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Bien que l'injection à action prolongée (LAI) soit présentée comme une option de traitement de première intention pour les patients atteints de psychose, les attitudes négatives à l'égard de cette galénique ont un impact négatif sur le choix de cette option de traitement. Ces attitudes négatives ne se retrouvent pas exclusivement auprès de patients mais sont également observées dans la population générale. Une étude en ligne portant sur 1 807 personnes a été menée au cours de laquelle les participants ont imaginé être atteints d'une maladie chronique, basée sur des vignettes cliniques descriptives (maladies mentales : schizophrénie, dépression récurrente ; maladies somatiques : sclérose en plaques, polyarthrite rhumatoïde). La fréquence des rechutes et l'intensité des symptômes ont été manipulées expérimentalement dans les vignettes. Les participants ont ainsi évalué leur détresse subjective associée à chaque vignette, leur préférence en matière de traitement ainsi que leur conviction quant à son efficacité. Nous avons examiné dans quelles conditions l'injection à action prolongée était préférée aux comprimés. Les résultats ont montré que les participants préféraient le traitement injectable aux comprimés dans 40,5% à 50,8% des cas. L'injection à action prolongée était plus volontiers choisie pour les maladies avec une faible fréquence de rechute, un ressenti de stress faible, ainsi que pour les maladies somatiques plutôt que pour les maladies mentales. L'avantage perçu pour le traitement injectable à action prolongée par rapport aux comprimés et la conviction d'une efficacité supérieure ont été les principaux facteurs à l'origine de la préférence pour celui-ci. Bien que tenant compte de certains avantages de l'injection à action prolongée, ses représentations négatives dans la population pourraient en partie influer sur les préjugés des patients à son égard. Ces attitudes doivent être nommées et discutées avec les patients lorsque l'injection à action prolongée semble représenter une option thérapeutique pertinente.

Le médicament est un produit de consommation soumis à une règlementation stricte compte tenu de son rapport Bénéfice/Risque. Son développement est un processus long et coûteux incluant une étape cruciale : la formulation des substances actives. En effet, le choix de la forme pharmaceutique, la détermination du procédéde fabrication et la sélection des excipients contribuent à l’efficacité du médicament.En officine, le comprimé est une forme médicamenteuse très répandue et dispensée. Il a donc été question de s’intéresser à son avenir au travers d’une synthèse de connaissances. Cette thèse présente plusieurs objectifs : vulgarisation des acquis scientifiques, promotion du bon usage des comprimés et, présentation des enjeux etinnovations dont fait l’objet les comprimés administrés par voie orale. Depuis son introduction en Pharmacie, le comprimé a évolué d’une simple présentation unidose solide vers des systèmes de délivrance à libération contrôlée. Sa fabrication n’est plus limitée à la compression et, les avancées scientifiques sont à l’origine d’innovation et de nouveaux défis. La diversité des comprimés ne cesse de s’accroitre et témoigne de leur adaptation aux différents enjeux thérapeutiques, règlementaires et économiques.La définition des comprimés est très bien générale, celle-ci peut intégrer les nouveaux « comprimés ». Ainsi l’avenir des comprimés est loin d’être compromis. Toutefois, il est difficile de prédire comment seront les comprimés de demain.

