aconsegueix una nova formulació fonamentada en una càpsula que conté dos tipus de comprimits de 4,5 mm de diàmetre: uns d’alliberació immediata i uns altres de recoberts amb una capa d’alliberació modificada. Aquesta composició ha estat patentable i proporciona un mètode de fabricació simple per a què l’empresa pugui fabricar fàcilment diferents dosis del producte acabat (PA). Al mateix temps, s’han desenvolupat i validat els mètodes analítics tant pels intermedis com PA. Paral·lelament, s’han realitzat tots els estudis necessaris per a assegurar un producte segur, eficaç, estable i de qualitat que es pugui utilitzar en estudis pilot de farmacocinètica. Així doncs s’ha investigat: la compatibilitat del principi actiu amb els excipients escollits, el poder discriminatori del test de dissolució, la fotoestabilitat i l’estrès dels principis actius i dels comprimits, l’estabilitat del producte acabat a diferents condicions de temperatura i humitat seguint els consells de les ICH i la robustesa del procés de fabricació. Finalment, s’han realitzat dos estudis pilot de bioequivalència: en dejú i amb presència d’aliments. Aquests han estat realitzats al centre CIM de l’Hospital de Sant Pau amb 16 voluntaris sans. Els resultats han demostrat una lleugera infra-bioequivalència de la formulació testada degut a un dels paràmetres estudiats en ambdós estudis. Addicionalment, s’ha corroborat la seguretat i la tolerabilitat dels tractaments sense notificacions de cap efecte advers greu. En conclusió, s’ha pogut desenvolupar un nou medicament d’alliberació modificada amb les especificacions corresponents i un procés de fabricació robust. Aquest nou fàrmac ha demostrat ser estable durant 3 anys conservant per sota de 30 ºC. Amb els resultats dels estudis pilot de farmacocinètica es creu necessari modificar lleugerament la formulació per a continuar amb els estudis pivotals i amb la presentació del producte a les agències regulatòries., [eng] Methylphenidate HCl is a classic drug used to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children from the age of 6, when other measures result insufficient. This disorder principally appears during childhood and adolescence though it could endure the entire patient's life. Generally, it approximately affects from 2 to 7 % of child population, being more common among boys than girls. The molecule belongs to the pharmaco-therapeutic group of CNS stimulants, as a type of amphetamine. Its effects are immediate, starting 30-60 minutes after administration and decreasing between 3 to 6 hours later, implying a continuous administration along the day to achieve the adequate therapeutic effect. Against this problem, Products&Technolgy propose the development of a new medication which allows the prolonged release of MPH so that the patient only requires a unique daily dose. The main goal of the present thesis is the development of a new pharmaceutical form of MPH based on modified release micro tablets, reaching the release profile specified by the company. The new medicine is presented as a generic of a chosen reference product. A complete investigation of active principle ingredients from different suppliers has been carried on and new formulations' ways have been explored leading to the desired release. After plenty of trials with different excipients, a new formulation is accomplished on the basis of a capsule containing two types of tablets of a 4.5 mm diameter: some immediate release and some others coated with a modified release layer. This composition has been patented and it has provided a simple manufacturing method for the company to be able to easily produce different doses of the drug product (DP). At the same time, analytical methods for intermediates and DP have been developed and validated. Concurrently, all the studies needed to ensure a safe, effective, stable and quality product which could be used in pilot pharmacokinetic studies have been conducted. Therefore, the research included: the compatibility between API and chosen excipients, the discriminatory power of the dissolution test, the photostability and stress testing of API and tablets, the stability of the drug product at different conditions of temperature and relative humidity following the ICH guidelines and the robustness of the manufacturing process. Finally, two bioequivalence pilot studies have been carried out: fasting and fed conditions. These have been conducted by CIM centre of Hospital de Sant Pau with 16 healthy volunteers. The results have demonstrated a slight infra-bioequivalence of the tested formulation due to one of the studied parameters in both studies. Additionally, security and tolerability of the treatments have been confirmed without any serious adverse effect notification. Conclusively, it has been possible to develop a new modified release drug product with the corresponding specifications and a robust manufacturing process. This new medication has demonstrated to be stable for 3 years keeping it below 30 ºC. With the results from pilot pharmacokinetic studies it seems necessary to slightly modify the current formulation to continue with pivotal bioequivalence studies and the submission of the drug product to the regulatory agencies.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2019 Este trabajo de Tesis tuvo como objetivo el desarrollo de sistemas nanotransportadores obtenidos con la combinación de alginato y quitosano para la administración pulmonar de rifampicina. Rifampicina es un fármaco de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis, sin embargo, debido a que esta enfermedad presenta una alta tasa de prevalencia y un elevado desarrollo de resistencia surge la necesidad de optimizar el tratamiento farmacoterapéutico de dicha infección. Los sistemas nanoparticulados presentan destacables ventajas tales como la capacidad de alcanzar compartimentos intracelulares y la modulación de la cinética de liberación de fármacos, que podrían resolver algunos de los problemas relacionados con el tratamiento de esta enfermedad. Las nanopartículas se desarrollaron con el método de gelación iónica, el cual consiste en el entrecruzamiento de grupos funcionales con cargas iónicas opuestas. Para la caracterización de los sistemas obtenidos se emplearon diversas técnicas entre las que se pueden mencionar la dispersión de la luz dinámica, espectroscopia infrarroja transformada de Fourier, la difracción de rayos X de polvos, la microscopía electrónica de barrido, entre otras. Además, se evaluó la actividad antimicrobiana in vitro en diferentes cepas bacterianas, incluyendo aislamientos de Mycobacterium tuberculosis. Por último, se realizaron estudios de citotoxicidad in vitro y de internalización en líneas celulares de pulmón de los nuevos sistemas. Entre los resultados más destacables de este trabajo de Tesis se puede mencionar que los sistemas nanoparticulados presentaron mayor actividad antimicrobiana en algunas de las cepas bacterianas evaluadas, en comparación con rifampicina sola. Además, se observó una reducción de los efectos citotóxicos de este fármaco en líneas celulares de pulmón y riñón, como así también un aumento de la concentración intracelular del antibiótico en células pulmonares. Los hallazgos de este trabajo resaltan el potencial de los nanotransportadores desarrollados para la administración de rifampicina por vía pulmonar, lo que aumentaría la concentración local de antibiótico en los tejidos pulmonares, reduciendo 2022

“Este trabajo se refiere al estudio de nanoplataformas magnéticas como una herramienta para mejorar el suministro / liberación asistida de fármacos hidrofóbicos. En particular se analizó el efecto del pH y de magnetohipertemia sobre la liberación del fármaco en sistemas de nanopartículas de maghemita (γ-Fe2O3) con polielectrolitos naturales y sintéticos. Usando el método de coprecipitación se sintetizaron nanopartículas de γ-Fe2O3 obteniendo un diámetro de 8.8 nm. Por otro lado, se modificó la carga superficial de las nanopartículas magnéticas (NpMs) mediante la técnica capa por capa de poliectrolitos (LbL, por sus siglas en inglés). Los resultados experimentales del potencial zeta muestran que las nanopartículas de γ-Fe2O3 tienen carga positiva, sin embargo se observó que, cuando los polielectrolitos se adsorben sobre la nanopartícula, se produce una inversión de carga que depende del tipo de carga del polielectrolito. Se utilizaron simultaneamente medidas conductimétricas y potenciométricas con el fin de encontrar el pH óptimo para la deposición de cuatro capas intercaladas por un par de polielectrolito sintéticos de poliestireno sulfonato (PSS) / hidrocloruro de polialilamina (PAH) o por un par de polielectrolito naturales de carboximetilcelulosa (CMC) / quitosano (CHI) sódico. El potencial zeta se modificó cuando el pH cambió y se debe a la protonación / desprotonación de los grupos iónicos.”

El presente trabajo de Tesis Doctoral, se centró en el desarrollo de nuevas Plataformas de Liberación de Fármacos (PLFs) basadas en nanotecnología como estrategia de optimización de la farmacoterapia relacionada a patologías oculares neovasculares. El trabajo comprendió, la obtención de nanocápsulas lipídicas para la vehiculización de acetónido de triamcinolona y bevacizumab, abordando la terapia convencional para el tratamiento de estas patologías. Además, se estudió el efecto de doxiciclina clorhidrato sobre la angiogénesis como terapia alternativa. En cuanto al desarrollo tecnológico, por un lado, se obtuvieron nanocápsulas lipídicas cargadas con acetónido de triamcinolona (NCLs-TA) mediante el método de inversión de fases, luego de un estudio acabado sobre la composición, incorporación del fármaco y estabilidad de la formulación. Las NCLs-TA mostraron un tamaño medio de partícula (TMP) menor a 50 nm, una distribución estrecha de tamaño y un potencial zeta (PZ) levemente negativo. Además, las NCLs-TA no resultaron citotóxicas en Células Epiteliales de Córnea Humana y, mostraron una reducción de la secreción de interleuquina (IL)-6 en un modelo de eficacia terapéutica in-vitro, a partir del cual se puede inferir la efectividad de su efecto antiinflamatorio. Por otro lado, se obtuvieron nanocápsulas lipídicas cargadas con bevacizumab (NCLs-BVZ) a partir de 1,5 mg; 2,5 mg y 3,0 mg inicales de anticuerpo, mediante el método de post-inserción. Las formulaciones mostraron un TMP entre 123 y 314 nm, un índice de polidispersidad entre 0,23 y 0,39; un PZ entre -28 y -14 mV, y una capacidad de carga de anticuerpo entre 1,30 y 2,94 mg. Las NCLs-BVZ demostraron la capacidad de bevacizumab de unión a su antígeno (Factor de Crecimiento de Endotelio Vascular) in-vitro y, una reducción de la formación de túbulos en un estudio de angiogénesis in-vitro, a partir del cual se puede inferir su efecto antiangiogénico. Por último, en el estudio de prueba de concepto del efecto antiangiogénico de doxiciclina clorhidrato, se demostró que este fármaco reduce la secreción de metaloproteinasas de matriz tanto en estudios in-vitro como en homogenatos de retina provenientes de estudios in-vivo y, además, demostró la reducción de formación de túbulos en un estudio de angiogénesis in-vitro. En este trabajo, tanto la mejora de la terapia convencional de enfermedades oculares neovasculares como la exploración de nuevas terapias alternativas se abordaron con éxito. En este sentido, ambas formulaciones de nanocápsulas lipídicas como el nuevo fármaco alternativo ensayado pueden ser una estrategia interesante para mejorar la efectividad y la seguridad de los tratatmientos de las enfermedades oculares neovasculares. Fil: Formica, María Lina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Palma, Santiago Daniel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina. Fil: Palma, Santiago Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Fil: Sánchez, María Cecilia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Sánchez, María Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Granero, Gladys Ester. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina. Fil: Granero, Gladys Ester. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Fil: Schaiquevich, Paula Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Hospital de Pediatría Juan Pedro Garrahan; Argentina. Fil: Guido, Mario Eduardo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Guido, Mario Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Bianco, Ismael Darío. Córdoba. Gobierno de la Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Tecnología. Centro de Excelencia en productos y procesos de Córdoba; Argentina. Fil: Bianco, Ismael Darío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina.

