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Ein Pes planovalgus kann bei Kindern aus diversen Ursachen heraus auftreten. Die subtalare Arthrorise ist eine etablierte operative Option bei idiopathischem Pes planovalgus. Diese Arbeit untersucht, ob sie auch bei neurogenem Pes planovalgus zufriedenstellende Ergebnisse liefern kann. In der neurogenen Gruppe zeigten sich Verbesserungen der Fußstellung ohne signifikante Unterschiede zur idiopathischen Kontrollgruppe. Sie kann somit eine Therapieoption bei neurogenem Pes planovalgus darstellen., Flatfeet can occur in children from diverse causes and can lead to problems. Subtalar arthroereisis is an established surgical option for idiopathic flatfeet. This work investigates whether it can also provide satisfactory results in neurogenic flatfeet. The neurogenic group showed improvements in foot alignment, but there were no differences in comparison to the idiopathic control group. Thus, subtalar arthroereisis may be a treatment option for neurogenic flatfeet.

Indocyanin-Grün (ICG) ist ein Fluoreszenzfarbstoff, der im NIR-Bereich absorbiert und emittiert, für den Patienten kaum toxisch ist und fast ausschließlich biliär ausgeschieden wird. Es wird für die intraoperative Echtzeit-Bildgebung verwendet und hat verschiedene Einsatzbereiche und Applikationsmethoden. In den durchgeführten Tierversuche zeigte sich, dass ICG bei der Bestimmung von onkologischen Resektionsgrenzen und der Bewertung von rein venösen Lappentransplantaten hilfreich sein kann., Indocyanine green (ICG) is a fluorescent dye that absorbs and emits in the NIR range, is hardly toxic to the patient, and is excreted almost exclusively biliary. It is used for real-time intraoperative imaging and has various applications and methods of application. In the animal studies performed, ICG was shown to be useful in determining oncologic resection margins and evaluating pure venous flap grafts.

The advancements made in drug-eluting stent technology has reformed the standards of treatment of coronary artery disease. However, despite these improvements, stent failure in form of stent thrombosis or in-stent restenosis persists. In this regard, longer-term clinical data along with insights from intravascular imaging modalities and pharmacotherapy may allow the identification of predisposing factors more clearly., Die Fortschritte in der Technologie der medikamentenfreisetzenden Stents haben die Grundsätze für die Behandlung der koronaren Herzkrankheit reformiert. Trotz dieser Verbesserungen kommt es jedoch immer wieder zum Stentversagen in Form von einer Stentthrombose oder In-Stent-Restenose. In diesem Zusammenhang könnten längerfristige klinische Daten zusammen mit den Erkenntnissen aus der intravaskulären Bildgebung und der Pharmakotherapie eine genauere Identifizierung der prädisponierenden Faktoren ermöglichen.

Multiple Sclerosis (MS) is a neurological auto-immune disorder. Gadolinium agents, often used to identify inflammatory active lesions, have potential toxic effects. Our goal was to develop a lesion-level deep learning approach to predict lesion enhancement in non-enhanced MRI scans. A convolutional neural network was trained and tested on independent data sets. Statistical analysis of the results revealed that our approach is effective in predicting enhancing lesions from non-enhanced MRI images in MS patients on a lesion-level., Multiple Sklerose (MS) ist eine neurologische Autoimmunerkrankung. Gadolinium-Wirkstoffe, die häufig zur Erkennung aktiver Läsionen eingesetzt werden, haben möglicherweise Nebenwirkungen. Unser Ziel war die Entwicklung eines Deep Learning-Ansatzes als Alternative. Ein „convolutional neural network“ wurde anhand von unabhängigen Datensätzen trainiert und getestet. Die statistische Analyse der Ergebnisse zeigte, dass unser Ansatz bei der Vorhersage von anreichernden Läsionen auf nicht-anreichernden MRT-Bildern von MS-Patienten wirksam ist.

Rab31 ist am intrazellulären Transport beteiligt. Eine erhöhte rab31 mRNA Expression im Tumor ist mit einer schlechten Prognose von Brustkrebspatientinnen assoziiert. In dieser Arbeit wurden polyklonale Antikörper (pAbs) gegen rekombinantes humanes rab31 hergestellt, affinitätsgereinigt und umfangreich getestet. Diese hoch-affinen, spezifischen pAbs sind exzellente Tools zur Untersuchung der rab31 Expression auf Proteinebene und unterstützen die Aufklärung der tumorbiologischen Rolle von rab31., Rab31 is involved in the intracellular transport. Increased rab31 mRNA expression in tumor tissue is associated with poor prognosis of breast cancer patients. In this thesis, polyclonal antibodies (pAbs) directed to recombinant human rab31 were generated, affinity-purified and extensively tested. These high-affinity, specific pAbs are excellent tools to investigate rab31 expression on the protein level and support further investigation of the tumor-biological role of rab31.

Die sonographische Messung der Intima-Media-Dicke ist abhängig vom Messzeitpunkt im Herzzyklus, von der Messlokalisation und dem -winkel am Gefäß sowie vom Untersucher. Ziel der vorliegenden Studie war es ein halb- und ein vollautomatisch messendes Ultraschallgerät hinsichtlich dieser Messung zu vergleichen. Die Studie konnte zeigen, dass die Messresultate des halbautomatisch messenden Geräts um 0,05 ± 0,004 mm größer sind als die des vollautomatischen Geräts und dass die Messungen mit dem vollautomatisch messenden Ultraschallgerät deutlich reproduzierbarer sind., The ultrasonic measurement of the intima-media thickness depends on the time of measurement in cardiac cycle, the location and the angle on the vessel during measurement and the examiner. The aim of this study was to compare an ultrasound device for such measurements which works semi-automatically with a device which works fully automatically. The study has shown that measurements performed with the semi-automatic device measure by 0,05 ± 0,004 mm thicker than the fully automatic device and the measurements done with the fully automatic ultrasound device are more reproducible.