In this study, we are interested in coatings of multiparticulate oral dosage forms for controlled drug delivery. Aqueous polymer dispersions are of steadily increasing importance for the development of controlled release dosage forms due to safety and environmental concerns related to the use of organic solvents. However, the film formation mechanisms are more complex and storage stability may be difficult to achieve. A thermal post-treatment (curing) is generally required to enhance the degree of polymer particle coalescence. The mechanisms of film formation from aqueous polymeric dispersions have been discussed for a long time, but not fully elucidated. The first objective of this study is to better understand the effects of the curing conditions on the resulting drug release patterns from pellets coated with aqueous polymer dispersions. Diltiazem hydrochloride is used as model drug, ethylcellulose as polymer, triethyl citrate (TEC), dibutyl sebacate (DBS), and distilled acetylated monoglycerides as plasticizers. Interestingly, the effects of the curing conditions strongly depend on the coating level and type of plasticizer. The observed complex behavior may be attributable to two competing phenomena: improved film formation and drug migration into the polymeric membrane. Furthermore the type of plasticizer has a major effect on drug release in not fully coalesced and equilibrated film coatings, whereas the release profiles are similar for all plasticizers in the case of completely formed and equilibrated film coatings (when cured at 60°C and 75% relative humidity (RH) for 24 h). The latter systems are long term stable even during storage under stress conditions at 40°C and 75%RH. Observations from the study of coated pellets show that it is difficult in practice to predict the behavior of film coatings as a function of the system studied (association polymer/plasticizer, curing conditions, thickness of the coating film). The second objective is to assess the interest of free films as a model for the study of coated dosage forms. Two models of free films are studied: the cast free films and the sprayed free films. These films are characterized by their thermal and mechanical properties and by measuring their ability to swelling and dry mass loss. The results of the study of free films are related with those of the study of dissolution profiles of coated microgranules. Comparing the results obtained on cast and sprayed free films has shown that the most predictive model is the free film obtained by spraying. This model is preferred in studies of coatings from aqueous polymer dispersion. Interest is then focused on the characterization of free films of identical composition as coated pellets to explain effects of the curing conditions on the coating level and type of plasticizer. Irrespective of the type of plasticizer used (water-soluble or water-insoluble), the mechanical properties of the films show that the puncture strength of films increases with increasing harshness of the curing conditions (time, temperature and relative humidity). These results show that the polymer particle coalescence is not complete when films are cured at 60°C for 1 h. These results are confirmed by pictures obtained by atomic force microscopy (AFM): roughness is more pronounced upon curing 60°C - 1 h. Furthermore, the images obtained by Raman microspectroscopy also show that the films cured at 60°C - 1 h exhibit a heterogeneous distribution of the film components, especially cetyl alcohol, a stabilizer of the ethylcellulose aqueous dispersion. These results support the hypothesis of improvement of the film by coalescence of polymer particles upon curing. Moreover, irrespective of the type of plasticizer, when films are cured at 60°C - 24 h - 75%RH, the water content and dry weight loss kinetics are similar, as it was the case for the drug release profiles of coated pellets cured at similar conditions. The last part of the manuscript is focused on a better understanding of the importance of the effects of food and enzymes on the performance of coated systems and drug release mechanisms, in order to avoid adverse reactions (for instance, dose dumping effect that can happen when the drug is taken with alcohol). The aim is to measure the in vitro drug release profiles of coated pellets in aqueous media containing ethanol and to better understand this problem through the study of free films. The drug release kinetics performed in aqueous acid media are compared to those obtained in aqueous acid and ethanol media on coated pellets cured at 60°C - 24 h - 75%RH. Systematically the drug release kinetics