Tesis (Magister en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2018 RESUMEN El presente trabajo tuvo corno objetivo desarrollar (nano)materiales inorgánicos/orgánicos como sistemas portadores (SP) de fármacos antimicrobianos del grupo de las (fluoro)quinolonas (FAQ), siendo el ácido nalidíxico (HNal) y la ciprofloxacina (Cip) los FAQ modelo seleccionados, los cuales fueron vehiculizados en hidróxidos dobles laminares (LDH) corno material portador. Para la síntesis de los SP conteniendo la forma básica del HNal (Nal) se utilizaron dos rutas de síntesis por co-precipitación: a pH variable (LDH-Nal-pHvar) y a pH constante (LDH-Nal-pHcte). Ambas dieron lugar a nanopartículas de LDH de Mg y Al con relación molar cercana a 3:1 y, aproximadamente, un 30 %P p' de Nal incorporado. Éstas presentaron morfología laminar irregular y, en el caso del LDH-Nal-pHcte, se observó una fase adicional de Mg(Nal)2. La liberación del Nal desde los LDH-Nal-pHvar se produjo, principalmente, por intercambio aniónico, por lo que la velocidad de liberación estuvo determinada por los aniones presentes en el medio de liberación. La vehiculización de Nal en los LDH produjo un incremento de la acción antimicrobiana comparado con el FAQ puro. Por otra parte, la presencia de Mg(Nalh en la muestra LDH-Nal-pHcte produjo una liberación más sostenida del Nal, pero con una menor acción antimicrobiana en comparación con la muestra LDH-Nal-pHvar. La experiencia adquirida con el Nal sentó las bases necesarias para la obtención y comprensión de las propiedades del sistema LDH-Cip. Este SP se sintetizó por co-precipitación a pH variable, con una relación molar 2:1 de Zn:Al y dio lugar a una fase pura de LDH, con un alto contenido de FAQ intercalado (58 % p p.I),en el que las partículas de LDH presentaron agregados de tamaño micrométrico. A partir de estos SP se llevó a cabo un estudio preliminar del diseño de una formulación, bajo la forma de apósito para administración tópica, mediante la combinación con hialuronato de sodio como matriz polimérica. Su caracterización indicó que los films permitirían un aseguramiento de dosis uniforme y la liberación modulada de la Cip promovería un efecto prolongado de la acción antimicrobiana. En conclusión, los SP desarrollados con base en LDH-FAQ se obtuvieron mediante una metodología con procesos fácilmente reproducibles y escalables; además, estos (nano )materiales presentaron propiedades prometedoras y resultan en alternativas interesantes para el tratamiento y profilaxis de infecciones tópicas oportunistas comunes. Abstract: The present work aimed to develop inorganic/organic (nano)materials as carrier systems (CS) for antimicrobial drugs of the (fluoro)quinolones (FAQ) group. Nalidixic acid (HNal) and ciprofloxacin (Cip) were selected as model FAQ, and they were vehiculized in layered double hydroxides (LDH) as the carrier material. For the synthesis of CS containing the basic form of HNal (Nal), two synthetic routes based on co-precipitation were used: the first at a variable pH (LDH-Nal-pHvar) and the second at a constant pH (LDH-Nal-pHcte). In both cases, Mg and Al LDH nanoparticles with a molar ratio close to 3:1 and approximately 30 % p p-1 of incorporated Nal were formed. These nanoparticles presented irregular laminar morphologies and, in the case of the LDH-Nal-pHcte, an additional phase of Mg(Nal)2 was observed. The release of Nal from the LDH-Nal-pHvar particles occurred, mainly, by anion exchange, whereby the release rate was determined by the anions present in the release medium. Nal's vehiculization in LDH produced an increase in antimicrobial action compared to pure FAQ. On the other hand, the presence of Mg(Nal)2 in the LDH-Nal-pHcte samples produced a more sustained release of Nal, but with a lower antimicrobial action compared to the LDH-Nal-pHvar samples. The experience acquired with the Nal set the necessary foundations for obtaining and understanding the properties of the LDH-Cip system. The LDH-Cip was synthesized by co-precipitation at a variable pH, with a 2:1 molar ratio of Zn:Al. A pure phase of LDH, with a high intercalated FAQ content (58 % p p-1) was produced, in which the LDH particles presented micrometric aggregates. A preliminary study of the design of a formulation that combines these CS with sodium hyaluronate as a polymer matrix was carried out; this material could be used as a dressing for topical administration. A characterization of films made with this material indicated that they would assure a uniform dose and a modulated release of the Cip that would promote a prolonged effect of the antimicrobial action. In conclusion, the CS made with LDH and FAQ were obtained through a methodology with easily reproducible processes. In addition, these (nano)materials showed promising properties that would allow their use as an alternative for the treatment and prophylaxis of common opportunistic topical infections. Fil: Salguero Salas, Yadira Estefanía. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Rojas y Delgado, Ricardo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Rojas y Delgado, Ricardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Físico-Química de Córdoba; Argentina. Fil: García, Mónica Cristina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Fidelio, Gerardo Daniel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Fidelio, Gerardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Quinteros, Daniela Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina. Fil: Quinteros, Daniela Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Fil: Cukierman, Ana Lea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Tecnología de Alimentos y Procesos Químicos; Argentina.

A pH-sensitive blend of polyurethane (PU) and poly(2-(diethyl amino)ethyl methacrylate (PDEA) with good film‑forming capacity was prepared from the corresponding aqueous dispersions. The polymer matrix was first characterized by using FTIR, DSC, water vapor transmission and water swelling capacity at different pHs. The drug release profile of films was evaluated using a vertical Franz Cell and theophylline as model drug. The water swelling degree increases from 54 to 180% when the pH of the medium is changed from 6 to 2, demonstrating the pH-responsive behavior of the film. The in-vitro release studies indicate that an anomalous transport mechanism governs the theophylline release., Facultad de Ingeniería

[spa] El dolor es una de las afecciones más referidas en la consulta clínica y en su tratamiento se utilizan distintos medicamentos según su intensidad, duración, etiología o enfermedad subyacente. La terapia analgésica comprende mayoritariamente el uso de medicamentos analgésicos destinados a reducir y aliviar el dolor ya sea mediante acción local o sistémica. No obstante, además de los medicamentos propiamente clasificados como analgésicos, existen otros fármacos que, no siendo la analgesia su acción terapéutica principal, son útiles en el tratamiento de algunos tipos de dolor. A pesar de la diversidad de opciones terapéuticas existentes, no se dispone a día de hoy de una terapia analgésica de elección a nivel local para el tratamiento de ciertas patologías o procesos dolorosos relacionados con la mucosa. Ejemplo de ello es el caso de la mucositis oral en pacientes oncológicos tratados con quimioterapia y/o radioterapia y el caso de los procesos cicatriciales dolorosos en la vagina. Por ello, en base a estudios clínicos reportados en la literatura acerca del efecto analgésico positivo de un colutorio de doxepina en pacientes afectados de mucositis oral, se propuso desarrollar dos formulaciones tópicas de doxepina como nuevas terapias analgésicas. La investigación se centró en formulaciones semisólidas teniendo en cuenta su facilidad de aplicación y uso, y su buena aceptación por parte de los pacientes. Así pues, tras la pertinente revisión bibliográfica, el trabajo abordó los distintos estudios a nivel galénico necesarios para proponer dos nuevas formulaciones (una, de aplicación oral, y la otra, vaginal). Uno de los principales inconvenientes a superar en el diseño era la baja permeación intrínseca de la doxepina en mucosa. Por ello, se estudiaron distintos promotores de la permeación a nivel in vitro y ex vivo en solución acuosa y en una base bioadhesiva, seleccionándose aquellos que mejor potenciaban la liberación, permeación y retención en muosa de la doxepina. Los estudios se realizaron en sistemas de difusión con células de Franz y membrana artificial o mucosa porcina. La formulación final propuesta está compuesta de doxepina al 5%, mentol al 5 y Transcutol® al 10% en una base bioadhesiva (Orabase®, c.s.). La formulación seleccionada se testó también in vivo en cerdos frente al colutorio de referencia descrito en la bibliografía y se caracterizó a nivel de reología, estudiándose su viscosidad y viscoelasticidad. La misma composición en principio activo y promotores de la permación se empleó para la formulación propuesta a nivel vaginal, utilizándose esta vez la base bioadhesiva Orafilm®. La formulación se caracterizó a nivel físico-químico y microbiológico estudiándose su estabilidad a tres temperaturas distintas (4ºC, 30ºC y 40ºC) por un período de 3 meses. También se analizó su capacidad bioadhesiva, jeringuibilidad y características reológicas a fin de confirmar su viabilidad como formulación vaginal (adecuada distribución y retención, pudiéndose administrar mediante aplicador). Para el análisis cuantitativo de la doxepina se utilizaron métodos de espectrofotometría uv-visible, HPLC y HPLC-MS/MS, según la etapa del desarrollo. Todos los métodos fueron previamente validados de acuerdo a guías ICH. Finamente, también se estudió la farmacocinética de la doxepina en cerdos al ser la especie de elección en los estudios de permeación, retención y absorción. Como conclusión, las dos fórmulas propuestas se consideran candidatas adecuadas para su estudio posterior a nivel clínico en humanos y potencial uso como terapias analgésicas en casos de dolor por mucositis oral (formulación oral) y procesos cicatriciales dolorosos en vagina (formulación vaginal)., [eng] There is not currently available a therapy of choice for analgesic treatment in some painful conditions as oral mucositis in oncologic patients receiving chemotherapy and/or radiotherapy nor in women suffering from painful healing process in the vagina. On this regard, and based on the known analgesic effect of a doxepin rinse in oral mucositis, there are proposed new analgesic therapies. Research is focused on the galenic studies to develop two new semisolid formulations for pain treatment in mucosa (for buccal and vaginal use, respectively). Development studies include selection of the most suitable permeation enhancers to overcome the known low intrinsic permeation of doxepin. Franz cell diffusion systems are employed using either an artificial membrane (in vitro studies) or porcine buccal mucosa (ex vivo studies) to select the most promising candidate for optimal doxepin release and doxepin permeation and retention in mucosa. Final oral formulation consists of doxepin (5%), methol (5%), Transcutol® (10%) and Orabase® (q.s.). Chosen formulation is also tested at in vivo level in pigs to confirm previous results and study the potential doxepin systemic absorption following its buccal application. Additionally, rheological studies are also performed. Same composition as regards active substance and permeation enhancers is proposed for the vaginal formulation, using the mucoadhesive base Orafix® instead. Besides also studying its release, permeation and retention in vaginal mucosa, the formulation is characterised at physico-chemical and microbiological level, including a stability study. Formulation is also tested for bioadhesive, syringeability and rheological properties. Research includes the ICH validation of the quantitative analytical methods for doxepin determination plus the study of doxepin pharmacokinetics in pigs, as it is not already published in the literature. This thesis lays the foundation for further research at clinical level with the view to potentially adopting these new therapies for analgesia in oral mucositis and painful painful healing process.

