Search

The tumor suppressor gene p53 is a transcription factor that mediates cell cycle arrest, apoptosis and differentiation. p53 mediated differentiation of leukemic cells depends on the transcriptional activity of p53 but so far no obvious differentiation inducing target gene has been identified. Using a cDNA microarray analysis, I identified TRIM22/Staf50 as a novel direct target gene to p53. The function of TRIM22 is largely unknown apart from being an interferon inducible protein and its involvement in inhibiting virus infection. TRIM22 belongs to the family of TRIM proteins (RBCC proteins) consisting of a RING finger, a B-box, a coiled-coil and a variable C-terminal. The TRIM proteins have been shown to be involved in cellular processes like virus infection, ubiquitination, differentiation and apoptosis. I have found that overexpression of TRIM22 increases cell death and co-localizes with the tumor suppressor PML. Interestingly, PML is also interferon inducible, a member of the TRIM family (TRIM19) and involved in functions like apoptosis and viral defense. Furthermore I found that TRIM22 have a role in hematopoietic differentiation and in T lymphocyte activation. Given that TRIM22 mediates cell death and has a role in differentiation and viral defense, I suggest that TRIM22 could be the link between p53 tumor suppression pathways and interferon response pathways. However, further experiments are necessary to reveal the mechanisms of TRIM22 in order to connect these two pathways. Skulle p53-målgenen TRIM22 kunna skydda mot cancer uppkomst? Frisk blodbildning En frisk vuxen människa har mellan fyra och sex liter blod, beroende på individens kroppsstorlek. Blodet produceras i benmärgen som finns i skelettbenen. Varje sekund bildas normalt i benmärgen tre till fyra miljoner blodkroppar från våra stamceller. Blodkropparna är specialiserade celler som har olika funktion. De röda blodkropparna (erytrocyterna) sköter syretransporten, medan blodplättarna (trombocyterna) förhindrar blödning. Det finns flera olika typer av vita blodkroppar (leukocyter); granulocyter, monocyter, makrofager och lymfocyter. De har alla olika funktion, storlek och form, men alla är en del av kroppens immunförsvar, som försvrar oss bland annat mot virus och bakterier. Halten av olika typer av vita blodkroppar kan mätas i ett blodprov för att t.ex. se om tecken på en inflammatorisk process finns. Vanligen har man en relativt konstant fördelning av de olika blodkropparna. Leukemi (blodcancer) Leukemi är samlingsnamnet för en rad olika cancertyper i blodet som innebär att de vita blodkropparna förändrats och förökar sig okontrollerat i benmärgen och blodet. Det är framförallt brist på normalt fungerande blodkroppar som ger de symptom som förknippas med de olika typerna av leukemi. Orsakerna är inte helt kända men ärftlighet spelar viss roll. Det finns olika former av leukemi. På senare år har utsikterna till bot ökat kraftigt och en utav behandlingsformerna som ibland används är interferon. Interferon produceras naturligt i kroppen som ett försvar mot infektioner och cancerceller. Cancerceller är olika känsliga för interferon och genom att behandla med interferon (vanligtvis i kombination med andra läkemedel) kan goda resultat uppnås. Tyvärr så som med många andra behandlingar av cancer kan biverkningar fås med bland annat influensaliknade symptom, t.ex. feber, muskelvärk, men även depressioner. Interferon-inducibla gener Interferon-inducibla geners uttryck regleras av interferon nivåerna. Generna är mallar för proteiner, vilkas funktion är att utföra olika uppgifter i cellen och de interferon-inducibla generna ger på så sätt upphov till interferon-inducibla proteiner. Dessa proteiner kan ha till uppgift att förhindra celldelning eller ge programmerad celldöd. TRIM familjen består av en grupp proteiner som induceras av interferon. Deras generella arbetsuppgift är att identifiera olika plaster i cellen där de sedan utför sina sysslor, t.ex. orsaka programmerad celldöd eller förhindra celldelning. Till denna familj hör bl.a. TRIM22. Cancerskyddande gener Cancerskyddande gener (tumörsuppressor gener) är viktiga för att förhindra uppkomsten av cancer. Om de cancerskyddande proteinerna förstörs eller förloras t.ex. vid skada eller arv så ökar risken för olika cancerformer, inklusive leukemi. Cancerskyddande proteinernas uppgift är att förhindra cancerutvecklingen, vilket kan ske genom att antingen förhindra cancercellen att dela sig eller genom att skicka signaler till cellen att begå programmerad celldöd (apoptos). Möjligen skulle även vissa cancerskyddande proteiner kunna vara involverade i specialiseringen av celler (differentiering). p53 är en tumörsuppressor gen som skyddar mot uppkomsten av cancer och den gen som oftast är defekt i tumörceller, t.ex. vid leukemi. p53 skickar ut order till specifika målgener som utför ovan nämnda uppgifter. I dagsläget känner man inte till alla målgener. Syftet med avhandlingen Målet med avhandlingen har varit att försöka att identifiera nya målgener till p53 och försöka kartlägga cellulära och molekylära mekanismer för dessa. Detta skulle bidra till ökad kunskap om cancer celler, hur dessa kan styras och göras ofarliga. Resultat Jag har identifierat en tidigare okänd målgen till p53 som kallas TRIM22 (även kallad Staf50). I artikel I beskrivs identifieringsprocessen och fastställandet att TRIM22 står under direkt kontroll av p53. Tillsammans med resultaten från artikel IV har det visat sig att TRIM22 ger ökad celldöd, oberoende om p53 finns närvarande eller inte. TRIM22 uttrycket i olika blodceller kartlades i artikel II, som visade att TRIM22 uttrycket överlag var lågt i de olika cellerna. I de röda blodkroppar var TRIM22 uttrycket inte ens detekterbart, vilket skulle kunna innebära att TRIM22 uttrycket måste förbli lågt annars så kan inte cellerna överleva. I artikel III fortsatte kartläggningen av TRIM22 uttrycket i blodets celler, men i T cellerna som ingår i vårt immunförsvar. Här visade sig TRIM22 ha en koppling till T cells aktivering, vilket skulle innebära att TRIM22 skulle kunna ha en roll i immunförsvaret. I det sista arbetet gavs det även bevis på att TRIM22 befinner sig på samma plats i cellen som en annan medlem från samma familj som TRIM22 tillhör, TRIM19 (PML). Detta skulle kunna ge en uppfattning om vilka uppgifter TRIM22 har, då dess funktion till stor del är okänd. Betydelse Projektets relevans består i att bidra med ny kunskap om de molekylära mekanismerna genom vilka leukemicellerna uppvisar blockerad utmognad och ökad överlevnad. Det har visat sig att denna samlade kunskapen genom åren har lett till utvecklandet av flertalet nya läkemedel mot leukemi och cancer.