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Submitted by MARIANA FARINA VALIATTI (marianavaliatti@hotmail.com) on 2019-04-15T14:20:51Z No. of bitstreams: 1 Versão Final_Mestrado Arquivo.pdf: 2074092 bytes, checksum: c10045001daa30b3f4a42347955f4082 (MD5) Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2019-04-17T11:17:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 valiatti_mf_me_bot.pdf: 2074092 bytes, checksum: c10045001daa30b3f4a42347955f4082 (MD5) Made available in DSpace on 2019-04-17T11:17:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 valiatti_mf_me_bot.pdf: 2074092 bytes, checksum: c10045001daa30b3f4a42347955f4082 (MD5) Previous issue date: 2019-02-22 Introdução: O Brasil é o maior serviço público de transplantes do mundo sendo a quase totalidade do seu financiamento custeado pelo sistema único de saúde. Os regimes de imunossupressão também são inteiramente financiados pelo Estado através do Componente Especializado de Assistência Farmacêutica, mas são pouco estudados sob a perspectiva econômica. O objetivo primário foi realizar uma análise de custo efetividade do regime de imunossupressão de tacrolimo com micofenolato comparado a tacrolimo associado a imTOR pelo período de um ano após o transplante renal. O objetivo secundário foi avaliar a não inferioridade destes dois regimes. Materiais e Métodos: Tratou-se de um estudo retrospectivo de transplantados renais realizados no Hospital das Clínicas de Botucatu, comparando protocolos de imunossupressão em 12 meses após o transplante. O primeiro esquema de imunossupressão foi o utilizado até outubro de 2015 e o segundo esquema adotado após mudança do protocolo do serviço. Foram feitas comparações entre os dois regimes de imunossupressão para avaliar a não inferioridade sendo definida como: o somatório dos eventos de rejeição aguda, descontinuidade, perda do enxerto e óbito ao fim de um ano. Para as análises de custo foi construído um modelo de análise de decisão no software TreeAge Pro 2009. As probabilidades de ocorrência dos eventos foram calculadas em cada grupo na amostra histórica. Foram conduzidas análises de sensibilidade visando obter uma simulação realista dos custos finais do procedimento e os custos foram estimados pela perspectiva do Hospital (expressos em reais). Resultados: A análise da coorte histórica mostrou tratar-se de uma amostra de 255 pacientes com idade média de 44±15 anos no grupo Tacro/micofenolato (n=152) e 48±15 anos (n=103) no grupo Tacro/imTOR. Houve menos infecções por citomegalovírus no grupo Tacro/imTOR (6,8%) comparado ao grupo Tacro/micofenolato (57,9%), p=0,001. Não houve diferenças na taxa de desfecho composto sendo de 28,3% no grupo Tacrolimo/micofenolato comparado a 27,3% no grupo Tacrolimo/imTOR, p=0,847. As análises de modelo de decisão mostraram que o custo médio do transplante em 12 meses para o grupo Tacro/imTOR foi de R$ 26.565,00 comparado a R$ 31.463,00 no grupo Tacro/micofenolato. A estratégia do grupo Tacro/imTOR resulta numa economia média de R$ 4.898,00 por transplante. As análises de sensibilidade mostraram em todos os cenários uma redução de custo no grupo tacrolimo associado a imTOR da ordem de R$ 4.500 a R$ 6.200 em favor deste grupo. O regime de tacrolimo associado a imTOR teve um custo menor de R$ 26,5 K e um melhor efeito de 0,580 comparado a R$ 31,5K e 0,575 do regime de tacrolimo associado a micofenolato sendo este último dominado pelo primeiro. Conclusão: Concluímos que os regimes de tacrolimo associado a imTOR e tacrolimo associado a micofenolato foram equivalentes quanto à eficácia, porém a análise de custo-efetividade mostrou que o regime de tacrolimo associado a imTOR foi dominante pois teve menor custo com maior efetividade. O ganho de efetividade deve-se a baixa incidência de citomegalovírus resultando em menor necessidade de hospitalização. Introduction: Brazil is the largest public transplant service in the world, with almost all of its costs funded by the public health system. The immunosuppressive regimens are also fully funded by the state. These regimes were studied in terms of effectiveness, but they were poorly studied from an economic perspective. The primary objective was to conduct a cost-effectiveness analysis of the immunosuppressive regimen of tacrolimus with mycophenolate compared to tacrolimus associated with imTOR for a period of one year after kidney transplantation. The secondary objective was to assess the non-inferiority of these two regimens. Materials and Methods: This was a retrospective study of kidney transplants carried out at UNESP, Univ Estadual Paulista, comparing immunosuppressive protocols at 12 months after transplantation. The first immunosuppressive regimen was the one used until October 2015 and the second regimen adopted after changing the service protocol. Comparisons were made between the two immunosuppressive regimens to evaluate non-inferiority, defined as a composite end-point of biopsy proven acute rejection, graft loss, death, and adverse events leading to drug discontinuation. A decision analysis model was constructed with TreeAge Pro 2009 software to perform the cost analyzes. The probability of occurrence of clinical events was calculated for each group in the historical sample. Sensitivity analyzes were conducted in order to obtain a realistic simulation of the final costs of the procedure and the costs were estimated from the hospital's perspective (expressed in Brazilian currency). Results: The analysis of the historical cohort included a sample of 255 patients with a mean age of 44 ± 15 years in the Tacro / mycophenolate group (n = 152) and 48 ± 15 years (n = 103) in the Tacro / imTOR. There were fewer cytomegalovirus infections in the Tacro / imTOR group (6.8%) compared to the Tacro / mycophenolate group (57.9%), p = 0.001. There were no differences in the composite end-point: 28.3% in the Tacrolimus / mycophenolate group compared to 27.3% in the Tacrolimus / imTOR group, p = 0.847. The analysis of the decision model concluded that the mean cost of transplantation in 12 months for Tacro / imTOR group was R$ 26,565.00 compared to R$ 31,463.00 in Tacro / mycophenolate group. The strategy of the group Tacro / imTOR results in an average saving of R$ 4,898.00 per transplant. The sensitivity analyses revealed in all scenarios a cost reduction in the tacrolimus group associated with imTOR in the range of R $ 4,500 to R $ 6,200 in favor of this group. The tacrolimus regimen associated with imTOR had a lower cost (R$ 26.5 K) and a better effect (0.580) compared to R$ 31.5K and 0.575 of the tacrolimus regimen associated with mycophenolate, the latter being dominated. Conclusion: We conclude that the tacrolimus regimens associated with imTOR compared to tacrolimus associated with mycophenolate were equivalent in efficacy, but the cost-effectiveness analysis showed that the tacrolimus/ imTOR was dominant since it had a lower cost with greater effectiveness. The extra gain in effectiveness is due to the lower incidence of cytomegalovirus resulting in less need for hospitalization.

Submitted by Rita de Cassia Siqueira Bruder (bruder.28@hotmail.com) on 2018-03-22T13:20:34Z No. of bitstreams: 1 TESE DE DOUTORADO 2018.pdf: 1906745 bytes, checksum: 78920ae0ca10dab6eec3900df2039470 (MD5) Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2018-03-23T19:14:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 bruder_rcs_dr_bot.pdf: 1906745 bytes, checksum: 78920ae0ca10dab6eec3900df2039470 (MD5) Made available in DSpace on 2018-03-23T19:14:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 bruder_rcs_dr_bot.pdf: 1906745 bytes, checksum: 78920ae0ca10dab6eec3900df2039470 (MD5) Previous issue date: 2018-03-02 RESUMO Bruder R. Redução da Incidência de Citomegalovírus no esquema Sirolimo associado à Tacrolimo em paciente idoso transplantado renal. Tese (Doutorado). Faculdade de Medicina de Botucatu. Universidade Estadual Paulista, 2018. Introdução: O transplante renal é considerado uma opção de terapia renal substitutiva segura para pacientes acima de 60 anos, entretanto, não há consenso sobre o melhor esquema imunossupressor para o paciente transplantado renal idoso. Objetivo: Avaliar a incidência de infecção por citomegalovírus na combinação de tacrolimo e sirolimo em doses reduzidas comparada com a associação tacrolimo e micofenolato. Métodos: Estudo prospectivo randomizado de centro único comparando a combinação de tacrolimo e sirolimo em dose reduzida (grupo sirolimo) contra tacrolimo e micofenolato (grupo micofenolato). Foram incluídos todos os pacientes transplantados renais maiores de 60 anos. Foram avaliadas a incidência de infecção por citomegalovírus (CMV), a sobrevida do paciente e enxerto, taxas de rejeição e função renal em 12 meses de seguimento. Resultados: Foram randomizados 46 pacientes e analisados 44 casos (dois casos excluídos por não terem sido transplantados). As características basais dos grupos foram semelhantes sendo todos os casos transplantados com doador falecido e a maioria induzida com basiliximab. O grupo micofenolato (n=23) e o grupo sirolimo (n=21) apresentaram sobrevida do paciente e enxerto censurado óbito respectivamente de 95,7% e 100% para o micofenolato e 87,3% e 90,5% para o sirolimo sem diferenças estatísticas. A infecção por CMV ocorreu em 60,9% no grupo micofenolato e 16,7% no grupo sirolimo apresentando um risco relativo 3,54 [1,2 – 10,3] vezes maior no grupo micofenolato, p=0,004. A incidência de rejeição e função renal ao longo de 12 meses foi semelhante entre os grupos. A infecção de ferida operatória, retardo de função do enxerto e proteinúria foram semelhantes entre os grupos. O colesterol total e HDL colesterol foram maiores no grupo sirolimo. Conclusão: No grupo de transplantados renais idosos a combinação de tacrolimo e sirolimo em doses reduzidas resultou na redução de 40% da incidência de infecção por CMV. A função renal em 12 meses, taxa de rejeição e sobrevida do enxerto e paciente foram semelhantes. ABSTRACT Bruder R. Reduced incidence of cytomegalovirus in the Sirolimus associated with tacrolimus in elderly kidney transplant patient. Tese (Doutorado). Faculdade de Medicina de Botucatu. Universidade Estadual Paulista, 2018. Introduction: Renal transplantation is considered safe for patients over 60 years, however, there is no consensus on the best immunosuppressive regimen in elderly. Objective: To evaluate the incidence of cytomegalovirus infection in the combination of tacrolimus and sirolimus in reduced doses compared to the combination tacrolimus and mycophenolate. Methods: A single-center prospective randomized study comparing the combination of tacrolimo and sirolimo in reduced dose (sirolimo group) against tacrolimo and mycophenolate (mycophenolate group). We included all kidney transplant patients over 60 years of age. The incidence of cytomegalovirus (CMV) infection, patient survival and graft, rejection rates and renal function were evaluated at 12 months of follow-up. Results: 46 patients were randomized and we analyzed 44 cases (two cases excluded because they were not transplanted). Baseline characteristics were similar between groups, all patients were transplanted with deceased donor, and the majority were induced with basiliximab. Mycophenolate group (n = 23) and sirolimo group (n = 21) had patient survival, and death censored graft survival respectively 95.7% and 100% for mycophenolate and 87,3% e 90,5% for the sirolimo without statistical differences. The incidence of CMV infection occurred in 60.9% and 16.7% in mycophenolate and sirolimo group respectively. The relative risk of CMV were 3.54 [1, 2 - 10.3] times greater in mycophenolate group, p=0.004. The incidence of acute rejection and kidney function over 12 months was similar between the groups. Infection of the surgical wound, delayed graft function and proteinuria were similar between groups. The total cholesterol and HDL cholesterol were higher in the sirolimo group. Conclusion: In the elderly renal transplant group, the combination of tacrolimus and sirolimus at reduced doses resulted in a 40% reduction in the incidence of CMV infection. Renal function at 12 months, rejection rate and graft and patient survival were similar.

O infarto agudo do miocárdio (IAM) decorre da obstrução da artéria coronária, o que diminui ou impede a chegada de sangue ao coração. O estado hiperglicêmico é fator de risco para o IAM e contribui para formação de produtos de glicação avançada (AGEs). O IAM pode ativar o processo autofágico, um mecanismo de reciclagem celular que gera energia em situações de privação de nutrientes. Entretanto, há controvérsias quanto ao seu benefício, principalmente quando a via autofágica é estimulada na presença de AGEs. Com isso, o objetivo deste estudo foi avaliar o papel do metilglioxal (MGO), um agente glicante, na ativação da autofagia e suas consequências no remodelamento cardíaco. Para isso, 90 ratos Wistar machos foram randomizados em 4 grupos: i) Sham; ii) IAM (ambos receberam uma administração de NaCl 0,9% por 7 dias antes da cirurgia); iii) IAM + MGO (75 mg/kg/dia, por 7 dias, 2x ao dia, antes do IAM); iv) IAM + Rapamicina (8 mg/kg em 2 doses, 24 e 4 horas antes do IAM). As análises ecocardiográficas e coleta do coração foram realizadas 24 horas após a cirurgia. O tratamento com MGO aumentou atividade de mTOR, sem alterar o conteúdo total de AGEs ou as moléculas relacionadas à autofagia (p70, p62 e LC3). Os tratamentos não influenciaram a função cardíaca. Concluindo, uma agente glicante (MGO) administrado antes do IAM aumenta sinalização de mTOR, porém não altera remodelamento cardíaco.

