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Efeitos biológicos de radiação ionizante têm sido estudados intensamente desde o início do século XX. Mesmo assim, os recentes aprimoramentos de tecnologias e técnicas experimentais em biologia molecular motivaram a descoberta de fenômenos biológicos peculiares à interação de organismo com a radiação de baixa intensidade. Todavia, este é um dos tópicos mais desafiadores da radiobiologia e sua compreensão continua sendo desafiadora, podendo ser beneficiada pela utilização de métodos teóricos e computacionais que se beneficiaram do aumento da capacidade computacional e ampliação das possibilidades de realizar modelagem matemática e simulação de diversos fenômenos biológicos. Tal combinação de avanços é promissora para melhorar nosso entendimento dos os efeitos causados por radiação de baixa intensidade via determinação de seus mecanismos moleculares. Esses efeitos aparecem após um período de latência que pode durar até décadas, e a natureza probabilística que os caracteriza dificulta a obtenção de dados epidemiológicos em quantidades suficientes para ter significância estatística e os modelos matemáticos constituem uma ferramenta complementar promissora. Nesta dissertação apresentamos dois modelos matemáticos determinísticos e suas versões estocásticas para compreender o papel das flutuações aleatórias no processo de sobrevivência celular quando expostas à radiação ionizante de baixa intensidade. Nesses modelos, é considerada uma população celular transitando entre quatro estados. Em um dos modelos o reparo de DNA danificado por radiação depende apenas da própria célula., e no outro modelo, o reparo é realizado apenas por outras células, próximas ou distantes da célula danificada. A versão estocástica foi proposta utilizando a abordagem de Langevin e as soluções de ambos os modelos (determinístico e estocástico) foi realizada numericamente. A simulação da versão estocástica do modelo com reparo intracelular resultou numa dinâmica de sobrevivência de células saudáveis diferente do modelo determinístico; a densidade das células saudáveis foi mantida por um período significativamente maior na versão estocástica Biological effects of ionizing radiation have been studied intensely since the start of the 20th century, however, technological advancement and improvement in experimental techniques in molecular biology motivated the discovery of some peculiar biological phenomena only observable in interaction of organisms with low intensity ionizing radiation. This is one of the most difficult topics in radiobiology to be dealt with and its comprehension is challenging, so taking advantage of improved computational capacity and application of mathematical modeling and computer simulation of diverse biological phenomena is beneficial to the area. Such combination of advancement is promising, for better understanding of effects caused by low intensity ionizing radiation via determination of their molecular mechanisms. These effects appear after a period of latency which can extend for decades, and the probabilistic nature of these events hinders the accumulation of sufficient epidemiological data for statistical significance. In these conditions, mathematical modeling can be a helpful complementary tool. In this master thesis two mathematical models and their stochastic versions are presented, in order to understand the role of random fluctuations in the survival process of healthy cells when these are exposed to low intensity ionizing radiation. In these models, a cell population transits among four states, and in one of the models the repair of DNA damaged by ionizing radiation is processed only internally by the damaged cell itself, and in the other model the repair is done by other cells which can be located near the damaged cell or even distantly. The stochastic versions were proposed using the Langevin approach and the solutions of the models, deterministic and stochastic, were realized numerically. The simulation of stochastic version of intracellular repair model resulted in a survival dynamics different from the deterministic model; density of the healthy cells was kept for a period significantly longer in the stochastic model

O radiofármaco 16α-[18F]-fluoro-17β-estradiol (FES-18F) é uma molécula lipofílica com características in vivo semelhantes ao estradiol e tem alta afinidade de ligação aos receptores de estrogênio (ER), que se encontram super expresso em 75% dos casos de câncer de mama. Esta afinidade faz com que seja um radiofármaco promissor para utilização, por método não-invasivo de tomografia de emissão de pósitrons (PET), para diagnóstico de câncer de mama ER+, avaliando o tamanho do tumor e sítios da doença, auxiliando no prognóstico do tratamento individualizado do paciente, bem como para verificar o câncer de mama recidivo e monitoramento da doença com o tratamento hormonal. O processo de síntese do radiofármaco FES-18F iniciou-se com a obtenção do radionuclídeo flúor-18, na forma ionizada (18F-), em acelerador cíclotron e a síntese automatizada ocorreu em módulo GE TRACERLab MX® por reação de substituição nucleofílica, envolvendo a fluoração [18F] do precursor, hidrólise dos grupos de proteção e pôr fim a purificação em cartuchos compactados. O rendimento radioquímico foi reprodutivo, independente da atividade de flúor-18 na entrada no módulo e está de acordo a literatura encontrada. No caso particular de radiofármacos e, em específico, do FES-18F, não existem metodologias descritas para validação dos processos produtivos e das metodologias analíticas. A ferramenta FMEA foi empregada para análise de risco do processo produtivo e guias da Anvisa e do IMNETRO foram considerados para validação de metodologia analítica. Os estudos de controle de qualidade compreenderam as análises de determinação da Pureza Radionuclídica e Pureza Radioquímica por cromatografia em camada delgada (CCD) e cromatografia a líquido de alta eficiência (CLAE), identidade radionuclídica, detecção do TBA-HCO3 como impureza, determinação de solvente residual (acetonitrila e etanol), pH, determinação de endotoxinas bacterianas (pirogênios) e teste de esterilidade. Com rendimento radioquímico reprodutivo, os lotes de FES-18F produzidos apresentaram alta Pureza Radionuclídica e radioquímica, bem como atenderam a todos os critérios de aceitação dos ensaios realizados para liberação de lotes. O produto mostrou-se estável por até 6 horas após a síntese. As metodologias analíticas testadas mostraram-se adequadas para o uso e a metodologia analítica para análise da porcentagem de Pureza Radioquímica foi validada. Nos estudos in vivo, avaliou-se a biodistribuição em animais sadios e em animais com modelo tumoral desenvolvido com células MCF-7 e os estudos apresentaram resultados compatíveis com a literatura consultada, observando-se captação do FES-18F nos órgãos com receptores de estrogênio, tumor e significativa captação no fígado e intestinos, possivelmente relacionada à excreção preferencial pela via intestinal, com perfil metabólico semelhante ao estradiol. Os resultados deste trabalho serão utilizados para implantação da produção e controle de qualidade rotineiros do radiofármaco FES-18F no Centro de Radiofarmácia do IPEN-CNEN, bem como no processo de registro deste radiofármaco junto à ANVISA. The radiopharmaceutical 16α-[18F]-fluoro-17β-estradiol (FES-18F) is a lipophilic molecule with in vivo characteristics similar to estradiol and has a high affinity of binding to estrogen receptors (ER), which are over expressed in 75 % of breast cancer cases. This affinity makes it a promising radiopharmaceutical for use, by a non-invasive method of positron emission tomography (PET), for the diagnosis of ER+ breast cancer, evaluating the size of the tumor, sites of the disease, aiding in the prognosis of individualized treatment of the patient, which can also be used to check for recurrent breast cancer and to monitor the disease with hormonal treatment. The synthesis process of the radiopharmaceutical FES-18F started with the obtaining of the fluorine-18 radionuclide, in ionized form (18F-), in a cyclotron accelerator and the automated synthesis occurred in the GE TRACERLab MX® module by nucleophilic substitution reaction, of the precursor, hydrolysis of the protection groups and finally the purification in compacted cartridges. The radiochemical performance was reproductive, regardless of the fluorine-18 activity at the entrance to the module and is in accordance with the literature. In the case of radiopharmaceuticals and, in particular, the FES-18F, there are no methodologies described for validating production processes and analytical methodologies. The FMEA tool was used for risk analysis of the production process and guides from Anvisa and IMNETRO were applied to validate the analytical methodology. The quality control studies included the analysis of radionuclide purity, radiochemical purity by thin layer chromatography (CCD) and high performance liquid chromatography (HPLC), radionuclide identity, detection of TBA-HCO3 as impurity, solvent determination residual (acetonitrile and ethanol), pH, determination of bacterial endotoxins (pyrogens) and sterility test. With reproductive radiochemical yield, the batches of FES-18F produced showed high radionuclide and radiochemical purity, as well as meeting all acceptance criteria of the tests performed for batch release. The product was stable for up to 6 hours after synthesis. The analytical methodologies tested proved to be suitable for use and the analytical methodology for radiochemical purity was validated. In in vivo studies, biodistribution was evaluated in healthy animals and in animals with a tumor model developed with MCF-7 cells and the studies showed results compatible with the literature consulted, observing FES-18F uptake in the organs with estrogen receptors, tumor and significant uptake in the liver and intestines, possibly related to preferential excretion via the intestinal tract, with a similar metabolic profile to estradiol. The results of this work will be usefull to implement the routine production and quality control of the radiopharmaceutical FES-18F at Radiopharmacy Center of IPEN-CNEN, as well as in the registration process of this radiopharmaceutical with ANVISA.