increases in aqueous acid and ethanol media. The study on free films shows a same trend. The study on free films obtained by spraying seems to be an effective tool to save time when developing new formulations for coatings.; Les dispersions aqueuses de polymères insolubles sont très largement utilisées pour pelliculer des formes galéniques destinées à la voie orale telles que des microgranules et permettre une libération contrôlée du principe actif. Ces dispersions aqueuses présentent l'avantage d'éviter l'emploi de solvants organiques mais impliquent un mécanisme de formation du film différent et plus complexe que lors de l'utilisation de solutions aqueuses de polymères, qui nécessite une étape de maturation complémentaire appelée curing (traitement thermique contrôlé avec ou sans humidité relative forcée). A ce jour, le processus de formation du film n'est pas encore complètement élucidé et mérite une investigation. Le premier objectif de ce travail a consisté à mieux comprendre les effets des conditions de curing sur la libération de microgranules enrobés avec une dispersion aqueuse de polymère. Le chlorhydrate de diltiazem est utilisé comme principe actif (PA) modèle. L'enrobage étudié est à base d'ethylcellulose plastifié par le triéthylcitrate (TEC), le dibutyl sebacate (DBS) ou des monoglycérides acétylés. Des variations de l'effet des conditions de curing sont observées en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Les comportements complexes observés peuvent être attribués à deux phénomènes qui entrent en compétition : l'amélioration de la formation du film par coalescence des particules de polymères et la migration du PA à travers la membrane polymérique. Tous les systèmes étudiés présentent des profils qui n'évoluent pas après 6 mois de stockage en condition de stabilité accélérée à 40°C et 75% d'humidité relative (HR), lorsque des conditions de curing adéquates sont appliquées (24 h - 60°C - 75%HR). D'autre part, lorsque ce curing adéquat est appliqué, les profils de libération de principe actif sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé. Les observations issues de l'étude sur microgranules enrobés montrent qu'il est parfois difficile d'anticiper le comportement des films d'enrobage en fonction du système étudié (association polymère/plastifiant, conditions de curing appliquées, épaisseur du film d'enrobage). Le deuxième objectif est d'évaluer l'intérêt de films libres comme modèle prédictif des performances de formes pharmaceutiques enrobées. Deux modèles de films libres sont étudiés : les films coulés et les films pulvérisés. Ces films sont caractérisés notamment par leurs propriétés thermiques, mécaniques et par la mesure de leur capacité d'hydratation et de leur perte en masse. Les résultats de l'étude des films libres sont mis en relation avec ceux de l'étude des profils de dissolution des microgranules enrobés. La confrontation des résultats obtenus sur films libres coulés et pulvérisés indique que le modèle le plus prédictif est le film libre obtenu par pulvérisation. Ce modèle est donc privilégié lors des études des enrobages à base de dispersion aqueuse de polymère. L'intérêt est ensuite porté sur la caractérisation des films libres de même composition que ceux des microgranules enrobés pour expliquer l'influence des conditions de curing en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Quel que soit le type de plastifiant utilisé (soluble ou insoluble), les propriétés mécaniques des films révèlent qu'il y a amélioration de la résistance du film lorsqu'un curing de 60°C - 24 h - 75%RH est appliqué par rapport à celle d'un film ayant subi un curing de 60°C-1h. Ces résultats indiquent que la coalescence des particules de polymère n'est pas complète lorsqu'un curing de 60°C-1 h est appliqué. Ces résultats sont confirmés par les imageries obtenues par microscopie à force atomique (MFA) : la rugosité est plus prononcée après un curing d'1 h. D'autre part, les imageries obtenues par microspectroscopie Raman montrent également que les films ayant subi un curing insuffisant présentent une hétérogénéité de la distribution des constituants du film, et plus particulièrement de l'alcool cétylique, un stabilisant présent dans la dispersion aqueuse d'éthylcellulose. Ces résultats viennent conforter l'hypothèse de l'amélioration du film par coalescence des particules de polymères grâce au curing. Par ailleurs, lorsqu'un curing adéquat est appliqué, les cinétiques de prise en eau et de perte en masse sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé, comme c'était déjà le cas pour les profils de libération du PA de microgranules enrobés.