Radiation therapy is an essential component in the fight against cancer in 21st century. More than 40% of all patients with solid tumors are treated with radiation therapy. However, this treatment is also associated with undesirable late side effects, which have now been the subject of numerous studies. For example, when breast cancer patients are irradiated, part of the heart and lungs are in the field of the x-rays. Thus, the standard postoperative therapy for breast conservation treatment according to guidelines can lead to serious long-term side effects: The risk of developing ischemic cardiovascular diseases, such as myocardial infarction is significantly increased decades after radiotherapy. Therefore, the aim of this study was to investigate the pathomechanisms which cause late radiation damages in lung and heart endothelial cells (ECs) in a mouse model. Previously it has been shown that 5 - 20 weeks after irradiation of the heart with 8 Gy causes damages in ECs of the heart in mice. The goal of my study was to assess very late (20 - 50 weeks after radiotherapy) irradiation effects on primary ECs of the heart and lung of mice after in vivo irradiation. Therefore, the heart and one lung of the mice was irradiated with 8 and 16 Gy using the CT-image guided “Small Animal Research Radiation Platform” (SARRP), in vivo. At time intervals of 20, 30, 40 and 50 weeks after irradiation primary murine ECs from the heart and the irradiated as well as the unirradiated lung were extracted with the newly developed isolation method for primary ECs and analyzed phenotypically for different cell surface markers by flow cytometry. The tested cell surface markers for ECs could be assigned into 4 different groups: Markers of proliferation (Integrin ß3, VE-cadherin, Endoglin), progenitor cells (Mucosialin), inflammation (PECAM-1, HCAM, ICAM-1/2, VCAM-1) and lipid metabolism (CD36). The analysis showed a long-term upregulation of inflammatory markers on ECs of the irradiated heart, Die Strahlentherapie ist ein essenzieller Bestandteil bei der Bekämpfung von Tumoren in der Medizin des 21. Jahrhunderts. Sie ist aus der Praxis der Krebsbehandlung nicht mehr wegzudenken und führt bei vielen Patienten zu einer Tumorkontrolle. Mehr als 40% aller Patienten mit soliden Tumoren erhalten im Verlauf ihrer Tumorbehandlung eine Strahlentherapie. Allerdings treten nach einer Behandlung mit ionisierenden Strahlen auch unerwünschte Spätfolgen auf, mit denen sich mittlerweile zahlreiche Studien beschäftigen. So wird beispielsweise bei der Bestrahlung von Brustkrebspatientinnen (speziell bei Patientinnen mit linksseitigem Tumor) zumeist auch ein Teil des Herzens und der Lunge mitbestrahlt. Die leitliniengerechte postoperative Standardtherapie bei brusterhaltender Therapie kann somit zu gravierenden Spätfolgen führen: Das Risiko ischämische kardiovaskuläre Erkrankungen wie beispielsweise einen Herzinfarkt zu entwickeln, steigt 10 Jahre nach einer Strahlentherapie der Brust signifikant an. Ziel meiner Dissertation ist es daher, in einem Mausmodell die Pathomechanismen, die späten Strahlenschäden in Herz und Lungenendothelzellen verursachen zu erforschen. Es konnten bereits Veränderungen an Lungen und Herzendothelzellen von Mäusen 5 - 20 Wochen nach Bestrahlung des Herzens mit 8 Gy nachgewiesen werden. Für die Analyse der späten Strahlenschäden wurde in dieser Arbeit der Zeitraum von 20 – 50 Wochen nach Strahlenbehandlung ausgewählt. Hierfür wurde mit Hilfe einer "Small Animal Research Radiation Platform" (SARRP) ein CT angefertigt und basierend auf den Scans eine in vivo Bestrahlung des Herzens und eines Lungenflügels mit 8 oder 16 Gy durchgeführt. In Zeitabständen von 20, 30, 40 und 50 Wochen nach Bestrahlung wurden die primären Endothelzellen des Herzens sowie der bestrahlten sowie unbestrahlten Lunge mit einer neu entwickelten Isolationsmethode extrahiert. Die isolierten Endothelzellen wurden hinsichtlich unterschiedlicher Zelloberflächenmerkmale durchflusszyt

This is a cumulative dissertation comprising three original studies. Many BRCA mutation carriers elect to undergo intensive screening instead of prophylactic surgery to manage their cancer risk. The first two studies investigate lifestyle factors associated with breast cancer and cardiovascular risk in BRCA mutation carriers. The third study challenges the current approach to patient selection for managing women at high familial risk for breast cancer where no heritable mutation has been identified., Viele BRCA-Mutationsträgerinnen entscheiden sich für ein intensives Screening anstelle einer prophylaktischen Operation, um ihr Krebsrisiko zu kontrollieren. Die ersten beiden Studien untersuchen Lebensstilfaktoren, welche mit dem Brustkrebs- und dem kardiovaskulären Risiko von BRCA-Mutationsträgerinnen assoziiert sind. Die dritte Studie diskutiert das gegenwärtige Risikomanagement von Frauen mit hohem familiärem Brustkrebsrisiko, bei denen keine genetische Mutation zugrunde liegt.

The aggressive quasi-mesenchymal subtype of PDAC is characterized by overexpression of the “undruggable” oncogene MYC. By using unbiased drug screens and subsequent molecular analysis, two synthetic lethal partners for MYC were identified: The proteasome inhibitor Bortezomib and a PRMT5 inhibitor. In the future, targetable MYC-associated vulnerabilities in PDAC, the UPS and PRMTs, could be exploited to develop subtype-specific therapies., Der aggressive quasi-mesenchymale PDAC-Subtyp ist charakterisiert durch eine Überexpression des nicht angreifbaren Onkogens MYC. Mittels unvoreingenommener Medikamenten-Screens und folgender molekularer Analyse wurden zwei synthetisch letale MYC-Partner identifiziert: Der Proteasominhibitor Bortezomib und ein PRMT5-Inhibitor. Insgesamt könnten angreifbare MYC-assoziierte Vulnerabilitäten bei PDAC, wie das UPS und PRMTs, zukünftig in der Entwicklung Subtypen-spezifischer Therapieansätze nützen.

Accounting for 1-2% of congenital heart defects, functionally univentricular heart (UVH) is a rare but challenging cardiac condition that requires interdisciplinary expertise. Staged surgical palliation with separation of systemic and pulmonary circulations is the primary goal for patients with UVH. Even though results have improved, certain risk factors for adverse outcomes remain. The objective of this study is to analyze early and mid-term results after the bidirectional cavopulmonary shunt and to identify risk factors for mortality and failure to complete Fontan., Mit 1-2 % aller angeborenen Herzfehler ist das funktionell univentrikuläre Herz (UVH) eine seltene, aber herausfordernde kongenitale Erkrankung. Die stufenweise chirurgische Palliation mit der Trennung von System- und Pulmonalkreislauf ist das primäre Ziel für Patienten mit UVH. Die Absicht dieser Studie ist es, frühe und mittelfristige Ergebnisse nach dem bidirektionelen kavopulmonalen Shunt zu analysieren und Risikofaktoren für Mortalität und das Scheitern der Fontan-Komplettierung zu identifizieren.