With the current wealth of new inhalers available and insurance policy driven inhaler switching, the need for insights in optimal education on inhaler use is more evident than ever. We aimed to systematically review educational inhalation technique interventions, to assess their overall effectiveness, and identify main drivers of success. Medline, Embase and CINAHL databases were searched for randomised controlled trials on educational inhalation technique interventions. Inclusion eligibility, quality appraisal (Cochrane’s risk of bias tool) and data extraction were performed by two independent reviewers. Regression analyses were performed to identify characteristics contributing to inhaler technique improvement. Thirty-seven of the 39 interventions included (95%) indicated statistically significant improvement of inhaler technique. However, average follow-up time was relatively short (5 months), 28% lacked clinical relevant endpoints and all lacked cost-effectiveness estimates. Poor initial technique, number of inhalation procedure steps, setting (outpatient clinics performing best), and time elapsed since intervention (all, p p = 0.06) towards interventions in adults being more effective than those in children and the intervention effect seemed to wane over time. In conclusion, educational interventions to improve inhaler technique are effective on the short-term. Periodical intervention reinforcement and longer follow-up studies, including clinical relevant endpoints and cost-effectiveness, are recommended.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017 Resumen: La nanomedicina busca superar nuevos desafíos y problemas que enfrenta la medicina convencional como la toxicidad sistémica y efectos adversos de los agentes anticancerígenos disponibles en la actualidad. Ambas disciplinas son responsables del diagnóstico, tratamiento, prevención de enfermedades, y del alivio del paciente mejorando su calidad de vida. En las terapias convencionales, las moléculas de fármacos simplemente se difunden y distribuyen libremente en todo el cuerpo causando así, efectos secundarios indeseables y limitando el uso de la dosis máxima para un tratamiento eficaz. Con el fin poder superar las limitaciones asociadas con las formulaciones convencionales de fármacos, surge el concepto y la implementación de nanodispositivos y nanotransportadores. Estos tienen el potencial de modular tanto los perfiles farmacocinéticos como farmacodinámicos de los medicamentos mejorando de esta manera su índice terapéutico. Consecuentemente, su incorporación en nanodispositivos puede incrementar su estabilidad in vivo, extender su tiempo de circulación sanguínea y permitir la liberación controlada de los mismos en un sitio determinado. En este contexto, se ubica el presente trabajo de Tesis Doctoral titulado: “NANODISPOSITIVOS MAGNÉTICOS Y TERMOSENSIBLES: síntesis, estudios de sus propiedades físico-químicas y potencial aplicación en nanomedicina”. Este trabajo tiene como objetivo principal el diseño racional de nanodispositivos híbridos, formados con nanopartículas magnéticas de óxido de hierro y un polímero termosensible, mediante el empleo de una metodología de síntesis novedosa como es la síntesis asistida por ultrasonicación. En la tesis doctoral se describe la síntesis de distintos nanodispositivos con el fin de obtener dos morfologías diferentes: nanogeles híbridos, en los que las nanopartículas magnéticas(MNPs) están unidas químicamente a una red tridimensional polimérica y del tipo corebrush, siendo el corazón la MNP con cadenas poliméricas unidas covalentemente a su superficie. El objetivo de este estudio es la obtención de nanogeles híbridos y nanopartículas magnéticas core-brush para su potencial aplicación en nanomedicina. Para ello, se desarrolló una nueva metodología de síntesis de distintos sistemas empleando ultrasonicación. Consecuentemente, se demostró el potencial que presenta esta metodología como herramienta de síntesis no sólo de nanogeles y nanopartículas core-brush sino también, para la modificación superficial de nanopartículas con diferentes agentes silano. En una primera etapa, en el estudio de los nanogeles, se evaluó la síntesis de nanogeles termosensibles mediante polimerización radicalaria no controlada; para poder luego, estudiar la incorporación de nanopartículas magnéticas de manera covalente a los fines de obtener nanogeles magnéticos y termosensibles. Los mismos presentaron alta estabilidad coloidal en el tiempo, comportamiento termosensible que puede ser controlado a partir de las condiciones de síntesis, propiedades superparamagnéticas y respuesta a irradiación de infrarrojo cercano (NIR) enfatizando su potencial uso para el tratamiento por hipertermia, así como tiempos de relajación similares a los agentes comerciales utilizados en la actualidad en resonancia magnética de imágenes. Por otro lado, se estudió la síntesis de nanogeles magnéticos y termosensibles mediante química click y nanoprecipitación asistida por ultrasonicación obteniendo resultados prometedores similares a los expuestos para los nanogeles magnéticos sintetizados vía polimerización radicalaria. Además, se evaluó la potencial aplicación de los mismos en el campo de la nanomedicina. Se demostró la factibilidad del empleo de estos sistemas tanto para liberación controlada de fármacos, así como también para la captura de células circulantes de metástasis. En una segunda etapa, se estudió la síntesis de nanopartículas magnéticas tipo corebrush mediante polimerización radicalaria por transferencia atómica (ATRP) y mediante química click. Aquellas nanopartículas sintetizadas mediante esta última técnica demostraron tener potencial aplicación en el campo de la liberación controlada de fármacos. La Tesis ha sido organizada en cinco secciones. La primera consta de la introducción y los objetivos generales. En ésta se desarrollan conceptos relacionados a la temática abordada ofreciendo una revisión de los principales antecedentes para luego plantear la motivación y los objetivos de este trabajo. En la segunda sección, Materiales y Métodos, se encuentra detallado el desarrollo experimental utilizado para este trabajo de tesis. La tercera y cuarta sección presentan el estudio de cada uno de los sistemas desarrollados. Finalmente, la quinta parte contiene las consideraciones finales de este trabajo. A su vez, cada una de dichas secciones está dividida en capítulos, con su introducción, objetivos específicos, desarrollo y conclusiones. El desarrollo de esta Tesis de Doctorado fue posible debido a la colaboración y al trabajo conjunto de investigadores de distintas áreas. Este estudio se destacó por su carácter multi e interdisciplinario y por ser uno de los primeros antecedentes en el Laboratorio de Materiales Poliméricos (LaMaP) en la investigación de nanomateriales mediante la síntesis asistida por ultrasonicación y la síntesis de nanogeles híbridos termosensibles. Abstract: One of the main goals of nanomedicine is to overcome the challenges and problems that conventional medicine presents. Both disciplines comprise the diagnosis, treatment and prevention of diseases, as well as the patient relief improving their life quality. In conventional therapies, drug molecules simply diffuse and distribute freely throughout the body thus causing undesirable side effects and limiting the use of the dose required for effective treatment. In order to overcome the pharmacokinetic limitations associated with conventional drug formulations, concepts such as nanodevices and nanocarriers emerged. These systems have the potential to modulate both pharmacokinetic and pharmacodynamic drug profiles thus improving their therapeutic index. Therefore, incorporation of drugs into nanodevices may increase their stability in vivo, extend their blood circulation time and allow controlled release of the drug at a given site. In this context, the present PhD thesis entitled: ‘MAGNETIC AND THERMORESPONSIVE NANODEVICES: Synthesis, studies of their physicochemical properties and potential applications in nanomedicine’ was carried out. This work had as main objective the rational design of hybrid nanodevices, formed by iron oxide magnetic nanoparticles and a thermoresponsive polymer using a novel ultrasound assisted synthetic methodology. This thesis describes the synthesis of different nanodevices with two different morphologies: hybrid nanogels, in which MNPs are chemically linked to a three-dimensional polymer network and core-brush nanoparticles, in which the MNP is the core and polymer chains are attached to their surface by covalent bonds. The main goal of this study was to obtain hybrid nanogels and core-brush magnetic nanoparticles for their potential application in nanomedicine. For this purpose, a new synthetic methodology of different systems was developed using ultrasonication. The methodology established was a key tool of great importance for this work, since it allows the synthesis of not only nanogels and core-brush nanoparticles but also nanoparticles surface modification with different silane agents. In a first stage, nanogels synthesis was studied. To begin with, ultrasound assisted synthesis of thermoresponsive nanogeles was evaluated using free radical polymerization; then we studied the covalent incorporation of magnetic nanoparticles to obtain magnetic and thermoresponsive nanogels. These systems showed high colloidal stability over time, thermoresponsive behavior that can be controlled with the conditions of synthesis, and superparamagnetic properties and response to near-infrared irradiation (NIR) which emphasize their potential use in hyperthermia treatment. Furthermore, nanogels presented relaxation times similar to the commercial magnetic agents for magnetic resonance imaging allowing their use in diagnosis. Afterwards, we studied ultrasound assisted synthesis of magnetic and thermoresponsive nanogels obtained by click chemistry and nanoprecipitation. We obtained promising results like those presented for magnetic nanogels synthesized via radical polymerization. In addition, the potential application of nanomedicine in the field of nanomedicine was evaluated. Potential use of these nanogels was demonstrated for both controlled release of drugs as well as capture of circulating metastatic cells. In a second stage, the synthesis of magnetic core-brush nanoparticles was studied. We analyzed different synthetic methodologies such as atomic transfer radical polymerization (ATRP) and click chemistry. Those nanoparticles synthesized by this last methodology showed a potential application in the field of controlled drug release. This Thesis has been organized in five sections. The first part consists of the introduction and general objective, developing the concepts related to the topic addressed and the state of art in this field, following by problem statement and motivation of the research. In Part 2, Materials and Methods, the experimental development used for this thesis work is detailed. Then parts 3 and 4 describe all studied systems. Finally, Part 5 presents the final conclusions of this work. Besides, each of these sections is divided into chapters, with their introduction and specific objectives, discussion and conclusions. The accomplishment of this doctoral thesis has been possible due to the collaboration and joint work between researchers from different areas. The development of this Thesis stands out for its multi and interdisciplinary nature and for being one of the first antecedents in the Laboratory of Polymeric Materials (LaMaP) in the study of nanomaterials through the ultrasound assisted synthesis of hybrids materials. Fil: Strumia, Miriam Cristina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Fil: Strumia, Miriam Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación y Desarrollo en Ingeniería de Procesos; Argentina. Fil: Biglione, Catalina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Giacomelli, Carla Eugenia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Físico química; Argentina. Fil: Giacomelli, Carla Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Físico química de Córdoba; Argentina. Fil: Lacconi, Gabriela Inés. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Fisicoquímica; Argentina. Fil: Lacconi, Gabriela Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Fisicoquímica de Córdoba; Argentina. Fil: Pacioni, Natalia Lorena. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Fil: Pacioni, Natalia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Fisicoquímica de Córdoba; Argentina. Fil: Williams, Federico J. Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Fil: Williams, Federico J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Química Física de los Materiales, Medio Ambiente y Energía; Argentina.

