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L’obésité est aujourd’hui considérée comme un problème de santé majeure, promu au rang d’épidémie mondiale. Les prédictions de prévalence de l’obésité infantile sont encore plus qu’inquiétantes, rendant la découverte des facteurs étiologiques et mécanistiques essentielle à la mise sur pied de stratégies préventives et curatives. Bien que la sédentarité et l’alimentation, deux facteurs obésogènes, aient longtemps été nommées principales responsables de l’apparition de ce désordre métabolique, il est aujourd’hui estimé que la santé maternelle pourrait agir à titre de contributeur substantiel. L’exposition foetale à l’hyperglycémie maternelle en cours de grossesse compliquée par un diabète gestationnel est désormais acceptée comme un facteur de risque d’obésité infantile, mais les mécanismes moléculaires sous-jacents doivent encore être identifiés. La méthylation de l’ADN, une modification épigénétique permettant de réguler l’expression génique, pourrait être impliquée dans la programmation foetale de l’obésité infantile en réponse à une exposition à l’hyperglycémie maternelle. Le but de cette thèse est donc d’identifier les déterminants épigénétiques impliqués dans la programmation foetale de l’obésité infantile reliée au DG. Par conséquent, on a montré que que des approches par gènes candidats et panépigénomiques ont été réalisées. En premier lieu, des différences de méthylation dans les gènes candidats de la lipoprotéine lipase et de la leptine sont associées à l’adiposité dans l’enfance. Ces changements de méthylation de l’ADN pourraient être induits par des expositions à l’hyperglycémie maternelle durant la grossesse. En second lieu, le méthylome placentaire a été analysé à l’aide de micropuces de méthylation de l’ADN chez les 259 participants de la cohorte Gen3G. Ces analyses ont permis d’identifier des sites de méthylation de l’ADN et des régions génomiques différentiellement méthylées associées à l’adiposité dans l’enfance. Les niveaux de méthylation de l’ADN d, Obesity is now considered an overwhelming health problem, particularly since it has been promoted to the stage of a global epidemic, with increasing prevalence in all age groups. Predictions of childhood obesity prevalence rates are more than worrying, making the discovery of causal etiological and mechanistic factors essential to developing preventive and curative strategies. Although sedentary lifestyle and obesogenic diet have long been identified as the main causes of this metabolic disorder, it is now known that maternal health could act as a substantial contributor. Foetal exposure to maternal hyperglycemia during pregnancy complicated by gestational diabetes mellitus is now recognized as a risk factor for childhood obesity, but the underlying molecular mechanisms are yet to be identified. DNA methylation, an epigenetic modification known to regulate gene expression, may be involved in the foetal programming of childhood obesity in response to exposure to maternal hyperglycemia. The aim of this thesis was therefore to identify the epigenetic determinants involved in the foetal programming of childhood obesity in response to gestational diabetes. Accordingly, candidate gene and panepigenomic approaches have been carried out. First, placental epimutations with functional impacts in the candidate lipoprotein lipase and leptin genes have been associated with adiposity in childhood. These DNA methylation differences could be induced by early exposures to abnormal maternal blood glucose levels during pregnancy and these results were confirmed by mediation analyses in these two separate studies. Second, placental methyloma was analyzed for 259 participants in the Gen3G cohort. These analyses identified childhood adiposity-associated epimutations for 2 CpG, with confirmed results in an independent cohort (n=187). DNA methylation of these epimutations has also been associated with the transcriptional activity of the FAM3C and TFAP2E genes, potential actors in

L’asthme est une maladie respiratoire chronique comportant une composante inflammatoire et un remodelage des voies respiratoires. À l’heure actuelle, plusieurs efforts ont été réalisés dans le but d’identifier les gènes associés à l’asthme et susceptibles d’augmenter le risque de développer la maladie ou d’accroître la symptomatologie. Il demeure toutefois important d’intégrer l’environnement pour mieux comprendre comment ces facteurs extrinsèques interagissent et régulent l’expression des gènes associés à l’asthme. L’objectif de ce projet était d’évaluer la méthylation de gènes impliqués dans le mécanisme d’inflammation des voies respiratoires dans le but de déterminer si les modifications épigénétiques pouvaient réguler, du moins en partie, l’expression de ces gènes. Ces gènes ont été choisis sur la base de leur association avec l’asthme et/ou sur la base d’une différence d’expression comparativement aux individus sans asthme ni allergie dans la collection familiale d’asthme allergique du Saguenay–Lac-Saint-Jean. Les résultats ont démontré que le gène du récepteur de type 2 de l’interleukine (IL) 1 (IL1R2), récepteur leurre de l’IL-1, et l’IL-33 (IL33) ont une signature de méthylation spécifique à l’asthme. Le mécanisme de méthylation régule à la hausse l’expression de ces gènes impliqués dans le processus inflammatoire, dans un contexte d’asthme allergique. Considérant la réversibilité de la méthylation de l’ADN, la signature épigénétique de ces gènes constitue donc une cible thérapeutique potentielle. En effet, il serait possible de contrer l’effet pro-inflammatoire d’IL-33 dans les poumons en augmentant la méthylation de ce ligand, et ainsi diminuer ses fonctions dans la réponse immune innée et adaptative dans un contexte d’asthme. En ce qui concerne IL1 et IL1R2, il serait envisageable de bloquer la formation de ce complexe en régulant la méthylation du ligand pour limiter sa contribution à l’inflammation.