The relationship between spontaneous and stimulus-evoked brain activity is insufficiently understood. I thus systematically modulated the cortical activity of mice, observed by calcium imaging, via different anesthetics at baseline and in response to natural and optogenetic stimuli. I evaluated different metrics to quantify the complexity of the resulting activation patterns and demonstrated that differentiated stimulus processing is correlated with complex background activity., Die Beziehung zwischen spontaner und durch einen Reiz ausgelöster Hirnaktivität ist nur unzureichend verstanden. Daher habe ich die kortikale Aktivität von Mäusen, die mit Hilfe der Kalzium-Bildgebung beobachtet wurde, systematisch durch verschiedene Anästhetika in Ruhe und als Reaktion auf natürliche und optogenetische Stimuli moduliert. Anschließend habe ich verschiedene Metriken ausgewertet, um die Komplexität der resultierenden Aktivierungsmuster zu quantifizieren, und gezeigt, dass eine differenzierte Reizverarbeitung mit einer komplexen Hintergrundaktivität korreliert ist.

Targeting inflammation in atherosclerosis with colchicine represents a novel therapeutical approach. The aim of this dissertation is to elucidate the biological basis of this beneficial effect. In this context, it was shown that colchicine treatment decreases vascular inflammation, and thus the progression of atherosclerosis, by reducing the uptake of inflammatory leukocytes into atherosclerotic plaques., Die anti-inflammatorische Therapie der Atherosklerose mit Colchicin repräsentiert eine neue Behandlungsstrategie. Das Ziel dieser Dissertation ist es, die biologischen Grundlagen dieses präventiven Effekts näher zu entschlüsseln. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Colchicin die vaskuläre Entzündung und damit das Fortschreiten der Atherosklerose abschwächt, insbesondere durch verminderte Aufnahme von entzündlichen Leukozyten in atherosklerotische Plaques.

We conducted a multi-omics study of SARS-CoV-2 and SARS-CoV and profiled their interactomes as well as their influence on host transcriptome, proteome, ubiquitinome and phosphoproteome. We further discovered both direct acting and host-directed antivirals that concomitantly inhibit both viral and host methyltransferases, which we demonstrate is required to efficiently suppress SARS-CoV-2 replication., Wir führten eine Multi-omics-Studie von SARS-CoV-2 und SARS-CoV durch und erstellten Profile ihrer Interaktome sowie ihres Einflusses auf das Transkriptom, Proteom, Ubiquitinom und Phosphoproteom des Wirts. Darüber hinaus entdeckten wir sowohl direkt wirkende als auch auf wirtsgerichtete Virostatika, die gleichzeitig sowohl virale als auch Wirts-Methyltransferasen hemmen, was nachweislich erforderlich ist, um die Replikation von SARS-CoV-2 effizient zu unterdrücken.

Es erhielten 26 Patienten mit einer obstruktiven Schlafapnoe (OSA) eine manometrische Untersuchung zur Detektion der Obstruktionslevel entweder vor (9) oder nach (12) Implantation eines selektiven Hyperglossusstimulator (sHNS) oder zu beiden Zeitpunkten (5). Die Einteilung der Obstruktionslevel erfolgte in velare sowie infravelare Obstruktionen sowie multilevel Obstruktionen mit Anteilen in beiden Ebenen. Das Ziel der Dissertation ist es, das klinische Outcome der sHNS-Therapie mit den gemessenen Obstruktionslevel in Verbindung zu bringen., Twenty-six patients with obstructive sleep apnea (OSA) underwent manometric testing to detect obstruction levels either before (9) or after (12) implantation of a selective hyperglossal stimulator (sHNS) or at both time points (5). The classification of obstruction levels was into velar as well as infravelar obstructions and multilevel obstructions with portions in both levels. The aim of the dissertation is to relate the clinical outcome of sHNS therapy to the measured obstruction levels.

Transcription factors represent key nodes that drive a plethora of downstream cellular responses. In chronic inflammatory skin diseases (CISDs), different transcription factors have emerged as crucial players in the pathogenesis. In this study, we investigate CEBPB as a novel master transcription factor in keratinocytes and dissect its functional role in the skin. We reveal CEBPB as a control point for the pathogenic epithelial response in both Psoriasis and Lichen. Finally, our findings hold substantial promise for the use of CEBPB as new therapeutic target in skin inflammation., Transkriptionsfaktoren treiben eine Vielzahl von zellulären Reaktionen an. Bei chronisch entzündlichen Hauterkrankungen (CISDs) haben sich Transkriptionsfaktoren in der Pathogenese etabliert. In dieser Studie untersuchen wir CEBPB als neuer Master-Transkriptionsfaktor in Keratinozyten und seine funktionelle Rolle in der Haut. Wir schlagen CEBPB als regulatorischer Checkpoint für die pathogene Epithelreaktion in Psoriasis und im Lichen vor. Schließlich sind unsere Ergebnisse für die Verwendung von CEBPB als neues therapeutisches Ziel bei Hautentzündung vielversprechend.

The MAPT gene, encoding the microtubule-associated protein tau, is characterized by two allelic variants (H1 and H2) The more common haplotype H1/H1 is associated with an increased risk for several tauopathies, but also for the synucleinopathy Parkinson's disease (PD). The present study aimed to clarify whether the MAPT haplotype influences gene expression of tau and alpa-synuclein on mRNA and protein levels in postmortem brains of sporadic PD patients and controls. mRNA expression levels of several other MAPT haplotype-encoded genes were assessed., Das MAPT-Gen, das für das Mikrotubuli assoziierte Protein Tau kodiert, ist durch zwei Allelvarianten (H1 und H2) charakterisiert. Der häufigere Haplotyp H1/H1 ist mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Tauopathien, aber auch für die Synucleinopathie Morbus Parkinson (PD) verbunden. Diese Studie untersuchte, ob der MAPT-Haplotyp die Genexpression von Genen im MAPT Locus, Tau und Alpa-Synuclein auf mRNA- und Proteinebene in postmortem Gehirnen von sporadischen PD und Kontrollen beeinflusst.

Das Ziel dieser Dissertation war die Entwicklung eines serologischen Tests zur Bestimmung der Immunglobulin G (IgG)-Antikörperantworten gegen sämtliche Epstein-Barr-Virus (EBV)-Proteine im Blutplasma von Patient*innen (n = 101) der “Infektiöse Mononukleose in München” Studie (IMMUC). Die im fluoreszenzbasierten Dot-Blot eingesetzten viralen Proteine wurden in HEK293T Zellen exprimiert und als Volllängenproteine aufgereinigt. Um mögliche Biomarker für eine schwer oder protrahiert verlaufende Infektiöse Mononukleose zu identifizieren, wurden die Antikörperantworten mit klinischen Daten korreliert., The aim of this dissertation was the development of a serological test for the detection of immunglobulin G (IgG) antibody responses against the whole Epstein-Barr virus (EBV) proteome in the blood plasma of patients (n = 101) of the „Infectious Mononucleosis in Munich“ study (IMMUC). The EBV proteins used in the fluorescence-based dot-blot immunoassay were expressed in HEK293T cells and purified as full length proteins. To identify serological biomarkers predictive of severe or protracted infectious mononucleosis, the patients’ antibody responses were correlated with clinical data.