En este trabajo doctoral se presentan la síntesis y el empleo de copolímeros fumáricos en la elaboración de membranas con el objetivo de ser utilizados como material para el desarrollo de parches transdérmicos. Los copolímeros fueron obtenidos por copolimerización radical empleando energía de microondas a partir de acetato de vinilo y dos monómeros fumáricos: el fumarato de diisopropilo y el fumarato de di-2-octilo, siendo este último un monómero fumárico de cadena lateral larga sintetizado en el laboratorio. Los copolímeros obtenidos fueron caracterizados utilizando diversas técnicas y asimismo se analizó la presencia de reacciones de transferencia al polímero durante la copolimerización. Además, se estudió la copolimerización radical del fumarato de di-2-octilo con acetato de vinilo en solución empleando la técnica de polimerización radical controlada denominada polimerización por adición-fragmentación y transferencia de cadena reversible (RAFT), utilizando como agente de transferencia de cadena un xantato obtenido en el laboratorio y lográndose buenos resultados en el control del índice de polidispersidad y peso molecular de los copolímeros. Se seleccionaron distintos copolímeros y con ellos se elaboraron membranas a través del método de solvent-casting. A partir de las distintas películas se seleccionó el material más adecuado para el fin deseado mediante el estudio de apariencia, morfología, propiedades adhesivas e hinchamiento. También se elaboraron membranas conteniendo un bifosfonato, el risedronato (una droga osteogénica, obtenida por síntesis en el laboratorio y caracterizada previo a su uso) en dos relaciones de concentración bifosfonato/copolímero: 6% p/p y 12% p/p. La apariencia y distribución de la droga en las películas se analizó visualmente y mediante Microscopía Óptica, obteniéndose mayor heterogeneidad en la dispersión de risedronato en las películas del copolímero obtenido mediante polimerización controlada, respecto al obtenido por microondas. Se evaluó, además, la posible existencia de interacciones droga-copolímero mediante Espectroscopia Infrarroja con Transformadas de Fourier y Calorimetría Diferencial de Barrido. Complementariamente se realizó la determinación del porcentaje de carga de la droga en la matriz y el estudio de estabilidad del risedronato en solución acuosa. Paralelamente, se desarrolló un método cromatográfico para la detección del mencionado bifosfonato empleando Cromatografía Líquida de Alta Eficacia, estudiándose, a su vez, los parámetros del método tales como repetibilidad, linealidad, exactitud y sensibilidad. Los valores obtenidos arrojaron que el método resultó efectivo destacándose, a su vez, por la sencillez de sus condiciones experimentales en relación a los métodos existentes. Por último, los ensayos de liberación in vitro del bifosfonato se realizaron en un equipo disolutor y los perfiles de liberación de la droga fueron analizados mediante distintos modelos teóricos a fin de obtener información acerca del mecanismo de transporte involucrado en el proceso. El análisis de los coeficientes de correlación mostró que los Modelos de Weibull y de Ritger-Peppas presentaron las mejores correlaciones, demostrando este último que el mecanismo interviniente en el proceso de liberación es un caso de transporte conocido como Super Caso II. Los resultados obtenidos para el copolímero AcV-co-FDO-MO-3 lo presentan como un excelente candidato para ser reemplazo de los actuales copolímeros comerciales derivados de ésteres acrílicos destinados a la elaboración de parches transdérmicos., Facultad de Ciencias Exactas

Nowadays, researchers have spent considerable effort on the development of new materials, with new properties and characteristics, and new methods of synthesis, in order to meet the demands of a market that is constantly evolving. In this sense, “New electrochemical strategies for synthesising micro- and nano-structures” proposes, generalizes and discusses the development of novel electrochemical methods, strategies or media to prepare different kinds of micro- and nanostructured materials. The leitmotiv could be focused on the possibility of preparing micro-patterned (Cu), nanoparticulated (Co, CoNi, CoPt), composited (CoPt-Ni), mesoporous (CoNi, CoPt, Pt, CoNi@Pt or CoNi@Au) or nanopowdered (CoPt) deposits with various shape (films, nanorods or nanowires) by using the proposed strategies (Electrochemical nano-Fabrication using Chemistry and Engineering (EnFACE) technology or classical/ionic liquid microemulsions as a soft electrodeposition templates) to obtain micro/nanomaterials for specific magnetic, catalytic or biomedical applications. The present thesis is organized in eight chapters, in which several published scientific papers in international journals with our original results have been included in order to discuss and analyze our work. The first one introduces the electrodeposition (Chapter 1) – history, theoretical fundaments, advantages and disadvantages and introduce the state-of-the-art of electrochemical micro- and nano-fabrication –, which is fundamental in order to understand our work. The aims and the experimental details of our research are presented and detailed in chapter 2 and chapter 3, respectively. It is important emphasize that “New electrochemical strategies for synthesising micro- and nano-structures” could be grouped into three main areas, according the aims introduced above: (a) The optimization of EnFACE technology as an alternative method to classical masked-electrodeposition to prepare metallic microstructures on large conductive substrates, with the final objective of proposing this technology as a scalable, economic and environmentally-friendly synthesis approach to microfabrication; this could be relevant in the electronics and sensors industries. This work is presented in chapter 4; (b) Proposing, discussing and analyzing the use of different types of classical microemulsions as new electrochemical media for synthesising nanostructures — that is, a new shape-controlled electrodeposition approach based on the use of soft-template systems. In this sense, the possibility of obtaining different types of Co-based structures with varied geometries and shapes as a function of the microemulsions conditions has been demonstrated. However, the low or moderate deposition rates and efficiencies leading us to explore and propose the use of alternative (water-in-ionic liquid) microemulsions as soft-template electrochemical media with improved conductivity and low environmental impact for shape-controlled electrodeposition. These electrodeposition media were tested to prepare magnetic nanostructured materials (nanoparticulated CoPt magnetic films or CoPt-Ni composites) with controlled size, composition and magnetism. Based on our results, the use of water –in-ionic liquid (W/IL) microemulsions have been revealed to be a versatile, green, simple and inexpensive approach to 1) synthesizing nanoparticles with controlled size and composition, and therefore magnetic behavior, by controlling the droplet size and aqueous solution concentration respectively, or 2) developing layers of composites using a one-step procedure, in which simultaneous electrodeposition from aqueous droplets and continuous ionic liquid components could take place. This work is presented in chapter 5; (c) Proposing, generalizing and discussing new electrochemical strategies (electrodeposition in water-in-ionic liquid, bicontinuous and ionic liquid-in-water microemulsions) for synthesising mesoporous nanomaterials ((Pt, CoPt, CoNi, CoNi @Au or CoNi@Pt) for catalysis (the electrooxidation of methanol or ethanol in order to propose competitive electrocatalysts with poor- Pt content for fuel cell reactions) or drug delivery with enhanced therapeutic effect as a consequence of their magnetic stimulation. This results are presented in chapter 6. Lastly, to complete the thesis, the main conclusions obtained are collected in chapter 7, while a summary of the thesis in Catalan language is given in chapter 8., En aquesta tesi s’estudien i proposen noves estratègies de síntesi de micro- i nano-estructures metàl·liques amb potencials aplicacions en els camps de l’electrònica, catàlisi i alliberament de fàrmacs. El leitmotiv de la tesi serien (a) l’optimització de la preparació de micro-estructures de coure sobre grans àrees superficials, mitjançant la tecnologia EnFACE (Electrochemical nano-Fabrication using Chemistry and Engineering); demostrar, analitzar i generalitzar la viabilitat d’utilitzar (b) microemulsions clàssiques i (c) microemulsions base líquid iònic, com a plantilles toves, per a la síntesi diferents tipus de nano-estructures magnètiques (nanopartícules, compòsits, materials mesoporosos), permetent modular-ne les seves propietats, forma i característiques; i finalment (d) testar l’ús de les nano-estructures mesoporoses com a electro-catalitzadors per l’oxidació d’alcohols o vehicles intel·ligents per a l’alliberament de fàrmacs en medis cel·lulars. La tesi s’estructura en vuit capítols i inclou diverses publicacions en revistes científiques. En el primer capítol s’introdueix breument l’estat de l’art de l’electrodeposició de micro- i nano-materials, així com una breu ressenya històrica i els fonaments imprescindibles per a la comprensió del treball. El capítol 2 introdueix els objectius, mentre que en el capítol 3 es descriuen i detallen les condicions experimentals i equips emprats per a la síntesi, caracterització i aplicació dels materials fabricats. El capítol 4 es focalitza en la micro-fabricació fent una breu introducció a l’estat de l’art, així com discutir i optimitzar l’ús de la tecnologia EnFACE per a la micro-fabricació d’estructures de coure sobre substrats de grans dimensions. El capítol 5 es centra en la discussió i anàlisi de la viabilitat de l’ús de microemulsions clàssiques i base líquid-iònic per a l’electrodeposició amb forma controlada, basada en l’ús de plantilles toves. Finalment, el capítol 6 explora i estableix unes condicions de síntesi de nano-fils mesoporosos de diferents materials (base Co i Pt) per a la preparació d’electro-catalitzadors amb grans àrees superficials i alta activitat catalítica per a l’oxidació d’alcohols així com el seu ús com a vehicles dosificadors de fàrmacs. Finalment, el capítol 7 resumeix les conclusions de la tesi i el 8 presenta un resum en català.