Polymeric nanoparticles have been considered to have the potential to improve drug delivery to the desired site of action and to enable delivery of poorly soluble, poorly absorbed or unstable drugs. In this work, two types of active substances have been chosen for encapsulation in polymeric nanoparticles: fluorogenic probes for intracellular targeting of the reduced glutathione (GSH), namely ortho-phthaldialdehyde (OPA) and naphthalene-2,3-dicarboxaldehyde (NDA), as well as salmon calcitonin (sCT) which is a polypeptide hormone. The probe or sCT-loaded nanoparticles were obtained using a simple or double emulsion solvent evaporation method, respectively. The obtained nanoparticles were thoroughly characterized, e.g. in terms of the size, zeta potential, encapsulation efficiency, drug (probe) release, cytotoxicity or microscopic morphology and thermal properties. NDA-loaded nanoparticles were incubated with yeast cells and intracellular NDA-GSH adduct levels increased by about 9-times in comparison with the free probe. In the case of sCT, the in vivo study was conducted in rats, and it was demonstrated that after subcutaneous injection of sCT-loaded nanoparticles, elevated serum sCT levels could be sustained for 3 days. In conclusion, the active molecules incorporated in polymeric nanoparticles achieved the better cellular uptake (NDA) and bioavailability (sCT) that the non encapsulated ones.; Les nanoparticules polymériques présentent la capacité d'améliorer le transport et le ciblage des médicaments vers un site d'action défini mais également la capacité de transporter des substances actives peu solubles, faiblement absorbées ou fragiles. Dans ce travail, deux types de substances actives ont été encapsulées au sein de nanoparticules: d'une part des sondes fluorogéniques pour le ciblage du glutathion réduit (GSH) intracellulaire, à savoir l'ortho-phthaldialdehyde (OPA) et le naphtalène-2,3-dicarboxaldehyde (NDA), et d'autre part la calcitonine de saumon (sCT) qui est une hormone polypeptidique. Les nanoparticules d'OPA ou de NDA ainsi que des nanoparticules de sCT ont été préparées respectivement à l'aide de techniques de simple ou de double émulsion avec évaporation du solvant. Les nanoparticules obtenues ont été caractérisées en terme de taille, potentiel zêta, taux d'encapsulation, libération in vitro du principe actif, cytotoxicité, morphologie ou encore au niveau de leurs propriétés thermiques. Les nanoparticules chargées de NDA ont été incubées en présence de levures et la concentration en adduit NDA-GSH intracellulaire était augmentée environ 9 fois par rapport à la concentration en adduits formés à partir de la sonde libre. Dans le cas de la sCT, l'étude in vivo menée chez des rats a démontré que, après une injection sous-cutanée de nanoparticules, les taux sériques élevés obtenus pouvaient être maintenus pendant 3 jours. En conclusion, les substances actives incorporées au sein des nanoparticules ont permis une meilleure pénétration cellulaire du NDA et une meilleure biodisponibilité de la sCT par rapport à ces mêmes molécules non encapsulées.

Polymeric nanoparticles have been considered to have the potential to improve drug delivery to the desired site of action and to enable delivery of poorly soluble, poorly absorbed or unstable drugs. In this work, two types of active substances have been chosen for encapsulation in polymeric nanoparticles: fluorogenic probes for intracellular targeting of the reduced glutathione (GSH), namely ortho-phthaldialdehyde (OPA) and naphthalene-2,3-dicarboxaldehyde (NDA), as well as salmon calcitonin (sCT) which is a polypeptide hormone. The probe or sCT-loaded nanoparticles were obtained using a simple or double emulsion solvent evaporation method, respectively. The obtained nanoparticles were thoroughly characterized, e.g. in terms of the size, zeta potential, encapsulation efficiency, drug (probe) release, cytotoxicity or microscopic morphology and thermal properties. NDA-loaded nanoparticles were incubated with yeast cells and intracellular NDA-GSH adduct levels increased by about 9-times in comparison with the free probe. In the case of sCT, the in vivo study was conducted in rats, and it was demonstrated that after subcutaneous injection of sCT-loaded nanoparticles, elevated serum sCT levels could be sustained for 3 days. In conclusion, the active molecules incorporated in polymeric nanoparticles achieved the better cellular uptake (NDA) and bioavailability (sCT) that the non encapsulated ones.; Les nanoparticules polymériques présentent la capacité d'améliorer le transport et