In this work I used a dual recombinase, dual immunofluorescence reporter system under the control of a gatekeeper of EMT in pancreatic cancer (Fsp1). This enabled tracing EMT positive and negative cells in vivo to all metastatic sites. To overcome interfering host-specific fluorescence signals I performed orthotopic transplantation of primary pancreatic tumour cell lines into immunocompetent and immunodeficient mice (SCID). In all three approaches EMT negative metastases largely outnumbered EMT positive metastases in nearly all organ systems., In dieser Arbeit benutzte ich ein duales Rekombinase, duales Fluoreszenzreporter System, das von einem „Gatekeeper“ Protein für EMT im Pankreaskarzinom (Fsp1) kontrolliert wird. Dies ermöglicht es, EMT positive und EMT negative Zellen in vivo in alle Metastasen zu verfolgen. Zur quantitativen Analyse, führte ich orthotrope Transplantationen von primären Pankreastumor Zellen in immunkompetente und immundefiziente Mäuse durch. In allen drei Ansätzen überstieg die Anzahl von EMT negativen Metastasen die Anzahl von EMT positiven Metastasen.

In der Dissertation wurde die Leistungsfähigkeit des eigens entwickelten Deep-Learning-Algorithmus zur Detektion und Segmentierung von Wirbelkörpern in 160 CT-, und DXA-Aufnahmen untersucht. Zur Bewertung der Segmentierungspräzision des Convolutional-neuronal-network erfolgte in 43 Fällen ein Vergleich mit manuell korrigierten Segmentierungsmasken. Durch Erhebung des Dice-Scores pro Wirbelkörper konnten patienten-, und bildspezifische Einflussfaktoren für die Fehleranfälligkeit des Algorithmus analysiert und aufgezeigt werden., In this dissertation, the performance of the in-house developed deep learning algorithm for vertebral body detection and segmentation was investigated in 160 CT, and DXA images. To evaluate the segmentation precision of the convolutional neural network, a comparison was made with manually corrected segmentation masks in 43 cases. By collecting the Dice score per vertebral body, patient-, and image-specific influencing factors for the error-proneness of the algorithm could be analyzed and pointed out.

This thesis addresses the annotated data insufficiency in medical imaging from three perspectives. First, we augment the model with data generated via random linear interpolation at the input and hidden spaces. Second, using a dynamic learning policy, we seek other data resources using federated learning, peer learning, and knowledge sharing. Lastly, we extracted the knowledge from unlabeled data using self-supervised learning via virtual embeddings and self-consistency., In dieser Arbeit wird der Mangel an kommentierten Daten in der medizinischen Bildgebung aus drei Perspektiven betrachtet. Erstens erweitern wir das Modell mit Daten, die durch zufällige lineare Interpolation im Eingabe- und im verborgenen Raum erzeugt werden. Zweitens suchen wir mithilfe einer dynamischen Lernstrategie nach anderen Datenressourcen, indem wir föderiertes Lernen, Peer-Learning und Wissensaustausch einsetzen. Schließlich extrahieren wir das Wissen aus unbeschrifteten Daten durch selbstüberwachtes Lernen mittels virtueller Einbettungen und Selbstkonsistenz.

Cancer evolution is characterized by extensive changes of regulatory landscapes, which are poorly understood at the functional level. This work describes genome-wide screening approaches to identify cancer-relevant regulatory elements and map the complex genetic interactions during evolution of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Modelling human T-ALL heterogeneity in mice uncovered subtype-specific clonal structures, driver genes, pathway hierarchies and sequentialities., Die Krebsevolution ist durch weitreichende Veränderungen der regulatorischen Landschaften gekennzeichnet, die auf funktioneller Ebene nur unzureichend verstanden sind. Diese Arbeit beschreibt genomweite Screening-Ansätze zur Identifizierung krebsrelevanter regulatorischer Elemente und zur Kartierung komplexer genetischer Interaktionen während der Evolution der akuten lymphatischen T-Zell-Leukämie (T-ALL). Durch die Modellierung humaner T-ALL-Heterogenität in Mäusen wurden Subtyp-spezifische klonale Strukturen, Treibergene, Signalweghierarchien und Sequentialitäten aufgedeckt.

12 europäische Zentren mit 475 sinunasalen Plattenepithelkarzinomen wurden in eine retrospektive Multicenter Studie eingeschlossen. Das Tumorgewebe wurde immunhistochemisch auf den Surrogatmarker p16 für HPV, mittels in situ-Hybridisierung auf EBV und HPV, sowie mittels PCR für virale DNA untersucht. HPV positiv waren 12,4% der Fälle, während 4,6% EBV positiv waren. Hierbei zeigten sich vor allem T1/T2-Tumoren. Während eine EBV Infektion eine signifikante Korrelation zu dem Metastasierungsverhalten aufwies, zeigte sich HPV als positiver prognostischer Faktor., 12 European centers with 475 sinonasal squamous cell carcinomas have been included in the retrospective multicenter study. The tumor tissue was examined for the surrogate marker for HPV p16. In addition, in situ hybridizations to EBV and HPV were performed on the tissues as well as PCR for viral DNA. HPV positive cases were found in 12,4%, while EBV was positive in 4,6%. A significant correlation between the clinical data of metastasizing behavior and the presence of EBV infection was found and HPV was identified as a positive prognostic factor.

Das Protein Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) ist ein multifunktionales Molekül, dessen Expression in zahlreichen entzündungs-assoziierten Erkrankungen hochreguliert wird und meist mit einer schlechten Prognose für die Patienten korreliert. In dieser Arbeit konnten neue Interaktionspartner, sowie neue zytokinische immunmodulatorische Signalfunktionen von TIMP-1 ermittelt werden, die das molekulare Verständnis über die krankheitsfördernden Eigenschaften von TIMP 1 verbessern könnten., TIMP-1 is a multifunctional protein, which is highly expressed in a variety of inflammation-associated diseases and correlates with a poor clinical outcome for patients. In this study, novel interaction partners as well as novel cytokinic signaling functions of TIMP-1 were identified, which could improve the molecular understanding of disease-promoting features of TIMP-1.