L’objectiu del present treball ha consistit en l’obtenció i caracterització d’hidrogels i materials porosos d’àcid hialurònic (HA) entrecreuat amb butanediol diglicidil èter (BDDE) per a ser utilitzats com a sistemes d’alliberament controlat de fàrmacs. La selecció de l’HA per a l’obtenció dels materials ha sigut motivada per les propietats fisicoquímiques, la biocompatibilitat i la biodegradibilitat. S’han obtingut hidrogels amb l’entrecreuament en solució de l’HA amb el BDDE, i materials porosos amb una estructura ordenada mitjançant l’entrecreuament de l’HA amb el BDDE en medis compartimentalitzats. Per a l’obtenció dels materials porosos d’HA s’han utilitzat emulsions altament concentrades (HIPEs). S’han preparat hidrogels d’HA amb diferents graus d’entrecreuament. La caracterització d’aquests ha permès conèixer la seva capacitat d’inflament, les seves propietats reològiques, i la seva resistència davant l’enzim hialuronidasa en funció del seu grau d’entrecreuament. S’han estudiat les propietats d’alliberament dels hidrogels d’HA mitjançant la incorporació d’un fàrmac lipòfil model, el ketoprofè (KP, que és un fàrmac antiinflamatori no esteroïdal). Els resultats obtinguts han permès observar i quantificar la influència del grau d’inflament i del grau d’entrecreuament dels hidrogels en l’alliberament del KP. També s’han preparat associacions iòniques amb el KP per tal d’augmentar la solubilitat d’aquest en aigua i afavorir la incorporació a formulacions hidròfiles. S’han preparat líquids iònics mitjançant l’associació del KP amb l’1- butil-3-metilimidazoli, [Bmim][KP], i tensioactius cataniònics mitjançant la seva associació amb tensioactius biocompatibles derivats de sucres, el N-Dodecilamino-1-deoxiglucitol (GHyd ) i el 12 N-Dodecilamino-1-deoxilactitol (LHyd ). Els resultats de l’alliberament obtinguts amb el 12 [Bmim][KP] han mostrat com, malgrat l’augment de solubilitat en aigua, les propietats d’alliberament del KP no es veuen modificades. En canvi, els estudis d’alliberament realitzats amb el tensioactiu cataniònic LHyd /KP han demostrat com l’associació del KP amb el LHyd 12 12 augmenta l’alliberament del KP. Aquest augment es pot atribuir al fort increment en la solubilitat del KP quan aquest forma el tensioactiu cataniònic. A més, els estudis fisicoquímics realitzats amb el tensioactiu cataniònic LHyd /KP han demostrat la formació de vesícules per a 12 concentracions superiors a 1.1mM en aigua. Els estudis d’alliberament realitzats amb les vesícules de LHyd /KP mostren un retard en l’alliberament associat a la grandària de les 12 vesícules que en dificulten la seva difusió. S’han obtingut escumes sòlides d’HA mitjançant la incorporació d’HA i el seu entrecreuament amb el BDDE a la fase contínua de HIPEs obtingudes per un mètode d’alta energia a 25°C amb el sistema aigua/ Cremophor CH 455 / Miglyol 812. Les escumes sòlides obtingudes són 2 principalment macroporoses (pors > 300 nm) amb una superfície específica entre 23-43 m /g. S’han preparat també, partícules d’HA mitjançant la incorporació d’HA i l’entrecreuament amb el BDDE a la fase dispersa de HIPEs obtingudes per un mètode d’alta energia a 25°C amb el sistema aigua/ Cremophor WO 7/ parafina líquida. S’ha observat la coincidència entre la mida de les partícules obtingudes i les gotes de les HIPEs de partida. Finalment, s’han seleccionat les escumes sòlides d’HA per a estudiar l’alliberament del KP i tensioactiu cataniònic LHyd /KP. Aquests estudis han mostrat un alliberament molt més sostingut del KP i del 12 LHyd /KP respecte al perfil farmacocinètic obtingut amb els hidrogels. Aquest fenomen pot ser 12 degut a la presència de pors molt petits a les escumes sòlides que en dificultarien la seva difusió. A més, per a temps superiors a les tres hores s’ha observat una cinètica d’ordre zero. En conclusió, els resultats obtinguts tant en la caracterització com en les propietats d’alliberament dels hidrogels i de les escumes sòlides d’HA mostren que aquests nous materials són adequats per a l’alliberament controlat de fàrmacs i el seu us en implants., The objectives of the present work were the obtention and characterization of materials based on hyaluronic acid (HA) crosslinked with butanediol diglycidyl ether (BDDE) to be applied as controlled drug delivery systems. The selection of HA to obtain these materials was motivated by their physicochemical properties, biocompatibility and biodegradability. Hydrogels were obtained by crosslinking HA with BDDE in bulk, and porous materials by crosslinking HA with BDDE into compartmentalized media. To obtain the porous materials, highly concentrated emulsions (HIPEs) were used as templates. HA hydrogels with different crosslinking degree were prepared. Their characterization show that swelling capacity, rheological properties and resistance against hyaluronidase depend on crosslinking degree. The release properties of HA hydrogels using a lipophilic model drug, ketoprofen (KP), were studied. The results show the influence of the swelling and the crosslinking degree in the release of KP. To increase the solubility of KP, an ionic liquid, [Bmim][KP], and catanionic surfactants, GHyd12/KP and LHyd12/KP, were prepared. The release of [Bmim][KP] shows no differences regarding to that obtained with KP. However, the studies performed with LHyd12/KP, show an increased release when the catanionic surfactant is in the monomeric form, and a sustained release when vesicles are formed. HA solid foams obtained by crosslinking HA with BDDE in the continuous phase of HIPEs show macroporosity (porous > 300 nm) and a specific surface area between 23- 2 43 m /g. Particles based on HA were obtained by crosslinking HA with BDDE in the dispersed phase of HIPEs. The sizes of the obtained particles are similar to emulsion droplets. The release studies with KP and LHyd12/KP using HA solid foams show a more sustained release regarding to the pharmacokinetic profile obtained with hydrogels. This phenomenon may be due to the presence of small pores in the solid foams that difficult its diffusion. In addition, for periods exceeding three hours, zero- order kinetics were obtained using these materials. In conclusion, the results obtained in the characterization and the release properties of hydrogels and solid foams based on HA show that these new materials are suitable to be used for controlled drug delivery as implants.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2016 Se desarrollaron nanopartículas poliméricas (NPs), con CHI y TPP, utilizando la técnica de gelación iónica. Las NPs obtenidas fueron ampliamente caracterizadas, encontrándose que las mismas tenían un tamaño promedio de 350 nm, con una morfología esférica y de superficie lisa. Fueron capaces de encapsular una cantidad equivalente a (350 ± 130) μg de HCT con el complejo de inclusión HCT/βCD en cada pellet obtenido. Se evaluaron las propiedades mucoadhesivas de las NPs con el método de la mucina, tanto por DLS como por SEM. Ambas técnicas evidenciaron que las NPs interactúan electrostáticamente con la mucina, demostrando así la mucoadhesión del sistema. Se llevaron a cabo estudios de permeabilidad intestinal, con diferentes concentraciones de HCT en solución y con NPs cargadas con el complejo HCT/βCD. Los estudios realizados solo con HCT, presentaron un perfil de permeabilidad no lineal, lo cual indicó que la permeabilidad del fármaco involucra procesos diferentes de permeación a lo largo del ensayo, que modifican la permeabilidad de este fármaco, lo cual hace que la velocidad de absorción no sea constante y por lo tanto el coeficiente de Papp, tampoco. Sin embargo, los coeficientes de Papp obtenidos, de los dos tramos de los perfiles de permeación, fueron estadísticamente similares para ambas cantidades de fármaco evaluadas (50 y 750 μg). En cuanto a las NPs, se demostró que el sistema nanoparticulado actúa como un sistema de reservorio, ya que se observó una menor velocidad de absorción del fármaco, comparado con los estudios realizados con 750 μg de HCT; lo cual indicó que la HCT se libera lentamente del sistema nanoparticulado, quedando así disponible, para luego ser absorbido. Los estudios de toxicidad, se realizaron a nivel histológico utilizando diferentes técnicas de microscopia como, MOAR y TEM. Las imágenes obtenidas, evidenciaron un gran daño a nivel epitelial causado por la HCT, en donde desapareció por completo el epitelio que recubría las vellosidades del intestino. Mientras que, en las imágenes obtenidas de los tejidos tratados con NPs, se encontró que este daño fue menor, observando zonas en donde el intestino se mantuvo intacto y en otras en donde fue dañado, a causa de la presencia del fármaco. Se atribuyó este retardo en el daño, a la lenta liberación del principio activo desde las NPs. Como conclusión general de este capítulo, se puede afirmar que se logró sintetizar NPs con un tamaño adecuado para encapsular principios activos, con propiedades mucoadhesivas, capaces de actuar como un sistema de reservorio, debido a que producen una liberación lenta y controlada del principio activo. Onnainty, Renée. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Granero, Gladys Ester. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Longhi, Marcela Raquel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Alvarez Igarzabal, Cecilia Inés. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación y desarrollo en Ingeniería de Procesos y química aplicada; Argentina. Yudi, Lidia Mabel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Fisicoquímica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Fisicoquímica de Córdoba; Argentina. Luna, Julio Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Desarrollo Tecnológico para la Industria Química; Argentina.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2016 La formulación de principios activos hidrofóbicos para administración parenteral es un problema que enfrenta la industria farmacéutica. Particularmente, el Paclitaxel (Ptx) es uno de los fármacos oncológicos más utilizados actualmente pero debido a su baja solubilidad en agua (< 1ag.rnL'), resulta muy difícil de vehiculizar. La formulación comercial existente, Taxol®, es una solución de 50% aceite de castor (Cremophor EL) y 50 % etanol. Sin embargo, el Cremophor puede provocar una serie de efectos no deseados tales como hipersensibilidad, neurotoxicidad y nefrotoxicidad. En las últimas décadas se ha invertido mucho esfuerzo en investigar nuevos vehículos para el Ptx. El Abraxane®, una nanopa.rtícula de albúmina que une Ptx, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer de mama oil 2005 y presenta mayor eficacia y menor toxicidad que el Taxol®. Recientemente nuestro laboratorio describió un sistema nanotransportador constituído por una micela lipídica autoensamblable. Este sistema, a base de micelas de gangliósidos monosialos (GM), incorpora Ptx de forma espontánea. El Ptx vehiculizado dentro de las inicelas demostró poseer actividad biológica citotóxica y antiangiogénica equivalente a la actividad del fármaco libre y a la formulación comercial Taxol®. Las diferencias estructurales que determinan las propiedades de los agregados de distintos gangliósidos, afectan la capacidad de carga del fármaco. Por ejemplo, la capacidad de carga de gangliósidos que se agregan en rnicelas, como el GM1 y el GM2, es significativamente mayor que la de los que se agregan en vesículas unilamelares como el GM3. GM1, GM2 y GM3 difieren en el tamaño de su porción hidrofílica, ya que poseen cuatro, tres y dos azúcares, respectivamente. A medida que disminuye el tamaño de la región hidrofílica de la molécula (le gangliósido aumenta el radio hidrodinámico (RH) y el número de agregación (N). Así, GM1, GM2 y GM3, poseen N de 300, 450 y 14000, respectivamente. La misma tendencia se observacuando el tamaño de la región hidrofílica varía por la cantidad de residuos siálicos presentes. La serie GM1, GD1a y GT1b, poseen uno, dos y tres ácidos siálicos y consecuentemente N de GM1 es mayor que el de GD1a que es mayor que el de GT1b. Además, distintas cantidades de residuos siálicos en la molécula implican distinta carga neta, dado que este residuo se encuentra cargado negativamente. Estas diferencias estructurales pueden determinar capacidades de asociación distintas con moléculas de interés farmacológico como el Ptx. El impacto de la diferencia en composición de ácido siálico en las propiedades de las micelas como vehículo de fármacos, no ha sido evaluado y resulta información relevante para el diseño de vehículos farmacéuticos. Estudiamos las propiedades de micelas de gangliósidos disialos (GD) y trisialos (GT) como sistema nanotransportadores de Ptx en comparación con los vehículos basados en GM. Los resultados revelaron que micelas de CD y GT pueden ser consideradas como vehículo para la administración de Ptx, dado que incorporan el fármaco Y l)05(€'11 propiedades bioquímicas y farmacéuticas adecuadas. La actividad biológica citotóxica in vitro y antiangiogénica en un modelo biológico del fármaco vehiculizado en los complejos GD/Ptx y GT/Ptx es equivalente a la actividad del fármaco libre o la de la formulación comercial Taxol®. En términos generales, micelas de GD y GT tienen propiedades similares a las micelas de GM como transportadores de Ptx. Sin embargo, las micelas de GD y GT presentan mejor capacidad de carga que los GM, ya que incorporan 4 veces más fármaco. En principio esta diferencia significativa en la capacidad de carga podía ser atribuida a una mayor repulsión electrostática entre las regiones hidrofílicas de dos monómeros adyacentes en las mnicelas de CD. Lo que permitiría que la región hidrofóbica acomodase más cantidad de Ptx. Sin embargo, esta explicación no se aplicaría cuando uno compara las capacidades de carga de los GD con los GT, por lo que las propiedades estructurales presentan limitaciones para explicar el comportamiento de algunos sistemas binarios. Las interacciones moleculares que se establecen entre los gangliósidos y el Ptx en los distintos complejos podrían jugar un papel importante para determinar las diferencias observadas en la capacidad de carga del fármaco. Propusimos caracterizar las propiedades moleculares de los complejos gangliósidos/ fármaco. Seleccionamos dos de los sistemas, por tener capacidad de carga significativamente diferente: GM1/Ptx y GD1a/Ptx y evaluamos sus propiedades dispersos en agua o en monocapas en la interfaz agua/aire. Las propiedades de monocapa de Langmuir de GM1, GD1a, Ptx y sus mezclas revelaron que el Ptx interacciona con ambos gangliósidos y que cualquiera de ellos estabiliza al fármaco en la interfaz. El Ptx permanece en la interfaz a presiones muy por encima (30mN.m') de las presiones que es capaz de soportar en ausencia de gangliósidos (8 - 1OmN.m 1). Sin embargo, a altas presiones laterales de superficie ocurre desorción de moléculas de Ptx. Esto se evidencia porque la forma de la isoterma a altas presiones laterales es similar a la isoterma del gangliósido puro. Además, la presencia de Ptx en la interfaz está típicamente caracterizada por hiperpolarización del potencial de superficie. Esta característica, no reportada hasta el momento, reveló la presencia de Ptx luego de ciclos de compresión en donde el análisis del área molecular reflejaba pérdida total de moléculas de Ptx de la interfaz. El análisis termodinámico reveló que, la energía libre de exceso de mezcla (iC) de monocapas mixtas de GD/Ptx es negativa en todo el rango de proporciones evaluado, mientras que para mezclas GM/Ptx puede ser negativa o positiva dependiendo de la proporción. Además la energía de las mezclas con CD fueron siempre de mayor intensidad que las de GM, demostrando que el Ptx tiene mayor afinidad por GD1a que por GM1. Mediante microscopía de ángulo de Brewster (BAM) se determinó que la refiectividad de monocapas mixtas es mayor que la de los films de gangliósidos puros o de los films de Ptx, especialmente en el caso de mezclas con CD, lo que sugiere un engrosamiento de la interfaz óptica. Por su parrte, los estudios de dispersión dinámica de la radiación (DLS) y microscopía electrónica de transmición (TEM) de las inicelas cargadas con Ptx revelaron que después de incorporar Ptx, las micelas de GD se agrandan mientras que las micelas de GM no. En su conjunto las evidencias en sistemas de monocapas y en dispersión demuestran que el GD1a tiene mayor y mejor capacidad de asociarse al Ptx que GM1, explicando la diferencia de capacidad de carga de Ptx observada entre micelas de estos gangliósidos. Fil: Heredia, Valeria. Córdoba. Gobierno de la Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Tecnología. Centro de Excelencia en productos y procesos de Córdoba; Argentina.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2016 Este trabajo de tesis doctoral tuvo por objetivo el desarrollo y evaluación de nuevos sistemas portadores de benznidazol (BZ) y clomipramina (CMP), y nuevas formulaciones de BZ aptas para su uso en pediatría, orientados a la optimización del tratamiento de la enfermedad de Chagas. En conjunto, los resultados obtenidos demostraron que los sistemas desarrollados ofrecerían ventajas farmacoterapéuticas, respecto de los productos farmacéuticos que se utilizan actualmente. Este escenario, propicia condiciones prometedoras para el desarrollo de terapias antichagásicas eficaces y más seguras, que podrían ser de utilidad para el abordaje farmacoterapéutico de esta enfermedad. En particular, la evaluación de la combinación de BZ y CMP permitió evidenciar que el sinergismo de la actividad tripanocida, mediante el mecanismo de acción independiente de cada uno de los fármacos (F), podría ser aprovechado, con el fin de reducir las dosis de BZ para el tratamiento, con la consecuente reducción de los efectos adversos asociados a su uso, lo que se traduciría en una farmacoterapia eficaz, más segura y confiable. Por su parte, los sistemas portadores de BZ y CMP son promisorios para el diseño de sistemas de liberación modificada de F para vía per-oral, en los que se aprovechen las características peculiares de cada uno de los sistemas desarrollados y las potencialidades de su utilización. Esto se podría traducir en una mejora significativa de la eficacia y seguridad en la farmacoterapia de la enfermedad de Chagas y en una mejor adherencia al tratamiento, por parte de los pacientes. En lo que refiere a las formulaciones pediátricas de BZ, éstas presentan versatilidad posológica, se obtienen por procesos que pueden ser escalables y la evaluación de sus atributos farmacotécnicos y biofarmacéuticos de calidad, demostró un alto grado de cumplimiento de las especificaciones de farmacopeas. Además, la optimización del sabor, promovería una mejor aceptación del tratamiento, por parte de los pacientes pertenecientes a este grupo etano. Estas formulaciones, son alternativas farmacéuticas interesantes, para dar respuesta a la falta de disponibilidad de farmacoterapias adecuadas, en dosis y formas farmacéuticas, para el tratamiento pediátrico de la enfermedad de Chagas. Fil: García, Mónica Cristina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.