OBJECTIVE: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease that is currently considered a low-grade neoplasm with metastatic potential and variable progression. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, such as sirolimus and everolimus, have recently become a treatment option for LAM patients, especially those with extrapulmonary manifestations. The objective of the present study was to describe a case series of four patients with LAM in Brazil who showed significant improvement, particularly in their extrapulmonary manifestations, after treatment with sirolimus (at 1-4 mg/day). METHODS: We describe four cases of LAM patients with different extrapulmonary manifestations who were treated with sirolimus. RESULTS: After treatment with sirolimus for 12 months, one patient presented resolution of severe chylothorax; one had a significant reduction in renal angiomyolipoma volume; and one showed significant regression of retroperitoneal lymphangioleiomyomas and abdominal lymph node enlargement. After treatment with sirolimus for 6 months, the remaining patient had a significant reduction in the volume of a massive retroperitoneal lymphangioleiomyoma. CONCLUSIONS: Our findings confirm that mTOR inhibitors are beneficial for patients with LAM, especially those with extrapulmonary manifestations, such as renal angiomyolipoma, lymphangioleiomyomas, and chylous effusions. However, certain aspects, such as the optimal dose, duration of treatment, and long-term adverse effects, have yet to be sufficiently clarified for mTOR inhibitors to be incorporated into LAM management protocols.

BackgroundDespite the better clinical performance of second-generation drug-eluting stents (DES) when compared to first-generation DES in controlled trials, mainly due to reduction in thrombosis rate, it remains unclear whether this benefit extends to diabetic patients treated in the daily practice. We sought to compare the clinical outcomes of unselected diabetic patients treated with either sirolimus eluting stents - SES (first-generation DES) or everolimus-eluting stents - EES (second-generation DES).MethodsBetween January 2007 and October 2014 a total of 798 diabetic patients were treated with SES (n = 414) and EES (n = 384). Long-term clinical follow-up was achieved in 99,4% of the population and the groups were compared regarding the occurrence of major adverse cardiac events (MACE) and stent thrombosis.ResultsIn both cohorts age was similar, and most patients were male. Stable coronary disease was the most frequent clinical presentation. The number of treated vessels (1.50 ± 0.62 vs. 1.52 ± 0.72; p = 0.88) and the total stent length (36.1 ± 20.4 vs. 37.7 ± 22.2mm; p = 0.32) were similar between groups. Patients treated with EES showed lower rates of MACE (15% vs. 6.8%, p < 0.001), mainly due to a lower cardiac death (5.3% vs. 1.3%, p < 0.001). There was also less definitive/ probable thrombosis with the second generation DES (3.4% vs. 0.5%, p = 0.004).ConclusionsIn this single center experience, the use of EES was associated with reduced cardiac death and stent thrombosis. This benefit was mostly observed in the long-term follow-up.

ResumoIntroduçãoStents farmacológicos (SF) de segunda geração demonstraram melhor desempenho clínico que os de primeira geração, sobretudo pela redução nas taxas de trombose, mas ainda não está claro se esse benefício se estende a diabéticos da prática diária. Objetivamos comparar o desempenho de pacientes diabéticos não selecionados tratados com SF eluidores de sirolimus (SES; primeira geração) vs. SF eluidores de everolimus (SEE; segunda geração).MétodosEntre 2007 e 2014, 798 diabéticos foram tratados com SES (n = 414) ou SEE (n = 384) e incluídos nesta análise. Seguimento clínico tardio foi obtido em 99,4% da população e os grupos foram comparados quanto à ocorrência de eventos cardíacos adversos maiores (ECAM) e trombose de stent.ResultadosA idade da população foi semelhante, com predomínio do sexo masculino. Em ambas as coortes, a apresentação clínica mais frequente foi a doença coronária estável. Número de vasos tratados (1,50 ± 0,62 vs. 1,52 ± 0,72; p = 0,88) e extensão total de stents (36,1 ± 20,4mm vs. 37,7 ± 22,2mm; p = 0,32) foram semelhantes. Os pacientes tratados com SEE apresentaram menores taxas de ECAM (15% vs. 6,8%; p < 0,001), sobretudo à custa de menor mortalidade cardíaca (5,3% vs. 1,3%; p < 0,001). Observou‐se também menor ocorrência de trombose de stent definitiva/provável com SF de segunda geração (3,4% vs. 0,5%; p = 0,004).ConclusõesNesta experiência unicêntrica, o uso de SEE em diabéticos mostrou‐se com menor mortalidade cardíaca e trombose da endoprótese. Esse benefício se fez mais evidente no seguimento mais tardio.AbstractBackgroundDespite the better clinical performance of second‐generation drug‐eluting stents (DES) when compared to first‐generation DES in controlled trials, mainly due to reduction in thrombosis rate, it remains unclear whether this benefit extends to diabetic patients treated in the daily practice. We sought to compare the clinical outcomes of unselected diabetic patients treated with either sirolimus eluting stents ‐ SES (first‐generation DES) or everolimus‐eluting stents ‐ EES (second‐generation DES).MethodsBetween January 2007 and October 2014 a total of 798 diabetic patients were treated with SES (n = 414) and EES (n = 384). Long‐term clinical follow‐up was achieved in 99,4% of the population and the groups were compared regarding the occurrence of major adverse cardiac events (MACE) and stent thrombosis.ResultsIn both cohorts age was similar, and most patients were male. Stable coronary disease was the most frequent clinical presentation. The number of treated vessels (1.50 ± 0.62 vs. 1.52 ± 0.72; p = 0.88) and the total stent length (36.1 ± 20.4 vs. 37.7 ± 22.2mm; p = 0.32) were similar between groups. Patients treated with EES showed lower rates of MACE (15% vs. 6.8%, p < 0.001), mainly due to a lower cardiac death (5.3% vs. 1.3%, p < 0.001). There was also less definitive/probable thrombosis with the second generation DES (3.4% vs. 0.5%, p = 0.004).ConclusionsIn this single center experience, the use of EES was associated with reduced cardiac death and stent thrombosis. This benefit was mostly observed in the long‐term follow‐up.

Made available in DSpace on 2018-11-12T17:25:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2017-03-01. Added 1 bitstream(s) on 2018-11-12T17:34:05Z : No. of bitstreams: 1 S0101-28002017000100070.pdf: 199568 bytes, checksum: 39895f74dfae45f6796e6aec7b5900ed (MD5) Resumo Estudos de registro e revisões sistemáticas mostraram um aumento de mortalidade e perda do enxerto nos pacientes em uso dos inibidores da mTOR (imTOR) em comparação a regimes baseados nos inibidores de calcineurina (iCN). A maioria destes estudos reuniu dados de ensaios clínicos iniciais utilizando diferentes estratégias, tais como a combinação de novo de altas doses de imTOR com doses padrão de iCN ou altas doses de imTOR combinado com micofenolato. A grande heterogeneidade destes estudos exploratórios iniciais, muitos deles não mais em uso, tornam difícil qualquer comparação. As novas estratégias que utilizam a concentração controlada e reduziram a exposição tanto de imTOR quando de iCN mostraram sobrevida do paciente e enxerto comparáveis. No entanto, considerando o papel central dos imTOR nos estados de saúde e doença, é necessária mais investigação para mitigar os eventos adversos e explorar melhor seus potenciais efeitos benéficos. Abstract Registry studies and systematic reviews have shown higher risk for mortality and graft loss in patients in use of mTOR inhibitors (mTORi) compared to calcineurin-based (CNI) immunosuppressive regimens. The majority of these studies pooled data from early trials using different strategies such as de novo combination of the high dose mTOR inhibitors with standard dose of CNI or high dose mTORi combined with mycophenolate. The large heterogeneity of these initial exploratory studies, many of them no longer in use, turns difficult any comparison with a well-defined standard of care regimen. The new strategies using concentration controlled reduced exposure of mTORi and CNI or early conversion from CNI to mTORi use have shown comparable patient and graft survival. Nevertheless, considering the central role of mTOR in health and disease states, more research is necessary to mitigate the adverse events and to explore further the potential beneficial effects of mTOR inhibitors. Universidade Estadual Paulista Universidade Federal de São Paulo Universidade Estadual Paulista

Introdução: O OPTIMIZE constituiu um estudo prospectivo conduzido em 33 centros no Brasil, que randomizou pacientes para receber terapia antiplaquetária dupla por 3 ou 12 meses, após o implante de stents com eluição de zotarolimus. Nosso propósito foi avaliar os resultados dos pacientes tratados no Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia e, posteriormente, compará-los aos de outros centros envolvidos do estudo. Métodos: Foram incluídos pacientes com angina estável ou síndrome coronariana aguda de baixo risco. O objetivo primário foi avaliar a incidência de eventos clínicos e cerebrais adversos, uma combinação de morte por qualquer causa, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico ou sangramento maior aos 12 meses. Resultados: Entre abril de 2010 e março de 2012, incluímos 624 (20%) pacientes no OPTIMIZE. Aos 12 meses, não houve diferença significativa entre os grupos (3 vs. 12 meses de terapia antiplaquetária dupla) quanto à incidência de eventos clínicos e cerebrais adversos (3,8% vs. 6,7%; p = 0,15), eventos cardíacos adversos maiores (6,7% vs. 7,1%; p > 0,99) e nem de trombose do stent (0 vs. 1,3%; p = 0,12). O teste de heterogeneidade mostrou que a variabilidade observada nos resultados do Instituto Dante Pazzanese e dos outros centros não foi maior que a esperada para ocorrer por acaso ( p = 0,064). Conclusões : Nos pacientes tratados no Instituto Dante Pazzanese, o período de 3 meses de terapia antiplaquetária dupla não foi inferior a 12 meses quanto à ocorrência de eventos clínicos e cerebrais adversos ou eventos cardíacos adversos maiores. Não houve aumento significativo do risco de trombose do stent. Nossos resultados não diferiram dos demais centros participantes do OPTIMIZE.

OBJETIVO: Avaliar a incidência de eventos adversos cardíacos maiores (morte cardíaca, infarto agudo do miocárdio ou necessidade de nova revascularização do vaso-alvo) em 1 ano em pacientes do "mundo real". MÉTODOS: O registro EINSTEIN é um estudo observacional prospectivo, unicêntrico, que incluiu consecutivamente 103 pacientes (152 lesões) tratados com o stent BiomatrixTM, eluidor de biolimus A9 e polímero biodegradável. RESULTADOS: A média das idades foi de 65,0±12,4 anos; o gênero masculino representou 83,5% dos pacientes; e 37,9% deles eram diabéticos. Em 1 ano, eventos adversos cardíacos maiores ocorreram em 11,7% dos pacientes, incluindo 2,9% de morte cardíaca, 4,9% de infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST e 3,9% de revascularização do vaso-alvo. Trombose de stent esteve presente em apenas 1% (1 paciente) após o seguimento clínico de 1 ano. CONCLUSÃO: O presente registro sugere que os novos stents farmacológicos eluidores de biolimus A9 com polímero biodegradável são seguros e eficazes em pacientes da prática clínica diária, com baixas taxas de eventos adversos cardíacos maiores no longo prazo.