T-cell receptor avidity is a crucial factor in the efficacy of the T-cell response to malignancies and infections. However, most studies investigating the impact of TCR avidity have exclusively analyzed monoclonal populations. This work establishes a methodology for the flow cytometric streptamer-based TCR-ligand koff-rate assay to assess the TCR avidity of polyclonal CD8+ T-cell populations, links it to their functionality in mice, and translates it to humans., T-Zell-Rezeptor-Avidität ist entscheidend für die Wirksamkeit der T-Zell-Antwort auf Neoplasien und Infektionen. Ein Großteil vorangegangener Studien untersuchte jedoch ausschließlich monoklonale Populationen. In dieser Arbeit wird der durchflusszytometrische Streptamer-basierte TZR-Liganden-koff-Rate-Assay weiterentwickelt, um die TZR-Avidität polyklonaler CD8+ T-Zell-Populationen zu messen, sie mit ihrer Funktionalität in Mäusen zu verknüpfen und sie auf den Menschen zu übertragen.

Die Therapie der Wahl einer distalen Bicepssehnenruptur ist die operative Versorgung mittels anatomischer Rekonstruktion des nativen Sehnen Footprint. Ziel der vorliegenden in-vitro Studie war es eine neuartige Technik (intramedulläre Bicepsbutton) mit einem etablierten Verfahren (Fadenanker) zur Rekonstruktion der distalen Bizepssehne unter biomechanischen Gesichtspunkten zu vergleichen., The treatment of choice for a distal biceps tendon rupture is surgical repair using anatomical reconstruction of the native tendon footprint. The aim of the present in-vitro study was to compare a new technique (intramedullary biceps button) with an established procedure (suture anchor) for the reconstruction of the distal biceps tendon from a biomechanical point of view.

Manual dexterity decreases with age and post-stroke. This research studied the coordination of fingertip positions and forces for torque control in young, elderly, and stroke patients. Study one showed young subjects had better finger position- and grip force control than elderly subjects when focused on efficiency. Study two revealed an object centric bias of sensorimotor torque control in stroke patients., Die manuelle Geschicklichkeit verringert sich mit dem Alter und nach einem Schlaganfall. Diese Arbeit untersuchte die Koordination von Fingerspitzenpositionen und -kräften zum Drehmomentausgleich beim Greifen in diesen Gruppen. Junge zeigten bessere Fingerpositionierungen- und niedrigere Griffkräfte als Ältere beim effizienten Greifen. Schlaganfallpatienten zeigten eine objektzentrische Verschiebung der sensomotorischen Drehmomentkontrolle.

Untersucht wurden Patientenzufriedenheit und Entwicklung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität HRQoL nach Harnleitersteintherapie mittels URS vs. ESWL. Die URS lag jeweils im Vorteil. Die körperbezogene Lebensqualität (körperliche Summenskala) war nach URS signifikant höher als nach ESWL. Der Vorteil war jeweils in der Altersgruppe >60 Jahre stärker ausgeprägt. Der patientenbezogene Aspekt (PROMs) wird neben objektiv messbaren Behandlungsergebnissen für die Therapieentscheidung immer wichtiger., Patient satisfaction and change in Health-Related Quality of Life HRQoL after ureteral stone therapy using URS vs. ESWL were compared. URS had the advantage in each case. The body-related quality of life (physical sum scale) was significantly higher after URS than after ESWL. In each case, the advantage was more pronounced in the age group >60 years. In addition to objectively measurable treatment results, the patient-related aspect (PROMs) is becoming increasingly important for the treatment decision.

The enthesis is the attachment of tendons/ligaments to bones. The healing capacity of the enthesis is low. Thus, finding a repair system poses a challenge to therapy and research. This study aims to evaluate the in vivo healing capacity of biphasic silk-fibroin scaffolds in a rat patella enthesis defect model. Silk-fibroin scaffolds supported cell immigration and the regeneration of an organized extracellular matrix. The findings show that biphasic silk-fibroin scaffolds are promising candidates for regeneration of the enthesis and can support further research in this field., Die Enthesis ist die Befestigung von Sehnen am Knochen. Nach Verletzungen zeigt sich häufig eine unzufriedenstellende Regeneration dieses Bereichs. Die Zielsetzung dieser Arbeit war, die in vivo Heilungskapazitäten von zweiphasigen Seidenfibroin Scaffolds für Enthesisdefekte im Rattenmodell zu untersuchen. Seidenfibroin Scaffolds unterstützten die Zellmigration und die Wiederherstellung einer organisierten extrazellulären Matrix in unserer Studie. Dies sind vielversprechende Ergebnisse für die Entwicklung von Scaffolds für die Enthesisregeneration.

Cardiac regenerative cell therapy is challenged by immune rejection and inadequate cell fate tracking methods. Hence, we knocked down the B2M gene in an MLC2v-tdTomato reporter hiPSC line through CRISPR-Cas9, resulting in an MHC-I surface deficiency. The edited hiPSCs retained their properties and efficiently differentiated into immature ventricular cardiomyocytes. LDH cytotoxicity assays showed a significant reduction of the CD8+ T-cell-mediated cytotoxicity against B2M knockout cells. Thus, the generated hiPSC line combines hypoimmunogenic and traceable features., Die kardiale Zelltherapie wird durch Immunabstoßung und unzureichende Zellverfolgungsmethoden erschwert. Daher wurde mittels CRISPR-Cas9 das B2M-Gen einer MLC2v-tdTomato Reporterzelllinie ausgeschaltet, was zu einer fehlenden MHC-I-Expression führte. Die editierten hiPSCs zeigten unveränderte Eigenschaften und eine effiziente kardiale Differenzierung. LDH-Zytotoxizitätstests zeigten eine signifikante Reduktion der CD8+ T-Zell-Zytotoxizität gegen B2M Knockout Zellen. Somit kombiniert die hiPSC Linie hypoimmunogene und rückverfolgbare Eigenschaften.

