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National audience; Un certain nombre de travaux en fouille de données se sont intéressés à l'extraction de motifs et à la génération de règles d'association à partir de ces motifs. Cependant, ces travaux se sont jusqu'à présent, centrés sur la notion de motifs fréquents. Le premier algorithme à avoir permis l'extraction de tous les motifs fréquents est Apriori mais d'autres ont été mis au point par la suite, certains n'extrayant que des sous-ensembles de ces motifs (motifs fermés fréquents, motifs fréquents maximaux, générateurs minimaux). Dans cet article, nous nous intéressons aux motifs rares qui peuvent également véhiculer des informations importantes. Les motifs rares correspondent au complémentaire des motifs fréquents. A notre connaissance, ces motifs n'ont pas encore été étudiés, malgré l'intérêt que certains domaines pourraient tirer de ce genre de modèle. C'est en particulier le cas de la médecine, où par exemple, il est important pour un praticien de repérer les symptômes non usuels ou les effets indésirables exceptionnels qui peuvent se déclarer chez un patient pour une pathologie ou un traitement donné.

Familial Hypercholesterolemia (FH) is a genetic disorder characterized by high low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) concentrations that frequently gives rise to premature coronary artery disease. The clinical expression of FH is highly variable, even in patients carrying the same LDL receptor gene mutation. This variability may be due to environmental and other genetic factors. We investigated the effect of APOCIII T1100C, FV Gln506Arg, ADRB2 Glu27Gln, SELE Ser128Arg, SELE Leu554Phe, and ENaCa Ala663Thr polymorphisms on the HDL-C variations in 84 patients with FH. For ApoCIII T1100C, subjects with the TT genotype presented higher HDL-C levels than the other genotype groups (p = 0.046). Similarly the presence of the Gln allele in ADRB2 27 Glu/Gln heterozygotes and ADRB2 27 Gln/Gln homozygotes was associated with higher HDL-C levels (p = 0.014). Among the other polymorphisms tested, none of them were associated with variations in HDL-C levels. The influence of each polymorphism on lipid concentrations was evaluated with linear regression analyses after adjustment for age and sex. Among the variables studied including total cholesterol, LDL-C, high-density lipoprotein (HDL)-C, triglycerides, apolipoprotein A (Apo-A) and B ( ApoB), and lipoprotein alpha (LP alpha), HDL-C concentration was significantly different in models applied for polymorphisms ApoCIII T1100C, FV Gln506Arg, and ADRB2 Glu27Gln (p = 0.01, p = 0.018, p = 0.04, respectively). These results suggest that HDL-C levels in FH heterozygotes may be affected by several different genetic variants.

Background: Familial hypercholesterolemia (FH) is a genetic disorder characterized by high low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) concentrations, which frequently gives rise to premature coronary artery disease. The clinical expression of FH is highly variable, even in patients carrying the same LDL receptor ( LDLR) gene mutation. This variability may be due to environmental and other genetic factors. Methods: We investigated paraoxonase 2 (PON 2) Ser311Cys, lipoprotein lipase (LPL) Asn291Ser, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) T11053G, beta-fibrinogen (FGB)-455 G > A and nitric oxide synthase gene ( NOS) - 922 A > G polymorphisms in 84 patients with FH. The effect of polymorphisms as independent factors of high lipid values was evaluated. Results: The PON 2 Cys311 allele was correlated with high total cholesterol and LDL-C and apolipoprotein B levels, while LPL Asn291, PAI-1 T11053, FGB - 455 G and NOS - 922 A alleles were correlated with high apolipoprotein B levels. Conclusions: These results suggest that apolipoprotein B levels in FH heterozygotes may be affected by several different genetic variants.

Atrial natriuretic peptide (ANP or NPPA) is the precursor protein of the form of amyloidosis called isolated atrial amyloid (IAA), which is related to the increased incidence of cardiac pathological conditions with age. Familial hypercholesterolemia (FH) patients are characterized by high concentrations of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), which frequently gives rise to premature coronary artery disease (CAD). However, not all FH patients have the same clinical phenotype. The aim of the present study was to assess the relationship between ANP polymorphisms and apolipoprotein (Apo) A1 levels and CAD risk in FH patients. Transition T2238C, which leads to ANP with two additional arginines, and G664A (Val7Met) were investigated with lipid values and clinical phenotype in 83 FH patients. ApoA1 and HDL cholesterol levels were lower in GA patients compared to GG homozygotes for the G664A polymorphism. No association was found between the G664A polymorphism and CAD in our population. Moreover, ApoA1 and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels did not differ among the different genotypes of the T2238C polymorphism, even after adjusting for age and sex. The 664A allele of the ANP polymorphism is associated with lower levels of ApoA1 and HDL-C in FH patients, but not with CAD risk. Concerning the T2238C polymorphism, no effect was found on lipid parameters or CAD incidence.

National audience; Les études en fouille de données se sont surtout intéressées jusqu'à présent à l'extraction de motifs fréquents et à la génération de règles d'association à partir des motifs fréquents. L'algorithme le plus célèbre ayant permis d'atteindre ces objectifs est Apriori, qui a été suivi par toute une famille d'algorithmes mis au point par la suite et possédant tous la caractéristique d'extraire l'ensemble des motifs fréquents ou un sous-ensemble de ces motifs (motifs fermés fréquents, motifs fréquents maximaux, générateurs minimaux). Dans cet article, nous posons le problème de la recherche des motifs rares ou non fréquents, qui se trouvent dans le complémentaire de l'ensemble des motifs fréquents. Ce type de motif n'a jamais vraiment fait l'objet d'une étude systématique, malgré l'intérêt et la demande existant dans certains domaines d'application. Ainsi, en biologie ou en médecine, il peut se révéler très important pour un praticien de repérer des symptômes non habituels ou des effets indésirables exceptionnels se déclarant chez un patient pour une pathologie ou un traitement donnés.

In this paper, we address the problem of generating relevant rare association rules. In the literature, this problem has not yet been studied in detail, although rare association rules can also contain important information just as frequent association rules do. Our work is motivated by the long-standing open question of devising an efficient algorithm for finding rules with low support and very high confidence. In order to find such rules using conventional frequent itemset mining algorithms like Apriori, the minimum support must be set very low, which drastically increases the runtime of the algorithm. Moreover, when minimum support is set very low, Apriori produces a huge number of frequent itemsets. This is also known as the "rare item problem". For this long-existing problem we propose a solution. A particularly relevant field for rare itemsets and rare association rules is medical diagnosis. For example it may be that in a large group of patients diagnosed with the same sickness, a few patients exhibit unusual symptoms. It is important for the doctor to take this fact into consideration.

Metabolic syndrome (MS) is a complex concept which is characterized by a constellation of cardiovascular risk factors. This cluster results from gene x environment interactions. The aim of this PhD thesis was to study the metabolic syndrome among an apparently healthy family population,namely the STANISLAS cohort. In order to approach the complexity of MS, we used statistics and data mining techniques, either separately or in combination. We developed a methodology for mining cohorts based on frequentitemsets and association mIes. It enables the expert of the domain to generate new research hypotheses validated by statistical tests or new lab experiments. Besides, given that the expert is interested in knowledge about MS, a poorly frequent state in the supposedly healthy subjects of the STANISLAS cohort, we have proposed a new algorithm which searches rare itemsets. Therefore, the major results of this thesis were obtained by performing epidemiological studies and/or data mining experiments, by considering the MS entity or by treating its related factors separately (insulin resistance, dyslipidemia and inflammation).After a descriptive analysis of MS in the STANISLAS cohort, we undertook a longitudinal study based on two visits. We found that MS is present in a non negligible percentage of the STANISLAS cohort participants. MS prevalence (NCEP-ATPIII definition) was, in men and women respectively, 5.9% and 2.1 % at time of inclusion and then rose to 7.2 and 5.4% five years later. Moreover, in children, parental MS seems to be predictive of higher values for TNF-a concentrations and lower levels ofHDL-C, two major indicators of cardiovascular risk. Based on the fact that the available definitions for MS do not fit to the STANISLAS population, we searched, with EGIR, NCEP-ATPIII and WHO definitions, the parameters that best discriminate individuals according to their MS status, by using a series of discriminant analyses. Moreover, a factor analysis enabled to give a global viewpoint of the factors that are associated to MS in our population. The following experimentations consisted in separate studies for the processes of insulin resistance (IR), dyslipidemia, and inflammation. IR was considered by the study of the subrogate fasting insulin concentration. We determined biological and genetic factors that influence insulinconcentration in the subjects of the STANISLAS cohort, and established reference values for insulinemia in this population. Our results suggest an important role of the -455G/A polymorphism of the fibrinogen gene for determining insulinemia in men and women, either directly, or throughinteractions with the environment. The results on dyslipidemia were obtained by verifying statistically the hypotheses which were generated by data mining techniques. We found interactions involving the environment and geneticpolymorphisms of the lipid metabolism (APOE codons 112/158 et APOB Thr71Ile). Additionally, an association was shown between the APOB Thr71Ile polymorphism and MS risk. Finally, we considered the pro-inflammatory state in MS by studying TNF-a and IL-6. We searched the biological variation factors of these two cytokines. Moreover, we established their familial correlations and we analyzed potential associations between genetic polymorphisms of thecytokines and the concentrations oftheir corresponding proteins. In conclusion, we showed that metabolic syndrome is present even in a supposedly healthy population. We tried to give some clues for understanding the complexity of MS and its associated factors thanks to the combination of data mining and statistics. The proposed methodologies for mining cohorts and for discovering rare itemsets are opened, and can be applied to other frameworkstudies not only in biology but also in other research fields., Le syndrome métabolique (SM) est un concept complexe caractérisé par un ensemble de facteurs de risque cardiovasculaire dont l'origine est la résultante d'interactions mettant en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. Le travail présenté dans cette thèse a porté sur l'étude du SM dans une population de familles supposées saines : la cohorte STANISLAS. Pour appréhender la complexité du SM nous avons utilisé les méthodes statistiques et la fouille de données, soit séparément, soit en combinaison. Nous avons mis au point une méthodologie pour la fouille de cohortes qui, à partir de l'extraction de motifs fréquents et de règles d'associations, permet à l'expert du domaine de générer de nouvelles hypothèses de recherche à valider par des tests statistiques ou par de nouvelles expériences en biologie. Par ailleurs, étant donné que les connaissances intéressantes pour l'expert concernent le SM, un état qui reste peu fréquent (ou exceptionnel) chez les individus apparemment sains de la cohorte STANISLAS, nous avons posé les prémisses d'un nouvel algorithme qui recherche les motifs rares. Ainsi, les principaux résultats de cette thèse ont été obtenus par la mise en oeuvre d'études épidémiologiques et/ou de méthodes de fouille de données, en considérant l'entité SM dans son ensemble ou en prenant ses facteurs associés(insulino-résistance, dyslipidémie, inflammation) séparément. Après avoir mené une analyse descriptive du SM dans la cohorte STANISLAS, nous avons réalisé une étude longitudinale tenant compte de deux visites. Nos résultats font état d'un pourcentage non négligeable d'individus présentant un SM de la cohorte STANISLAS. La prévalence du SM (définition NCEP-ATPIII) est de 5,9% et 2,1% à l'inclusion et atteint 7,2% et 5,4% cinq ans plus tard, chez les hommes et chez les femmes respectivement. Par ailleurs, chez un enfant, la présence d'un SM chez un des parents semble être prédictive de valeurs plus importantes pour les concentrations en TNF-a et moins importantes pour les concentrations en HDL-C, deux indicateurs majeurs du risque cardiovasculaire. Partant du constat que les définitions disponibles du SM ne sont pas adaptées à l'étude de la cohorte STANISLAS, nous avons cherché les paramètres qui séparent le mieux les individus selon leur statut SM, pour les définitions EGIR, NCEP-ATPIII et OMS grâce à une série d'analyses discriminantes. De plus, une analyse factorielle a permis de donner une vue globale des facteurs associés au SM. La suite des expérimentations a considéré l'étude séparée des processus d'insulinorésistance (IR), de dyslipidémie et d'inflammation. L'IR a été abordée à travers l'étude de la concentration en insuline à jeun. Nous avons déterminé les facteurs biologiques et génétiques influençant la concentration en insuline chez les individus de la cohorte STANISLAS et établi des valeurs de référence de l'insulinémie dans cette population. Nos résultats suggèrent un rôle important pour le polymorphisme -455G/A du gène du fibrinogène dans l'insulinémie chez les hommes et les femmes, soit directement soit par l'intermédiaire d'interactions avec l'environnement. Les résultats concernant le processus de dyslipidémie ont été obtenus grâce à des hypothèses générées à l'aide de la fouille de données et validées par les statistiques. Des interactions impliquant des polymorphismes génétiques du métabolisme lipidique (APOE codons 112/158 et APOB Thr71Ile) et l' environnement ont été mises en évidence. Par ailleurs, nous avons trouvé une association entre le polymorphisme APOB Thr71Ile et le risque de développer un SM. Enfin, nous avons considéré l'état pro-inflammatoire existant dans le SM par l'étude du TNF-a et de l'IL-6. Nous avons recherché les facteurs de variation biologiques de ces deux cytokines, établi leur ressemblance familiale et analysé les associations potentielles entre les polymorphismes génétiques de ces deux cytokines et les concentrations de leurs protéines correspondantes. En conclusion, nous avons montré que même les individus d'une population apparemment saine peuvent être atteints d'un SM. Nous avons essayé d'apporter des premiers éléments de réponse concernant la complexité du SM et de ses facteurs associés grâce à l'utilisation combinée de méthodes de fouille de données et de statistiques. La méthodologie proposée pour la fouille de cohortes et pour la découverte de motifs rares se veut ouverte et applicable à d'autres cadres d'étude.

5 pages; Nous décrivons une étude sur la fouille de données de la cohorte STANISLAS qui met en œuvre l'extraction de motifs fréquents et de règles d'association. D'une part, nous avons extrait des connaissances utiles et nouvelles pour l'expert qui lui ont permis de générer de nouvelles hypothèses de recherche en biologie. D'autre part, ces travaux nous ont conduit à proposer les premiers éléments d'une méthodologie de fouille de règles extraites en bioinformatique. Au cœur de ces réflexions, nous soulignons le rôle majeur de l'expert dans le processus de fouille de données. Les résultats obtenus sont satisfaisants et illustrent le potentiel des méthodes symboliques de fouille de données en biologie.