Introdução: Apesar da ação promissora dos agentes antioxidantes contra as radiodermatites, os estudos sobre esse tema ainda são pouco consistentes. Diante dessas considerações, questionou-se sobre a ação da vitamina E, veiculada por meio de nanotecnologia, na prevenção das radiodermatites. Objetivo: Avaliar o potencial efeito da aplicação tópica de creme com nanopartículas lipídicas contendo vitamina E, na concentração final de 2%, para a prevenção de radiodermatite aguda em mulheres com câncer de mama submetidas à teleterapia. Método: Estudo piloto randomizado e duplo cego, realizado em um hospital oncológico de Minas Gerais. A amostra foi constituída de 40 mulheres, divididas em três grupos: Intervenção - realizaram a aplicação tópica de creme com nanopartículas lipídicas contendo vitamina E; Controle 1 - realizaram a aplicação tópica de creme sem nanopartículas lipídicas e sem vitamina E; Controle 2 - realizaram a aplicação tópica de creme com nanopartículas lipídicas sem vitamina E. A incidência de radiodermatite, o grau (pelas escalas RTOG e CTCAE) e o tempo para o aparecimento da reação foram considerados desfechos primários; a qualidade de vida, a temperatura da mama e os sintomas relatados como desfechos secundários. Todas as participantes seguiram as orientações padrão para prevenção de radiodermatites, realizaram a aplicação de creme três vezes por dia e foram avaliadas três vezes por semana. Para a coleta dos dados, utilizaram-se quatro instrumentos: dados sócio-demográficos e clínicos, registro das avaliações periódicas, e avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) EORTC-QLQ-30 e EORTC-QLQ-BR23. Os dados foram analisados por meio de: modelo ANOVA, teste de Kruskal-Wallis, qui-quadrado, exato de Fisher, modelo de riscos proporcionais de Cox e modelo de efeitos mistos. O projeto foi aprovado por Comitê de Ética em Pesquisa. Resultados: Todas as pacientes da amostra apresentaram radiodermatites em algum grau. As incidências de reações graus 1, 2 e 3 foram, respectivamente: 58%, 25% e 17% para o grupo Intervenção; 36%, 29% e 36% para o grupo Controle 1; e 50%, 43% e 7% para o grupo Controle 2. Não houve diferenças significativas entre os grupos do estudo no que concerne ao grau de radiodermatite, QVRS e temperaturas das mamas. Observou-se uma tendência para potencial efeito protetor do creme com nanopartículas contendo vitamina E no que concerne ao tempo para aparecimento da radiodermatite nas pacientes que não receberam a dose de boost (p=0,03) e ocorrência de eritema leve inframamário (p=0,04). Prurido foi reportado por 90% das mulheres, apresentando por mais tempo naquelas do grupo Intervenção (p=0,05). Os dados encontrados permitiram subsidiar o cálculo amostral para o ensaio clinico definitivo, que deverá ser composto de 108 pacientes. Conclusões: Observou-se um potencial efeito protetor do creme com nanopartículas contendo vitamina E com relação ao tempo para aparecimento da radiodermatite e ocorrência de eritema leve inframamário. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos do estudo com relação a incidência e intensidade de radiodermatites, QVRS e temperatura das mamas. Amostra constituída de 108 pacientes deverá compor o ensaio clínico definitivo para evidenciar as hipóteses levantadas neste estudo piloto. Introduction: Despite the promising action of antioxidant agents against radiodermatitis, studies on this topic are still poorly consistent. In view of these considerations, vitamin E transmitted through nanotechnology action on radiodermatitis prevention was questioned. Aims: To evaluate acute radiodermatitis prevention effect of topical application of a cream with lipid nanoparticles containing vitamin E (final concentration of 2%) in women with breast cancer submitted to radiotherapy. Method: Randomized, double blind pilot study performed at a cancer hospital in Minas Gerais. The sample consisted of 40 women, divided into three groups: Intervention - they performed topical application of the cream with lipid nanoparticles containing vitamin E; Control 1 - they performed topical application of the cream without lipid nanoparticles and without vitamin E; Control 2 - performed the topical application of cream with lipid nanoparticles without vitamin E. The incidence of radiodermatitis, the classification (by the RTOG and CTCAE scoring systems) and the time for appearance of the reaction were considered primary outcomes; quality of life, breast temperature and symptoms reported as secondary outcomes. All participants followed the standard guidelines for the prevention of radiodermatitis, performed the application of cream three times a day and were evaluated three times a week. Four instruments were used to collect data: socio-demographic and clinical data, record of periodic evaluations, and health-related quality of life assessment (HRQoL) - EORTC-QLQ-30 and EORTC-QLQ-BR23. The data were analyzed by means of: ANOVA model, Kruskal-Wallis test, chi-square test, Fisher\'s exact test, Cox proportional hazards model and mixed effects model. The project was approved by the Research Ethics Committee. Results: All patients in the sample presented radiodermatitis to some degree. The incidence of grade 1, 2 and 3 reactions were, respectively: 58%, 25% and 17% for the intervention group; 36%, 29% and 36% for the Control 1 group; and 50%, 43% and 7% for Control group 2. There were no significant differences between the study groups regarding the degree of radiodermatitis, HRQoL and breast temperatures. There was a trend towards a potential protective effect of the cream with vitamin E-containing nanoparticles regarding the time to onset of radiodermatitis in patients who did not receive the boost dose (p = 0.03) and the occurrence of mild inframammary erythema (p = 0.04). Pruritus was reported by 90% of the women, presenting more time in the Intervention group (p = 0.05). The colected data allowed to calculate the sample size for the definitive clinical trial, which should be composed of 108 patients. Conclusions: It was observed a potential protective effect of the cream with nanoparticles containing vitamin E concerning to the time of radiodermatitis appearance and the occurrence of inframammary light erythema. There were no significant differences between the study groups regarding the incidence and intensity of radiodermatitis, HRQoL and breast temperature. A sample consisting of 108 patients should compose the definitive clinical trial to highlight the hypotheses raised in this pilot study.

Em cumprimento aos requisitos normativos e regulatórios, considerados os padrões nacionais e internacionais de Boas Práticas de Fabricação (BPF) de medicamentos, o ambiente de produção de radiofármacos (célula) é determinante para a qualidade do medicamento, quanto aos limites estabelecidos na legislação vigente para níveis de contaminantes, discriminados como partículas não viáveis (partículas em geral) e microrganismos viáveis, corroborado, ainda, pelo fator de decaimento radioativo, uma vez que os radiofármacos devem ser liberados e administrados aos pacientes pouco tempo após sua produção. Tão importante quanto proteger o produto contra uma possível contaminação do meio ambiente é o operador estar protegido contra a contaminação pelo manuseio do produto. Assim, o estudo, concepção e desenvolvimento de uma célula nacional implicou em análises minuciosas de cada um dos elementos de composição do ambiente de produção e de sua operação, orientado pelo conceito de Quality by Design, metodologia que vem sendo aplicada, recentemente, na indústria farmacêutica. O conhecimento do produto, a configuração do espaço de operação por meio de mockup, a abordagem quanto aos atributos críticos da qualidade, com definições claras quanto aos parâmetros do processo produtivo, validados em experimentos, definiram uma célula multipropósito para produção de radiofármacos em acordo com BPF. In order to fulfill the normative and regulations requirements under the national and international aspects of Good Manufacturing Practices (GMP), the radiopharmaceutical production environment (called \"hot cell\") is determinant for the quality of the medicinal product, within the limits established by the current legislation for levels of contaminants, split into non-viable particles (airborne general particles) and viable microorganisms; in addition to the radioactive decay (called \"half-life\") results radiopharmaceuticals to be released and administered to patients shortly after their production. It is not sufficient to protect the product against possible contamination from the environment, but the operator must be contamination protected when handling the product. Thus, the study, design and development of a national hot cell resulted in detailed analyzes of each single elements of the production environment and its operation, guided by the concept of Quality by Design, which is the methodology that has been applied recently at the pharmaceutical industry. The features such as the product conceptual knowledge, the configuration of the operating space (by mockups), the approaches regarding the quality critical attributes, the clear definitions regarding the parameters of the productive process, and finally the experimental validation, defined a multipurpose hot cell for the production of radiopharmaceuticals according to GMP requirements.

O material radioativo é classificado pela Organização das Nações Unidas (ONU) como produto perigoso e enquadra-se na classe 7. Seu transporte é necessário para diversas atividades na indústria, agricultura, saúde etc. Recusas e demoras durante o transporte são caracterizadas pelo evento em que a carga, mesmo possuindo as condições ideais para o transporte, teve problemas. Podemos citar como exemplo a rejeição do material por autoridades fiscais quando a carga está totalmente regular ou por exigência de procedimentos de proteção que não estão presentes em norma. Os acontecimentos geram prejuízos financeiros e de imagem social a empresas prestadoras de serviço especializado, hospitais, usuários do material, empresas de geração de energia elétrica e outros. Este trabalho realizou o levantamento dos motivos causadores das recusas e demoras no país por meio de revisão da literatura, entrevistas e questionários, descreveu as soluções obtidas em alguns casos e propôs ações para resolução dos casos em aberto. O medo da radiação ionizante durante o transporte foi mensurado através análises estatísticas de um questionário aplicado a dois grupos de estudo (Grupo 1 e Grupo 2), compostos por indivíduos envolvidos no transporte de materiais radioativos e de outros produtos perigosos. Testes de análise fatorial exploratória, confiabilidade de escala, consistência interna por alfa de Cronbach e correlação foram aplicados para validação dos dados, que são demonstrados por histogramas e estudo de quartis. Dentre os motivos causadores de recusas e demoras encontrados, estão a dificuldade de adaptação às normas vigentes, excessividade e contradição das normatizações, o treinamento específico insuficiente, a indisponibilidade de transportadoras e o medo da radiação ionizante. O estudo realizado para confirmação do medo da radiação durante o transporte foi positivo, indicando a presença do medo durante o processo logístico, como descrito em alguns documentos nacionais e internacionais. Por ser um problema multifatorial, a resolução das recusas e demoras depende de ações como a harmonização das normatizações, mudança na grade curricular de cursos de formação específica, melhora na divulgação de informação e levantamento das ocorrências de recusa e demora e alterações específicas nas normas que facilitem o processo de transporte sem, no entanto, reduzir sua segurança. A insuficiência de recursos financeiros e humanos e a diversidade de órgãos regulatórios envolvidos nesta questão dificultam sua resolução. Porém, o país conta com a experiência adquirida nos últimos 9 anos pelo Comitê Brasileiro sobre Recusas e Demoras no Transporte de Materiais Nucleares e Outros Materiais Radioativos, que fornece um grande potencial de redução dos problemas em médio prazo e viabilidade de sua extinção a longo prazo, que dependem basicamente do levantamento de recursos humanos e financeiros para esta finalidade. Radioactive material is classified as a dangerous good and falls into Class 7. Its transportation is necessary for different activities in industry, agriculture and health. Denials and delays during transportation are characterized by an event where the cargo had the ideal conditions for transportation and still had problems. May be cite as an example the rejection of the material by fiscal authorities when the cargo is totally regular, or the requirement of protection procedures that are not present in standards. The events generate financial and social image damages to companies providing specialized service, hospitals, users of the material, electric power generation companies and others. This paper surveyed the reasons for denials and delays in the country by literature review, interviews and questionnaires, described the solutions obtained in some cases and proposed actions to solve open cases. Fear of ionizing radiation during transport was measured by statistical analyzes of a questionnaire applied to two study groups (Group 1 and Group 2), composed of individuals involved in the transport of radioactive materials and other dangerous goods. Exploratory factor analysis, scale reliability, internal consistency by Cronbach\'s alpha and correlation tests were applied to validate the data, which are demonstrated by histograms and quartiles study. The reasons for denials and delays include the difficulty of adapting to current norms, excessiveness and contradiction of regulations, insufficient specific training, unavailability of carriers and fear of ionizing radiation. The study conducted to confirm the fear of radiation during transport was positive, indicating the presence of fear during the logistics process, as described in some national and international documents. As a multifactorial problem, its resolution depends on actions such as harmonization of regulations, changes in the curriculum of specific training courses, improvement in the dissemination of information, betterment on survey of occurrences of denials and delays and specific changes in the standards to facilitate the transportation process without, however, reducing their safety. The lack of financial and human resources and the diversity of regulatory organisms involved in this issue makes it difficult to resolve them. With the experience gained in the last 9 years of the Brazilian Committee for Denials and Delays in the Radioactive Materials Transport, there is a great potential for reducing the problems in the medium term and the feasibility of their extinction in the long term, which basically depends on the collection of human and financial resources for this purpose.

Em 1958 a Comissão Internacional de Proteção Radiológica (CIPR) propôs a primeira filosofia do sistema de limitação de dose, introduzindo os Limites Anuais Máximos Permissíveis (LAMP). O grande avanço da era nuclear nas últimas décadas impôs novos paradigmas e a necessidade de atualização da filosofia em questão. O presente trabalho tem por objetivo apresentar uma análise da evolução da filosofia do sistema de limitação de dose, desde a década de 50 até os dias atuais. A primeira mudança de paradigma se deu com a criação dos Limites Anuais Máximos Admissíveis (LAMA), ainda vigentes. Por meio de um cuidadoso estudo das publicações do Organismo Internacional de Energia Atômica (OIEA) e das recomendações da CIPR, foi possível evidenciar e detalhar o processo de evolução dos LAMA ao longo das últimas décadas. A pesquisa aborda momentos-chaves que impulsionaram mudanças na filosofia do sistema de limitações de dose como, por exemplo, a crise internacional do petróleo e suas implicações no desenvolvimento da área nuclear. A comparação entre as diversas publicações das duas entidades (OIEA e CIPR) permitiu um estudo aprofundado desde o surgimento dessas filosofias até suas últimas publicações. Os resultados deste estudo apontam importantes informações que constam em publicações da CIPR, hoje consideradas \"superseded\", que não são encontradas nas publicações atuais. O OIEA, que elabora suas recomendações baseado na filosofia da CIPR, também não aborda as referidas informações. Por meio da presente pesquisa, foi possível evidenciar e detalhar valiosas informações que se perderam durante o processo de atualização das publicações e edição de recomendações de ambas as entidades. Este trabalho se propõe a apresentar essas informações, que foram estudadas em profundidade, discutindo seu real valor, propondo à comunidade internacional novas reflexões sobre a importância e a possibilidade de reintroduzir as informações perdidas em futuras publicações. In 1958 the International Commission on Radiological Protection (ICRP) first proposed the philosophy of the dose limitation system by introducing the Permissible Maximum Annual Limits (PMAL). The breakthrough of the nuclear age in recent decades has imposed new paradigms and the need to update the philosophy in question. This work aims to present an analysis about the philosophy evolution of the dose limitation system, from the 50\'s to the present day. The first paradigm shift occurred with the creation of Allowable Maximum Annual Limits (AMAL), still in force. Through a careful study of the International Atomic Energy Agency (IAEA) publications and the ICRP recommendations, it was possible to highlight and detail the process of evolution of AMAL over the past decades. The research addresses key moments that have driven change in the philosophy of the dose limitation system, for example, the international oil crisis and its implications in the development of nuclear area. The comparison of the various publications of the two entities (IAEA and ICRP) allowed a thorough study since the emergence of these philosophies to their latest publications. The results of this study indicate important information contained in ICRP publications, now considered \"superseded\", which are not found in current publications. The IAEA, which prepares its recommendations based on the philosophy of the ICRP, also does not address such information. Through this research, it was possible clear and detail valuable information that was lost during the process of updating publications and editing recommendations of both entities. This study aims to present this information, which were studied in depth, discussing their real value, proposing to the new international community reflections on the importance and the possibility of reintroducing the lost information in future publications.

A radioimunoterapia (RIT) faz uso de anticorpos monoclonais conjugados com radionuclídeos emissores α ou β-, ambos para terapia. O tratamento baseia-se na irradiação e destruição do tumor, preservando os órgãos normais quanto ao excesso de radiação. Radionuclídeos emissores β- como 90Y, 131I, 177Lu e 188Re, são úteis para o desenvolvimento de radiofármacos terapêuticos e, quando associados a AcM como o Anti-CD20 são importantes principalmente para o tratamento de Linfomas Não Hodgkins (LNH). 188Re (Eβ- = 2,12 MeV; Eγ= 155 keV; t1/2 = 16,9 h) é um radionuclídeo atrativo para RIT. O Centro de Radiofarmácia do IPEN possui um projeto que visa a produção do radiofármaco 188Re-Anti-CD20. Com isso,este estudo foi proposto para avaliar a eficácia desta técnica de marcação para tratamento em termos compartimentais e dosimétricos. O objetivo deste trabalho consistiu na compararação da marcação do AcM anti-CD20 com 188Re com a marcação do anticorpo com 90Y, 131I, 177Lu e 99mTc (pelas suas características químicas similares) e 211At, 213Bi, 223Ra e 225Ac. Através do estudo de técnicas de marcação relatadas em literatura, foi proposto um modelo compartimental para avaliação de sua farmacocinética e estudos dosimétricos, de alto interesse para a terapia. A revisão de dados publicados na literatura, possibilitou demonstrar diferentes procedimentos de marcação, rendimentos de marcação, tempo de reação, impurezas e estudos de biodistribuição. O resultado do estudo mostra uma cinética favorável para o 188Re, pelas suas características físicas e químicas frente aos demais radionuclídeos avaliados. O estudo compartimental proposto descreve o metabolismo do 188Re-anti-CD20 através de um modelo compartimental mamilar, que pela sua análise farmacocinética, realizada em comparação aos produtos marcados com emissores β-: 131I-antiCD20, 177Lu-anti-CD20, o emissor γ 99mTc-anti-CD20 e o emissor α 211At-Anti-CD20, apresentou uma constante de eliminação de aproximadamente 0,05 horas-1 no sangue do animal. A avaliação dosimétrica do 188Re-Anti-CD20 foi realizada através de duas metodologias: pelo método de Monte Carlo e pelo uso de uma fonte pontual β- através da Fórmula de Loevinger via programa Excel. Através da Fórmula de Loevinger fez-se a validação do método de Monte Carlo para a dosimetria do 188Re-Anti-CD20 e dos demais produtos. As doses e as taxas de doses obtidas pelos dois métodos foram avaliadas em comparação à dosimetria do 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 e do 177Lu-Anti-CD20, obtidas pela mesma metodologia. O estudo de dose foi realizado utilizando modelos matemáticos considerando um camundongo nude de 25g, simulando diferentes tamanhos de tumor e diferentes formas de distribuição do produto dentro do animal. De acordo com os resultados obtidos, pela energia de emissão β-, 188Re-Anti-CD20 apresenta maior deposição de energia para tumores volumosos em relação aos demais produtos avaliados. Em uma simulação com 100% do produto captado pelo tumor, 89% da dose total manteve-se absorvida pelo tumor, preservando a integridade de ógãos críticos como coração (2%), pulmões (5%), coluna (4%), fígado (0,014%) e rins (0,0007%). Em uma simulação onde há uma biodistribuição do produto no organismo do animal, 38% da dose total é absorvida pelo tumor e >3% é absorvida pela coluna. Nessa situação mais próxima da realidade, a extrapolação dos dados para um humano de 70kg, mostrou que a dose absorvida no tumor corresponde a cerca de 33%; na coluna 7% e o coração receberia uma dose de 35% do total. A análise compartimental e dosimétrica apresentada neste trabalho, realizada através do uso de um modelo animal para o 188Re-Anti-CD20 mostra que o produto desenvolvido e apresentado em literatura é candidato promissor para a RIT. The radioimmunotherapy (RIT) uses MAbs conjugated to radionuclides α or β- emitters, both for therapy. Your treatment is based on the irradiation and tumor destruction, preserving the normal organs as the excess radiation. Radionuclides β- emitters as 131I, 90Y, 188Re 177Lu and are useful for the development of therapeutic radiopharmaceuticals and, when coupled with MAb and Anti-CD20 it is important mainly for the treatment of non-Hodgkin\'s lymphomas (NHL). 188Re (Eβ- = 2.12 MeV; Eγ = 155 keV; t1/2 = 16.9 h) is an attractive radionuclide for RIT. However, 188Re can be obtained from a radionuclide generator of 188W/188Re, commercially available, making it convenient for use in research and for clinical routine. The CR of IPEN has a project aimed at the production of radiopharmaceutical 188Re-Anti-CD20, where the radionuclide can be obtained from a generator system 188W/188Re. With this proposed a study to assess the efficiency of this labeling technique for treatment in accordance compartmental and dosimetry. The objective of this study was to compare the marking of anti-CD20 MAb with 188Re with the marking of the antibody with 90Y, 131I, 177Lu and 99mTc (for their similar chemical characteristics) and 211At, 213Bi, 223Ra and 225Ac); through the study of labeling techniques reported in literature, the proposal of a compartmental model to evaluate its pharmacokinetic and dosimetric studies, high interest for therapy. The result of the study shows a favorable kinetics for 188Re, by their physical and chemical characteristics compared to the other evaluated radionuclides. The compartment proposed study describes the metabolism of 188Re-anti-CD20 through a compartment mammillary model, which by their pharmacokinetic analysis, performed compared to products emissores β- 131I-labeled antiCD20, 177Lu-anti-CD20, the γ emitter 99mTc-Anti-CD20 and emitter 211At-Anti-CD20 presented a elimination constant of approximately 0.05 hours-1 in the animal\'s blood. The dosimetric evaluation of 188Re-Anti-CD20 was performed using two methodologies: the Monte Carlo method and the use of a point source β- by Formula Loevinger by Excel program. In the Formula Loevinger, there was a validation of the Monte Carlo method for dosimetry of 188Re-Anti-CD20 and other products. The doses and dose rates obtained by the two methods were evaluated in comparison with 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 and 177Lu-Anti-CD20 dosimetry, obtained by the same methodology. The dose study was conducted using mathematical models considering a nude mouse 25 g, simulating different tumor sizes and different forms of distribution of the product within the animal. According to the results, the energy emission β-, 188Re-Anti-CD20 has a higher energy deposition for large tumors when compared to other products evaluated. In a simulation with 100% of the product uptake by tumor, 89% of the total dose remained absorbed by the tumor, while preserving the integrity of critical ógãos as heart (2%), lung (5%), column (4%), liver (0.014%) and kidneys (0.0007%). In a simulation where there is a biodistribution of the product in the animal organism, 38% of the total dose absorbed by the tumor and >3% is absorbed by the column. In this situation closer to reality, the extrapolation of the data for a 70kg human, showed that the absorbed dose to tumor corresponds to about 33%; In column 7% and the heart would receive a dose of 35% of the total. The compartmental analysis and dosimetric presented in this work, performed through use of an animal model for the 188Re-anti-CD20 shows that the product developed and presented in the literature is promising candidate for RIT.

Este trabalho apresenta dois modelos baseados em análise compartimental: modelo Animal e modelo Humano, usando imagens obtidas com mini gama câmera e dados de pacientes (obtidos da literatura) para a determinação das constantes cinéticas na biodistribuição do 177Lu-DOTATATO para três espécies animais (rato Wistar, hamster armênio e hamster sírio) e para o Humano. Os estudos de biodistribuição consideraram duas fases: a Fase 1, governada pela transferência do sangue para os órgãos e a Fase 2 governada pela excreção renal. As constantes cinéticas calculadas a partir dos dados obtidos com os animais foram usadas para a construção de escalas alométricas para prever a biodistribuição do radiofármaco 177Lu-DOTATATO empregando relações de massa, metabolismo, longevidade e parâmetros fisiológicos. Os resultados de extrapolação foram comparados com resultados calculados diretamente para os pacientes de PRRT (Peptide Receptor Radiotherapy) usando o modelo Humano. As constantes cinéticas calculadas a partir dos dados obtidos com humanos foram usadas para estimativa de dose em pacientes de PRRT considerando 26 órgãos e tecidos considerados pelo método MIRD. Os resultados de dosimetria foram concordantes com aqueles disponíveis na literatura. Para a Fase 1, as relações alométricas para as constantes cinéticas dos principais órgãos envolvidos no metabolismo e excreção do 177Lu-DOTATATO - fígado, rins e bexiga - mostraram boa correlação na projeção por massa, por metabolismo e por parâmetros fisiológicos. Para a Fase 2, apenas as constantes do sangue para os rins e do sangue para o fígado apresentaram boa correlação. Considerando o efeito de bloqueio da excreção renal pelo uso de anestésico, não se justificam tempos de medição maiores que 40 minutos para estudos in vivo, em pequenos animais. Dessa maneira, os resultados obtidos com as medições da Fase 1 da biodistribuição do 177Lu-DOTATATO em animais se apresentam como suficientes para estabelecer relações alométricas para estimativa de dose em pacientes submetidos à PRRT. This work proposes two models based in compartimental analyses: Animal model and Human model, using images from gamma camera measurements to determinate the kinetic constants of the 177Lu-DOTATATE to three animal species (rat Wistar, Armenian hamster and Syrian hamster) and to the human in biodistridution studies split in two phases: Phase 1 governed by uptake from the blood and Phase 2 governed by the real excretion. The kinetic constants obtained from the animals data were used to build allometric scaling to predict radiopharmaceutical biodistribution in the human employing relations by mass, metabolism, by life span and by physiological parameters. These extrapolation results were compared with the PRRT (Peptide receptor radiotherapy) patients kinetic data calculated using the Human model. The kinetic constants obtained from humans were used in dose assessment to PRRT patients considering MIRD 26 organs and tissues. Dosimetry results were in agreement with available results from literature. For the Phase 1 allometric scaling from kinetic data from the blood to the organs straight responsible for the 177Lu-DOTATATO metabolism and excretion - liver, kidneys and urinary bladder -show good correlation in the scaling by mass, metabolism and physiological and parameters. For the Phase 2, only the kinetic data from blood to the liver and to the kidneys show good correlation. Based in the anaesthetics inhibitory action over the renal excretion, there is not empirical basis to allow measurement times over 40 minutes in in vivo studies with small animals. Consequently, the Phase 1 results seem enough to make allometric scaling to assessment dose in PRRT.

Para que sejam atendidos os requisitos normativos e reguladores dentro dos padrões nacionais e internacionais que tratam das condições inerentes à produção-processamento de materiais sensíveis à contaminação, tais como medicamentos injetáveis, um ambiente com atmosfera controlada deve ser criado. Tratando-se de materiais que têm aplicação medicinal, através de procedimentos específicos, mas que também apresentam em suas constituições agentes tóxicos, radioativos e periculosos, o ambiente deve assegurar que estes materiais, que em alguns casos possuem ainda característica de serem voláteis, não escapem para meio ambiente, sem que isto ocorra de uma maneira seletiva e segura, totalmente controlada. A condição de trabalho neste caso, recomendada pelas normas nacionais e internacionais vigentes, refere-se a uma atmosfera negativa em relação aos ambientes adjacentes. Apesar de a literatura estar amplamente provida de tecnologias referentes ao dimensionamento de sistemas, baseados em normas que determinam claramente os requisitos necessários, verifica-se a necessidade de desenvolver um ambiente controlado para produção de radiofármacos, compatibilizando o conceito de área limpa aos requisitos de segurança para manipulação de fontes radioativas abertas. Neste trabalho, dispositivos foram criados, métodos e procedimentos estabelecidos, com objetivo de possibilitar classificações diferentes do ar no interior da cela, sem barreiras físicas na área de trabalho, estabelecendo uma condição ergonômica, flexível e prática, refletindo em maior produtividade. O projeto resultou na criação de um ambiente totalmente favorável ao pronto atendimento dos requisitos normativos, composto de uma câmara de passagem responsável pela entrada e saída de material, sem que condições internas ao micro-ambiente fossem comprometidas. A estanqueidade da cela foi obtida utilizando-se portas dotadas de sistema eficiente de vedação através de juntas ativas e intertravamentos. Manipuladores tipo pinça asseguraram as operações de maneira ergonômica e segura, sem comprometer a estanqueidade e classificação do ambiente com graus de limpeza A e B. Para isso, utilizou-se um eficiente sistema de ventilação/ exaustão, dotado de filtros e dispositivos especiais desenvolvidos com exclusividade para que as condições impostas ao micro ambiente fossem estabelecidas a contento. Todos os parâmetros de funcionamento da cela foram avaliados através do planejamento de ensaios específicos. Os resultados dos ensaios demonstraram o atendimento aos critérios estabelecidos, indicando o potencial do projeto para o desenvolvimento de uma cela de produção de radiofármacos. A controlled ambient should be established to the production/processing of materials susceptible to contamination, like injectable pharmaceuticals, in order to agree with normative and regulatory requirements. Considering medical but also toxic, radioactive and dangerous products, the ambient should work in special conditions to assure that the materials, which in same cases can be also volatile, do not escape to the external ambient, working in a selective, secure and controlled way. The conditions recommended by local and international rules in use, report an negative pressured ambient in relation to the adjacent areas. The technology related with the sizing of project to this kind of system is fully described in the literature, taking in account the rules that clearly describe the essential requirements. However, it is necessary to develop a controlled ambient for radiopharmaceutical production, in a way compatible with the concept of clean rooms and with the safety related to the manipulation of open radioactive wastes. In this work, some devices were created, methods and procedures were established making possible the classification of the ambient inside the hot cell, without physical barriers in the area, using ergonomic, flexible and practical conditions of work, that can results in the improvement of the productivity. The project resulted in the creation of a controlled ambient, in agreement with the normative requirements, using a pass through for entrance and exit of the materials, without compromise the internal air condition. The tight of the hot cell was obtained using doors with efficient sealing system and active joints. Tong manipulators were used to produce ergonomic and secure conditions, without compromise the internal conditions related to tight and classification in A and B grade, according to local and international rules. An efficient ventilation/exhaustion system was adopted to produce these results, composed by filters and special devices, developed exclusively to produce ideal conditions in the micro ambient. All the operational parameters of the cell were investigated by planning specific assays. The results of these assays were in agreement with the criterions established and indicated the potential of the project in the development of a hot cell for radiopharmaceutical production.

O emissor - 177Lu é um radioisótopo terapêutico promissor para o tratamento curativo de câncer usando proteínas marcadas. Possui meia-vida de 6,71 dias e energia - máxima e média de 421 e 133 keV, respectivamente, resultando na radiação de em uma pequena área do tecido. O decaimento é acompanhado pela emissão de raios-g com baixa energia de 208 keV (11%) e 113 keV (6,4%), adequados para a aquisição de imagens. O 177Lu pode ser produzido por dois métodos diferentes, diretamente, irradiando-se alvos naturais de óxido de lutécio (Lu2O3) (176Lu, 2,6%) ou em alvos de Lu2O3 enriquecidos (em 176Lu), e também indiretamente, irradiando-se os alvos de óxido de itérbio (Yb2O3), acompanhado pela separação radioquímica dos isótopos de lutécio e itérbio. O objetivo deste trabalho é o desenvolvimento de um método de produção do 177Lu através de reação nuclear (n, g), tanto pelo método direto de produção, como pelo método indireto de produção. Foram irradiados alvos de óxido de lutécio e de itérbio para a avaliação da atividade produzida e a separação química do lutécio e do itérbio foi estudada utilizando diferentes resinas de troca de íons. Para a produção direta, o melhor resultado obtido foi utilizando o alvo Lu2O3 enriquecido em 39,6%. Já pelo método indireto de produção os melhores resultados obtidos foram com o processo de separação no qual se utiliza o -HIBA 0,25M como eluente. Pelos resultados obtidos é possível produzir o 177Lu de baixa atividade específica para o uso na marcação de moléculas destinadas ao alívio de dor óssea e para radiosinoviortese. The - emitter 177 Lu is a promising therapeutic radioisotope for the curative treatment of cancer using labelled proteins. It has a half life of 6.71 day and maximum and average - energies of 421 and 133 keV, respectively, resulting in a short range of irradiation of tissue. The decay is accompanied by the emission of low energy -radiation of 208.3 keV (11%) and 113 keV (6.4%), suitable for simultaneous imaging. 177Lu can be produced by two different routes, namely, by irradiation of natural Lu2O3 target (176Lu, 2.6%) or enriched (in 176Lu) Lu2O3 target, and also by irradiation of Yb target (Yb2O3) followed by radiochemical separation of 177Lu from Yb isotopes. The objective of this work is the development of a method of the production of 177Lu through of the (n, g) nuclear reaction, by the direct and indirect method of production. Targets of lutetium oxide and yterbium oxide were irradiated for evaluation of the activity produced and the chemical separation of lutetium and ytterbium was studied using different ion exchange resins. For the direct method, the best results were obtained using the target Lu2O3 enriched in 39.6%. The best results for the indirect method were achieved with the process of separation using 0.25M - HIBA as eluent. The results showed that it is possible to produce 177Lu of low specific activity for labeling molecules used for bone pain relief and in radiosynoviortesy.

Tanto em Medicina Nuclear como em outras aplicações científicas as ferramentas para cálculos dosimétricos são de suma importância para atender os princípios básicos de proteção radiológica. Este trabalho desenvolve o manequim matemático da mulher brasileira, para ser usado como base em cálculos das Frações Absorvidas Específicas (FAEs) nos órgãos do corpo e no esqueleto, em virtude dos objetivos com relação à diagnose ou à terapia em Medicina Nuclear. O manequim ora desenvolvido é similar, na forma, ao manequim de Snyder tornando-o mais realístico para as condições antropomórficas da mulher brasileira. Para isso, utilizou-se o formalismo do método Monte Carlo, através do código computacional ALGAM-97®. Como contribuição aos objetivos deste trabalho, foi desenvolvido e implementado o sistema computacional cFAE – consulta Fração Absorvida Específica, que se torna mais versátil para a consulta do usuário pesquisador. A interface de diálogo com o operador foi projetada seguindo a atual tendência de utilização de uma linguagem orientada para o evento. Essa interface permite que o usuário navegue através dos manequins referência, escolha o órgão fonte, a energia desejada e receba as respostas num diálogo eficiente e intuitivo. O sistema fornece, além dos dados referentes à mulher brasileira, também aqueles referentes ao modelo de Snyder e ao modelo do homem brasileiro. O sistema possibilita não apenas introduzir os dados individuais para as FAEs dos três manequins, mas também a comparação entre eles. Tools for dosimetric calculations are of the utmost importance for the basic principles of radiological protection, not only in nuclear medicine, but also in other scientific calculations. In this work a mathematical model of the Brazilian woman is developed in order to be used as a basis for calculations of Specific Absorbed Fractions (SAFs) in internal organs and in the skeleton, in accord with the objectives of diagnosis or therapy in nuclear medicine. The model developed here is similar in form to that of Snyder, but modified to be more relevant to the case of the Brazilian woman. To do this, the formalism of the Monte Carlo method was used by means of the ALGAM- 97® computational code. As a contribution to the objectives of this thesis, we developed the computational system cSAF – consultation for Specific Absorbed Fractions (cFAE from Portuguese acronym) - which furnishes several “look-up" facilities for the research user. The dialogue interface with the operator was planned following current practices in the utilization of event-oriented languages. This interface permits the user to navigate by means of the reference models, choose the source organ, the energy desired, and receive an answer through an efficient and intuitive dialogue. The system furnishes, in addition to the data referring to the Brazilian woman, data referring to the model of Snyder and to the model of the Brazilian man. The system makes available not only individual data to the SAFs of the three models, but also a comparison among them.

O 153Sm-EDTMP é um radiofármaco utilizado em medicina nuclear com resultados promissores no alívio da dor metastática. No entanto, pouco se sabe sobre os efeitos do 153Sm-EDTMP em nível celular. O presente trabalho foi conduzido com o intuito de avaliar os efeitos citogenéticos do 153Sm-EDTMP em linfócitos periféricos de pacientes com metástases ósseas (com e sem radio e/ou quimioterapias anteriores) pela da técnica de detecção de aberrações cromossômicas, tanto in vivo como in vitro. Para tanto, as amostras sangüíneas foram coletadas antes e 1 hora após a administração endovenosa do 153Sm- EDTMP (atividade média de 42,53 + 5,31 MBq/kg de peso corpóreo), levando-se em consideração o rápido clearance sangüíneo. Os principais tipos de aberrações cromossômicas estruturais encontrados foram os gaps e quebras, fragmentos acêntricos, anéis cêntricos, double minutes e dicêntricos. A análise estatística mostrou que o único grupo de pacientes que apresentou uma diferença significativa na freqüência de aberrações cromossômicas 1 hora após o tratamento foi o que recebeu prévio tratamento radio e quimioterápico antes da terapia com 153Sm-EDTMP. Quanto a averiguação do número modal de cromossomos e da cinética do ciclo celular, a análise estatística mostrou que não houve diferença significativa entre os grupos analisados, sugerindo que o tratamento com 153Sm-EDTMP não influenciou nesses parâmetros. A molécula carreadora, EDTMP, não teve qualquer influência na indução de aberrações cromossômicas. Em relação aos ensaios in vitro, os dados obtidos de linfócitos periféricos submetidos às diferentes concentrações radioativas de 153Sm-EDTMP (0,046 – 1,110 MBq/mL) de doadores sadios e de pacientes sem prévio tratamento se ajustaram melhor ao modelo de regressão linear (Y=A+BX). O dano cromossômico induzido pelo 153Sm-EDTMP observado in vitro foi cerca de 2 vezes maior do que o encontrado in vivo para o grupo de pacientes sem prévio tratamento. Os dados obtidos mostraram que a terapia com 153Sm-EDTMP induziu uma pequena quantidade de danos citogenéticos em linfócitos periféricos de pacientes 1 hora após sua administração, embora, teoricamente, um efeito estocástico a longo prazo não possa ser descartado. The 153Sm-EDTMP is a radiopharmaceutical used in nuclear medicine with promising results for the relief of metastatic pain. Therefore, there are few knowledge about the effects of 153Sm-EDTMP at cellular level. The present study was conducted with the aim of evaluating the cytogenetic effects of 153Sm-EDTMP in peripheral lymphocytes from patients with bone metastasis (with and without previous radio and/or chemotherapy) by the chromosome aberration technique, either in vivo or in vitro. For that, the blood samples were collected before and one hour after the endovenous administrations of 153Sm-EDTMP (mean activity of 42.53 + 5.31 MBq/kg body weight), taking into account the rapid blood clearance. The principal types of structural chromosome aberrations found gaps and breaks, acentric fragments centric rings, double minutes and dicentrics. The statistical analysis showed that the group submitted to previous radio and chemotherapy before153Sm-EDTMP administration showed significant difference in chromosome aberrations frequency one hour after the treatment. The analysis of the chromosome modal number and the kinetics of cellular cycle showed no statistical difference among the groups, suggesting that the treatment with 153Sm-EDTMP, did not influence these parameters. The carrier molecule, EDTMP, did not influence the induction of chromosome aberration. In relation to the in vitro assays, the obtained data of peripheral lymphocytes of healthy donors and patients with no previous treatment exposed to different radioactive concentration of 153Sm-EDTMP (0.046 – 1.110 MBq/mL) were better adjusted by linear regression model (Y=A+BX). The chromosome damage induced by 153Sm-EDTMP observed in vitro was about 2 fold higher than that found in vivo for the group of patients with no previous treatment. The obtained data showed that the therapy with 153Sm- EDTMP induced a few quantity of cytogenetic damages in peripheral lymphocytes one hour after its administration in patients, although, theoretically, a long term stochastic effect cannot be disregarded.

O crescimento anual no número de procedimentos realizados em Medicina Nuclear se deve em primeiro lugar à vantagem de não serem invasivos. Cerca de 80% dos diagnósticos realizados em Medicina Nuclear utilizam radiofármacos preparados com tecnécio-99m devido a suas características físicas ideais, disponibilidade e baixo custo. Dentre os radiofármacos utilizados para identificar processos de infecção e inflamação estão os leucócitos marcados com tecnécio-99m, considerado o padrão ouro e o citrato de gálio (67 Ga), atualmente comercializado no Brasi. Os leucócitos marcados possuem a desvantagem da técnica laboriosa de marcação nem sempre disponível nos centros de Medicina Nuclear, enquanto o citrato de gálio (67 Ga) não é específico e possui energias desfavoráveis para a dosimetria do paciente e para a aquisição de imagens. Neste cenário, novas moléculas para diagnóstico de focos de infecção têm sido pesquisadas, particularmente envolvendo biomoléculas, como os peptídeos antimicrobianos. Nesta categoria, a Ubiquicidina na forma de um fragmento sintético (UBI 29-41) despertou o interesse de pesquisadores que estudaram a marcação com tecnécio-99m utilizando métodos direto e indireto. Um reagente liofilizado de UBI 29-41descrito na literatura demonstrou eficácia no diagnóstico de focos de infecção utilizando-se imagens cintilográficas, porém o produto não está disponível no Brasil. O objetivo deste trabalho foi estudar a marcação do fragmento de UBI 29-41 com tecnécio-99m por método direto e avaliar a utilização de soluções tampão no procedimento de marcação, de modo a flexibilizar o volume da solução de pertecnetato de sódio a ser utilizado, o que constitui aspecto de ineditismo deste trabalho. O fragmento foi radiomarcado com diferentes volumes de soluções tampão alcalinas (carbonato e fosfato) e a utilização dos tampões em substituição à solução de hidróxido de sódio possibilitou realizar a marcação com diferentes volumes da solução de pertecnetato de sódio, sem comprometimento do rendimento de marcação. Uma formulação liofilizada foi avaliada, demonstrando estabilidade por período de 12 meses, viabilizando a produção rotineira do agente de marcação. Os estudos de biodistribuição das preparações efetuadas com os diferentes tampões demonstraram que os complexos formados apresentam características gerais de biodistribuição semelhantes ao composto padrão descrito na literatura, incluindo rápido clareamento sanguíneo e alta captação renal, condizente com a eliminação do produto por esta via. Entretanto, as preparações estudadas apresentaram captação hepática maior e captação renal menor que o composto padrão. As preparações estudadas captaram no foco de infecção provocado por S.aureus e demonstraram potencial para aplicação clínica no diagnóstico em Medicina Nuclear. Como pré-requisito para a realização de estudos clínicos de um novo composto foi realizado estudo de cito e genotoxicidade, cujos resultados demonstraram a segurança das preparações estudadas. The annual growth in the number of Nuclear Medicine procedures is directly related to the fact that they are non invasive techniques. About 80% of diagnostic procedures in Nuclear Medicine use technetium-labelled radiopharmaceuticals, because of ideal physics characteristics of this radionuclide, disponibility and low cost. Some radiopharmaceuticas employed in the diagnostic of infection and inflammation is technetium labeled leukocytes, considered the gold standard, and gallium citrate (67 Ga) that are commercialized in Brazil. The procedures for labeling leukocytes are laborious and not always aviable in the Nuclear Medicine Centers, that constitutes a disadvantage of this radiopharmaceutical. On the other hand, galium citrate (67 Ga) is not specific and its energies are not favourable for patient dosimetry and image. In this context, new molecules for diagnostic of infection have been studied, particularly biomolecules, as the antimicrobians peptides. In this category, the Ubiquicidine, as a synthetic fragment (UBI 29-41), was particularly investigated by many researchers for labeling with technetium-99m by direct and indirect methods. A liophylized kit described in the literature showed good results in the diagnostic of infection focous by scintilographic images, but this product is not aviable in Brazil. The objective of this work was to study the labeling of the UBI 29-41 fragment with technetium-99m by direct method using buffer solutions on labeling procedure, that results in a less restrictive labeling technique concerning the volume of sodium pertechnetate solution employed, that constitutes in the originality of this work. UBI fragment was labeled with different volumes of alkaline buffers (carbonate and phosphate) and the use of buffers instead sodium hydroxide solution resulted in labeling procedures that employed different volumes of sodium pertechnetate solution without loss in the labeling yield. A liophylized kit was prepared, showing stability for 12 months, that supports a rotine production of this labeling agent. The biodistribution studies using the radiopharmaceutical prepared with different buffers showed that the resulted complexes presented biodistribution characteristics similar to the standard preparation described in the literature, including fast blood clearance and renal excretion. However, the studied preparations showed higher liver uptake and lower renal uptake when compared to the standard preparation. The studied preparations presented good uptake on infection focus produced by inoculation of S.aureus and showed potential for application in clinical procedures in Nuclear Medicine. Citotoxicity and genotoxicity studies were conducted with the peptide fragment as prerequisit for future clinical studies and the results showed the security of the compound for clinical application.

Atualmente os gliomas representam cerca de 81% dos tumores cerebrais malignos, com aumento na incidência tanto em crianças, como em adultos acima dos 45 anos. Um número elevado de receptores neuroquinina tipo 1 (NK-1) estão expressos em células de glioma, estando a ligação da Substância P (SP) a esses receptores, envolvida no desenvolvimento e progressão desse tipo de tumor. A SP quelada ao DOTA (SP-DOTA), radiomarcada, vem sendo testada para utilização na terapia de gliomas, sendo o lutécio-177 (177Lu), devido a seu menor alcance tecidual, o radioisótopo mais indicado para tumores localizados em áreas críticas do cérebro. No entanto, estudos indicam a necessidade da adição de um excesso de metionina para prevenção da oxidação peptídica da SP-DOTA-177Lu, visando aumentar a estabilidade e a capacidade de ligação às células tumorais. Para superar esse desafio, surge a perspectiva da utilização de um novo análogo da SP, com estrutura modificada, para prevenir a oxidação peptídica. Neste contexto, o objetivo desse trabalho foi estudar a marcação de um novo análogo da SP com 177Lu e caracterizar suas propriedades in vitro e in vivo, visando a obtenção de um radiofármaco inédito e com potencial aplicação na terapia de tumores cerebrais e realizar estudos preliminares de marcação deste novo análogo com Ítrio-90 (90Y). O novo análogo foi obtido pela troca do aminoácido metionina (Met) pelo aminoácido norleucina (Nle) na posição 11 da cadeia peptídica da SP, sendo esses peptídeos denominados respectivamente SP(Met11)-DOTA e SP(Nle11)-DOTA. Após análise da oxidação peptídica dos dois peptídeos, os parâmetros da radiomarcação da SP(Nle11)-DOTA, com 177LuCl3, foram estudados para determinar a melhor condição de marcação. As estabilidades in vitro da SP(Nle11)-DOTA-177Lu sob refrigeração (2-8°C), no freezer (-20°C) e em soro humano (37°C) foram determinadas após radiomarcação com alta atividade, quanto ao uso de agentes estabilizantes e após diluição. A SP(Nle11)-DOTA também foi radiomarcada com 90Y, utilizando-se a condição padrão determinada, sendo a estabilidade in vitro da SP(Nle11)-DOTA-90Y sob refrigeração (2-8°C) e em freezer (-20°C), avaliada após radiomarcação com alta atividade e quanto a utilização de agente estabilizante. A capacidade de ligação in vitro às células tumorais (U-87 MG e M059J) e a biodistribuição in vivo em camundongos BALB/c sadios foram determinadas para a SP(Nle11)-DOTA-177Lu e comparadas à SP(Met11)-DOTA-177Lu. A ligação às proteínas plasmáticas e a biodistribuição em camundongos Nude com modelo tumoral também foram avaliadas. Os resultados obtidos na análise da oxidação peptídica comprovaram a importância da adição de excesso de metionina para prevenção da oxidação peptídica e indicaram uma alta estabilidade da SP(Nle11)-DOTA, durante e após o processo de radiomarcação. A adição de 148 MBq (4 mCi) da solução de 177LuCl3 em HCl 0,05N à 10 μg de SP(Nle11)-DOTA diluída em tampão acetato de sódio 0,4 M pH 4,5 seguida pela incubação a uma temperatura de 90ºC por 30 minutos, sob agitação de 350 rpm foi definida com condição padrão de marcação. O congelamento (-20°C), o uso de agentes estabilizantes e a diluição apresentaram-se como métodos efetivos para garantir uma alta estabilidade in vitro da SP(Nle11)-DOTA-177Lu, após a marcação com alta atividade. Bons resultados também foram observados para a marcação da SP(Nle11)-DOTA com 90YCl3 e para a estabilidade in vitro da SP(Nle11)-DOTA-90Y, após congelamento (-20°C) e quando utilizado ácido gentísico como estabilizante. A SP(Nle11)-DOTA-177Lu apresentou uma boa especificidade pelas células tumorais, principalmente pelas células de glioma humano M059J, sugerindo que a substituição do aminoácido metionina por norleucina na posição 11 não compromete a capacidade de ligação da SP(Nle11) às células tumorais. Uma baixa porcentagem de ligação às proteínas plasmáticas e um rápido clareamento sanguíneo foram observados para a SP(Nle11)-DOTA-177Lu, sendo esse radiofármaco eliminado preferencialmente por via renal. A SP(Nle11)-DOTA-177Lu apresentou uma boa estabilidade in vivo e se mostrou incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica, sendo seu uso indicado por injeção intratumoral ou intracavitária. O estudo de biodistribuição em animais com modelo tumoral, mostrou que esse radiofármaco se liga às células tumorais por ligações receptor específicas. Com base nesse dados conclui-se que a SP(Nle11)-DOTA-177Lu, apresenta-se como um radiofármaco inédito que devido às suas propriedades in vitro e in vivo favoráveis, apresenta potencial aplicação na terapia de tumores cerebrais, representando uma nova possibilidade dentro do limitado arsenal terapêutico para esse tipo de tumor. Currently gliomas represent about 81% of malignant brain tumors with increased incidence in children and in adults over 45 years. A large number of type 1 neurokinin receptor (NK-1) are expressed in glioma cells, being the binding of substance P (SP) to these receptors, involved in the development and progression of this tumor type. The SP conjugated at DOTA chelator (SP-DOTA), radiolabeled, have been tested for use in the treatment of gliomas, and the lutetium-177 (177 Lu), due to its lower tissue range, has been the most suitable radioisotope for tumors located in critical areas brain. However, studies indicate the necessity of adding an excess of methionine to prevent the peptide SP-DOTA-177Lu oxidation in order to increase the stability and capacity to bind to tumor cells. To overcome this challenge, there is the prospect of using a new analog of SP with a modified structure, to prevent peptide oxidation. In this context, the aim of this work was study the labeling of a new analog of SP with 177Lu and characterize their properties in vitro and in vivo, in order to obtain a novel radiopharmaceutical with potential application in brain tumor therapy, and perform preliminary studies labeling of this new analog with yttrium-90 (90Y). The new analog was obtained by replacement of the amino acid methionine (Met) by the amino acid norleucine (Nle) at position 11 of the peptide chain of SP, and these peptides were called SP(Met11)-DOTA and SP(Nle11)-DOTA respectively. After analysis of the oxidation for the two peptides, the radiolabeling parameters of the SP(Nle11)-DOTA with 177LuCl3 were studied to determine the best labeling condition. The SP(Nle11)-DOTA was also radiolabeled with 90Y, using standard condition, and the stability in vitro of the SP(Nle11)-DOTA-90Y assessed under refrigeration (2-8 °C) and under freezing (-20° C), after radiolabeling with high activity and use of stabilizing agent. The stabilities in vitro of the SP (Nle11)-DOTA-177Lu under refrigeration (2-8 °C), under freezing (-20 °C) and in human serum (37 °C) were determined after radiolabeling with high activity, with use of stabilizing agents and after dilution. The ability of in vitro binding to tumor cells (U-87 MG and M059J) and the biodistribution in vivo in healthy BALB/c mice were determined for the 177Lu-DOTA-SP(Nle11) and compared to 177Lu-DOTA-SP(Met11). The plasma protein binding and biodistribution in Nude mice with tumor model were also evaluated. The results obtained from analysis of oxidation for the two peptides confirmed the importance of adding excess methionine to prevent peptide oxidation and indicated a high stability of the DOTA- SP(Nle11), during and after the radiolabeling process. The addition of 148 MBq (4 mCi) of 177LuCl3 solution in 0.05N HCl at 10 μg DOTA-SP(Nle11) diluted in 0.4 M sodium acetate buffer pH 4.5 followed by incubation at a temperature of 90 °C for 30 minutes under constant agitation to 350 rpm was defined as standard labeling condition. The freezing (-20 °C), the use of stabilizing agents and the dilution were presented as effective methods to ensure high stability in vitro 177Lu-DOTA-SP(Nle11), after labeling with high activity. Good results were also observed for labeling DOTA-SP(Nle11) with 90YCl3 and for stability in vitro of the 90Y-DOTA-SP(Nle11) after freezing (-20 °C) and when gentisic acid was used as a stabilizer. The 177Lu-DOTA-SP(Nle11) showed good specificity to tumor cells, particularly human glioma cells (M059J), suggesting that substitution of the amino acid norleucine for methionine at position 11 does not compromise the capacity of SP(Nle11) binding to tumor cells. A low percentage of plasma protein binding and rapid blood clearance were observed for the 177Lu-DOTA-SP(Nle11), being this radiopharmaceutical preferably eliminated by the kidney. The 177Lu-DOTA-SP(Nle11) showed good stability in vivo and inability to cross the blood brain barrier, being its use indicated through intratumoral or intracavitary injection. The biodistribution studies in animals with tumor model showed that the radiopharmaceutical binds to the tumor cells by specific receptor binding. Based on this data was concluded that the 177Lu-DOTA-SP(Nle11), can be presented as a novel radiopharmaceutical that due to its favorable properties in vitro and in vivo, presents a potential application in the therapy of brain tumors, representing a new possibility within the limited therapeutic options for this type of tumor.

Têm sido estudadas novas modalidades para o diagnóstico e tratamento de câncer de próstata avançado baseado em peptídeos. Receptores para o peptídeo liberador de gastrina (GRPr) são superexpressos em vários tipos de células cancerígenas, incluindo câncer de mama e próstata. A bombesina é um análogo do peptídeo GRP de mamíferos que se liga com alta especificidade e afinidade a GRPr. Várias pesquisas têm sido realizadas para desenvolver e radiomarcar um análogo da bombesina com lutécio-177 com interesse para terapia de tumores pequenos ou metástases, devido às características físicas e viabilidade comercial do radionuclídeo. O objetivo deste trabalho foi estudar o processo de marcação e controle de qualidade de derivados da bombesina, usando como agente quelante DTPA e DOTA e espaçador aminoacídico Gly5, e realizar estudos de estabilidade e de biodistribuição de modo a avaliar o potencial de aplicação em estudos clínicos. Os estudos demonstraram que os análogos da bombesina estudados podem ser marcados com 177Lu com alto rendimento de marcação e alta atividade específica. Os estudos de estabilidade in vitro sugerem que os derivados DOTA-conjugados apresentam maior estabilidade que o DTPA-conjugados quando armazenados sob refrigeração e em soro humano. O coeficiente de partição do PG5N-DOTA-177Lu indicou maior lipofilicidade quando comparado com o derivado PG5M-DOTA-177Lu , porém sem influência sobre o clareamento sanguíneo ou captação hepática do composto. Os compostos DOTA-conjugados apresentam menor ligação às proteínas plasmáticas, corroborado pelo rápido clareamento sanguíneo observado nos estudos in vivo. Os estudos de biodistribuição com os compostos PG5M-DOTA-177Lu e PG5N-DOTA-177Lu mostraram o rápido clareamento sanguíneo dos compostos e excreção renal, e baixa captação óssea, indicando estabilidade in vivo dos derivados 177Lu-DOTA. O composto PG5M-DOTA-177Lu apresentou maior captação no pâncreas e intestinos, órgãos com maior porcentagem de receptores para bombesina. Entretanto, a ligação dos compostos às células tumorais (PC-3) in vitro foi similar para ambos os compostos. New therapy modalities for the treatment of advanced prostate cancer based on peptide analogues are reviewed. It has been shown that gastrin releasing peptide receptors (GRPr) are overexpressed in various types of cancer cells including prostate and breast cancer. Bombesin is an analogue of the mammalian GRP that binds with high specificity and affinity to GRPr. Significant research efforts have been devoted to the design bombesin analogues labeled with 177Lu considering the excellent radiophysical properties and commercial availability of the radionuclide. The aim of this work was to study the labeling and the quality control of a bombesin analogues with Lu-177 using DOTA and DTPA as chelate group and an aminoacidic spacers Gly5 and study the stability and biodistribution properties in order to evaluate the potencial for clinical application. The studies showed that the bombesin analogs were labeled with 177Lu with high radiochemical yield and high specific activity. In vitro stability studies showed that DOTA-conjugated peptides were more stable than DTPA-conjugated, when stored under refrigeration or in human serum. The partition coefficient values showed that 177LuDOTA-PG5N was more lipophilic when compared with 177LuDOTA-PG5M but without influence on blood clearance and liver uptake. The DOTA-conjugated peptides presented low binding to plasma proteins, that contributes for fast blood clearance in vivo. Biodistribution studies of 177LuDOTA-PG5M and 177LuDOTA-PG5N, showed significant renal uptake, as a result of the urinary excretion and low bone uptake, that indicated the in vivo stability of the 177Lu-DOTA-complexes. The compound 177LuDOTA-PG5M showed higher uptake on pancreas and intestinses and these organs presents high density of BBN receptors. But the in vitro binding assays (PC-3 tumors cells) showed similar results for both compounds.

Linfomas são cânceres que se iniciam a partir da transformação maligna de um linfócito no sistema linfático. Os linfomas são divididos em duas categorias principais: os linfomas de Hodgkin e todos os outros linfomas, denominados linfomas não-Hodgkin (LNH). Os pacientes com LNH são comumente tratados com radioterapia apenas ou combinada com quimioterapia utilizando-se de anticorpo monoclonal anti-CD20, principalmente o rituximab (MabThera&reg). O uso de anticorpos monoclonais (Acm) conjugados à quelantes bifuncionais radiomarcados com radionuclídeos metálicos ou lantanídeos é uma realidade de tratamento para portadores de LNH pelo princípio de radioimunoterapia (RIT). Este estudo concentrou-se nas condições de conjugação do anticorpo monoclonal rituximab (MabThera&reg) com grupamentos quelantes bifuncionais DOTA e DTPA. Na marcação dos Acm conjugados com lutécio-177, foram estudadas as condições de pré-purificação do Acm, condições de conjugação, determinação de número de quelantes acoplados à molécula do anticorpo, purificação do anticorpo conjugado, radiomarcação do anticorpo conjugado, com lutécio-177, purificação do anticorpo marcado, a ligação específica in vitro dos compostos marcados às células Raji, e distribuição biológica em camundongos BALB/c sadios. As três metodologias empregadas na pré-purificação do anticorpo (diálise, cromatografia de exclusão molecular com coluna Sephadex G-50 e ultrafiltração) demonstram-se eficientes e proporcionaram recuperação da amostra superior a 90%. A metodologia de ultrafiltração foi considerada a mais simples e prática, podendo ser aplicada a procedimentos rotineiros de produção de radiofármacos. Além disso, proporcionou a recuperação final de amostra de 97% em microlitros. Nas conjugações do anticorpo com os quelantes DOTA e DTPA em razões molares diferentes do Acm:quelante, observou-se número de grupamentos quelantes acoplados à molécula do Acm proporcional à razão molar estudada. Quando foi avaliada a influência de condições diferentes de conjugação no número de quelantes acoplados à molécula do Acm, não foram observadas diferenças significativas, com resultados de pureza radioquímica (PR) inferior a 80% em todas as condições estudadas. Na comparação de métodos de purificação do Acm conjugado, a abordagem inédita apresentada neste estudo, na qual a cromatografia de exclusão molecular foi combinada com a ultrafiltração resultou em maior eficiência na purificação e preservação da estrutura do anticorpo. Nos estudos de radiomarcação do anticorpo conjugado com DOTA e DTPA, os imunoconjugados de DTPA apresentaram, de forma geral, maior eficiência de marcação com resultados reprodutíveis quando comparados com os imunoconjugados de DOTA, considerando-se as diferentes razões molares utilizadas. As metodologias cromatográficas empregadas no controle de pureza radioquímica do composto radiomarcado proporcionaram a discriminação das diferentes espécies radioquímicas no meio de marcação. A metodologia de purificação do composto conjugado e radiomarcado utilizada proporcionou a obtenção de compostos com alta pureza radioquímica, 97,4±1,3% (DOTA 1:50) e 98,7±0,2% (DTPA 1:50). Nos estudos de ligação específica às células tumorais Raji, o anticorpo conjugado com quelante DTPA nas razões molares de 1:50 e 1:20 apresentaram perfil semelhante de ligação, com aumento da porcentagem de ligação específica proporcional à concentração celular, enquanto que o imunoconjugado na razão molar de 1:10 apresentou alta porcentagem de ligação não específica. Os resultados obtidos nos estudos de biodistribuição in vivo do anticorpo conjugado e radiomarcado nem sempre se mostraram compatíveis com a biodistribuição de anticorpos radiomarcados íntegros. No caso do quelante DOTA, o imunoconjugado obtido a partir da razão molar 1:20, apresentou melhores características de biodistribuição. No caso do quelante DTPA, a razão molar utilizada pareceu refletir diretamente no clareamento sanguíneo do anticorpo e todas as razões molares utilizadas apresentaram instabilidade in vivo. Lymphomas are malignancies or cancers that start from the malign transformation of a lymphocyte in the lymphatic system. Lymphomas are divided in two major categories: Hodgkin lymphoma and non-Hodgkin lymphoma (NHL). Patient with NHL are generally treated with radiotherapy alone or combined with immunotherapy using monoclonal antibody rituximab (MabThera&reg). Currently, monoclonal antibodies (Mab) conjugated with bifunctional chelate agents and radiolabeled with metallic or lanthanides radionuclides are a treatment reality for patients with NHL by the principle of radioimmunotherapy (RIT). This study focused on the conditions of conjugation of Acm rituximab (MabThera&reg) with bifunctional chelating agents DOTA and DTPA and labeling with 177-luthetium. Various parameters were studied: method of Acm purification, conditions of Acm conjugation and the determination of the number of chelate coupled to the Acm, the purification of the conjugated Mab, labeling conditions with lutetium-177, purification of the radiolabeled immunoconjugate, radiochemical purity (RP), in vitro specific binding determination to Raji cells (Human Burkitt) and biological distribution performed in normal BALB/c mouse. The three methodologies employed in pre-purification of Acm (dialysis, size exclusion chromatograph and ultrafiltration) demonstrated to be efficient; they provided sample recovery exceeding 90%. However, the methodology of ultrafiltration resulted in greater sample recovery and in microliters. The number of chelate attached to the Mab molecule was proportional to the molar ratio studied. When the influence of different conditions of conjugation in the number of chelate bounded to the Mab was studied, no notable differences were observed. The RP < 80% was observed in all the methods applied. Purification of the conjugated antibody by different methods showed that the innovative combination of Sephadex and ultrafiltration methods resulted in higher efficiency of purification. The optimized conditions for purification of the conjugated antibody preserved the protein integrity. Radiolabelling studies of DOTA and DTPA immunoconjugated showed that DTPA derivatives presented, in general, radiochemical yield superior than DOTA conjugated Mab, considering the different molar ratios studied. The chromatographic methods employed in the RP determination were efficient to separate the different radiochemical species presented in the reaction medium. The methodology used in the purification of the labeled Mab resulted in labeled compounds with high radiochemical purity, 97.4±1.3% (DOTA 1:50) and 98.7±0.2% (DTPA 1:50). Considering specific cell binding assays (Raji cells), the Mab conjugated to DTPA at 1:50 and 1:20 molar ratios presented similar results, and the percent of cell binding were proportional to the cell concentration, whereas the cell binding for 1:10 molar ratio showed high percent of nonspecific cell binding. The results of in vivo biodistribution studies of labeled Mab not always were compatible with the biodistribution of intact radiolabelled antibody. The DOTA immunoconjugated produced at 1:20 molar ratio, showed better performance in biodistribution studies. In the case of DTPA immunoconjugated, the blood clearance seems to be influenced by the molar ratio applied and the immunoconjugated produced with DTPA chelate at different molar ratio resulted in high in vivo instability compounds.

Metodologias recentes de planejamento dependem fortemente de imagens de tomografia computadorizada e a tendência é que os procedimentos de dosimetria interna na terapia usando medicina nuclear também sejam baseados em imagens, tais como, imagens de ressonância magnética (RM) e tomografia computadorizada (TC), que extraem informações anatômicas e histológicas, bem como, imagens funcionais ou mapas de atividades, provenientes de PET e SPECT. Estas informações, associadas a um software de transporte de radiação, são utilizadas para estimar a dose interna em pacientes submetidos a tratamento em medicina nuclear. Este trabalho visa a re-engenharia do SCMS, que é um software de interface entre o código MCNP e as imagens médicas, que carregam as informações do paciente em tratamento. Em outras palavras, as informações necessárias contidas nas imagens são interpretadas e apresentadas em um formato específico para o código MCNP, que executa a simulação do transporte de radiação. Portanto, o usuário não precisa compreender o complexo processo de introdução de parâmetros do MCNP, pois o SCMS é responsável por construir automaticamente dados anatômicos do paciente, bem como, os dados da fonte radioativa. O SCMS foi originalmente desenvolvido em Fortran-77 e neste trabalho, ele foi reescrito em uma linguagem orientada a objetos (JAVA). Novas funcionalidades e opções de dados também foram incorporadas ao software. Assim, o novo software tem uma série de melhorias, tais como interface gráfica intuitiva e um menu para a seleção do espectro de energia correspondente a um radioisótopo específico, armazenado em um banco de dados XML. A nova versão também trabalha com uma maior quantidade de materiais e o usuário pode especificar uma região de interesse na tomografia computadorizada para o cálculo da dose absorvida. Recent treatment planning systems depend strongly on CT images and the tendency is that the internal dosimetry procedures in nuclear medicine therapy be also based on images, such as magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography (CT), to extract anatomical and histological information, as well as, functional imaging or activities map as PET and SPECT. This information associated with a radiation transport simulation software is used to estimate internal dose in patients undergoing treatment in nuclear medicine. This work aims to re-engineer the software SCMS, which is an interface software between the Monte Carlo code MCNP, and the medical images, that carry information from the patient in treatment. In other words, the necessary information contained in the images are interpreted and presented in a specific format to the Monte Carlo MCNP code to perform the simulation of radiation transport. Therefore, the user does not need to understand the complex process of inputting data on MCNP, as the SCMS is responsible for automatically constructing anatomical data from the patient, as well as the radioactive source data. The SCMS was originally developed in Fortran-77. In this work it was rewritten in an object-oriented language (JAVA). New features and data options have also been incorporated into the software. Thus, the new software has a number of improvements, such as intuitive GUI and a menu for the selection of the energy spectra correspondent to a specific radioisotope stored in a XML data bank. The new version also supports new materials and the user can specify an image region of interest for the calculation of absorbed dose.

A dose resultante da contaminação interna pode ser estimada por meio de modelos biocinéticos em conjunto com os resultados experimentais obtidos de medidas de bioanálise e do conhecimento do momento da incorporação. Os modelos biocinéticos são representados por um conjunto de compartimentos que expressam o transporte, a retenção e a eliminação dos radionuclídeos do organismo. As publicações 66, 78 e 100 da ICRP apresentam modelos compartimentais para o trato respiratório, trato gastrointestinal e de distribuição sistêmica para diversos radionuclídeos de interesse para a proteção radiológica. O objetivo deste trabalho é desenvolver um código computacional para utilização em Dosimetria Interna considerando os principais radionuclídeos de interesse do IPEN do ponto de vista das exposições ocupacionais, tanto em situações rotineiras como também em casos acidentais, de modo a servir de ferramenta ágil e eficiente na construção, visualização e resolução de modelos compartimentais de qualquer natureza. A arquitetura do sistema foi concebida contendo dois programas independentes: CBT - responsável pela criação e manipulação dos modelos, e SSID - responsável pela resolução matemática dos mesmos. São oferecidas quatro técnicas diferentes para a resolução do sistema de equações incluindo métodos semi-analíticos e numéricos, onde se pode comparar a precisão e o desempenho destas. O desenvolvimento foi feito na linguagem de programação C#, utilizando um banco de dados Microsoft Access e o padrão XML para a troca de arquivos com outros aplicativos. Para a validação do programa CBT foram construídos os modelos de compartimentos para os radionuclídeos urânio, tório e iodo. Com o programa SSID os modelos foram resolvidos e os resultados comparados com os valores publicados pela ICRP 78. Em todos os casos, o sistema desenvolvido conseguiu reproduzir os valores publicados pela ICRP. The dose resulting from internal contamination can be estimated with the use of biokinetic models combined with experimental results obtained from bioanalysis and assessment of the time of incorporation. The biokinetics models are represented by a set of compartments expressing the transportation, retention and elimination of radionuclides from the body. The ICRP publications, number 66, 78 and 100, present compartmental models for the respiratory tract, gastrointestinal tract and for systemic distribution for an array of radionuclides of interest for the radiological protection. The objective of this work is to develop a computational code for the internal doses assessment of the main radionuclides of occupational exposure at IPEN. Consequently serving as a agile and efficient tool for the designing, visualization and resolution of compartmental models of any nature. The architecture of the system was conceived containing two independent software: CBT responsible for the setup and manipulation of models and SSID responsible for the mathematical solution of the models. Four different techniques are offered for the resolution of system of equations, including semi-analytical and numerical methods, allowing for comparison of precision and performance of both. The software was developed in C# programming, using a Microsoft Access database and XML standards for file exchange with other applications. Compartmental models for uranium, thorium and iodine radionuclides were generated for the validation of the CBT software. The models were subsequently solved via SSID software and the results compared with the values published in the issue 78 of ICRP. In all cases the system replicated the values published by ICRP.

Neste trabalho são apresentados os resultados obtidos com diodos resistentes a danos de radiação dos tipos fusão zonal padrão (FZ), fusão zonaI com difusão de oxigênio (DOFZ) e Czochralski magnético (MCz) em dosimetria de processamento por radiação gama. Estes dispositivos de junção p+-n-n+ foram manufaturados por Okmetic Oyj. (Vantaa, Finland) e processados no Centro de Microeletrônica da Universidade de Tecnologia de Helsinki no âmbito da colaboração RD50 do CERN. As sondas dosimétricas, baseadas nos dispositivos FZ, DOFZ and MCz, foram projetadas para operar sem tensão de polarização no modo de corrente direta como dosímetros on-line de radiação. As irradiações foram realizadas no Centro de Tecnologia das Radiações (CTR) no IPEN-CNEN/SP usando a fonte de 60Co (Gammacell 220 Nordion) com a taxa de dose de aproximadamente 2,4 kGy/h. A resposta em corrente de cada diodo foi medida em função do tempo de exposição em intervalos de dose desde 5 kGy até 50 kGy atingindo a dose total absorvida 275 kGy. Os resultados obtidos demonstraram um significante decréscimo da fotocorrente gerada em todos os dispositivos para doses totais absorvidas superiores a aproximadamente 25 kGy. Para reduzir este efeito, as amostras foram pré-irradiadas com raios gama do 60Co a uma dose de 700 kGy, para saturar a produção de armadilhas no volume sensível do diodo. Depois da pré-irradiação, apesar de serem menos sensíveis, todos os dispositivos apresentaram sinais de corrente estáveis mesmo para a dose total absorvida de 275 kGy. A fim de monitorar possíveis efeitos de danos de radiação VII produzidos nos diodos, as correntes de fuga e capacitância destes dispositivos foram medidas em função da dose total absorvida. As curvas de calibração dos dosímetros mostraram respostas quadráticas com coeficientes de correlação maiores do que 0,9999 para doses totais absorvidas de até 275 kGy. A comparação entre as respostas dosimétricas dos diodos estudados evidenciou que o melhor resultado foi obtido com o MCz que exibiu maiores sensibilidade e estabilidade do que os dispositivos FZ e DOFZ. No entanto, é importante notar que todos os diodos pré-irradiados podem ser utilizados como dosímetros em aplicações de processamento por radiação gama. In this work we report on results obtained with rad-hard Standard Float Zone (FZ), Diffusion Oxygenated Float Zone (DOFZ) and Magnetic Czochralski (MCz) silicon diodes in gamma radiation processing dosimetry. These p+-n-n+ junction devices were manufactured by Okmetic Oyj. (Vantaa, Finland) and processed by the Microelectronics Center of Helsinki University of Technology in the framework of the CERN RD50 Collaboration. The dosimetric probes, based on FZ, DOFZ and MCz devices, were designed to operate without bias voltage in the direct current mode as on-line radiation dosimeter. The irradiations were performed in the Radiation Technology Center (CTR) at IPEN-CNEN/SP using a 60Co source (Gammacell 220 Nordion) with a dose rate around of 2.4 kGy/h. The current response of each diode was measured as a function of the exposure time in steps from 5 kGy up to 50 kGy to achieve a total absorbed dose of 275 kGy. The results obtained showed a significant decrease in the photocurrent generated in all devices for total absorbed doses higher than approximately 25 kGy. To reduce this effect, the samples were pre-irradiated with 60Co gamma rays at 700 kGy in order to saturate the trap production in the diodes sensitive volume. After pre-irradiation, despite of being less sensitive, all devices exhibited more stable photocurrent signals, even for total absorbed doses of 275 kGy. To monitor possible gamma radiation damage effects produced on the diodes, their dynamic leakage current and capacitance were measured as a function of the absorbed dose. IX The calibration curves of the dosimeters showed quadratic responses with correlation coefficient higher than 0.9999 for total absorbed dose up to 275 kGy. The comparison among the dosimetric response of the diodes studied evidenced that the best result was achieved with the MCz which exhibited higher sensitivity and stability than the FZ and DOFZ devices. However, it is important to note that all pre-irradiated diodes can be used as gamma dosimeters in radiation processing applications.

O propósito geral da monitoração interna é verificar e documentar que o trabalhador está protegido adequadamente contra os riscos de incorporação de radionuclídeos e que esta proteção obedece as exigências legais. Portanto, um programa de proteção radiológica inicia-se com a identificação de situações de trabalho nas quais há um risco de contaminação interna de trabalhadores, além de quantificar a provável incorporação de material radioativo e a dose efetiva comprometida resultante. Como parte de uma melhoria contínua do programa de monitoração para os trabalhadores ocupacionalmente expostos no IPEN, está sendo proposto um sistema baseado na Web para acessar a base de dados da dosimetria interna. O sistema é baseado na linguagem de programação Hypertext Preprocessor, PHP e a base de dados PostgreSQL. Este sistema introduzirá um novo paradigma na rotina do serviço de dosimetria interna, proporcionando um acesso rápido à informação entre os laboratórios de medida, grupo de cálculo de dose e supervisores de radioproteção. A base de dados mantém informação sobre a identificação do trabalhador, características físicas e químicas do radionuclídeo, tipo de monitoração, dados de medida e a dose. Além disso, esta informação estará prontamente disponível para prover apoio aos órgãos reguladores e às exigências de controle de qualidade. The purposes of the internal monitoring, in general, are to verify and document that each worker is protected adequately against risks from radionuclide intakes and the protection complies with legal requirements. Therefore, an overall radiation protection programme, starts with an assessment to identify work situations in which there is a risk of internal contamination of workers and to quantify the likely intake of radioactive material and the resulting committed effective dose. As a part of a continuous improvement of the monitoring programme for occupationally exposed workers at IPEN, it is being developed a Web based system to access the internal dosimetry database. The system was implemented using Hypertext Preprocessor, PHP, and a PostgreSQL database. This system will introduce a new paradigm in the routine of the internal dosimetry service, providing a fast access to the information among the measurement laboratories staff, dose evaluation group and the radiation protection supervisor. The database maintains information about worker identification, physical and chemical characteristics of the radionuclide, type of monitoring, measurement data and the dose. Moreover, this information will be readily available to provide support for regulatory compliance and quality control requirements.

O interesse pelo 188Re para aplicações terapêuticas na medicina nuclear é devido à meia-vida de 16,9 horas, emissão de partículas βֿ com energia máxima de 2,12 MeV e raios-γ de 155 keV adequados para a aquisição de imagens. O estudo apresenta a radiomarcação do HEDP (etidronato) com o 188Re eluído de geradores de 188W/188Re a base de Al2O3 e tipo-gel 188WZr. A dependência do rendimento do 188Re-HEDP na concentração do agente redutor, pH, tempo de reação, temperatura e adição de carregador Re2O7 foram avaliados. A partir das condições ótimas de marcação os rendimentos do 188Re-HEDP foram ≥ 98% tanto para os kits líquidos como liofilizados. A formulação padrão que representou esses resultados contém: 30 mg de HEDP, 7 mg de SnCl2, 3 mg de ácido ascórbico e adição de 20 μg de Re2O7. As reações foram conduzidas sob aquecimento de 100 °C por 30 minutos, seguidos de 60 minutos de incubação. Outro aspecto importante do trabalho foi o controle de qualidade radioquímico, comparando os resultados de CP, CCD e cromatografia iônica, além dos experimentos com a CLAE. A distribuição biológica realizada comprovou a captação pelo esqueleto e a estabilidade in vivo dos complexos de 188Re-HEDP. The widespread interest in 188Re for therapeutic applications, is due to its attractive 16,9 hours half-life, emission of a βֿ particle with maximum energy of 2.12 MeV and gama-ray of 155 keV suitable for imaging. This work presents the radiollabeling of HEDP (etidronate) with 188Re eluted from alumina-based 188W/188Re generators and tungstate-based 188W/188Re gel generators. Dependence of the yield of the 188Re-HEDP on the concentration of the reduction agent, pH, reaction time, temperature and addition of carrier Re2O7 were evaluated. The radiollabeling of 188Re-HEDP procedure using the optimum conditions resulted a yield ≥ 98% for liquid and lyophilized kits. This basic formulation contains: 30 mg de HEDP, 7 mg de SnCl2, 3 mg de ascorbic acid and addition of 20 μg of Re2O7. The reactions were carried out with heating in boiling water for 30 minutes followed by 60 minutes of incubation. Another important aspect of this work was the radiochemical quality control compairing the results of PC, TLC and ion chromatography, along with the experiments with HPLC. The biological distribution proved the adequate bone uptake and in vivo stability of 188Re-HEDP complexes.

Foi desenvolvido um programa para fusão de imagens médicas para utilização nos sistemas de planejamento de tratamento de radioterapia CAT3D e de radiocirurgia MNPS. Foi utilizada uma metodologia de maximização da informação mútua para fazer a fusão das imagens de modalidades diferentes pela medida da dependência estatística entre os pares de voxels. O alinhamento por pontos referenciais faz uma aproximação inicial para o processo de otimização não linear pelo método de downhill simplex para gerar o histograma conjugado. A função de transformação de coordenadas utiliza uma interpolação trilinear e procura pelo valor de máximo global em um espaço de 6 dimensões, com 3 graus de liberdade para translação e 3 graus de liberdade para rotação, utilizando o modelo de corpo rígido. Este método foi avaliado com imagens de TC, RM e PET do banco de dados da Universidade Vanderbilt, para verificar sua exatidão pela comparação das coordenadas de transformação de cada fusão de imagens com os valores de referência. O valor da mediana dos erros de alinhamento das imagens foi de 1,6 mm para a fusão de TC-RM e de 3,5 mm para PET-RM, com a exatidão dos padrões de referência estimada em 0,4 mm para TC-RM e 1,7 mm para PET-RM. Os valores máximos de erros foram de 5,3 mm para TC-RM e de 7,4 mm para PET-RM e 99,1% dos erros foram menores que o tamanho dos voxels das imagens. O tempo médio de processamento para a fusão de imagens foi de 24 s. O programa foi concluído com sucesso e inserido na rotina de 59 serviços de radioterapia, dos quais 42 estão no Brasil e 17 na América Latina. Este método não apresenta limitações quanto às resoluções diferentes das imagens, tamanhos de pixels e espessuras de corte. Além disso, o alinhamento pode ser realizado com imagens transversais, coronais ou sagitais. Software for medical images fusion was developed for utilization in CAT3D radiotherapy and MNPS radiosurgery treatment planning systems. A mutual information maximization methodology was used to make the image registration of different modalities by measure of the statistical dependence between the voxels pairs. The alignment by references points makes an initial approximation to the non linear optimization process by downhill simplex method for estimation of the joint histogram. The coordinates transformation function use a trilinear interpolation and search for the global maximum value in a 6 dimensional space, with 3 degree of freedom for translation and 3 degree of freedom for rotation, by making use of the rigid body model. This method was evaluated with CT, MR and PET images from Vanderbilt University database to verify its accuracy by comparison of transformation coordinates of each images fusion with gold-standard values. The median of images alignment error values was 1.6 mm for CT-MR fusion and 3.5 mm for PET-MR fusion, with gold-standard accuracy estimated as 0.4 mm for CT-MR fusion and 1.7 mm for PET-MR fusion. The maximum error values were 5.3 mm for CT-MR fusion and 7.4 mm for PET-MR fusion, and 99.1% of alignment errors were images subvoxels values. The mean computing time was 24 s. The software was successfully finished and implemented in 59 radiotherapy routine services, of which 42 are in Brazil and 17 are in Latin America. This method doesn’t have limitation about different resolutions from images, pixels sizes and slice thickness. Besides, the alignment may be accomplished by axial, coronal or sagital images.

Neste estudo, foi determinado o dano celular em linfócitos periféricos após exposição ao 153Sm-EDTMP (Samário-153 etilenodiaminotetrametilenofosfonato) por meio da técnica de análise de micronúcleos e coloração diferencial. O 153Sm-EDTMP é um radiofármaco utilizado para alívio da dor em pacientes com metástase óssea. A análise da freqüência de micronúcleos em amostras sangüíneas de pacientes obtidas uma hora após a administração endovenosa do radiofármaco (41 MBq/kg) mostrou que não houve diferença estatística em relação aos valores basais em células binucleadas. Porém, a análise da distribuição do dano em células mononucleadas mostrou que os pacientes sem tratamento radioterápico prévio apresentaram um aumento significativo na freqüência de células com um micronúcleo e aqueles com tratamento radioterápico prévio, nas células com dois ou mais micronúcleos. Os experimentos in vitro realizados com exposição de sangue total a três concentrações radioativas de 153Sm-EDTMP (0,370; 0,555 e 1,110 MBq/mL) por uma hora mostraram um aumento na freqüência de micronúcleos e de células necróticas e apoptóticas com o aumento da dose de radiação. Foram construídas curvas dose-resposta para os indivíduos sadios e para os pacientes com metástases óssea sem prévio tratamento radioterápico. A comparação das curvas mostrou que os pacientes apresentaram uma radiossensibilidade mais alta que os indivíduos sadios tanto quanto a porcentagem de células com micronúcleos como de células mortas (necróticas e apoptóticas). In this study the cellular damage in peripheral lymphocytes after exposure to 153Sm-EDTMP (Samarium-153 ethylenediaminetetrametylenephosphonate) was determined using the technique of micronuclei analysis and differential coloration. 153Sm- EDTMP is a radiopharmaceutical used for pain relief in patients with bone metastases. The analysis of the frequency of micronuclei in patient blood samples obtained one hour after endovenous administration of radiopharmaceutical (41 MBq/kg) showed no statistical difference in relation to basal values in binucleated cells. However the analysis of damage distribution in mononucleated cells, showed that the patients without previous radiotherapic treatment presented a significant increase in the frequency of cells with one micronucleus and in those who had taken previous radiotherapic treatment, in cells with two or more micronuclei. The in vitro experiments conducted with the exposition of total blood to three radiation concentrations of 153Sm-EDTMP (0.370, 0.555 and 1.110 MBq/mL) during one hour showed an increase in the frequency of micronuclei and necrotic and apoptotic cells with increasing radiation dose. Dose-response curves for healthy donors and patients with bone metastasis without previous radiotherapic treatment were constructed. The comparison of the curves showed that patients presented higher radiosensitivity, either micronuclei or dead cell (necrotic or apoptotic) percentages, than healthy donors.