Observationsstudie; Studieneinschluss Jan-Dez 2013, Beobachtungszeitraum 12 Monate; real-life Kollektiv; Vergleich DAT (P2Y12 – Rezeptor – Antagonisten + orale Antikoagulation) versus TAT (ASS + P2Y12 – Rezeptor – Antagonisten + orale Antikoagulation) bei Patienten nach perkutaner Koronarintervention; Hauptergebniss: signifikante Häufung ischämischer Ereignisse unter DAT, kein signifikanter Unterschied bezüglich Blutungskomplikationen, observational study; Study inclusion Jan-Dec 2013, observation period 12 months; real-life collective; Comparison of DAT (P2Y12 - receptor - antagonists + oral anticoagulation) versus TAT ​​(ASA + P2Y12 - receptor - antagonists + oral anticoagulation) in patients after percutaneous coronary intervention; Main results: significant increase in ischemic events in DAT group, no significant difference in bleeding complications

Um die "environment mediated drug resistance" bei Patienten mit CLL im Verlauf der Erkrankung besser zu verstehen, wurden 65 sequentielle CLL Proben von 24 Patienten in einem Co-Kultur Modell untersucht. Durch ex-vivo Behandlung konnte die Chemosensitvität der primären CLL bestimmt werden. Die Genexpression von IL6 und NFKBIZ wurde in den Stromazellen nach CLL Kontakt untersucht, um Auswirkung klinischer Faktoren auf die Interaktion mit dem Tumormikromilleu besser zu verstehen., To better understand "environment mediated drug resistance" effects in patients with CLL, we analysed 65 sequential samples from 24 CLL patients in a co-culture model. Primary cells were treated with different cytotoxic drugs ex-vivo, to model the chemosensitivity of each patient. Further, IL6 and NFKBIZ mRNA levels were analysed in stromal cells after CLL contact, to better understand the impact of clinical features on the crosstalk between CLL cells and the microenvironment.

PDAC presents an extensive desmoplastic reaction, composed mainly of CAFs. To study the role of CAFs in PDAC, a murine cohort was analyzed using multiplex IF, phenotyping CAFs populations, and characterizing stromal architecture. The stratification according to oncogenic-driver, differentiation, and Trp53 status uncovered context-specific activation patterns and different stromal organizations. The correlation between histopathological features and gene expression revealed an association between genetic background, ECM, CAFs activation, and increased metastasis frequency., PDAC weist eine ausgedehnte desmoplastische Reaktion auf. Um die Rolle von CAFs in PDAC zu bestimmen, wurde eine murine PDAC-Kohorte anhand von Multiplex Immunhistochemie analysiert. Die Stratifizierung nach Treiberonkogenen, Differenzierung und Trp53-Status deckte kontextspezifische Aktivierungsmuster und unterschiedliche stromale Organisationen auf. Die Korrelation zwischen histopathologischen Merkmalen und der Genexpression zeigte eine Assoziation zwischen dem genetischen Hintergrund, der ECM, der CAF-Aktivierung und erhöhter Metastasierungshäufigkeit.

With the aim to cure a monogenic immunologic disease we applied CRISPR/Cas9 and Adenine Base Editor mediated gene editing techniques to correct disease causing heterozygous STAT3 mutations in primary patient fibroblasts affected by STAT3 hyper-IgE syndrome. We showed that the genetic correction of the mutations results in improved STAT3 DNA binding activity and STAT3 target gene expression. Thus, our proof-of-concept for a gene editing based STAT3 Hyper-IgE Syndrome therapy approach is an important first step for a curative treatment., Mit dem Ziel eine monogene Immunkrankheit zu heilen, haben wir CRISPR/Cas9 und Adenin-Baseneditierung basierte Geneditierungsmethoden verwendet, um heterozygote STAT3-Mutationen in Patientenfibroblasten zu korrigieren, die vom STAT3 Hyper-IgE Syndrom betroffen waren. Die genetische Korrektur der Mutationen führte zu verbesserter STAT3 DNA-Bindeaktivität und Zielgenexpression. Daher ist unser Machbarkeitsnachweis eines geneditierungsbasierten Behandlungsansatzes für das STAT3 Hyper-IgE Syndrom ein wichtiger erster Schritt in Richtung einer kurativen Therapie.

Die akute myeloische Leukämie (AML) führt zu Knochenmarksinsuffizienz. Dies erfolgt durch Verdrängung der gesunden Hämatopoese und durch Umgestaltung der Nische durch die malignen Zellen. Die Kommunikation der AML-Zellen mit ihrer Nische basiert auf Zell-Zell-Kontakten und auf solublen Faktoren. Es wird vermutet, dass extrazelluläre Vesikel (EV) eine Rolle spielen. Daher wurde die Beladung von EV untersucht und, ob diese durch eine anti-leukämische Therapie mit Azacitidin moduliert wird., Acute myeloid leukemia (AML) induces bone marrow insufficiency. This is caused by displacement of the healthy hematopoiesis and by remodeling of the bone marrow niche by the malignant cells. The communication of AML cells with their niche is based on cell-cell contacts and soluble factors. It is assumed that extracellular vesicles (EVs) play a role. Therefore, the cargo of EVs was investigated and whether it is modulated by anti-leukemia therapy with azacitidine.

This dissertation focuses on the association of physical activity and vascular properties in exercising children and adolescents. Four articles were published as part of the MuCAYA-study. Data show a ‘pediatric athlete’s artery’, which is expressed by higher arterial wall thickness and lower arterial stiffness. Young pediatric athletes should be further investigated to exclude potential adverse cardiovascular effects of their increased training volume., Diese Dissertation befasst sich mit dem Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität und Gefäßeigenschaften bei Sport treibenden Kindern und Jugendlichen. Vier Artikel wurden im Rahmen der MuCAYA-Studie veröffentlicht. Es wurde gezeigt, dass es eine "pädiatrische Athletenarterie" gibt, die sich durch eine höhere Arterienwanddicke und eine geringere Arteriensteifigkeit auszeichnet. Junge pädiatrische Athleten sollten weiter untersucht werden, um mögliche nachteilige kardiovaskuläre Auswirkungen ihres erhöhten Trainingsvolumens auszuschließen.

Despite its importance in osteoporosis research, non-invasive bone health measurements are still insufficient. This cumulative dissertation consists of three publications in the field of bone imaging using ultrashort echo time (UTE) magnetic resonance imaging (MRI). The first two publications focus on qualitative and CT-like imaging to improve radiological diagnosis of bone pathologies. The third publication investigates quantitative imaging of trabecular bone in the context of osteoporosis research., Trotz der Bedeutung für die Osteoporoseforschung sind nicht-invasive Messungen der Knochengesundheit immer noch unzureichend. Diese kumulative Dissertation besteht aus drei Publikationen auf dem Gebiet der Knochenbildgebung mit ultrakurzer Echozeit (UTE) Magnetresonanztomographie (MRT). Die ersten beiden Publikationen beziehen sich auf die qualitative und CT-ähnliche Bildgebung zur Verbesserung der radiologischen Diagnose von Knochenpathologien. Die dritte Publikation befasst sich mit der quantitativen Bildgebung des trabekulären Knochens zur Osteoporoseforschung.