Tesis (Dra. En Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2014 Los recientes avances en el área de la nanotecnología han evidenciado la potencial utilidad de los sistemas nanométricos en la farmacoterapia, más específicamente en el direccionamiento y la liberación controlada de fármacos. En el presente trabajo de Tesis hemos llevado a cabo, en primer lugar, estudios tendientes a evaluar la potencial utilización de agregados supramoleculares (coageles) formados a partir del palmitato de ascorbilo como sistemas portadores para oligodeoxinucleótidos (CpG-ODN) con actividad adyuvante. El estado del agua en los coageles es vital en su estructura, y es posible modular la liberación del adyuvante aumentando su estabilidad frente a la degradación enzimática en condiciones in vitro. Por otro lado, CpG-ODN formulado en coageles aumenta la magnitud tanto de la respuesta humoral como la celular específica para un antígeno proteico modelo comparado a la administración de CpG-ODN en solución y este efecto se mantiene en el tiempo. En la segunda parte, nos avocamos al estudio y desarrollo de nanocápsulas lipídicas (NCLs) obtenidas a partir de la técnica de inversión de fases de una emulsión. Las propiedades más relevantes de estas partículas son su baja toxicidad, su tamaño nanométrico, y su estabilidad física. Se describe la obtención y caracterización de los sistemas para la vehiculización de ivermectina (IVM) y albendazol (ABZ), agentes antiparasitarios de amplio espectro que presentan una biodisponibilidad errática atribuible en gran medida a las formas farmacéuticas convencionales de administración. La versatilidad de la composición química de las NCLs permite también la funcionalización de su superficie por la unión de ligandos específicos. En este contexto, la adición en superficie de un polímero catiónico (lipochitosan) demuestra la viabilidad del proceso propuesto para la inserción, y la posterior interacción electrostática de esta nueva partícula con el CpG-ODN de carga opuesta. Contrariamente a lo obtenido para los coageles, la respuesta inmune se anula. Esto permitiría una nueva aplicación de las NCLs por ejemplo en el tratamiento de patologías que requieran una disminución de la respuesta inmune, como es el caso de las enfermedades autoinmunes. Fil: Ullio Gamboa, Gabriela Verónica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Allemandi, Daniel Alberto. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina. Fil: Allemandi, Daniel Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Fil: Giacomelli, Carla Eugenia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Físicoquímica; Argentina. Fil: Giacomelli, Carla Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Físicoquímica de Córdoba; Argentina. Fil: Palma, Santiago Daniel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina. Fil: Palma, Santiago Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Fil: Pistoresi de Palencia, María Cristina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Pistoresi de Palencia, María Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Rubio, Modesto C. Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina.