le ciblage des médicaments vers un site d'action défini mais également la capacité de transporter des substances actives peu solubles, faiblement absorbées ou fragiles. Dans ce travail, deux types de substances actives ont été encapsulées au sein de nanoparticules: d'une part des sondes fluorogéniques pour le ciblage du glutathion réduit (GSH) intracellulaire, à savoir l'ortho-phthaldialdehyde (OPA) et le naphtalène-2,3-dicarboxaldehyde (NDA), et d'autre part la calcitonine de saumon (sCT) qui est une hormone polypeptidique. Les nanoparticules d'OPA ou de NDA ainsi que des nanoparticules de sCT ont été préparées respectivement à l'aide de techniques de simple ou de double émulsion avec évaporation du solvant. Les nanoparticules obtenues ont été caractérisées en terme de taille, potentiel zêta, taux d'encapsulation, libération in vitro du principe actif, cytotoxicité, morphologie ou encore au niveau de leurs propriétés thermiques. Les nanoparticules chargées de NDA ont été incubées en présence de levures et la concentration en adduit NDA-GSH intracellulaire était augmentée environ 9 fois par rapport à la concentration en adduits formés à partir de la sonde libre. Dans le cas de la sCT, l'étude in vivo menée chez des rats a démontré que, après une injection sous-cutanée de nanoparticules, les taux sériques élevés obtenus pouvaient être maintenus pendant 3 jours. En conclusion, les substances actives incorporées au sein des nanoparticules ont permis une meilleure pénétration cellulaire du NDA et une meilleure biodisponibilité de la sCT par rapport à ces mêmes molécules non encapsulées.

In this study, we are interested in coatings of multiparticulate oral dosage forms for controlled drug delivery. Aqueous polymer dispersions are of steadily increasing importance for the development of controlled release dosage forms due to safety and environmental concerns related to the use of organic solvents. However, the film formation mechanisms are more complex and storage stability may be difficult to achieve. A thermal post-treatment (curing) is generally required to enhance the degree of polymer particle coalescence. The mechanisms of film formation from aqueous polymeric dispersions have been discussed for a long time, but not fully elucidated. The first objective of this study is to better understand the effects of the curing conditions on the resulting drug release patterns from pellets coated with aqueous polymer dispersions. Diltiazem hydrochloride is used as model drug, ethylcellulose as polymer, triethyl citrate (TEC), dibutyl sebacate (DBS), and distilled acetylated monoglycerides as plasticizers. Interestingly, the effects of the curing conditions strongly depend on the coating level and type of plasticizer. The observed complex behavior may be attributable to two competing phenomena: improved film formation and drug migration into the polymeric membrane. Furthermore the type of plasticizer has a major effect on drug release in not fully coalesced and equilibrated film coatings, whereas the release profiles are similar for all plasticizers in the case of completely formed and equilibrated film coatings (when cured at 60°C and 75% relative humidity (RH) for 24 h). The latter systems are long term stable even during storage under stress conditions at 40°C and 75%RH. Observations from the study of coated pellets show that it is difficult in practice to predict the behavior of film coatings as a function of the system studied (association polymer/plasticizer, curing conditions, thickness of the coating film). The second objective is to assess the interest of free films as a model for the study of coated dosage forms. Two models of free films are studied: the cast free films and the sprayed free films. These films are characterized by their thermal and mechanical properties and by measuring their ability to swelling and dry mass loss. The results of the study of free films are related with those of the study of dissolution profiles of coated microgranules. Comparing the results obtained on cast and sprayed free films has shown that the most predictive model is the free film obtained by spraying. This model is preferred in studies of coatings from aqueous polymer dispersion. Interest is then focused on the characterization of free films of identical composition as coated pellets to explain effects of the curing conditions on the coating level and type of plasticizer. Irrespective of the type of plasticizer used (water-soluble or water-insoluble), the mechanical properties of the films show that the puncture strength of films increases