INTRODUCTION. Colorectal cancer (CRC) is one of the most prevalent neoplasms worldwide, being one of the leading causes of death from cancer. In Brazil, it is the third most frequent cancer in men and second in women. In the last decades new drugs incorporated into the clinical protocols for the treatment of mCRM have provided a significant increase in the survival of patients with this type of malignancy. Among these drugs, irinotecan occupies a prominent place and is commonly used as the first line in the treatment of metastatic RCC. However, since all chemotherapy treatments have a burden, a quarter of patients receiving irinotecan have a severe intestinal mucositis as a more noticeable side effect. Deregulation of cell signaling pathways is certainly one of the main reasons for the development of cancer. The mammalian rapamycin target protein (mTOR) is responsible for cell growth and the PI3K / Akt / mTOR axis is often dysregulated in several types of cancer. Thus, this work focused on investigating the role of mTOR during experimental intestinal mucositis induced by irinotecan. METHODS. C57BL / 6 male mice (n = 6 / group) were given intraperitoneally with saline or irinotecan (75 mg / kg or 45 mg / kg) for four consecutive days and treated with rapamycin or everolimus (mTOR inhibitors, 1.5 mg / Kg and 3 mg / kg, respectively) followed by irinotecan administration. Periodically the body weight variation and scores were evaluated for the degree of diarrhea. After euthanasia of the animals, ileus samples were collected for determination of myeloperoxidase activity (MPO), histopathology and morphometric analysis and cytokine levels measurement [KC (human IL-8 analogue chemokine), IL-1β, TGF-β And IFN-γ]. Gene expression of the mRNA of the PI3K / Akt / mTOR pathway proteins was performed by qRT-PCR. Blood was also collected from the animals to evaluate the total white blood cell count. The ANOVA / Bonferroni or Kruskal-Wallis / Dunn tests were used for statistical analysis. P

BackgroundMagic Touch™ is a sirolimus-based nano-carrier eluting balloon. This study aimed to find the excipient:drug ratio with the greatest capacity to inhibit neointimal proliferation 28 days after the use of this balloon and following bare-metal stenting in porcine coronary arteries.MethodsFourteen domestic pigs who received coronary bare-metal stent implants followed by dilation (60seconds) using balloons with excipient:sirolimus ratios of 1:1, 0.5:1, 0.25:1, and 1:0 or a control balloon were evaluated. After 28 days, neointimal hyperplasia was assessed by optical coherence tomography and histopathology.ResultsThe rate of neointimal hyperplasia as assessed by optical coherence tomography and histomorphometry was 32.2% and 35.1%, 28.1% and 33.4%, 17.3% and 20.9%, 28.6% and 30.2%, and 37.9% and 42.3% in the 0.25:1, 0.5:1, 1:1, and 1:0 excipient:sirolimus ratio groups and the control balloon group, respectively (P=0.03 for excipient:sirolimus 1:1 versus control balloon). The neointimal interstrut thickness (mm) was 0.23, 0.30, 0.16, 0.24, and 0.30 in the 0.25:1, 0.5:1, 1:1, and 1:0 excipient:sirolimus ratio groups and the control balloon group, respectively (P < 0.01 for excipient:sirolimus 1:1 versus control balloon). The inflammation, injury, and fibrin deposition scores were low, and there were no significant differences among the groups.ConclusionsThere was a stepwise increase in the inhibitory efficacy of neointimal proliferation as the excipient concentration increased. The lowest efficacy was observed with the 0.25:1 excipient:sirolimus formulation, and the greatest inhibition was observed with the 1:1 excipient:sirolimus formulation. The 1:1 excipient:sirolimus formulation significantly reduced neointimal proliferation when compared to the control group, with low inflammation and injury scores.

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INTRODUÇÃO: Vários fatores têm sido relacionados à necessidade de revascularização da lesão-alvo, sejam eles clínicos, angiográficos ou ultrassonográficos. Quanto aos últimos, a área mínima do stent pós-procedimento (AMS) tem sido correlacionada com áreas luminais mínimas intrastent tardias (ALM), em pacientes tratados com stents farmacológicos e não-farmacológicos. OBJETIVO: Avaliar a AMS de pacientes tratados com stents liberadores de zotarolimus EndeavorTM capazes de predizer ALM < 4 mm², aos seis meses de evolução. MÉTODO: Estudo retrospectivo com 47 pacientes e 50 lesões tratados com stents liberadores de zotarolimus, submetidos a ultrassonografia intravascular (USIC) no procedimento índex e no seguimento de seis meses. Correlacionou-se a AMS com a ALM. Por meio da análise de curva ROC, avaliou-se a AMS preditora de ALM < 4 mm² no seguimento de seis meses. RESULTADOS: Observou-se correlação significativa (r² = 0,64; P = 0,001) entre AMS (6 ± 2,1 mm²) e ALM (4,6 ± 2,4 mm²). Houve diferença significativa quanto à AMS dos grupos com ALM < 4 mm² vs. > 4 mm² (4,8 mm² vs. 6,8 mm², respectivamente; P = 0,001). Pela análise da curva ROC, encontrou-se AMS pós-implante > 5,7 mm² como preditora de ALM > 4 mm² aos seis meses [área sob a curva: 0,815; intervalo de confiança (IC) 95%: 0,68-0,95; P < 0,001], com sensibilidade e especificidade de 80%. CONCLUSÃO: Em pacientes tratados com stents EndeavorTM, a AMS > 5,7 mm² esteve associada a ALM > 4 mm² no médio prazo. Tais achados podem auxiliar o implante ótimo desses stents.

PURPOSE: To evaluate retinal toxicity of varying doses of rapamycin when injected intravitreally in rabbits. Rapamycin is a potent immunosuppressive agent with significant antitumor and antiangiogenic properties, clinically approved for prevention of organ transplant rejection. METHODS: Twelve New Zealand albino rabbits were divided into four groups. Four different doses of rapamycin were prepared in 0.1 ml: 20 µg, 50 µg, 200 µg, and 1000 µg. Each concentration was injected in one eye of three rabbits, and 0.1 ml volume of sterile BSS was injected into the contralateral eye of the three rabbits. Slit-lamp and fundoscopic examinations were performed and the animals were observed for 2 weeks for signs of infection, inflammation, and toxicity. A baseline ERG was performed before drug treatment and at day 14, after which the rabbits were euthanized. Histology of the enucleated eyes was studied to look for retinal toxicity. RESULTS: ERG results showed some decrease in scotopic response; however this was not dose related. ERG results were normal at 20 µg. Histological results showed no retinal toxicity in all groups. CONCLUSION: Although ERG changes were identified at dosages between 50-1000 µg, the histology of all groups up to 1000 µg did not show any discernable abnormalities.OBJETIVO: Avaliar a toxicidade da injeção intravítrea de diferentes doses de rapamicina para a retina de coelhos. Rapamicina é uma potente droga imunossupressora aprovada clinicamente para a prevenção da rejeição de transplantes de orgãos. MÉTODOS: Doze coelhos albinos da Nova Zelândia foram usados neste estudo. Foram divididos em quatro grupos. Quatro diferentes doses de rapamicina foram preparadas nas seguintes concentrações: 20 µg, 50 µg, 200 µg, 1000 µg. Foram realizadas injeções intravítreas de 0,1 ml de cada concentração em um olho de três coelhos e 0,1 ml de solução salina foi injetada no olho contralateral de cada coelho. Foram realizadas biomicroscopia e fundoscopia e observamos sinais de inflamação, infecção ou toxicidade durante duas semanas. Fizemos um ERG antes do tratamento e outro 14 dias depois da injeção intravítrea. Os animais foram sacrificados, fizemos a enucleação dos olhos e preparamos o tecido para a avaliação histológica. RESULTADOS: Os resultados do ERG e da histologia demonstraram diminuição da resposta escotópica, entretanto essa diminuiç&atildeão foi dose dependente. A histologia foi normal em todos os grupos. CONCLUSÃO: A injeção intravítrea de rapamicina levou a alterações eletrorretinográficas nos grupos de 50-1000 µg, entretanto a histologia foi normal em todos os grupos até 1000 µg.

OBJETIVO: Correlacionar a permeabilidade e a evolução clínica de pacientes uni ou multiarteriais, portadores de doença coronária aterosclerótica obstrutiva no terço proximal da artéria coronária descendente anterior (DA), que foram submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica utilizando a mamária interna esquerda (MIE) ou que receberam stent com eluição de fármaco (SEF). MÉTODO: Este é um estudo de coorte histórico, com a participação de dois centros. Foram analisados, retrospectivamente, 300 pacientes, nos quais foi tratada lesão no terço proximal da DA: no Grupo 1 (G-1), 150 pacientes foram submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica e no G-2, 150 receberam SEF, 95 desses stents de paclitaxel e 55 de sirolimo. Os principais eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM) foram registrados no período entre ambos os procedimentos e o reestudo angiográfico. O óbito não foi incluído nesses ECAM, já que todos os pacientes foram reestudados pela coronariografia. Ocorreram diferenças demográficas clínicas e angiográficas entre os dois grupos: os pacientes do G-1 apresentavam maior incidência de diabetes (29,3% vs. 20,0%; p < 0,05) e de doença aterosclerótica triarterial (50,0% vs. 30,6%; p < 0,05), com menor incidência de uniarteriais (13,3% vs. 30,6%; p < 0,001). RESULTADOS: A permeabilidade da DA foi bastante alta, em ambos os grupos. Os pacientes livres de ECAM no G-1 e no G-2 ficaram assim distribuídos: em 12 meses, 98% vs. 97% (NS); em 24 meses, 93% vs. 94% (NS); e em 32 meses, 89% vs. 91% (NS). CONCLUSÃO: Ambas as técnicas de revascularização miocárdica para tratar a DA apresentaram excelentes resultados, tanto na permeabilidade como na evolução clínica dos pacientes. OBJECTIVES: To correlate the permeability and clinical evolution of single and multilateral patients, bearers of obstructive atherosclerosis heart disease in the proximal third of the anterior descending coronary artery (DA), who were submitted to myocardial revascularization using the left internal mammary or underwent a drug eluting stent procedure. METHOD: This a case history cohort study in which two centers participated. Three hundred patients were retrospectively analyzed, whose lesions were treated at the proximal one third of the DA: in the G-1 group, 150 patients, underwent myocardial revascularization surgery and, the G-2 group, 150 patients, received drug eluting stents, 95 of them received paclitaxel and 55 received sirolimus. All major adverse cardiovascular events were registered during the period (MACE) during the period between the two procedures and the angiographic restudy. Deaths were not included in these MACE, since all patients were restudied through coronariography. There were clinical and angiographic demographic differences between the two groups: the G-1 patients showed a higher incidence of diabetes (29.3% versus 20.0%, p

OBJECTIVE: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease that is currently considered a low-grade neoplasm with metastatic potential and variable progression. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, such as sirolimus and everolimus, have recently become a treatment option for LAM patients, especially those with extrapulmonary manifestations. The objective of the present study was to describe a case series of four patients with LAM in Brazil who showed significant improvement, particularly in their extrapulmonary manifestations, after treatment with sirolimus (at 1-4 mg/day). METHODS: We describe four cases of LAM patients with different extrapulmonary manifestations who were treated with sirolimus. RESULTS: After treatment with sirolimus for 12 months, one patient presented resolution of severe chylothorax; one had a significant reduction in renal angiomyolipoma volume; and one showed significant regression of retroperitoneal lymphangioleiomyomas and abdominal lymph node enlargement. After treatment with sirolimus for 6 months, the remaining patient had a significant reduction in the volume of a massive retroperitoneal lymphangioleiomyoma. CONCLUSIONS: Our findings confirm that mTOR inhibitors are beneficial for patients with LAM, especially those with extrapulmonary manifestations, such as renal angiomyolipoma, lymphangioleiomyomas, and chylous effusions. However, certain aspects, such as the optimal dose, duration of treatment, and long-term adverse effects, have yet to be sufficiently clarified for mTOR inhibitors to be incorporated into LAM management protocols. OBJETIVO: A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença rara que é atualmente considerada uma neoplasia de baixo grau com potencial metastático e evolução variável. Os inibidores de mammalian target of rapamycin (mTOR), como o sirolimo e o everolimo, recentemente se tornaram uma opção para o tratamento de pacientes com LAM, especialmente daqueles com manifestações extrapulmonares. O objetivo deste estudo foi descrever quatro casos de pacientes com LAM no Brasil que apresentaram melhora, especialmente das manifestações extrapulmonares, após tratamento com sirolimo (em doses de 1-4 mg/dia). MÉTODOS: Descrevemos quatro casos de pacientes com LAM e diferentes manifestações extrapulmonares tratados com sirolimo. RESULTADOS: Após o tratamento com sirolimo por 12 meses, um paciente apresentou resolução do quilotórax de difícil manejo, um paciente teve redução significativa do volume do angiomiolipoma renal, e uma paciente apresentou regressão importante de linfangioleiomiomas retroperitoneais e linfonodomegalias abdominais. Após tratamento com sirolimo por 6 meses, um paciente apresentou redução significativa de volumoso linfangioleiomioma retroperitoneal. CONCLUSÕES: Nossos achados confirmam que os inibidores de mTOR são benéficos para pacientes com LAM, especialmente para aqueles com manifestações extrapulmonares, tais como angiomiolipomas renais, linfangioleiomiomas e derrames de origem quilosa. Entretanto, alguns pontos, tais como a dose ideal, a duração do tratamento e os efeitos adversos em longo prazo, ainda precisam ser esclarecidos para que os inibidores de mTOR possam ser incorporados na abordagem da LAM.