Interleukin 1 and its receptors are associated with allergic diseases such as asthma. In the present study, we measured DNA methylation at the IL1R1 and IL1R2 gene loci and assessed for associations with asthma-related phenotypes and gene expressions. We found that asthmatic and atopic individuals have higher IL1R2 promoter DNA methylation than control subjects. Additionally, we observed a negative correlation between DNA methylation at the IL1R2 promoter and IL1R2 mRNA expression. These results suggest for the first time that IL1R2 promoter DNA methylation is associated with its gene repression in allergic diseases such as asthma.

La présente thèse s'inscrit dans la foulée des travaux de modélisation sur le fleuve Saint- Laurent, initiés à l'INRS Eau Terre Environnement par Michel Leclerc et Yves Secretan, en partenariat avec Environnement Canada, ainsi qu'avec le Ministère des Ressources naturelles et de la Faune. En 2001, le fleuve Saint-Laurent a connu l'une des plus grandes mortalités massives de son histoire lorsque plus de 25 000 carcasses de carpe ont été retrouvées sur des centaines de kilomètres entre les régions de Montréal et Québec. Après avoir examiné plusieurs causes potentielles, les températures très élevées de l'eau furent rapidement identifiées comme un important élément déclencheur de la mortalité. Les analyses fréquentielles réalisées dans cette thèse révélèrent qu'en 2001, les températures de l'air étaient effectivement anormalement élevées, avec une période de retour d'environ 20 ans, les températures de l'eau étaient aussi très élevées avec une récurrence d'environ 50 ans et les niveaux d'eau du fleuve étaient très bas, avec une période de retour de 70 ans. Le Saint-Laurent a donc effectivement connu des extrêmes hydroclimatiques en 2001. Dans le cadre d'un projet connexe, des analyses de stress génique et de performance du système immunitaire furent réalisées en laboratoire afin de déterminer comment la température de l'eau pouvait causer la mort de carpes, pourtant réputées pour tolérer des conditions extrêmes (température de l'eau élevée, faible concentration en oxygène, turbidité, etc.). Les résultats montrèrent que la capacité de phagocytose diminuait de plus de 70% lorsque les individus étaient soumis à une hausse constante de température de l'eau avec un taux de 1.0°C/jour jusqu'à l'atteinte de 34,80°C. La température semble donc avoir joué un rôle dans la mortalité massive d'une part, en atteignant la limite létale de la carpe et d'autre part, en diminuant les capacités du système immunitaire à se défendre contre les différents pathogènes présents dans le milieu

Le Nicaragua est le deuxième pays le plus pauvre des Amériques, incluant les Antilles. Malgré ses immenses ressources en eaux naturelles, plus de 1 300 000 nicaraguayens n’ont aujourd’hui toujours pas accès à une eau potable de qualité. Les habitants de deux communautés agricoles, Charco Muerto et Aguas Agrias, font face à cette problématique. Charco Muerto est située aux abords du lac Nicaragua. Les habitants y consomment l’eau du lac après filtration à travers des filtres en sable ou en terre cuite. Le lac Nicaragua est cependant exposé à un ensemble de contaminants microbiologiques, organiques et inorganiques notamment en raison du déversement d’eaux municipales et industrielles non traitées, et des résidus chimiques et biologiques de l’agriculture fortement présente sur le pourtour du lac. Ainsi, pour la consommation humaine, la qualité des eaux de ce lac est possiblement pauvre. De ce fait, les habitants de Charco Muerto sont concernés par la qualité de l’eau qu’ils consomment et s’interrogent particulièrement sur l’efficacité de leur traitement par filtration. Les habitants d’Aguas Agrias disposent quant à eux d’un système de distribution d’eau potable partagé avec un autre village. Cependant, des querelles entre ces deux villages occasionnent trop fréquemment des périodes plus ou moins prolongées de coupures d’approvisionnement en eau. Durant celles-ci, les habitants sont contraints d’aller s’approvisionner à la source d’origine souterraine possédée par le village, située à une distance de marche épuisante. Ainsi, ils désirent installer un système de pompage de cette source pour approvisionner leurs maisons et devenir indépendants de l’autre village. Les habitants filtrent leur eau de consommation avec des pots en terre cuite avant de la consommer. La question de la qualité des deux sources d’eau pour la consommation subsiste. Étudiants de l’Institut national de la recherche scientifique – Eau Terre Environnement de Québec (Canada), nous nous sommes portés vo