[cat] Els actuals tractaments oncòlogics presentan una eficàcia limitada que forcen la recerca de noves teràpies mes eficients. En aquest sentit, la nanotecnologia ha generat moltes expectatives. Durant aquesta tesi, hem desenvolupat un sistema d’alliberaciò de fârmacs formats per nanopartícules d’or (AuNP) recobertes amb àcid hialurònic (HA), dirigit a CD44, una glicoproteïna que es sobreexpresa a la superfície cel.lular de diferents tipus de tumor. Aquest sistema (EDS: Endor Delivery System) proporciona una plataforma per a la conjugaciò de diferents fârmacs antitumorals per tal de tractar el câncer d’una manera més eficient. Aquesta tesi demostra que les propietats úniques que aporten les AuNP es mantenen quan la molqcula que dirigeix al tumor (HA) i l’agent antitumoral sòn conjugats. El recobriment d’HA estabilitza les AuNP, millorant la seva biocompatibilitat. A mps, tambp es demostra que l’EDS va dirigit a CD44, al qual s’uneix i ps internalitzat a les cèl.lules. El nanotransportador no presenta efectes tòxics ni in vitro ni in vivo. Quan el nanotransportador s’uneix a un agent antitumoral (Cisplatí, CIS), es va alliberant de manera gradual en medis fisiològics, a travps de l’acciò de les hialuronidases i del canvi de pH, alliberant el fârmac amb la seva forma activa. L’eficâcia in vivo del CIS conjugat a l’EDS ha mostrat ser superior a la del fârmac lliure. No obstant aixó, sòn necessaris més estudis de seguretat y toxicitat. Nous fàrmacs antitumorals estan sent estudiats per tal de validar l’EDS com una plataforma per a l’alliberaciò de fârmacs antitumorals., [eng] Novel stategies are needed to improve the limited efficacy of current cancer therapies. High expectations are directed towards nanotechnology-based applications in cancer medicine. We have developed a drug delivery system based on hyaluronic acid (HA) ­coated gold nanoparticles (AuNPs) that targets CD44, a cell surface glycoprotein overexpressed by various cancer cells. This nanocarrier (EDS: Endor Drug Delivery System) provides a platform for the conjugation of anticancer agents for a more efficient cancer treatment. We show that the unique characteristics of AuNPs remain unchanged when the targeting ligand and a chemotherapeutic agent are conjugated. HA-coating stabilizes AuNPs and improves their biocompatibility. EDS is shown to target CD44 and is internalized through this receptor. The nanocarrier does not cause toxic effects in vitro or in vivo. After conjugating an anticancer agent (CIS: cisplatin) to the nanocarrier, EDS shows gradual drug release in physiological media due to changes in pH and hyaluronidase activity, and the drug reaches its target cells in its active form. In vivo efficacy of EDS­CIS conjugate is higher than that of free cisplatin. However, more safety and toxicological studies must be conducted. New drug candidates are being tested in order to validate EDS as a platform for antitumoral drugs.

Made available in DSpace on 2015-04-09T12:28:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-10-15Bitstream added on 2015-04-09T12:48:20Z : No. of bitstreams: 1 000816490_20200401.pdf: 124722 bytes, checksum: 70e72ef360378a6450760457b5d1b1f0 (MD5) Made available in DSpace on 2015-04-09T12:28:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-10-15Bitstream added on 2015-04-09T12:48:20Z : No. of bitstreams: 1 000816490_20200401.pdf: 124722 bytes, checksum: 70e72ef360378a6450760457b5d1b1f0 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2020-06-17T16:35:56Z : No. of bitstreams: 1 000816490.pdf: 4468936 bytes, checksum: 685bae0dbc1db3ea4d290a1e6a25251a (MD5) Made available in DSpace on 2015-04-09T12:28:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-10-15Bitstream added on 2015-04-09T12:48:20Z : No. of bitstreams: 1 000816490_20200401.pdf: 124722 bytes, checksum: 70e72ef360378a6450760457b5d1b1f0 (MD5) Bitstreams deleted on 2020-06-17T16:34:58Z: 000816490_20200401.pdf, Made available in DSpace on 2015-04-09T12:28:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-10-15Bitstream added on 2015-04-09T12:48:20Z : No. of bitstreams: 1 000816490_20200401.pdf: 124722 bytes, checksum: 70e72ef360378a6450760457b5d1b1f0 (MD5) Bitstreams deleted on 2020-06-17T16:34:58Z: 000816490_20200401.pdf, Made available in DSpace on 2015-04-09T12:28:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-10-15Bitstream added on 2015-04-09T12:48:20Z : No. of bitstreams: 1 000816490_20200401.pdf: 124722 bytes, checksum: 70e72ef360378a6450760457b5d1b1f0 (MD5) Bitstreams deleted on 2020-06-17T16:34:58Z: 000816490_20200401.pdf, Made available in DSpace on 2015-04-09T12:28:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-10-15Bitstream added on 2015-04-09T12:48:20Z : No. of bitstreams: 1 000816490_20200401.pdf: 124722 bytes, checksum: 70e72ef360378a6450760457b5d1b1f0 (MD5) Bitstreams deleted on 2020-06-17T16:34:58Z: 000816490_20200401.pdf, Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

In the last decade, both regenerative medicine and nanotechnology have been broadly developed leading important advances in biomedical research as well as in clinical practice. The manipulation on the molecular level and the use of several functionalized nanoscaled materials has application in various fields of regenerative medicine including tissue engineering, cell therapy, diagnosis and drug and gene delivery. The themes covered in this review include nanoparticle systems for tracking transplanted stem cells, self-assembling peptides, nanoparticles for gene delivery into stem cells and biomimetic scaffolds useful for 2D and 3D tissue cell cultures, transplantation and clinical application., Consejería de Economía, Innovación y Ciencia, Junta de Andalucía CTS-6568, Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigación Sanitaria, FEDER PI10/02295

Lograr dosis terapéuticas con drogas de elevada toxicidad y/o importantes efectos secundarios, sigue siendo un desafío para la tecnología farmacéutica. Los métodos de liberación controlada y sostenida de moléculas constituyen una nueva estrategia de desarrollo en la industria farmacéutica que permite reducir dosis, frecuencias de administración y toxicidad de fármacos con el consecuente impacto social y económico. A tal fin, el objetivo del presente trabajo de tesis es desarrollar vehículos más eficientes para el transporte y liberación de moléculas, que si bien pueden ser de interés biológico y de utilidad en el tratamiento de patologías agudas y crónicas, su toxicidad limita el uso terapéutico. Se postula desarrollar partículas que mejoren la administración de drogas anticancerosas encapsuladas con una alta eficacia y baja incidencia en sus efectos secundarios. Se propone el empleo de biopolímeros naturales para su utilización como matrices transportadoras y el desarrollo de tecnología de producción de micropartículas nanoestructuradas a escala de laboratorio, con la finalidad de una potencial aplicación en el ámbito farmacéutico. En forma preliminar, se trabajará con una molécula modelo, rojo congo como análogo de fármacos, con la finalidad de explorar, determinar y optimizar condiciones experimentales de síntesis de biogeles y sus propiedades. En una segunda etapa se realizarán estudios con un fármaco seleccionado, Doxorubicina, anticancerígeno perteneciente a la familia de las antraciclinas con elevada toxicidad, y de amplio uso en tratamientos oncológicos, para desarrollo de nuevos sistemas de administración de fármacos. Se trabajará sobre diferentes matrices biológicas naturales, empleando polímeros de origen vegetal: alginatos (producidos por algas), pectinas y gomas; y a su vez se empleará un polímero de origen microbiano (EPS y Emulsano) cuya producción y purificación será incluida en el presente proyecto. Se explorará el desarrollo de microesferas generadas a partir de diferentes estrategias con biopolímeros simples, mezclas biopoliméricas, recubrimientos biopoliméricos, y/o sistemas híbridos (inorgánicos-biopoliméricos), mediante el empleo de diferentes polímeros tanto de origen vegetal como sintetizados en nuestro laboratorio, con diferentes estrategias metodológicas: técnicas de gelación iónica, síntesis química por copricipitación coloidal y fluidos supercríticos. Se caracterizarán y evaluarán sistemas seleccionados, empleándose técnicas de microscopía, espectroscopía vibracional (FTIR y RAMAN) y de dispersión de luz (light scattering, AFM, etc), análisis reológicos y modelamiento cinético. Se analizarán las capacidades de almacenamiento y condiciones de entrecruzamiento, estabilidades en medios simulados al fluido gástrico e intestinal y las cinéticas de liberación, así como toxicidad en sistemas in vitro., Facultad de Ciencias Exactas