This study investigated adaptive immune responses and vascular remodeling induced by a novel combinatorial treatment in mouse models of classical and mesenchymal pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) subtypes. Mesenchymal PDAC was found to display a particularly immunosuppressive tumor microenvironment. Combinatorial treatment with trametinib and nintedanib led to an increased cytotoxic T cell infiltration and vascular remodeling in this subtype, with the observed T cell-mediated anti-tumor immunity significantly contributing to treatment efficacy in vivo., In dieser Arbeit wurden die durch eine neuartige Kombinationstherapie induzierten adaptiven Immunantworten und vaskulären Veränderungen in Mausmodellen von Subtypen des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas untersucht. Es wurde gezeigt, dass der mesenchymale Subtyp eine besonders immunsuppressive Tumor-Mikroumgebung aufweist und die Behandlung mit Trametinib und Nintedanib zu einer verstärkten cytotoxischen T-Zell-Infiltration und zum vaskulärem Remodeling führt, wobei die T-Zell-vermittelte Immunantwort entscheidend zum Therapieansprechen in vivo beiträgt.

Das hepatozelluläre Karzinom stellt weltweit eines der häufigsten Karzinome mit einer hohen Letalität dar. In dieser Arbeit konnte durch die Kombination von dynamischer kontrastmittelverstärkter Magnetresonanztomographie (DCE-MRT) und 18F-FDG-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) eine Vorhersage über das Grading in einem Diethylnitrosamin-induzierten HCC Modell der Ratte getroffen werden. Die Erkenntnisse stellen einen Ansatz zur nichtinvasiven Beurteilung des Gradings im HCC dar., Hepatocellular carcinoma is one of the most common causes of cancer related deaths worldwide. In this work, the combination of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) and 18F-FDG positron emission tomography (FDG-PET) predicted tumor grading in a rat diethylnitrosamine-induced HCC model. The findings provide a noninvasive approach to grading of HCC.

Das T-Line TL-200 ermöglicht eine kontinuierliche Blutdruckmessung mittels Applanationstonometrie. Wir verglichen T-Line TL-200 Blutdruckwerte und invasiv gemessene Blutdruckwerte bei 28 kritisch kranken Patienten. Aufgrund von großen Meßunterschieden sollte das T-Line TL-200 nicht zur Blutdruckmessung bei kritisch kranken Patienten verwendet werden., The T-Line TL-200 allows continuous non-invasive blood pressure measurement using applanation tonometry. We compared T-Line TL-200 and invasive blood pressure measurements in 28 critically ill patients. Because of marked measurement differences the T-Line TL-200 system should not be used in critically ill patients.

Ziel dieser Arbeit war es, Enzyme der Signaltransduktion sowie Zellzyklusregulation hinsichtlich ihrer Eignung als Prognosemarker für Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich (HNSCCs) zu untersuchen. Dazu wurden Biomarker mit CT-basiert gemessenen Tumorvolumen korreliert, um deren Rolle in der strahleninduzierten Migration an den Feldgrenzen von Rezidiven zu erhalten. Die Ergebnisse stellen einen weiteren Schritt in der molekularbiologischen Charakterisierung der HNSCCs auf dem Weg zu individueller Therapie-, Prognose- und Risikostratifizierung dar., The aim of this work was to investigate enzymes involved in signal transduction and cell cycle regulation with regard to their suitability as prognostic markers for head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs). For this purpose, biomarkers were correlated with CT-based tumor volume measurements in order to obtain their role in radiation-induced migration at the field borders of recurrences. The results represent a further step in the molecular-biological characterization of HNSCCs on the way to individual therapy, prognosis and risk stratification.

Approximately 269 million people are chronically infected with the hepatitis B virus worldwide. Current therapies fail to eliminate the virus from infected cells, but antibody-based therapies represent an option to achieve virus eradication. This study contributes to the biological and functional characterization of HBsAg-specific antibodies and the establishment of a novel therapeutic approach for existing and new emerging viral infections via DNA origami., Weltweit sind etwa 269 Millionen Menschen chronisch mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert. Verfügbare Therapien können das Virus nicht aus infizierten Zellen eliminieren, doch stellen Antikörper-basierte Therapien eine Option dar, das Virus zu beseitigen. Diese Arbeit trägt zur biologischen und funktionellen Charakterisierung von HBsAg-spezifischen Antikörpern und zur Entwicklung eines neuen therapeutischen Ansatzes für bestehende und neu auftretende Virusinfektionen durch DNA Origami bei.

Long-term complications such as heart failure and malignant arrhythmias cause high morbidity and mortality in patients with congenital heart disease. In particular, anatomic abnormalities and sequels of invasive procedures lead to altered hemodynamics, myocardial stress and ventricular remodeling. This dissertation is based on two studies investigating ventricular remodeling in children and adults with congenital heart disease at both the molecular and clinical level. The results of these studies contribute to improved risk stratification and identification of potential biomarkers., Im Langzeitverlauf auftretende Komplikationen wie Herzinsuffizienz und maligne Herzrhythmusstörungen verursachen bei Patienten mit kongenitalen Herzerkrankungen eine hohe Morbidität und Mortalität. Insbesondere anatomische Anomalien und Folgen von invasiven Eingriffen führen zu veränderter Hämodynamik, myokardialem Stress und ventrikulären Umbauprozessen. Diese Dissertation basiert auf zwei Studien, welche ventrikuläre Umbauprozesse bei Kindern und Erwachsenen mit angeborenen Herzerkrankungen auf molekularer und klinischer Ebene untersucht. Ergebnisse beider Studien tragen zu einer verbesserten Risikostratifizierung und zur Identifikation potentieller Biomarker bei.

An Patienten, die sich einem endovaskulären Aortenrepair unterzogen, wurden Schwankungen der Konzentrationen der Neuropeptide Oxytocin (OXT) und Arginin-Vasopressin (AVP) in Blut, Speichel und Liquor untersucht. Ergebnisse: OXT-Konzentrationen im Liquor und Speichel fielen intraoperativ. OXT-Blutkonzentrationen stiegen präoperativ. Zu allen Zeitpunkten zeigte sich eine Korrelation von OXT Liquor- und Speichelkonzentrationen. Diese war stärker als zwischen Liquor und Blut. AVP im Blut zeigte eine inverse Beziehung zu den Angst- und Depressions-Scores., Fluctuations in the concentrations of the neuropeptides oxytocin (OXT) and arginine vasopressin (AVP) in blood, saliva, and cerebrospinal fluid (CSF) were studied in patients undergoing endovascular aortic repair. Results: OXT concentrations in CSF and saliva fell intraoperatively. OXT blood concentrations increased preoperatively. At all time points, there was a correlation of OXT CSF and saliva concentrations. This was stronger than between CSF and blood. AVP in blood showed an inverse relationship with anxiety and depression scores.

Zahlreiche Studien deuten darauf hin, dass bei Patienten mit erhöhte CRP Werte mit einer schlechten Prognose einhergehen. Ziel der vorliegenden Studie ist es, den CRP-Spiegel mit der Lebenserwartung in einer Kohorte von Patienten mit bösartigen muskuloskelettalen Tumoren zu korrelieren. Es konnte nachgewiesen werden, dass eine präoperative Evaluation des CRP-Wertes bei Patienten mit malignen Weichteil- sowie Knochentumoren (vor allem bei Ewingsarkom, Chondrosarkom und Liposarkom) einen bedeutenden prognostischen Indikator für das Überleben des Patienten darstellt., A pathological/inflamed cellular microenvironment state is an additional risk factor for any cancer type. The aim of the present study is to correlate CRP levels with metastatic risk or life expectancy in a cohort of patients with malignant musculoskeletal tumors. It could be shown that a preoperative evaluation of the CRP value in patients with malignant soft tissue and bone tumours represents a significant prognostic indicator for the survival of the patient.

Die Dissertation beruht auf einer Studie der Neuroradiologie des Klinikum rechts der Isar, die retrospektiv die Risikofaktoren und Prädiktorvariabelen hinsichtlich der Rezidivrate von endovaculär gecoilten Aneurysmen untersucht. Basis hierfür war eine Tabelle mit Daten aus über 400 Patientenfällen. Es zeigte sich, dass der Durchmesser wie auch der Okklusionsgrad (Raymond-Roy-Score) als unabhängig und signifikant mit der Rezidivrate verknüpft ist., The dissertation is based on a study of the neuroradiology department of the Klinikum rechts der Isar, which retrospectively investigated the risk factors and predictor variables with regard to the recurrence rate of endovaculary coiled aneurysms. The basis for this was a table with data from over 400 patient cases. It was shown that the diameter as well as the degree of occlusion (Raymond-Roy score) is independently and significantly linked to the recurrence rate.

Die biologische Signifikanz der duktalen Reaktion der Leber gilt bis heute als ungeklärt. Um ihre Mikromorphologie zu untersuchen, wurde in dieser Arbeit ein eigenständiges Protokoll unter Einsatz von Immunfluoreszenz und Tissue Clearing entwickelt, welches die dreidimensionale Konfokalmikroskopie von bis zu 100 µm dicken Gewebeschnitten ermöglicht. Seine Anwendung an gesundem sowie chemisch-toxisch geschädigtem Mauslebergewebe liefert neue Einblicke in die Dynamik dieser Prozesse., The biological significance of the ductular reaction of the liver is considered unclear to date. In order to examine its micromorphology, an immunofluorescence- and tissue clearing-based protocol was established in this project, which facilitates three-dimensional microscopy of up to 100 µm thick tissue samples. Its application on untreated and chemically damaged mouse liver tissue provides new insights into the dynamics of these processes.

This work integrates computational sciences and microscopy to develop real-time 3D fluorescent imaging tools for living specimens, such as zebrafish neural activity. We employed tools like a light-field microscope, deep and Bayesian learning, and joint optimization of the optical system and reconstruction algorithm. Also, we present a set of tools for research project organization, including subjects like time and hardware management and experiment repeatability., Diese Arbeit integriert Computerwissenschaften und Mikroskopie, um 3D-Fluoreszenz-Imaging-Tools in Echtzeit zu entwickeln. Wir haben Werkzeuge wie ein Lichtfeldmikroskop, Deep Learning und Bayes Lernen sowie die gemeinsame Optimierung des optischen Systems und des Rekonstruktionsalgorithmus eingesetzt. Außerdem stellen wir eine Sammlung von Werkzeugen für die Organisation von Forschungsprojekten vor, einschließlich Themen wie Zeit- und Hardwaremanagement und Wiederholbarkeit von Experimenten.

In this thesis, the c-Raf was identified as a synergistic and synthetic lethal gene with Pdk1 for PDAC treatment. Moreover, our data showed that combinatorial inhibition of Pdk1 and RAFs could block the growth and survival of tumor cells significantly. Taken together, our results suggest that PDK1 and RAFs could be the potential therapeutic targets for PDAC treatment. In addition, a novel multicolor tracing system for EMT-TFs was established and validated, which may facilitate the examination of EMT-TFs and EMT involved in pancreatic tumor progression., In dieser Arbeit wurde c-Raf als ein synergistisches und synthetisches letales Gen mit Pdk1 für die PDAC-Behandlung identifiziert. Darüber hinaus belegen unsere Ergebnisse aus Mausmodellen, dass die kombinierte Hemmung von Pdk1 und RAFs das Wachstum und Überleben von Tumorzellen in vivo deutlich blockieren kann. Darüber hinaus wurde ein neuartiges mehrfarbiges System zur Verfolgung von EMT-TFs entwickelt und validiert, das die Untersuchung von EMT-TFs und EMT, die am Fortschreiten des Pankreastumors beteiligt sind, erleichtern könnte.

Vorliegende Studie beschäftigt sich mit der Trauerbegleitungspraxis jüdisch-deutscher Ärztinnen und Ärzte, den Perspektiven dieser ethno-religiösen, ärztlichen Subgruppe auf die Themen Verlust, Trauer und ärztliche Trauerbegleitung sowie der Frage, inwiefern ihre Biografie und ihr Zugang zu Religiosität bzw. Spiritualität diese formen., The study at hand explores bereavement care practices of Jewish-German physicians as well as their perspectives on grief, loss and death. Moreover, it addresses the question in how far these are formed by their biography and attitudes towards religiousness and spirituality.

This thesis investigates the potential molecular mechanisms contributing to senescence-escape in nevus-associated melanoma (NAM). We demonstrate that the subcellular location of the tumour suppressor p16 is affected by the inhibition of the nuclear export protein XPO-1. We also show a significant increase in COX-2 expression in human NAM and de-novo melanoma samples. We explore if combinatorial targeting of COX-2 and XPO-1 can be exploited therapeutically, by investigating how p16wt, as opposed to p16mut cell lines, are affected in terms of proliferation and apoptosis., In dieser Arbeit werden die potenziellen molekularen Mechanismen untersucht, die bei Naevus-assoziierten Melanomen (NAM) zum Seneszenz-Escape beitragen. Wir zeigen, dass die subzelluläre Lage des Tumorsuppressors p16 durch die Hemmung von XPO-1 beeinflusst wird. Außerdem zeigen wir einen Anstieg der COX-2-Expression in menschlichen Melanom Proben. Schließlich wird untersucht, ob die kombinatorische Ausrichtung auf COX-2 und XPO-1 therapeutisch genutzt werden kann, um p16wt im Gegensatz zu p16mut Zelllinien in Bezug auf Proliferation und Apoptose zu beeinflussen.