L'approfondissement des connaissances entre les interactions milieux humides - fluctuations des niveaux d'eau - rats musqués a été le principal objectif de ce mémoire. Le rat musqué est le seul herbivore d'importance qui fréquente les milieux humides en Amérique du Nord. Ce mammifère semi-aquatique peut s'adapter à des habitats variés et il utilise la végétation émergente tant pour son alimentation que pour la construction de diverses structures d'habitation. La quenouille (Typha spp.) a été identifiée à plusieurs reprises comme une espèce de choix. Des densités plus élevées de rats musqués, de même que de huttes, ont été observées dans les milieux humides où pousse une forte densité de cette plante prisée. Par conséquent, il est possible que rat musqué puisse influencer la composition végétale des milieux humides de par ses activités. Il est aussi sensible aux fluctuations de niveaux d'eau, surtout si celles-ci surviennent durant l'hiver, qui est une période critique pour la survie de l'espèce. À la hausse ou à la baisse, des fluctuations hivernales du niveau d'eau pourront affecter la survie de l'espèce en restreignant l'utilisation des huttes et des sites d'alimentation, et en forçant l'exposition du rat musqué à la prédation. Dans un premier temps, un modèle d'utilisation des huttes de rats musqués pour évaluer leur survie a été développé dans le cadre de la révision du plan de régularisation des débits du fleuve Saint-Laurent et du lac Ontario commandée par la Commission Mixte Internationale (CMI). Ce modèle repose sur la possibilité d'utiliser les huttes à travers divers scénarios de fluctuations du niveau d'eau. Le modèle a été élaboré à partir d'un IQH 2D développé spécifiquement pour les huttes de rats musqués et cet IQH utilise les modèles 2D de Typha angustifolia et de profondeur d'eau comme variables. Cela permet d'estimer le nombre de huttes sur une superficie donnée. Les données modélisées ont ensuite été intégrées dans une matrice qui permet de calcul

L'utilisation de Streptomyces bvidans, pour rexpression de gènes hétérologues, est de plus en plus fréquente. Il représente un excellent hôte, puisqu'il s'agit d'un microorganisme bien connu, non pathogène pour l'homme et avec une capacité limitée à dégrader l'ADN hétérologue. Il est un candidat de choix pour la production de protéines fonctionnelles de A{vcobacterium tuberculosis, en raison que le contenu génomique en guanine et en cytosine (G+C) des mycobactéries (- 65 %) est similaire à celui de S. lividans (- 74%). Cette étude a pour but de valider cette hypothèse, en plus de permettre la purification et la caractérisation des protéines sélectionnées et de fonction inconnue. Les travaux portent, plus précisément, sur les gènes de la famille PE­ PGRS (PE pour les motifs proline-acide glutamique trouvés près de l'extrémité N­ tenninale des protéines, PGRS pour "Polymorphie Guanine c_vtosine Repetitive Sequences"). Cette famille, unique à quelques mycobactéries pathogènes, comporte 61 gènes dispersés sur le chromosome codant pour des protéines de fonction inconnue. Plusieurs spéculations existent quant aux rôles de ces protéines; entre autres, elles auraient une implication dans la capacité de M tuberculosis à se répliquer dans un macrophage et à y persister. Les facteurs de persistance sont de bonnes cibles thérapeutiques visant la mort de la bactérie, ce qui est de plus en plus difficile présentement, malgré les assauts du système immunitaire de l'hôte et les antibiotiques disponibles. Ainsi, l'étude des protéines encodées par les gènes de la famille PE-PGRS est une avenue intéressante et ce, non seulement pour le développement de nouvelles drogues, mais aussi pour l'amélioration des outils diagnostiques.