Étude des déterminants de l’obésité infantile : rôle de l'épigénétique dans la programmation fœtale de l’adiposité

L’obésité est aujourd’hui considérée comme un problème de santé majeure, promu au rang d’épidémie mondiale. Les prédictions de prévalence de l’obésité infantile sont encore plus qu’inquiétantes, rendant la découverte des facteurs étiologiques et mécanistiques essentielle à la mise sur pied de stratégies préventives et curatives. Bien que la sédentarité et l’alimentation, deux facteurs obésogènes, aient longtemps été nommées principales responsables de l’apparition de ce désordre métabolique, il est aujourd’hui estimé que la santé maternelle pourrait agir à titre de contributeur substantiel. L’exposition foetale à l’hyperglycémie maternelle en cours de grossesse compliquée par un diabète gestationnel est désormais acceptée comme un facteur de risque d’obésité infantile, mais les mécanismes moléculaires sous-jacents doivent encore être identifiés. La méthylation de l’ADN, une modification épigénétique permettant de réguler l’expression génique, pourrait être impliquée dans la programmation foetale de l’obésité infantile en réponse à une exposition à l’hyperglycémie maternelle. Le but de cette thèse est donc d’identifier les déterminants épigénétiques impliqués dans la programmation foetale de l’obésité infantile reliée au DG. Par conséquent, on a montré que que des approches par gènes candidats et panépigénomiques ont été réalisées. En premier lieu, des différences de méthylation dans les gènes candidats de la lipoprotéine lipase et de la leptine sont associées à l’adiposité dans l’enfance. Ces changements de méthylation de l’ADN pourraient être induits par des expositions à l’hyperglycémie maternelle durant la grossesse. En second lieu, le méthylome placentaire a été analysé à l’aide de micropuces de méthylation de l’ADN chez les 259 participants de la cohorte Gen3G. Ces analyses ont permis d’identifier des sites de méthylation de l’ADN et des régions génomiques différentiellement méthylées associées à l’adiposité dans l’enfance. Les niveaux de méthylation de l’ADN d
Obesity is now considered an overwhelming health problem, particularly since it has been promoted to the stage of a global epidemic, with increasing prevalence in all age groups. Predictions of childhood obesity prevalence rates are more than worrying, making the discovery of causal etiological and mechanistic factors essential to developing preventive and curative strategies. Although sedentary lifestyle and obesogenic diet have long been identified as the main causes of this metabolic disorder, it is now known that maternal health could act as a substantial contributor. Foetal exposure to maternal hyperglycemia during pregnancy complicated by gestational diabetes mellitus is now recognized as a risk factor for childhood obesity, but the underlying molecular mechanisms are yet to be identified. DNA methylation, an epigenetic modification known to regulate gene expression, may be involved in the foetal programming of childhood obesity in response to exposure to maternal hyperglycemia. The aim of this thesis was therefore to identify the epigenetic determinants involved in the foetal programming of childhood obesity in response to gestational diabetes. Accordingly, candidate gene and panepigenomic approaches have been carried out. First, placental epimutations with functional impacts in the candidate lipoprotein lipase and leptin genes have been associated with adiposity in childhood. These DNA methylation differences could be induced by early exposures to abnormal maternal blood glucose levels during pregnancy and these results were confirmed by mediation analyses in these two separate studies. Second, placental methyloma was analyzed for 259 participants in the Gen3G cohort. These analyses identified childhood adiposity-associated epimutations for 2 CpG, with confirmed results in an independent cohort (n=187). DNA methylation of these epimutations has also been associated with the transcriptional activity of the FAM3C and TFAP2E genes, potential actors in