OBJECTIVE: To evaluate the influence of sirolimus on liver regeneration triggered by resection of 70% of the liver of adult rats. METHODS: we used 40 Wistar rats randomly divided into two groups (study and control), each group was divided into two equal subgroups according to the day of death (24 hours and seven days). Sirolimus was administered at a dose of 1mg/kg in the study group and the control group was given 1 ml of saline. The solutions were administered daily since three days before hepatectomy till the rats death to removal of the regenerated liver, conducted in 24 hours or 7 days after hepatectomy. Liver regeneration was measured by the KWON formula, by thenumber of mitotic figures (hematoxylin-eosin staining) and by the immunohistochemical markers PCNA and Ki-67. RESULTS: there was a statistically significant difference between the 24h and the 7d groups. When comparing the study and control groups in the same period, there was a statistically significant variation only for Ki-67, in which there were increased numbers of hepatocytes in cell multiplication in the 7d study group compared with the 7d control group (p = 0.04). CONCLUSION: there was no negative influence of sirolimus in liver regeneration and there was a positive partial effect at immunohistochemistry with Ki-67. OBJETIVO: avaliar a influência do sirolimo sobre a regeneração hepática desencadeada pela ressecção de 70% do fígado de ratos adultos. MÉTODOS: utilizaram-se 40 ratos Wistar que foram divididos aleatoriamente em dois grupos (estudo e controle), cada grupo foi subdividido em dois subgrupos iguais conforme o dia da morte (24 horas e sete dias). O sirolimo foi administrado na dose de 1mg/kg/dia no grupo de estudo e no grupo controle foi administrado 1ml de solução salina. As soluções foram administradas diariamente, desde três dias precedentes à hepatectomia até a morte dos ratos, para a retirada do fígado regenerado, realizada em 24h ou 7d após a hepatectomia. A análise da regeneração hepática foi mensurada pela fórmula de KWON, número de figuras de mitose pela técnica de hematoxilina-eosina e pelos marcadores imunoistoquímicos PCNA e Ki-67. RESULTADOS: demonstrou-se variação estatisticamente significativa quando comparado os grupos 24h com os grupos 7d através dos métodos de análise. Ao comparar os grupos de estudo e controle no mesmo período demonstrou-se variação estatisticamente significativa apenas pelo Ki-67 no qual foi verificado aumento do número de hepatócitos em multiplicação celular no grupo de estudo de 7d quando comparado com o grupo controle de 7d (p=0,04). . CONCLUSÃO: não demonstramos influência negativa do sirolimo na regeneração hepática e houve efeito parcial positivo pela análise imunoistoquímica utilizando Ki-67.

Orientadores: José Antônio Rocha Gontijo, Flávia Fernandes Mesquita Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Já está bem documentado que a dieta hipoproteica em ratos durante a gestação produz efeitos no crescimento fetal, uma persistente elevação na pressão arterial e disfunções no desenvolvimento renal da prole. Alterações na pressão arterial parecem estar relacionadas à acentuada redução no número de nefros que acaba por causar um quadro de hipertrofia e hiperfluxo nos nefros remanescentes como adaptação para equilibrar a taxa de filtração, no entanto, os mecanismos utilizados para esta adaptação culminam com o surgimento de albuminúria. Este processo acaba por causar esclerose glomerular culminando em um ciclo, comprometendo cada vez mais os nefros remanescentes. O desenvolvimento deste quadro pode levar à síndrome nefrótica e posteriormente à doença renal terminal. Acredita-se que o principal fator atuante na programação fetal neste modelo é devido à exposição exacerbada do feto aos glicocorticoides materno, o que acaba por comprometer a correto desenvolvimento e diferenciação de tecidos e órgãos, e na expressão ou atividade de uma série de receptores e enzimas. Recentemente, tem surgido a hipótese de que a atividade da mTORC poderia estar envolvida no surgimento de doenças na idade adulta neste modelo experimental. Este trabalho teve por objetivo avaliar se a inibição da mTORC através do tratamento com rapamicina em animais programados poderia ser benéfico, inibindo o surgimento de complicações relacionadas com a estrutura glomerular e como seria seu efeitos sistêmico, sobre a função renal e pressão arterial sistêmica. Ratos Wistar receberam ração com baixa proteína (6% LP) e dieta controle (17% NP) durante o período gestacional. A prole de machos foi tratada com rapamicina diluída em DMSO (5%) e administrada via intraperitoneal na dose de 1mg/kg, 3 vezes por semana, a partir da 4ª semana de vida até a 12ª semana. A aferição da pressão arterial sistólica foi realizada nas idades 8, 12 e 16. Foi observado que nos grupos que receberam rapamicina, a pressão artéria sistólica elevou-se consideravelmente em todas as idades. A avaliação da função renal foi realizada através de clearance de creatinina e lítio nas mesmas idades e observamos que durante todo o tratamento, o grupo NP que recebeu rapamicina excretou mais sódio, na porção pós-proximal do túbulo. Além disso, não houve diferença na taxa da filtração glomerular em nenhuma das idades. Quando a proteinúria foi avaliada, observamos que o grupo programado LP sem rapamicina, apresentou evolução com o passar das semanas sendo significativamente maior a partir das 12ª e 16ª semanas, no entanto, os grupos que receberam rapamicina, não apresentaram a mesma evolução, indicando preservação da estrutura glomerular. Os presentes resultados demonstram que apesar de a rapamicina ter elevado a pressão arterial em ambos os grupos, há uma indicação de que os animais programados tem um controle menos eficaz no controle da pressão arterial através da função renal. Mesmo diante da pressão elevada, a rapamicina foi capaz de inibir injúrias à barreira de filtração Abstract: It is well established that a low protein diet in rats during pregnancy causes effects on fetal growth, a persistent elevation in blood pressure and renal dysfunction in the offspring at a later age. Alterations in blood pressure seem to be related to the marked reduction in the number of nephrons which ultimately causes an overflow and hypertrophy in the remaining nephrons in the attempt to adapt its balance on the filtration rate. However, the mechanisms used for this adaptation results in the appearance of albuminuria. This process might cause glomerular sclerosis culminating in a cycle, increasing the damage to the remaining nephrons. The development of this framework can lead to nephrotic syndrome and subsequently to ESRD. It is believed that the main factor in the fetal programming model is the fetus overexposure to maternal glucocorticoids, which ultimately compromises the proper development and differentiation of tissues and organs. Additionally, the expression and the activity of a number of receptors and enzymes is also affected. Recently, in this experimental model, there has arisen the hypothesis that the activity of mTORC could be involved in the onset of disease in adulthood. This study assess whether the inhibition of mTORC, through the treatment with rapamycin in programmed animals, could be beneficial by inhibiting the onset complications related to glomerular structure and its affect on renal function and blood pressure. Wistar female rats were fed with low protein (6 % LP) or control diet (17 % NP) during pregnancy. The male offspring were treated with rapamycin diluted in DMSO (5 %) and administered intraperitoneally at a dose of 1mg/kg, 3 times per week, from the 4th week of life until the 12th week. The measurement of systolic blood pressure was measured at 8, 12, and 16 weeks old. We noticed that in the groups treated with rapamycin the arterial systolic pressure rose considerably in all ages. The assessment of renal function was performed by creatinine clearance and lithium at the same ages as the blood pressures assessment. The NPR group that received rapamycin had an increase in sodium excretion at the post- proximal tubule during the whole treatment. Additionally, there was no difference in the rate of glomerular filtration rate at any age among the groups. When proteinuria was assessed, we found that the programmed Group LP without rapamycin, showed an increase along the weeks and as expected, the groups that have received rapamycin did not show the same trend, indicating preservation in the glomerular structure. The present results demonstrate that rapamycin caused increase in the blood pressure in both groups however, it was able still to inhibit the injury into the filtration barrier. Additionally, there is an indication that the programmed animals, has a less effective control in the blood pressure and the excretion of sodium, even when the treatment is interrupted Mestrado Fisiopatologia Médica Mestre em Ciências

OBJETIVO: Avaliar a incidência de eventos adversos cardíacos maiores (morte cardíaca, infarto agudo do miocárdio ou necessidade de nova revascularização do vaso-alvo) em 1 ano em pacientes do "mundo real". MÉTODOS: O registro EINSTEIN é um estudo observacional prospectivo, unicêntrico, que incluiu consecutivamente 103 pacientes (152 lesões) tratados com o stent BiomatrixTM, eluidor de biolimus A9 e polímero biodegradável. RESULTADOS: A média das idades foi de 65,0±12,4 anos; o gênero masculino representou 83,5% dos pacientes; e 37,9% deles eram diabéticos. Em 1 ano, eventos adversos cardíacos maiores ocorreram em 11,7% dos pacientes, incluindo 2,9% de morte cardíaca, 4,9% de infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST e 3,9% de revascularização do vaso-alvo. Trombose de stent esteve presente em apenas 1% (1 paciente) após o seguimento clínico de 1 ano. CONCLUSÃO: O presente registro sugere que os novos stents farmacológicos eluidores de biolimus A9 com polímero biodegradável são seguros e eficazes em pacientes da prática clínica diária, com baixas taxas de eventos adversos cardíacos maiores no longo prazo. OBJECTIVE: To evaluate the incidence of major adverse cardiac events (cardiac death, or acute myocardial infarct, or target vessel revascularization) at one year in "real world" patients. METHODS: The EINSTEIN registry is an observational, prospective, single center study that consecutively included 103 patients (152 lesions) treated with the BiomatrixTM stent, a biolimus A9-eluting stent with biodegradable polymer. RESULTS: The mean age was 65.0±12.4 years; male gender represented 83.5% of the patients; and 37.9% of them were diabetic. At one-year, major adverse cardiac events occurred in 11.7% of the patients, including 2.9% of cardiac death, 4.9% of with non ST- segment elevation acute myocardial infarction, and 3.9% of target vessel revascularization. Stent thrombosis occurred in only 1% (1 patient) at one-yearfollow-up. CONCLUSION: The present Registry suggests that new generation biolimus A9 drug-eluting stents are safe and effective in a "real world", all-comers patients, showing low rates of major cardiac adverse events on long-term follow-up.

FUNDAMENTO: A rápida endotelização pós-implante de stent é ocorrência desejável por teoricamente reduzir a possibilidade de trombose do stent. OBJETIVO: Avaliar a extensão da endotelização de hastes de stents eluidores de sirolimus (liberados da face luminal e abluminal e abluminal exclusivamente) em artérias ilíacas de coelhos. MÉTODOS: Foram implantados em artérias ilíacas de 10 coelhos quatro stents eluidores de sirolimus na face luminal e abluminal, três stents eluidores de sirolimus na face abluminal, seis stents recobertos com polímero e quatro stents sem recobrimento. Após quatro semanas, foi realizada eutanásia e utilizou-se microscopia eletrônica de varredura para quantificação da área de hastes de stent exposta e da porcentagem de endotelização. RESULTADOS: A área (média ± DP) (mm²) de hastes expostas de stent sem recobrimento, stent recoberto com polímero, stent eluidor de sirolimus na face luminal e abluminal e stent eluidor de sirolimus na face abluminal foi de 0,12 ± 0,08; 0,09 ± 0,12; 0,60 ± 0,67 e 0,05 ± 0,04 respectivamente (p = 0,120). A porcentagem de endotelização (média ± DP) (%) de stent sem recobrimento, stent recoberto com polímero, stent eluidor de sirolimus na face luminal e abluminal e stent eluidor de sirolimus na face abluminal foi de 99 ± 01; 99 ± 0; 97 ± 03 e 99 ± 0 respectivamente (p = 0,133). CONCLUSÃO: Após quatro semanas de implante em artérias ilíacas de coelhos, os stents com liberação de sirolimus tanto da face luminal e abluminal quanto da face abluminal exclusivamente apresentaram taxas de endotelização de hastes de stent semelhantes aos apresentados nos demais tipos de stents sem eluição de medicamento.

FUNDAMENTO: A rápida endotelização pós-implante de stent é ocorrência desejável por teoricamente reduzir a possibilidade de trombose do stent. OBJETIVO: Avaliar a extensão da endotelização de hastes de stents eluidores de sirolimus (liberados da face luminal e abluminal e abluminal exclusivamente) em artérias ilíacas de coelhos. MÉTODOS: Foram implantados em artérias ilíacas de 10 coelhos quatro stents eluidores de sirolimus na face luminal e abluminal, três stents eluidores de sirolimus na face abluminal, seis stents recobertos com polímero e quatro stents sem recobrimento. Após quatro semanas, foi realizada eutanásia e utilizou-se microscopia eletrônica de varredura para quantificação da área de hastes de stent exposta e da porcentagem de endotelização. RESULTADOS: A área (média ± DP) (mm²) de hastes expostas de stent sem recobrimento, stent recoberto com polímero, stent eluidor de sirolimus na face luminal e abluminal e stent eluidor de sirolimus na face abluminal foi de 0,12 ± 0,08; 0,09 ± 0,12; 0,60 ± 0,67 e 0,05 ± 0,04 respectivamente (p = 0,120). A porcentagem de endotelização (média ± DP) (%) de stent sem recobrimento, stent recoberto com polímero, stent eluidor de sirolimus na face luminal e abluminal e stent eluidor de sirolimus na face abluminal foi de 99 ± 01; 99 ± 0; 97 ± 03 e 99 ± 0 respectivamente (p = 0,133). CONCLUSÃO: Após quatro semanas de implante em artérias ilíacas de coelhos, os stents com liberação de sirolimus tanto da face luminal e abluminal quanto da face abluminal exclusivamente apresentaram taxas de endotelização de hastes de stent semelhantes aos apresentados nos demais tipos de stents sem eluição de medicamento. BACKGROUND: Fast post-implantation stent endothelialization is desirable for theoretically reducing the possibility of stent thrombosis. OBJECTIVE: To evaluate the extent of sirolimus-eluting stent strut endothelialization (delivered from the luminal and abluminal aspects or abluminal aspect only) in the iliac arteries of rabbits. METHODS: The iliac arteries of 10 rabbits were implanted with four sirolimus-eluting stents in the luminal and abluminal aspects, three sirolimus-eluting stents in the abluminal aspect, six polymer-coated stents, and four uncoated stents. After four weeks, the rabbits were euthanized and scanning electron microscopy was performed to quantify the area of exposed stent strut as well as the percentage of endothelialization. RESULTS: The area (mean ± SD) (mm²) of exposed uncoated stent struts, polymer-coated stents, sirulimus-eluting stent in the abluminal and luminal aspects and sirolimus-eluting stent in the abluminal aspect was 0.12 ± 0.08, 0.09 ± 0.12, 0.60 ± 0.67 and 0.05 ± 0.04, respectively (p = 0.120). The percentage of endothelialization (mean ± SD) (%) of uncoated stents, polymer-coated stents, sirolimus-eluting stents in the luminal and abluminal aspects and sirolimus-eluting stents in the abluminal aspect was 99 ± 01, 99 ± 0. 97 ± 03 and 99 ± 0, respectively (p = 0.133). CONCLUSION: After four weeks of implantation in the iliac arteries of rabbits, both the sirolimus-eluting stents in the luminal plus abluminal aspects and those in the abluminal aspect only showed stent strut endothelialization rates similar to those of the other types of non-drug eluting stents.