The objective of the present study was to minimise the unwanted side effects of olanzapine (OZ) drug by kinetic control of drug release by entrapping into gastro resistant, biodegradable waxes such as beeswax (BW) microspheres using meltable emulsified dispersion cooling induced solidification technique utilizing a wetting agent. Solid, discrete, reproducible free flowing microspheres were obtained. The yield of the microspheres was up to 94.0 %. The microspheres had smooth surfaces, with free flowing and good packing properties, indicating that the obtained angle of repose, % Carr’s index and tapped density values were well within the limit. More than 97.0 % of the isolated spherical microspheres were in the particle size range of 312-330 μm were confirmed by scanning electron microscopy (SEM) photographs. The drug loaded in microspheres was stable and compatible, as confirmed by DSC and FTIR studies. The release of drug was controlled for more than 8 h. Intestinal drug release from microspheres was studied and compared with the release behaviour of commercially available formulation Olanex®. The release kinetics followed different transport mechanisms. The drug release from the bees wax microspheres was found sufficient for oral delivery and the drug release profile was significantly affected by the properties of wax used in the preparation of microspheres. These results demonstrate the potential use of wax for the fabrication of controlled delivery devices for many water soluble drugs., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires

The present study was undertaken to investigate the effect of nature of polymers like HPMC, carbopol-934P and their content levels on the release profiles of water soluble drug, diclofenac potassium. For this purpose, different tablets were prepared by wet granulation technique using HPMC-K15, carbopol-934P and blends of HPMC with carbopol-934P. Release kinetics was evaluated using USP apparatus II at 50 rpm in phosphate buffer pH 6.8 for 12 h. HPMC showed less release retardant effect compared to carbopol-934P at same concentration, while blends of these polymers gave an intermediate release profile, i.e. decreasing the quantity of carbopol-934P while increasing the amount of HPMC, increased the release of drug from matrix tablets. The release retarding capacity of two used polymers is as follows: Carbopol- 934P > HPMC-K15. Formulations containing HPMC exhibited first order release, while all other formulations showed zero order pattern. Present study showed that drug release retardant effect of carbopol was higher as compared to HPMC. It also confirmed that release rate of drug is mainly controlled by drugpolymer ratios., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires

The purpose of the present investigation is to study the effect of incorporation of gelucire 39/01 and 50/13 on encapsulation efficiency and release of water soluble drug (metronidazole, log P = 0.0) from floating gellan-chitosan polyelectrolyte complex (PEC) beads. Floating emulsion PEC beds were prepared in one step without using any chemical crosslinker. Briefly, an emulsion of gellan gum (GG) with gelucire 39/01 and 50/13 containing CaCO3 and drug was extruded dropwise into low molecular weight chitosan (LMCH) solution. Beads formed instantaneously were cured for 15 min at elevated temperature (37 °C). Prepared beads showed excellent buoyancy along with significantly improved encapsulation efficiency and sustained release of metronidazole when compared to floating gellan-chitosan PEC beads prepared in the similar manner but without gelucires. Experimental data obtained from the present investigation showed that floating emulsion PEC beads may form a potential stomach site specific drug delivery system for the delivery of highly water soluble drugs with an absorption window in the upper gastrointestinal tract., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires

The current study was designed to evaluate the chemical and physical stability of cinnarizine within self-emulsifying drug delivery systems. According to International Conference of Harmonization guidelines, the selected formulations were enrolled into both accelerated and long-term stability studies up to 6 and 12 months, respectively. The chemical stability of the formulations was assessed periodically based on the intact cinnarizine level. The physical stability was evaluated based on the physical appearance and color change pattern of the formulations. The accelerated stability study revealed significant cinnarizine degradation in all the tested formulations at 3 and 6 months. All the tested formulations experienced sharp discoloration within 6 months of storage. On the other hand, the long-term stability study showed no significant cinnarizine degradation or color change within the formulations containing 100 % saturated medium chain glycerides (as oil component). While, the formulations containing 50 % unsaturated long chain fatty acids showed considerable drug degradation as well as significant discoloration. Accordingly, The formulations containing 100 % saturated medium chain glycerides provide excellent chemical and physical stability pattern and have the potential to provide a stable dosage form of cinnarizine., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires

Hydrophilic matrix tablets were developed with carvedilol (CRV), using different molecular weights of polyethylene oxide (PEO). Investigations were carried out in order to verify the tablets performance. All formulations satisfied the official requirements. Water uptake studies were influenced by pH value and polymer concentration. CRV release was sustained for 23 and 19 h, in acid and neutral conditions, respectively. The mechanism involved in drug release was characterized by anomalous behavior for all formulations in phosphate buffer whereas in acid conditions they presented a Fickian kinetics, Case II transport and Super Case II transport kinetics for different formulations., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires

A novel polymer, chemically modified chitosan was synthesized by reacting with hydrochloride salt of 2-aminoethanoyl chloride. Formation of novel chemically modified chitosan was confirmed by FTIR and NMR spectroscopy and by thermal (DSC) and elemental analysis. Acute oral toxicity study was performed on modified chitosan to check its safety. Ibuprofen, paracetamol and diclofenac sodium tablets were compressed on a single punch tablet machine using the weight granulation method. The drug release was found to be delayed from the formulations containing chemically modified chitosan. Thus, it could be concluded that the change in the hydrophilic balance and the resultant change in the modulation of swelling of the polymer may retard the drug release from polymer matrices., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires

Mucoadhesive microcapsules are proposed for the antidiabetic drug glipizide, to obtain controlled release. Glipizide microcapsules with a coat consisting of alginate and gum kondagogu were prepared by employing ionic gelation process and emulsification ionotropic gelation process. The microcapsules were evaluated for flow properties, Carr’s index, Hausner factor, microencapsulation efficiency, drug release characteristics, surface characteristics, compatibility studies, mucoadhesive properties and in-vivo hypoglycemic activity. These two methods showed individual, large sized, free flowing spherical microcapsules without any interactions. Glipizide release from the microcapsules was slow and followed zero order kinetics and followed non–fickian release and depended on the coat: core ratio and the method employed in the preparation of microcapsules. Among the two methods emulsification ionotropic gelation method was found to be more suitable for slow and complete release of glipizide over a long period of time. These microcapsules exhibited good mucoadhesive property in the in vitro wash-off test. In vivo evaluation in rabbits demonstrated significant hypoglycemic effect of glipizide., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires

Zidovudine is a drug used for the treatment of AIDS. The objective of this work was to prepare tablets for modified release of zidovudine. Hydroxypropyl methylcellulose HPMC K100LV and HPMC K4M at 12.50 %, 18.75 % and 25.00 % were used. The tablets produced with 12.50 % of HPMC reached 100 % of the zidovudine release in 6 hours, while those produced with 18.75 and 25.00 %, released 24 h, following the Higuchi and First Order kinetic models, respectively. The calculated release exponent pointed out that formulations follow the anomalous type of release mechanism, with a combined phenomena of diffusion and erosion., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires

The objective of the present work was to formulate chitosan nanoparticles as carriers for the lovastatin, since this drug undergoes extensive first pass extraction in the liver, and bioavailibity is low (< 5 %). Nanoparticles were prepared by modified ionotropic gelation method using 32 full factorial design. From the preliminary trials, the constraints for independent variables X1 (concentration of chitosan) and X2 (concentration of sodium tripolyphosphate) have been fixed and examined to investigate effect on particle size, encapsulation efficiency, zeta potential, % release, SEM, FTIR, XRD and DSC analysis of lovastatin. The diameter of prepared nanoparticles was controlled in the range of 100-800 nm, spherical shape and narrow diameter distribution. The release profiles of all batches were very well fitted by both the zero order model and the anomalous transport. These results indicate that lovastatin nanoparticles could be effective in sustaining drug release for a prolonged period., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires

The purpose of the present study was to develop and optimize floating-bioadhesive bilayer gastroretentive drug delivery system (GRDDS) exhibiting a unique combination of floatation and bioadhesion to prolong residence in the stomach using captopril (CP) and hydrochlorothiazide (HCTZ) as a model drug. Captopril being unstable in intestinal pH and HCTZ has specific absorption from duodenum and the first part of the jejunum and to a small extent in the stomach are suitable candidate for GRDDS. 32 factorial design was employed in formulating and optimizing the GRDDS for bilayer tablet of CP and HCTZ matrix tablet. The main effect and interaction terms were quantitatively evaluated using a mathematical model. The gastroretentive ability of the tablets was evaluated by X-radiographic studies in healthy human volunteer. The tablet releases CP and HCTZ for extended period up to 24 h in controlled manner. The predicted values agreed well with the experimental values and the results demonstrate the feasibility of the optimization methodology in the development of GRDDS. The tablet was buoyant for up to 16 h in human stomach. Development of once a day gastroretentive formulation of CP and HCTZ improves the patience compliance and bioavailability of drugs., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires