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Orientador: Patricia Moriel Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas Resumo: A cisplatina é um dos agentes quimioterápicos mais utilizados no mundo para uma vasta gama de tumores sólidos e hematológicos. O agente apresenta importantes propriedades antitumorais, mas também efeitos tóxicos pronunciados, sendo o principal limitador do seu uso o desenvolvimento de nefrotoxicidade. A osmolalidade baixa na urina foi identificada como um possível mecanismo de toxicidade para a cisplatina. O manitol é um diurético osmótico que aumenta a osmolalidade do filtrado glomerular, aumentando a excreção de água e diminuindo a reabsorção tubular renal de sódio e outros solutos. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia do manitol na prevenção de nefrotoxicidade induzida por cisplatina através de uma revisão sistemática. A pesquisa foi realizada entre Maio de 2019 e Janeiro de 2021, nas bases de dados Scopus, Cinahal, Embase, Web of Science, Pubmed, BVS e Medline. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais, em português, inglês e espanhol que compararam o uso do manitol a outros métodos para prevenção de nefrotoxicidade induzida por cisplatina em pacientes com câncer maiores de 18 anos. A qualidade da evidência foi avaliada usando a abordagem GRADE e a qualidade metodológica foi avaliada usando as ferramentas de risco de viés da Cochrane para ensaios clínicos randomizados e a escala New Casttle-Otawa e a ferramenta ACROBAT-NRSI / ROBINS-I. A pesquisa identificou 1614 potencias títulos, dos quais 23 estudos preencheram os critérios de elegibilidade e foram incluídos. Esses estudos avaliaram um total de 4325 pacientes com câncer em tratamento com cisplatina, dos quais 2091 utilizaram hidratação, 1878 utilizaram manitol, 181 furosemida e 175 utilizaram outros métodos (magnésio, acetazolamida, manitol+furosemida ou manitol+magnésio) na prevenção de nefrotoxicidade induzida por cisplatina. Os dados sugerem uma superioridade do uso da furosemida quando comparada ao manitol (razão de risco (RR 0,53; IC 95% 0,17 a 1,62; dois ECR; 66 pacientes; evidência de certeza moderada) e uma superioridade do manitol quando comparado a hidratação com solução salina (razão de risco (RR 0,87; IC 95% 0,70 a 1,07; quatro ECR; 1054 pacientes; evidência de certeza baixa). Quanto à avaliação metodológica dos estudos, a maioria apresentou moderado risco de viés. A elevada heterogeneidade dos estudos não permitiu a realização de metanálise. A evidência de certeza moderada disponível sugere que há pouca diferença nos resultados de prevenção da nefrotoxicidade entre manitol e furosemida. O manitol pode reduzir a gravidade de toxicidade renal causada pela cisplatina, especialmente em pacientes que utilizaram doses mais altas de cisplatina. Os dados apresentados suportam que o uso do manitol deve ser cuidadosamente avaliado e pesado o risco-benefício, uma vez que os dados disponíveis na literatura são limitados e validação adicional é necessária Abstract: Cisplatin is one of the most widely used chemotherapeutic agents in the world for a wide range of solid and hematological tumors. The agent has important anti-tumor properties, but also pronounced toxic effects, the main limitation of its use being the development of nephrotoxicity. Low urine osmolality has been identified as a possible toxicity mechanism for cisplatin. Mannitol is an osmotic diuretic that increases the osmolality of the glomerular filtrate, increasing the excretion of water and decreasing the renal tubular reabsorption of sodium and other solutes. The aim of this study was to evaluate the efficacy of mannitol in preventing cisplatin-induced nephrotoxicity through a systematic review. The research was carried out between May 2019 and January 2021, in the databases Scopus, Cinahal, Embase, Web of Science, Pubmed, BVS and Medline. Randomized clinical trials and observational studies in Portuguese, English and Spanish that compared the use of mannitol to other methods for preventing cisplatin-induced nephrotoxicity in cancer patients older than 18 years were included. The quality of the evidence was assessed using the GRADE approach and the methodological quality was assessed using Cochrane's risk of bias tools for randomized clinical trials and the New Casttle-Ottawa scale and the ACROBAT-NRSI / ROBINS-I tool. The research identified 1614 potential titles, of which 23 studies met the eligibility criteria and were included. These studies evaluated a total of 4325 cancer patients undergoing cisplatin treatment, of whom 2091 used hydration, 1878 used mannitol, 181 furosemide and 175 used other methods (magnesium, acetazolamide, mannitol + furosemide or mannitol + magnesium) to prevent nephrotoxicity by cisplatin. The data suggest a superiority in the use of furosemide when compared to mannitol (risk ratio (RR 0.53; 95% CI 0.17 to 1.62; two RCTs; 66 patients; evidence of moderate certainty) and a superiority of mannitol when compared to hydration with saline solution (risk ratio (RR 0,87; IC 95% 0,70 a 1,07; four RCTs; 1054 patients; low evidence of certainty). Regarding the methodological assessment of the studies, most presented a moderate risk of bias. The high heterogeneity of the studies did not allow for a meta-analysis. The evidence of moderate certainty available suggests that there is little difference in the results of the prevention of nephrotoxicity between mannitol and furosemide. Mannitol can reduce the severity of renal toxicity caused by cisplatin, especially in patients who used higher doses of cisplatin. The data presented support that the use of mannitol should be carefully evaluated and the risk-benefit weighed, since the data available in the literature ture are limited and additional validation is required Mestrado Ciências Farmacêuticas - Insumos Farmacêuticos Naturais, Biotecnológicos e Sintéticos Mestra em Ciências

Orientador: Patricia Moriel Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A cisplatina é utilizada para tratamento de diversos tumores sólidos, incluindo tumores de cabeça e pescoço. Seu uso é limitado devido suas toxidades, dentre as quais se destaca a nefrotoxicidade, causada principalmente por estresse oxidativo. O objetivo deste estudo foi avaliar microRNAs (miRNAs) e biomoléculas oxidadas como possíveis biomarcadores de nefrotoxicidade induzida por cisplatina. Foram coletadas amostras de sangue e urina de 81 pacientes com câncer de cabeça e pescoço. As amostras de sangue foram coletadas antes (basal) e após 5 (D5) e 20 dias (D20) da administração de cisplatina (80-100 mg/m2), enquanto as amostras de urina foram coletadas no basal e após 2 (D2) e 5 (D5) dias. As toxicidades foram classificadas em graus de acordo com Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0. Os biomarcadores de estresse oxidativo plasmático, malondialdeído (MDA) e proteínas carboniladas, e urinário, 8-isoprostano, foram mensurados nos tempos basal e D5. MiRNAs foram extraídos de plasma e urina coletados no D5 de 6 pacientes com nefrotoxicidade e de 6 pacientes sem nefrotoxicidade, os quais constituíram o grupo com e sem nefrotoxicidade, respectivamente... O resumo poderá ser visualizado no texto completo da tese digital Abstract: Cisplatin is used to treat a variety of tumors, including head and neck tumors. Its use is limited due to its toxities, mainly nephrotoxicity, which is caused by oxidative stress. The aim of this study was to evaluate microRNAs (miRNAs) and oxidized biomolecules as possible biomarkers of cisplatin-induced nephrotoxicity. Blood samples were collected from 81 head and neck cancer patients before (baseline) and after 5 (D5) and 20 (D20) days following cisplatin administration (80-100 mg/m2) for toxicity assessment, which were classified into grades according to Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0. The plasmatic oxidative stress biomarkers, malondialdehyde (MDA) and carbonylated proteins, and urinary oxidative stress biomarker, 8-isoprostane, were measured at baseline and D5. MiRNAs were extracted from plasma and urine collected at D5 from 6 patients with and 6 patients without nephrotoxicity, constituing the nephrotoxicity and no nephrotoxicity groups, respectively... The abstract is available with the full electronic document Doutorado Pesquisa Clínica Doutora em Ciências CAPES 001 FAPESP 2017/02338-0; 2017/11329-4, ; 2018/04491-2

Orientadores: Patricia Moriel; Maria Letícia Cintra Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Nos últimos anos a utilização da polimixina B no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-negativas apresentou considerável crescimento apesar de sua elevada e já conhecida toxicidade. Nefrotoxicidade e neurotoxicidade são reações adversas frequentemente associadas a este fármaco atualmente utilizado como um dos últimos recursos para o manejo de cepas multirresistentes que já não respondem aos demais tratamentos antimicrobianos disponíveis na prática clínica. Com a maior frequência no uso da polimixina B, uma nova reação adversa denominada como hiperpigmentação cutânea (HC) passou a ser observada dentre os pacientes em tratamento intravenoso com o antimicrobiano, e desta forma, associada a ele. Apesar do número crescente de relatos de pacientes acometidos pela reação pigmentar, pouco ainda é conhecido sobre a sua etiopatogenia, seus fatores associados e a existência de possível tratamento. Neste sentido, o presente trabalho objetivou avaliar duas reações adversas associadas ao uso intravenoso da polimixina B (HC e nefrotoxicidade), no sentido de conhecer sua incidência e o mecanismo de ação pelo qual se manifestam, além de verificar se há correlação entre os dois desfechos clínicos. Trata-se de um estudo prospectivo realizado no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas com o acompanhamento contínuo de pacientes em tratamento intravenoso com polimixina B. O impacto da utilização do fármaco na função renal foi avaliado por meio da taxa de filtração glomerular calculada em função da concentração sérica de creatinina. Já a hiperpigmentação cutânea foi avaliada por meio de escala colorimétrica, registros fotográficos, análises dermatoscópicas, histológicas e imunoistoquímicas. Os achados de tais análises suportam a HC como sendo um processo inflamatório com subsequente ativação dos melanócitos decorrente do uso intravenoso da polimixina B. A reação pigmentar foi observada em 8,0% dos pacientes estudados e se manifesta logo nos primeiros dias de tratamento com maior incidência em pacientes melanodérmicos (p=0,0002). Outros fatores como incidência de luz, interações medicamentosas, sítio de infecção, microrganismo tratado, doenças de base, sexo e idade não exercem influência sobre o desenvolvimento da reação. A nefrotoxicidade foi registrada em 40,5% da população e não parece estar associada com a HC. Outros desfechos clínicos do tratamento com a polimixina B também foram registrados. Importantes avanços foram obtidos com o presente estudo no sentido de quantificar, avaliar e divulgar os aspectos que tangem o desenvolvimento da HC. Desta forma, suportado por análises histopatológicas, o provável mecanismo pelo qual a HC se manifesta foi então proposto e poderá auxiliar não só no tratamento da reação pigmentar, mas também na sua prevenção Abstract: In recent years, the use of polymyxin B for the treatment of infections caused by Gram-negative bacteria has shown considerable growth despite its high and already known toxicity. Nephrotoxicity and neurotoxicity are frequent adverse reactions associated with this drug currently used as one of the last resources for the management of multidrug-resistant strains that no longer respond to other antimicrobial treatments available in clinical practice. Thus, with the increased frequency of use of polymyxin B, a new adverse reaction called skin hyperpigmentation (SH) has been observed among patients with antimicrobial intravenous treatment, and thus associated with it. Despite the increasing number of reports of patients affected by the pigmentary reaction, little is known about its aetiology, its associated factors, its aetiology, and the possibility of treatment. In this sense, the present study aimed to evaluate the adverse reactions associated with the intravenous use of polymyxin B (SH and nephrotoxicity) in order to gain knowledge regarding its incidence, aetiopathogeny and mechanism by which the SH manifested itself, in addition to verifying if there is a correlation between the two outcomes. This prospective study was carried out at the Hospital de Clínicas of the State University of Campinas with continuous follow-up of patients undergoing intravenous treatment with polymyxin B. The impact of drug use on renal function was assessed by calculating glomerular filtration rate through the measurement of daily serum creatinine concentrations. SH was evaluated by colourimetric scale, photographic records, dermatoscopic, histological and immunohistochemical analyzes. Findings obtained from such analyzes support SH as an inflammatory process with subsequent activation of melanocytes due to the intravenous use of polymyxin B. SH was observed in 8.0% of the study population with an onset on the first days of treatment with greater incidence in melanodermic patients (p=0,0002).. Other factors such as light incidence, drug-drug interactions, site of infection, microorganism involved, underlying diseases, sex and age did not influence the SH development. Nephrotoxicity was found in 40.5% of the population and does not appear to be associated with SH. Other clinical outcomes of treatment with polymyxin B have also been reported. Significant advances have been obtained with the present study in the sense of quantifying, evaluating and disseminating the aspects linked to SH development. Thus, supported by histopathological analysis, the probable mechanism by which the SH manifests itself was then proposed and could help not only the on the treatment of the pigmentation reaction but also on its prevention Doutorado Pesquisa Clínica Doutora em Ciências Médicas CAPES 01-P-3368/2017