Estudos longitudinais que comparam as mudanças na condição gengival de indivíduos transplantados renais sob regimes imunossupressores baseados em ciclosporina (CsA) e tacrolimus (Tcr) são escassos e não foram encontrados relatos que incluem comparações com sirolimus (Sir). Além disso, diferentes variáveis de risco farmacológicas, periodontais e genéticas têm sido associadas ao crescimento gengival (CG) neste grupo indivíduos. Assim, o presente estudo teve os seguintes objetivos: 1) avaliar o polimorfismo do gene da interleucina-1beta (IL-1) em indivíduos transplantados renais sob regimes imunossupressores baseados em CsA, Tcr e Sir; 2) avaliar as mudanças na condição gengival e potenciais variáveis de risco farmacológicas e periodontais associadas ao CG em indivíduos transplantados renais sob regimes imunossupressores baseados em CsA, Tcr e Sir, após um período de médio de 4 anos. De uma amostra inicial de 135 indivíduos (baseline = T0), raspados de mucosa jugal foram coletados e utilizados para análise do polimorfismo IL-1 avaliado por PCR (Reação em Cadeia da Polimerase) e digestão por endonuclease de restrição. Indivíduos CG+ e CG- foram comparados em relação à frequência dos genótipos CC, CT e TT, bem como dos alelos C e T, pelo teste Qui-quadrado. Após um período de 44,44 ± 9,96 meses (27 117), 102 indivíduos da amostra inicial, sem tratamento periodontal, foram re-examinados (exame final = T4). Deste total, 89 indivíduos mantiveram o regime imunossupressor com o mesmo agente principal, sendo CsA = 23, Tcr = 31 e Sir = 35. Dados demográficos e farmacológicos foram colhidos dos prontuários médicos. Dados periodontais incluíram registro do índice de placa e índice de sangramento papilar. O CG foi avaliado através de exame visual. A prevalência e gravidade do CG, bem como variáveis farmacológicas e periodontais de interesse, foram comparadas entre o exame T0 e T4 para a amostra total e para os grupos CsA, Tcr e Sir pelos testes de Wilcoxon e MacNemar. Regressão logística multivariada foi utilizada para determinar as variáveis associadas ao CG em T4. O primeiro estudo (n = 135, sendo CsA = 45, Tcr = 45 e Sir = 45) mostrou que não houve diferença significativa na distribuição dos genótipos CC, CT e TT, bem como dos alelos C e T para o gene da IL-1 entre indivíduos CG+ e CG-, tanto na amostra total como em quaisquer dos grupos de imunossupressores. O segundo estudo (n = 89, sendo CsA = 23, Tcr = 31 e Sir = 35) mostrou, para a amostra total, redução significativa na ocorrência (T0 = 28,1%; T4 = 13,5%; p < 0,001) e gravidade do CG (escore médio T0 = 3,74 ± 8,46; escore médio T4 = 1,43 ± 10,61; p < 0,001). Para os grupo CsA e Tcr, embora não significativa, também foi observada redução na ocorrência do CG [CsA (T0 = 56,5%; T4 = 34,8%; p = 0,063); Tcr (T0 = 19,4%; T4 = 12,9%; p = 0,500)]. Além disso, a gravidade do CG diminui de maneira significativa no grupo CsA (escore médio T0 = 7,70 ± 10,29; escore médio T4 = 0,78 ± 1,38; p = 0,003). No grupo Sir, o CG reduziu de 17,1% (T0) para 0,0% (T4) (p = não se aplica). Em T4, na amostra total, o CG foi associado ao índice de sangramento papilar (p = 0,001) e ao uso concomitante de bloqueadores de canais de cálcio (p = 0,029); nos grupo CsA e Tcr, o CG foi associado ao índice de sangramento papilar (p = 0,029 e p = 0,033 respectivamente). O presente estudo aponta para a importância de variáveis farmacológicas e periodontais associadas ao CG em regimes imunossupressores de manutenção em indivíduos transplantados renais. Prospective studies that compare the changes in the gingival status of renal transplant patients under immunosuppressive regimens based on cyclosporine (CsA) and tacrolimus (Tcr) are scarce and there were no reports that include comparisons with sirolimus (Sir). Moreover, different pharmacological, periodontal and genetic variables have been associated with gingival overgrowth (GO) in this group of subjects. Thus, this study aimed to: 1) evaluate the polymorphism (+3954 C/T) of the interleukin-1beta (IL-1â) gene in renal transplant recipients under immunosuppressive regimens based on CsA, Tcr and Sir. 2) evaluate changes in gingival status and potential pharmacological and periodontal risk variables associated with the GO in renal transplant recipients under immunosuppressive regimens based on CsA, Tcr and Sir, after mean interval time of 4 years. From a initial sample of 135 individuals (baseline BE), oral mucosa swabs were collected and used to evaluate the IL-1â polymorphism (+3954 C/T) assessed by PCR (Polymerase Chain Reaction) and restriction endonuclease digestion. GO+ and GO- subjects were compared in relation to the frequency of CC, CT, and TT genotypes, as well as C and T alleles, tro ugh Chi-squared test. After a interval time of 44.44 ± 9.96 months (27 117), 102 subjects from the initial sample, with no periodontal treatment, were re-examined (follow-up examination = FE). From this total, 89 subjects maintained the immunosuppressive regimen based on the same main agent (CsA = 23, Tcr = 31, and Sir = 35). Demographic and pharmacological data were collected from medical records. Periodontal data included plaque index and papillary bleeding index records. GO was evaluated by visual examination. Prevalence and severity of GO, as well as pharmacological and periodontal variables of interest, were compared between BE and FE examinations for the total sample and Csa, Tcr, and Sir groups through Wilcoxon and MacNemar tests. Multivariate logistic regression was used to determine variables associated with GO in FE. The first study (n = 135, CsA = 45, Tcr = 45 e Sir = 45) showed no significant difference in the distribution of CC, CT, and TT genotypes, as well as C and T alleles of IL-1â gene among GO+ and GO- subjects for the total sample neither for any immunosuppressive group. The second study (n = 89, CsA = 23, Tcr = 31 e Sir = 35) showed significantly reduced occurrence (BE = 28,1%; FE = 13,5%; p

BACKGROUND: Magic TouchTM is a sirolimus based nano carrier balloon. We aimed at finding the excipient:drug ratio with the highest capacity to inhibit neointimal proliferation 28 days after the use of this balloon after bare metal stenting in porcine coronary arteries. METHODS: Fourteen domestic pigs with coronary bare metal stenting followed by dilation (60 seconds) using balloons with an excipient:sirolimus ratio of 1:1, 0.5:1, 0.25:1, 1:0 or a control balloon were evaluated. After 28 days neointimal hyperplasia was assessed by optical coherence tomography and histopathology. RESULTS: Percent neointimal hyperplasia (%) assessed by optical coherence tomography and histomorphometry was 32.2 and 35.1, 28.1 and 33.4, 17.3 and 20.9, 28.6 and 30.2, and 37.9 and 42.3 in the groups with 0.25:1, 0.5:1, 1:1, 1:0 excipient:sirolimus ratios and control balloon, respectively (P = 0.03 for excipient:sirolimus 1:1 versus control balloon). The neointimal interstrut thickness (mm) was 0.23, 0.30, 0.16, 0.24 and 0.30 in the groups with 0.25:1, 0.5:1, 1:1, 1:0 excipient:sirolimus ratios and control balloon, respectively (P < 0.01 for excipient:sirolimus 1:1 versus control balloon). The scores of inflammation, injury and fibrin deposition were low and there was no significant difference among groups. CONCLUSIONS: There was a stepwise increase in inhibitory efficacy of neointimal proliferation as the excipient concentration increased; the lowest efficacy was observed with the 0.25:1 excipient:sirolimus formulation and the most intensive inhibition was observed with the 1:1 excipient:sirolimus formulation. The 1:1 excipient:sirolimus formulation significantly reduced neointimal proliferation when compared to the control group, with low inflammation and injury scores.

INTRODUÇÃO: Magic TouchTM é um balão recoberto com nanopartículas carreadoras de sirolimus. Objetivamos encontrar a dose excipiente:fármaco com a maior capacidade de inibição da proliferação neointimal 28 dias após o uso desse balão pós-implante de stent não-farmacológico em artérias coronárias porcinas. MÉTODOS: Foram avaliados 14 porcos com implante coronário de stent não-farmacológico seguido por dilatação (60 segundos) com balões com relação excipiente:sirolimus 1:1, 0,5:1, 0,25:1 e 1:0 ou balão controle. Após 28 dias a hiperplasia neointimal foi estudada por tomografia de coerência óptica e histopatologia. RESULTADOS: A hiperplasia neointimal porcentual (%) avaliada pela tomografia de coerência óptica e pela histomorfometria foi de 32,2 e 35,1, 28,1 e 33,4, 17,3 e 20,9, 28,6 e 30,2, e 37,9 e 42,3 nos grupos excipiente:sirolimus 0,25:1, 0,5:1, 1:1, 1:0 e balão controle, respectivamente (P = 0,03 para excipiente:sirolimus 1:1 vs. balão controle). A espessura (mm) da neoíntima inter-hastes foi de 0,23, 0,30, 0,16, 0,24 e 0,30 nos grupos excipiente:sirolimus 0,25:1, 0,5:1, 1:1, 1:0 e balão controle, respectivamente (P < 0,01 para excipiente:sirolimus 1:1 vs. balão controle). Os escores de inflamação, injúria e deposição de fibrina foram baixos e sem diferenças significantes entre os grupos. CONCLUSÕES: Ocorreu gradual aumento da eficácia inibitória da proliferação neointimal à medida que a concentração do excipiente aumentou; a menor eficácia ocorreu com a formulação excipiente:sirolimus 0,25:1 e a mais intensa inibição foi observada com a formulação excipiente:sirolimus 1:1, a qual reduziu significantemente a proliferação neointimal em comparação com o grupo controle, com baixos índices de inflamação e injúria. BACKGROUND: Magic TouchTM is a sirolimus based nano carrier balloon. We aimed at finding the excipient:drug ratio with the highest capacity to inhibit neointimal proliferation 28 days after the use of this balloon after bare metal stenting in porcine coronary arteries. METHODS: Fourteen domestic pigs with coronary bare metal stenting followed by dilation (60 seconds) using balloons with an excipient:sirolimus ratio of 1:1, 0.5:1, 0.25:1, 1:0 or a control balloon were evaluated. After 28 days neointimal hyperplasia was assessed by optical coherence tomography and histopathology. RESULTS: Percent neointimal hyperplasia (%) assessed by optical coherence tomography and histomorphometry was 32.2 and 35.1, 28.1 and 33.4, 17.3 and 20.9, 28.6 and 30.2, and 37.9 and 42.3 in the groups with 0.25:1, 0.5:1, 1:1, 1:0 excipient:sirolimus ratios and control balloon, respectively (P = 0.03 for excipient:sirolimus 1:1 versus control balloon). The neointimal interstrut thickness (mm) was 0.23, 0.30, 0.16, 0.24 and 0.30 in the groups with 0.25:1, 0.5:1, 1:1, 1:0 excipient:sirolimus ratios and control balloon, respectively (P < 0.01 for excipient:sirolimus 1:1 versus control balloon). The scores of inflammation, injury and fibrin deposition were low and there was no significant difference among groups. CONCLUSIONS: There was a stepwise increase in inhibitory efficacy of neointimal proliferation as the excipient concentration increased; the lowest efficacy was observed with the 0.25:1 excipient:sirolimus formulation and the most intensive inhibition was observed with the 1:1 excipient:sirolimus formulation. The 1:1 excipient:sirolimus formulation significantly reduced neointimal proliferation when compared to the control group, with low inflammation and injury scores.

Introdução: não há consenso na literatura a respeito do impacto que angioplastia com implante de stents teria sobre a função endotelial vasomotriz. Inúmeros trabalhos têm mostrado piora da função endotelial após o implante de stents farmacológicos quando comparados aos stents convencionais. Objetivos: o principal objetivo deste trabalho foi avaliar o impacto dos stents convencionais e do Sirolimus, administrado por via oral, sobre a função endotelial vasomotriz. Material e métodos: foram selecionados pacientes em três grupos: grupo 1 - stent convencional com alta dose de Sirolimus (15 mg de ataque seguidos de 6 mg diariamente por 4 semanas); grupo 2 - stents convencionais com baixa dose de Sirolimus (6 mg de dose de ataque seguidos de 2 mg diariamente por 4 semanas) e grupo 3 - stent convencional sem Sirolimus. Modificações na vasomotricidade foram avaliadas com uso de infusão de acetilcolina intracoronariana em doses crescentes. A função vasomotriz independente do endotélio foi avaliada com uso de nitroglicerina. O segmento alvo de análise foram os 15 mm distais à borda do stent. Este segmento também foi avaliado com ultrassonografia intracoronariana. Resultados: os três grupos apresentavam características clínicas e angiográficas semelhantes. A porcentagem de variação do diâmetro foi semelhante em todos os três grupos nos dois momentos da avaliação (4 horas após implante do stent e aos 8 meses de acompanhamento) (p=0,469). Quatro horas após implante dos stents o segmento alvo apresentou disfunção endotelial leve a moderada caracterizada por vasoconstrição em média de -3% que se manteve aos oito meses e foi semelhante entre os grupos. Não houve correlação do volume de placa pela ultrassonografia com o grau de disfunção endotelial nos dois momentos da avaliação. A função vasomotriz independente do endotélio encontrava-se preservada nos dois momentos da avaliação nos três grupos. Conclusão: a disfunção endotelial foi semelhante entre os grupos nos dois momentos da avaliação e não sofreu alteração com implante dos stents e nem com o uso do Sirolimus oral por 4 semanas. Não houve correlação do volume de placa com disfunção endotelial. Rationale: There is no consensus regarding the impact of stenting on long-term endothelial function. There have been reports of increased endothelial dysfunction with Sirolimus-eluting stents as compared to bare metal stenting (SC). Objectives: This study aims to assess the impact of SC and the effect of oral Sirolimus on endothelial function. Methods: Forty-five patients were randomized into three groups: SC + high-dose oral Sirolimus (initial dose of 15 mg, followed by 6 mg/day during four weeks); SC + lowdose Sirolimus (6 mg followed by 2 mg daily during four weeks); and SC without Sirolimus. Changes in vasoconstriction or vasodilation in a 15 mm segment starting at the distal stent end in response to acetylcholine and nitroglycerin were assessed by quantitative angiography. Results: The groups had similar angiographic characteristics. The percent variation in diameter in response to acetylcholine was similar in all groups at the two time points (p = 0.469). Four hours after stenting, the target segment presented an endothelial dysfunction that was maintained after eight months in all groups. In all groups, endothelium-independent vasomotion in response to nitroglycerin was similar at four hours and eight months, with increased target segment diameter after nitroglycerin infusion (p = 0.001). Conclusions: The endothelial dysfunction was similarly present at the 15 mm segment distal to the treated segment, at 4 hours and 8 months after stenting. Sirolimus administered orally during 4 weeks to prevent restenosis did not affect the status of endothelium-dependent and independent vasomotion. TEDE BV UNIFESP: Teses e dissertações

Tuberous Sclerosis Complex, also known as Epiloia or Bourneville-Pringle disease is an autosomal dominant neurocutaneous syndrome with variable clinical expression. It is a multisystem disorder that may be associated with hamartomas in multiple organs in an unpredictable manner. The dermatologist plays an essential role in the history of the disease, since skin manifestations represent the most prevalent clinical features, enabling early diagnosis and intervention in its natural course. This article aims to inform the scientific community about advances made in the study of genetics and molecular biology. Recent findings regarding stimulation of tumor growth have been changing the history of this condition, making therapeutic trials with topical and systemic drugs possible. Knowledge of these topics enables better management of the patients affected, since tissue replacement by tumors can result in significant morbidity and mortality. A Esclerose Tuberosa, também conhecida como Epilóia ou Facomatose de Pringle-Bourneville, é uma síndrome neurocutânea de caráter autossômico dominante com expressões clínicas variadas. É uma doença multissistêmica que pode cursar com hamartomas em diversos órgãos, de forma imprevisível. O dermatologista tem papel essencial na história da doença, uma vez que as afecções cutâneas representam as mais prevalentes apresentações clínicas, possibilitando assim o diagnóstico precoce da síndrome e intervenção na sua evolução natural. O presente artigo tem o objetivo de atualizar a comunidade científica sobre avanços alcançados no estudo genético e biologia molecular. Recentes descobertas sobre o estímulo do crescimento tumoral vêm mudando a evolução desta patologia, possibilitando ensaios terapêuticos com drogas tópicas e sistêmicas. O conhecimento destes aspectos possibilita melhor condução dos pacientes acometidos, dado que a substituição tumoral dos diversos tecidos pode resultar em relevante morbidade e mortalidade.

PURPOSE: To evaluate the effects of sirolimus (SRL) on renal injury in rats with bile duct ligation. METHODS: A total of 21 male Sprague-Dawley rats weighing 220-260g were used. Group 1 (Sham-control, n=7) rats were undergone laparotomy alone and bile duct was just dissected from the surrounding tissue. Group 2 rats (BDL/Untreated, n=7) were subjected to bile duct ligation and no drug was applied. Group 3 rats (BDL/SRL, n =7) received a daily dose of sirolimus (0.5 mg·day-1xkg-1 dissolved 1 ml in saline) by orogastric tube for 14 days after BDL. At the end of the two-week period, biochemical and histological evaluation were processed. RESULTS: AST, ALT, AP and TB levels values were decreased in group 3 when compared to group 2. There was no significant difference in serum levels of BUN and creatinine among all the experimental groups. Histological evaluation of the liver of BDL/Untreated group rats demonstrated marked portal fibrosis and signs of major bile duct obstruction with prominent portal and lobular inflammation. In BDL/SRL group, moderate damage was seen. Tubular injury scores were higher in the BDL subgroups; however, group 3 rats showed considerably fewer lesions in the tubules and interstitium compared to the group 2 rats. In group 2 animals, in the epithelial cells of proximal tubules presented vacuoles and hydropic changes, atrophy and inflammatory cell infiltrate in the medullar interstitium. CONCLUSIONS: Sirolimus decreased tubulointerstitial lesions in kidney induced by bile duct ligation in rats. The improve effects of sirolimus on renal morphology can be due to improved liver function or due to direct action on the kidney. OBJETIVO: Investigar os efeitos do sirolimo (SRL) na lesão renal induzida pela ligadura do ducto biliar em ratos. MÉTODOS: Foram utilizados 21 ratos Sprague-Dawley pesando entre 220-260 g. Grupo 1 (Sham-controle, n=7) submetidos a laparotomia e o ducto biliar dissecado do tecido circundante. Grupo 2 (BDL/Não tratado, n=7) foram submetidos a ligadura do ducto biliar e nenhuma droga foi aplicada. Grupo 3 (BDL/SRL, n=7) receberam dose diária de sirolimo (0,5 mg dia-1xkg-1 dissolvido em 1 ml em solução salina) por tubo orogástrico por 14 dias após BDL. Após duas semanas era realizada avaliação bioquímica e histológica. RESULTADOS: Níveis de AST, ALT, AP e TB estavam diminuídos no grupo 3 comparado ao grupo 2. Não houve diferença significante nos níveis séricos de BUN e creatinina em todos os grupos. Observou-se na avaliação histológica evidente fibrose portal e sinais de obstrução do ducto biliar com evidente inflamação portal e lobular. No grupo BDL/SRL verificou-se dano moderado. Lesão tubular foi maior nos subgrupos BDL; entretanto, o grupo 3 mostrou considerável menos lesões nos túbulos e interstício comparados ao grupo 2. No grupo 2 as células epiteliais dos túbulos proximais apresentaram vacúolos e alterações hidrópicas, atrofia e infiltrado celular inflamatório no interstício medular. CONCLUSÕES: Sirolimo diminuiu lesões tubulointersticial no rim induzida pela ligadura do ducto biliar em ratos. Os efeitos benéficos do sirolimo na morfologia renal pode ser devida à melhora da função hepática ou devido à ação direta no rim.

INTRODUÇÃO: Sirolimo (SRL) é um imunossupressor com conhecida eficácia e perfil de segurança na profilaxia da rejeição aguda após o transplante renal. OBJETIVOS: Avaliar eficácia, tolerabilidade e segurança do uso do SRL e de prednisona em associação a ciclosporina (CSA) ou tacrolimo (TAC) após o transplante renal. METODOLOGIA: Estudo retrospectivo de 332 receptores de transplantes renais realizados entre 1999 e 2006. O desfecho primário foi a falha de tratamento, definida como a incidência cumulativa de rejeição aguda confirmada por biópsia (RACB), perda do enxerto, óbito ou descontinuação do SRL. RESULTADOS: Dos 332 transplantes, 92% foram com doador vivo. A média de idade dos receptores foi de 37 anos, sendo 65% homens, 46% brancos e 6% diabéticos. SRL foi associado a CSA ou TAC em 70,8% e 29,2% dos pacientes. A incidência de falha de tratamento foi de 22,2% e de 47,8% no final do primeiro e do quinto ano de transplante, sem diferença entre pacientes recebendo CSA ou TAC. Ao final do quinto ano, as sobrevidas do paciente, do enxerto, do enxerto censorando o óbito e livre de RACB foram de 92,8%, 86,1%, 92,7% e 82,2%, respectivamente. O tratamento com SRL foi interrompido em 27,1% dos pacientes: 22,9% em razão de reações adversas e 3,3% devido à ineficácia. Os principais motivos de suspensão do SRL foram dislipidemia (6,0%), disfunção do enxerto (5,2%), proteinúria (4,5%), infecções (1,5%), dificuldade de cicatrização (1,2%) e anemia (0,9%). CONCLUSÃO: Na população estudada, a eficácia e a segurança do SRL foram semelhantes quando combinado com CSA ou TAC. A tolerabilidade oral foi adequada considerando-se a relativa baixa taxa de interrupção do uso de SRL. INTRODUCTION: Sirolimus (SRL) is an immunosuppressive drug with confirmed efficacy and safety profile in the prophylaxis of acute rejection after renal transplantation. OBJECTIVES: To assess the efficacy, safety, and tolerability of SRL and prednisone in combination with cyclosporine (CSA) or tacrolimus (TAC) after renal transplantation. METHODS: Retrospective study of 332 renal transplant recipients from 1999 to 2006. Primary outcome included treatment failure, defined as the cumulative incidence of biopsy-proven acute rejection, graft loss, death, or SRL discontinuation. RESULTS: Living donors were the primary source of kidneys (92%). Regarding the recipients, mean age was 37 years, 65% were males, 46% were white, and the prevalence of diabetes was 6%. Sirolimus was combined with CSA and TAC in 70.8% and 29.2% of patients, respectively. Treatment failure rates at the first and fifth year of transplantation were 22.2% and 47.8%, respectively, without difference between the groups receiving CSA and TAC. At five years, the survival rates were as follows: patient's, 92.8%; graft's, 86.1%; deathcensored graft's, 92.7%; and free from biopsy-proven acute rejection, 82.2%. Treatment with SRL was discontinued in 27.1% of the patients, due to adverse effects (22.9%) and inefficacy (3.3%). The main reasons for SRL discontinuation were as follows: dyslipidemia (6%); graft dysfunction (5.2%); proteinuria (4.5%); infection (1.5%); delayed wound healing (1.2%); and anemia (0.9%). CONCLUSION: In this cohort of patients, SRL efficacy and safety were similar when combined with either CSA or TAC. Oral tolerability was adequate, considering the relatively low SRL discontinuation rate.

Estudos sobre o crescimento gengival (CG) e fatores de risco a ele relacionados em transplantados renais sob uso dos imunossupressores ciclosporina A (CsA) e tacrolimus (Tcr) têm mostrado resultados diversos e não foram encontrados relatos sobre avaliações com sirolimus (Sir). Assim, o presente estudo, apresentado na forma de uma revisão de literatura e três artigos científicos, teve as seguintes propostas de investigação: 1) avaliar a prevalência, gravidade e variáveis de risco associadas ao CG nos regimes de imunossupressão baseados em Sir; 2) avaliar o polimorfismo do gene da interleucina-6 (IL-6) em indivíduos medicados com CsA, Tcr e Sir e sua associação com o CG; e 3) avaliar a freqüência microbiana e variáveis de risco para o CG no regimes de imunossupressão baseados em CsA, Tcr e Sir. Uma amostra elegível foi selecionada em dois hospitais públicos de Belo Horizonte, Brasil. Participaram do estudo transplantados renais de ambos os gêneros, faixa etária variada, grupo racial heterogêneo, com no mínimo 6 dos 12 dentes anteriores. Os dados periodontais incluíram avaliação visual do CG, índice de placa e índice de sangramento papilar. Raspados de mucosa jugal foram coletados e o polimorfismo IL-6 (174 G/C) avaliado por PCR-RFLP (Polomyrase Chain Reaction - Restriction Fragment Length Polymorfism). Amostras de saliva não estimulada foram coletadas e a presença de Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Parvimonas micra, Treponema denticola e Tannerella forsythia foi estabelecida pelo método de PCR (Polymerase Chain Reaction). Uma análise descritiva e comparativa das variáveis demográficas, farmacológicas, periodontais, genótipos e alelos G/C, e freqüências microbianas foi realizada para a caracterização dos indivíduos, dicotomizados em CG+ e CG-, utilizando testes apropriados. O primeiro estudo (n = 144) mostrou em usuários de Sir uma prevalência de CG de 20,8% associado ao tempo de transplante, ao sangramento papilar e uso prévio de inibidores de calcineurina, entretanto este CG não foi considerado clinicamente significativo. O segundo estudo (n = 135, sendo CsA n = 45, Tcr n = 45, Sir n = 45) mostrou que não houve diferença significativa na distribuição dos genótipos GG, GC e CC, bem como dos alelos G e C para o gene da IL-6 entre indivíduos CG+ e CG- em qualquer dos regimes imunossupressores. O terceiro estudo (n = 135, sendo CsA n = 45, Tcr n = 45, Sir n = 45) mostrou que houve diferença significativa entre indivíduos CG+ e CG- em relação a freqüência dos patógenos periodontais avaliados, em especial Tannerella forsythia para os regimes imunossupressores baseados em Tcr. De um modo geral, variáveis farmacológicas, representadas pelo uso prévio de CsA e uso concomitante de bloqueadores de canais de cálcio, e periodontais, representadas pelo sangramento papilar, foram associadas ao CG. Os achados do presente estudo apontam para a importância de variáveis de risco periodontais (sangramento/inflamação) e farmacológicas (sinergismo de drogas) na ocorrência do CG. Uma integração entre a equipe de saúde médica e odontológica na terapia de manutenção dos indivíduos transplantados torna-se necessária. O manejo da condição periodontal em indivíduos pós-transplante renal pode melhorar a sua condição gengival e conseqüentemente a qualidade de vida. Studies regarding gingival overgrowth (GO) and its associated risk factors in renal transplant recipients under cyclosporine A (CsA) and tacrolimus (Tcr) imunosuppressive regimens have shown conflicting findings and there is no available data regarding sirolimus (Sir). Therefore, the present study wich is displayed as a review of literature and 3 scientific papers aimed to evaluate: 1) prevalence, severity and risk variables associated with GO in subjects under Sir-based regimens; 2) interleukin-6 (IL-6) gene polymorphism in subjects medicated with CsA, Tcr, and Sir and its association with GO; and 3) bacterial frequency and risk variables associated with GO in subjects under CsA, Tcr, and Sir-based immunosuppressive regimens. An eligible sample was selected from two public hospitals in Belo Horizonte city, Brasil. Participants were all renal transplant recipients, from both gender and multiethinic group, were 18 years old or more and had a minimum of six of the twelve most anterior teeth in the upper or lower dental arches. Periodontal assessment included visual inspection of GO, plaque index, and papillary bleeding index. Oral mucosa swabs were taken once from all subjects and IL-6 (174 G/C) polymorphism evaluated through PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction - Restriction Fragment Length Polymorfism). Non-stimulated saliva samples were colected and the presence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Parvimonas micra, Treponema denticola e Tannerella forsythia was assessed through PCR (Polymerase Chain Reaction). A descriptive analysis and comparisons between GO+ and GO- subjects were performed in relation to demographic, pharmacological, and periodontal variables, as well as IL-6 genotypes and alleles, and bacterial frequencies, through appropriate testes. The first study (n = 144) regarding Sir-based regimens demonstrated a GO prevalence of 20.8% associated with time since transplant, papillary bleeding index, and calcineurin inhibitors previous use. However, GO was determined not to be clinically significant. The second study (n = 135, that is CsA n = 45, Tcr n = 45, Sir n = 45) showed no significant differences in the distribution of IL-6 GG, GC, and CC genotypes, as well as G and C alleles between GO+ and GO- subjects in any of the immunosuppressive regimens under investigation. The third study (n = 135, that is CsA n = 45, Tcr n = 45, Sir n = 45) showed a significant difference between GO+ and GO- subjects in relation to the frequency of periodontal pathogens, specially in regards to Tannerella forsythia in Tcr-based immunosuppressive regimens. In general, pharmacological variables, represented by CsA previous use and concomitant use of clacium channel blockers, and periodontal variables, represented by papillary bleeding, were associated with GO. Findings from the present study point towards the importance of periodontal variables (bleeding/inflammation) and pharmacological variables (drug synergism) in the occurrence of GO. Cooperation betweem medical and dental health care personnel in the maintenance therapies of renal transplant recipients prove to be necessary. Managing periodontal conditions in post-transplant subjects under immunosuppressive maintenance regimens may improve gingival status and quality of life.

INTRODUÇÃO: Vários fatores têm sido relacionados à necessidade de revascularização da lesão-alvo, sejam eles clínicos, angiográficos ou ultrassonográficos. Quanto aos últimos, a área mínima do stent pós-procedimento (AMS) tem sido correlacionada com áreas luminais mínimas intrastent tardias (ALM), em pacientes tratados com stents farmacológicos e não-farmacológicos. OBJETIVO: Avaliar a AMS de pacientes tratados com stents liberadores de zotarolimus EndeavorTM capazes de predizer ALM < 4 mm², aos seis meses de evolução. MÉTODO: Estudo retrospectivo com 47 pacientes e 50 lesões tratados com stents liberadores de zotarolimus, submetidos a ultrassonografia intravascular (USIC) no procedimento índex e no seguimento de seis meses. Correlacionou-se a AMS com a ALM. Por meio da análise de curva ROC, avaliou-se a AMS preditora de ALM < 4 mm² no seguimento de seis meses. RESULTADOS: Observou-se correlação significativa (r² = 0,64; P = 0,001) entre AMS (6 ± 2,1 mm²) e ALM (4,6 ± 2,4 mm²). Houve diferença significativa quanto à AMS dos grupos com ALM < 4 mm² vs. > 4 mm² (4,8 mm² vs. 6,8 mm², respectivamente; P = 0,001). Pela análise da curva ROC, encontrou-se AMS pós-implante > 5,7 mm² como preditora de ALM > 4 mm² aos seis meses [área sob a curva: 0,815; intervalo de confiança (IC) 95%: 0,68-0,95; P < 0,001], com sensibilidade e especificidade de 80%. CONCLUSÃO: Em pacientes tratados com stents EndeavorTM, a AMS > 5,7 mm² esteve associada a ALM > 4 mm² no médio prazo. Tais achados podem auxiliar o implante ótimo desses stents. BACKGROUND: Several clinical, angiographic and ultrasonographic factors have been associated to stent restenosis and target lesion revascularization. As to intravascular ultrasound (IVUS) findings, the minimal stent area (MSA) has been correlated with minimal lumen areas (MLA) in patients treated with bare metal and drug eluting stents. OBJECTIVES: Evaluate MSA values of patients treated with EndeavorTM zotarolimus eluting stents capable of predicting MLA < 4 mm² after six months of follow-up. METHOD: Retrospective study with 47 patients and 50 lesions treated with zotarolimus eluting stents, submitted to IVUS at index and at the six-month follow-up. The MSA was then correlated to the MLA. ROC curve analysis was used to identify a MSA that could predict a MLA < 4 mm² at six months. RESULTS: There was a significant correlation (r² = 0.64; P = 0.001) between the MSA (6.0 ± 2.1 mm²) and MLA at six months (4.6 ± 2.4 mm²). There was a significant difference for MSA between the groups with MLA < 4 mm² vs. > 4 mm² (4.8 mm² vs. 6.8 mm², respectively; P = 0.001). ROC curve analysis identified a post-implant MSA of > 5.7 mm² as a predictor of MLA > 4 mm² at six months [area under curve: 0.815; 95% confidence interval (95% CI): 0.680.95; P < 0.001], with sensitivity and specificity of 80%. CONCLUSION: In this group of patients treated with EndeavorTM stents, MSA > 5.7 mm² was associated with MLA > 4 mm² at the mid-term follow-up. These findings may help achieve the optimal deployment of these stents.

INTRODUÇÃO: O remodelamento vascular positivo após intervenção coronária percutânea com stents farmacológicos pode estar associado a dose excessiva do fármaco antiproliferativo e/ou toxicidade local do polímero sintético. Tal fenômeno pode levar à aposição incompleta tardia das hastes do stent, atuando como fator de risco para trombose tardia/muito tardia. Objetivamos avaliar a resposta vascular secundária ao implante de stents liberadores de sirolimus com diferentes doses e formas de eluição por meio de análise seriada com ultrassom intracoronário. MÉTODO: Avaliamos 50 pacientes de baixo a moderado risco cardiovascular divididos em três grupos, de acordo com a dose de sirolimus e a forma de eluição: grupo 1, Cypher® (7,7 µg de sirolimus/mm de stent, polímero durável); grupo 2, Cypher Redox® (3,1 µg de sirolimus/mm de stent, polímero durável); e grupo 3, VESTAsyncTM (2,9 µg de sirolimus/mm de stent, sem polímero). RESULTADOS: No seguimento de 10 ± 1 meses, os stents Cypher®, Redox® e VESTAsyncTM apresentaram perda luminal tardia, respectivamente, de 0,16 ± 0,36 mm, 0,24 ± 0,33 mm e 0,37 ± 0,24 mm (P = 0,19). Na análise com ultrassom intracoronário, os stents Cypher® e Redox® apresentaram discreto remodelamento vascular positivo, traduzido pelo aumento não-significativo do volume do vaso de 0,1 ± 1,6 mm³/mm e 0,5 ± 0,6 mm³/mm, respectivamente. Por outro lado, o grupo VESTAsyncTM apresentou ausência de remodelamento vascular positivo (-0,3 ± 1,9 mm³/mm). CONCLUSÕES: Na população avaliada, não foi observada relação linear entre doses crescentes de sirolimus e remodelamento vascular positivo, sugerindo que esse fenômeno vascular pode estar relacionado à presença de um polímero sintético.

INTRODUÇÃO: O remodelamento vascular positivo após intervenção coronária percutânea com stents farmacológicos pode estar associado a dose excessiva do fármaco antiproliferativo e/ou toxicidade local do polímero sintético. Tal fenômeno pode levar à aposição incompleta tardia das hastes do stent, atuando como fator de risco para trombose tardia/muito tardia. Objetivamos avaliar a resposta vascular secundária ao implante de stents liberadores de sirolimus com diferentes doses e formas de eluição por meio de análise seriada com ultrassom intracoronário. MÉTODO: Avaliamos 50 pacientes de baixo a moderado risco cardiovascular divididos em três grupos, de acordo com a dose de sirolimus e a forma de eluição: grupo 1, Cypher® (7,7 µg de sirolimus/mm de stent, polímero durável); grupo 2, Cypher Redox® (3,1 µg de sirolimus/mm de stent, polímero durável); e grupo 3, VESTAsyncTM (2,9 µg de sirolimus/mm de stent, sem polímero). RESULTADOS: No seguimento de 10 ± 1 meses, os stents Cypher®, Redox® e VESTAsyncTM apresentaram perda luminal tardia, respectivamente, de 0,16 ± 0,36 mm, 0,24 ± 0,33 mm e 0,37 ± 0,24 mm (P = 0,19). Na análise com ultrassom intracoronário, os stents Cypher® e Redox® apresentaram discreto remodelamento vascular positivo, traduzido pelo aumento não-significativo do volume do vaso de 0,1 ± 1,6 mm³/mm e 0,5 ± 0,6 mm³/mm, respectivamente. Por outro lado, o grupo VESTAsyncTM apresentou ausência de remodelamento vascular positivo (-0,3 ± 1,9 mm³/mm). CONCLUSÕES: Na população avaliada, não foi observada relação linear entre doses crescentes de sirolimus e remodelamento vascular positivo, sugerindo que esse fenômeno vascular pode estar relacionado à presença de um polímero sintético. BACKGROUND: Positive vascular remodeling after percutaneous coronary intervention (PCI) using drug-eluting stents may be associated to a high dose of an anti-proliferative agent and/or local toxicity of the synthetic polymer. This may lead to late incomplete aposition of the struts, acting as a late/very late thrombosis risk factor. Our objective was to assess the vascular response secondary to sirolimus drug-eluting stent implantation using different doses and patterns of elution by means of serial intravascular ultrasound (IVUS) analysis. METHOD: We assessed 50 patients with low to moderate cardiovascular risk divided into 3 groups according to the sirolimus dose and pattern of elution: group 1, Cypher® (7.7 µg sirolimus/mm, durable polymer sirolimus-eluting stent); group 2, Cypher Redox® (3.1 µg sirolimus/mm, durable polymer sirolimus-eluting stent); and group 3, VESTAsyncTM (2.9 µg sirolimus/mm, polymer-free sirolimus-eluting stent). RESULTS: In the 10 ± 1 month followup, Cypher®, Redox® and VESTAsyncTM stents showed a late luminal loss of 0.16 ± 0.36 mm, 0.24 ± 0.33 mm, 0.37 ± 0.24 mm, respectively (P = 0.19). Serial IVUS analysis showed Cypher® and Redox® stents with mild positive vascular remodeling translated by non-significant vessel volume increase of 0.1 ± 1.6 mm³/mm and 0.5 ± 0.6 mm³/mm, respectively. On the other hand, there was no positive vascular remodeling in the VESTAsyncTM group (-0.3 ± 1.9 mm³/mm). CONCLUSIONS: There was no linear relationship between increasing sirolimus doses and positive vascular remodeling, suggesting this vascular event may be related to the presence of a synthetic polymer.

Herein we have described the case of a male renal transplant recipient who developed drug fever apparently related to sirolimus. He had been stable under an immunosuppressive regimen of tacrolimus and mycophenolate mofetil, but developed acute cellular rejection at 5 years after transplantation due to noncompliance. Renal biopsy showed marked interstitial fibrosis, and immunosuppression was switched from mycophenolate to sirolimus, maintaining low tacrolimus levels. One month later he was admitted to our hospital for investigation of intermittently high fever, fatigue, myalgias, and diarrhea. Physical examination was unremarkable and drug levels were not increased. Lactic dehydrogenase and C-reactive protein were increased. The blood cell count and chest radiographic findings were normal. After extensive cultures, he was started on broad-spectrum antibiotics. Inflammatory markers and fever worsened, but diarrhea resolved. All serologic and imaging tests excluded infection, immune-mediated diseases, and malignancy. After 12 days antibiotics were stopped as no clinical improvement was achieved. Drug fever was suspected; sirolimus was replaced by mycophenolate mofetil. Fever and other symptoms disappeared after 24 hours; inflammatory markers normalized in a few days. After 1 month the patient was in good health with stable renal function. Although infrequent, the recognition of drug fever as a potential side effect of sirolimus may avoid unnecessary invasive diagnostic procedures. Nevertheless, exclusion of other common causes of fever is essential.

PURPOSE: To evaluate retinal toxicity of varying doses of rapamycin when injected intravitreally in rabbits. Rapamycin is a potent immunosuppressive agent with significant antitumor and antiangiogenic properties, clinically approved for prevention of organ transplant rejection. METHODS: Twelve New Zealand albino rabbits were divided into four groups. Four different doses of rapamycin were prepared in 0.1 ml: 20 µg, 50 µg, 200 µg, and 1000 µg. Each concentration was injected in one eye of three rabbits, and 0.1 ml volume of sterile BSS was injected into the contralateral eye of the three rabbits. Slit-lamp and fundoscopic examinations were performed and the animals were observed for 2 weeks for signs of infection, inflammation, and toxicity. A baseline ERG was performed before drug treatment and at day 14, after which the rabbits were euthanized. Histology of the enucleated eyes was studied to look for retinal toxicity. RESULTS: ERG results showed some decrease in scotopic response; however this was not dose related. ERG results were normal at 20 µg. Histological results showed no retinal toxicity in all groups. CONCLUSION: Although ERG changes were identified at dosages between 50-1000 µg, the histology of all groups up to 1000 µg did not show any discernable abnormalities. OBJETIVO: Avaliar a toxicidade da injeção intravítrea de diferentes doses de rapamicina para a retina de coelhos. Rapamicina é uma potente droga imunossupressora aprovada clinicamente para a prevenção da rejeição de transplantes de orgãos. MÉTODOS: Doze coelhos albinos da Nova Zelândia foram usados neste estudo. Foram divididos em quatro grupos. Quatro diferentes doses de rapamicina foram preparadas nas seguintes concentrações: 20 µg, 50 µg, 200 µg, 1000 µg. Foram realizadas injeções intravítreas de 0,1 ml de cada concentração em um olho de três coelhos e 0,1 ml de solução salina foi injetada no olho contralateral de cada coelho. Foram realizadas biomicroscopia e fundoscopia e observamos sinais de inflamação, infecção ou toxicidade durante duas semanas. Fizemos um ERG antes do tratamento e outro 14 dias depois da injeção intravítrea. Os animais foram sacrificados, fizemos a enucleação dos olhos e preparamos o tecido para a avaliação histológica. RESULTADOS: Os resultados do ERG e da histologia demonstraram diminuição da resposta escotópica, entretanto essa diminuiçãão foi dose dependente. A histologia foi normal em todos os grupos. CONCLUSÃO: A injeção intravítrea de rapamicina levou a alterações eletrorretinográficas nos grupos de 50-1000 µg, entretanto a histologia foi normal em todos os grupos até 1000 µg.

INTRODUÇÃO: A presença de polímeros sintéticos em contato com a parede vascular tem sido associada a intensa resposta inflamatória local e a eventos adversos tardios. Entretanto, sua ausência pode comprometer a eficácia dos stents farmacológicos em suprimir a hiperplasia intimal. Avaliamos, com angiografia coronariana quantitativa (ACQ) e ultrassom intracoronariano (USIC), a eficácia do stent VestasyncTM (VES), liberador não-polimérico de sirolimus em baixa dose (55 µg), e do stent CypherTM (CYP), liberador de sirolimus polimérico em alta dose (140 µg). MÉTODO: Quinze pacientes com lesões primárias < 14 mm, em artérias coronárias nativas de 2,5 mm a 3,5 mm, foram tratados com VES e comparados a uma coorte histórica de 15 pacientes tratados com CYP. ACQ e USIC foram realizados pós-procedimento, aos 4 e 12 meses. Desfechos primários foram: perda tardia intrastent e porcentual de obstrução volumétrica intrastent. RESULTADOS:As características clínicas eram semelhantes. O grupo VES tinha vasos menores (2,67 ± 0,32 mm vs. 2,98 ± 0,4 mm; P = 0,02). Aos 4 meses, o grupo VES mostrou tendência a maior perda tardia intrastent (0,30 ± 0,25 mm vs. 0,10 ± 0,3 mm; P = 0,06), mas porcentual de obstrução volumétrica intrastent similar ao do grupo CYP (2,8 ± 2,2% vs. 2,2 ± 3,8%; P = 0,60). Aos 12 meses, a perda tardia intrastent foi de 0,37 ± 0,24 mm no grupo submetido a implante de stent VES vs. 0,16 ± 0,36 mm no grupo submetido a implante de stent CYP (P = 0,074), e o porcentual de obstrução volumétrica intrastent foi de 4,0 ± 2,2% no grupo que recebeu stent VES vs. 2,4 ± 3,9% no grupo que recebeu stent CYP (P = 0,17). Não houve casos de reestenose binária. CONCLUSÕES: O stent VES mostrou-se seguro e eficaz em suprimir a hiperplasia intimal até 12 meses. Ausência do polímero e dosagem reduzida da droga não comprometeram sua eficácia. Estudos maiores e com seguimento mais longo são necessários para avaliar se esses achados melhorarão o perfil de segurança dos stents farmacológicos. BACKGROUND: The long-term presence of the stent polymer in contact with the vessel wall has been associated to intense inflammatory response and late adverse events. However, absence of the stent polymer may compromise drug dose and drug delivery kinetics, leading to some efficacy issues. We aimed to compare, by means of serial quantitative coronary angiography (QCA) and intravascular ultrasound (IVUS), the efficacy of the novel nonpolymeric low-dose (55 µg) VESTAsyncTM (VES) sirolimus-eluting stent, with the permanent polymer, high-dose (140 µg) CypherTM sirolimus-eluting stent (CYP). METHODS: Fifteen patients with single, de novo lesions < 14 mm, in native vessels of 2.5 mm to 3.5 mm diameter, were treated with VES and compared to a paired historical cohort of 15 patients treated with CYP. QCA and IVUS data were obtained post-procedure and at 4 and 12-month follow-up. Primary endpoints were the comparison of in-stent late luminal loss and percentage of intimal hyperplasia obstruction. RESULTS: Clinical characteristics were similar between groups. The VES group had smaller vessels (2.67 ± 0.32 mm vs. 2.98 ± 0.4 mm; P = 0.02). At 4 months, the VES group had a tendency towards a higher in-stent late luminal loss (0.30 ± 0.25 mm vs. 0.10 ± 0.3 mm; P = 0.06) but similar IVUS % of intimal hyperplasia obstruction (2.8 ± 2.2% vs. 2.2 ± 3.8%; P = 0.60). At 12-months, in-stent late luminal loss was 0.37 ± 0.24 mm (VES) vs. 0.16 ± 0.36 mm (CYP), P = 0.074, and the IVUS % of intimal hyperplasia obstruction was 4.0 ± 2.2% (VES) vs. 2.4 ± 3.9% (CYP), P = 0.17. There were no cases of binary restenosis. CONCLUSION: The VES proved safe and effective in reducing intimal hyperplasia formation up to 12 months. The absence of the polymer, as well as the lower drug dose, did not impact the efficacy of this device. Whether these changes will affect the safety profile of this novel DES has to be confirmed in a larger cohort of patients and longer follow up.

INTRODUÇÃO: Apesar da eficácia dos stents farmacológicos de primeira geração em reduzir a necessidade de novas intervenções, seu uso em cenários de maior complexidade, como as síndromes coronárias agudas, pode estar associado a maiores taxas de trombose. Estudos pré-clínicos têm atribuído papel central aos polímeros duráveis na gênese desses eventos adversos. O stent SupralimusTM combina uma plataforma de aço inoxidável com um polímero bioabsorvível com eluição de sirolimus. Esta análise teve por objetivo determinar a eficácia e a segurança clínica desse novo stent farmacológico no tratamento de pacientes não-selecionados com síndrome coronária aguda. MÉTODO: O Registro E-SERIES é um estudo multicêntrico e prospectivo, que inclui pacientes consecutivos tratados com SupralimusTM. Virtualmente todos os subtipos de pacientes e lesões encontram-se representados nesse registro. Toda informação pertinente ao procedimento e aos desfechos clínicos é coletada via internet, sendo os eventos adversos avaliados por comitê independente. RESULTADOS: Foram incluídos, no total, 1.263 pacientes, entre os quais 454 (35,9%) tiveram diagnóstico inicial de síndrome coronária aguda. A maioria era do sexo masculino (68,9%), com média de idade de 63 ± 11,4 anos. A incidência de diabetes melito nessa população foi elevada (36,8%). Em 6% dos casos havia trombo à angiografia pré-intervenção. Ao final do procedimento, fluxo TIMI 3 foi obtido em 96,8% dos procedimentos. A taxa de eventos cardíacos adversos na fase hospitalar foi de 1% (mortalidade de 0,4%). A taxa cumulativa de eventos cardíacos adversos maiores aos seis meses foi de 10%, com 0,4% de trombose do stent. CONCLUSÕES: Quando utilizado para tratar pacientes complexos portadores de síndrome coronária aguda, o stent farmacológico SupralimusTM demonstrou bom desempenho e segurança no seguimento de médio prazo, com baixas taxas de eventos adversos e trombose. BACKGROUND: Despite the efficacy of first generation drug eluting stents in reducing the need of new interventions, its use in more complex conditions, such as acute coronary syndromes, may be associated to higher thrombosis rates. Pre-clinical analyses have attributed a major role to durable polymers in the genesis of these adverse events. The SupralimusTM stent combines a stainless steel platform with a bioabsorbable polymer loaded with sirolimus. This study was aimed at establishing the safety and clinical efficacy of this new drug eluting stent in non-selected acute coronary syndrome patients. METHOD: The E-SERIES Registry is a multicenter and prospective study, including consecutive patients treated with SupralimusTM stent. Virtually all subtypes of patients and lesions are represented in this registry. Information regarding the procedure and clinical outcomes is collected through the internet and adverse events are adjudicated by an independent committee. RESULTS: A total of 1,263 patients were included and 454 (35.9%) had an initial diagnosis of acute coronary syndrome. Most patients were male (68.9%) with mean age of 63 ± 11.4 years. Diabetes mellitus was highly prevalent in this subset (36.8%). Thrombus was visible at pre-intervention angiography in 6% of the cases. Final TIMI 3 flow was achieved in 96.8% of the patients. In-hospital major adverse cardiac events rate was 1% (mortality of 0.4%). Six-month cumulative major adverse cardiac events rate was 10% with 0.4% of stent thrombosis. CONCLUSIONS: The use of SupralimusTM drug eluting stent in the treatment of complex patients with acute coronary syndromes demonstrated excellent performance and safety profile in the midterm follow-up, with low adverse events and thrombosis rates.