with increasing harshness of the curing conditions (time, temperature and relative humidity). These results show that the polymer particle coalescence is not complete when films are cured at 60°C for 1 h. These results are confirmed by pictures obtained by atomic force microscopy (AFM): roughness is more pronounced upon curing 60°C - 1 h. Furthermore, the images obtained by Raman microspectroscopy also show that the films cured at 60°C - 1 h exhibit a heterogeneous distribution of the film components, especially cetyl alcohol, a stabilizer of the ethylcellulose aqueous dispersion. These results support the hypothesis of improvement of the film by coalescence of polymer particles upon curing. Moreover, irrespective of the type of plasticizer, when films are cured at 60°C - 24 h - 75%RH, the water content and dry weight loss kinetics are similar, as it was the case for the drug release profiles of coated pellets cured at similar conditions. The last part of the manuscript is focused on a better understanding of the importance of the effects of food and enzymes on the performance of coated systems and drug release mechanisms, in order to avoid adverse reactions (for instance, dose dumping effect that can happen when the drug is taken with alcohol). The aim is to measure the in vitro drug release profiles of coated pellets in aqueous media containing ethanol and to better understand this problem through the study of free films. The drug release kinetics performed in aqueous acid media are compared to those obtained in aqueous acid and ethanol media on coated pellets cured at 60°C - 24 h - 75%RH. Systematically the drug release kinetics increases in aqueous acid and ethanol media. The study on free films shows a same trend. The study on free films obtained by spraying seems to be an effective tool to save time when developing new formulations for coatings., Les dispersions aqueuses de polymères insolubles sont très largement utilisées pour pelliculer des formes galéniques destinées à la voie orale telles que des microgranules et permettre une libération contrôlée du principe actif. Ces dispersions aqueuses présentent l'avantage d'éviter l'emploi de solvants organiques mais impliquent un mécanisme de formation du film différent et plus complexe que lors de l'utilisation de solutions aqueuses de polymères, qui nécessite une étape de maturation complémentaire appelée curing (traitement thermique contrôlé avec ou sans humidité relative forcée). A ce jour, le processus de formation du film n'est pas encore complètement élucidé et mérite une investigation. Le premier objectif de ce travail a consisté à mieux comprendre les effets des conditions de curing sur la libération de microgranules enrobés avec une dispersion aqueuse de polymère. Le chlorhydrate de diltiazem est utilisé comme principe actif (PA) modèle. L'enrobage étudié est à base d'ethylcellulose plastifié par le triéthylcitrate (TEC), le dibutyl sebacate (DBS) ou des monoglycérides acétylés. Des variations de l'effet des conditions de curing sont observées en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Les comportements complexes observés peuvent être attribués à deux phénomènes qui entrent en compétition : l'amélioration de la formation du film par coalescence des particules de polymères et la migration du PA à travers la membrane polymérique. Tous les systèmes étudiés présentent des profils qui n'évoluent pas après 6 mois de stockage en condition de stabilité accélérée à 40°C et 75% d'humidité relative (HR), lorsque des conditions de curing adéquates sont appliquées (24 h - 60°C - 75%HR). D'autre part, lorsque ce curing adéquat est appliqué, les profils de libération de principe actif sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé. Les observations issues de l'étude sur microgranules enrobés montrent qu'il est parfois difficile d'anticiper le comportement des films d'enrobage en fonction du système étudié (association polymère/plastifiant, conditions de curing appliquées, épaisseur du film d'enrobage). Le deuxième objectif est d'évaluer l'intérêt de films libres comme modèle prédictif des performances de formes pharmaceutiques enrobées. Deux modèles de films libres sont étudiés : les films coulés et les films pulvérisés. Ces films sont caractérisés notamment par leurs propriétés thermiques, mécaniques et par la mesure de leur capacité d'hydratation et de leur perte en masse. Les résultats de l'étude des films libres sont mis en relation avec ceux de l'étude des profils de dissolution des microgranules enrobés. La confrontation des résultats obtenus sur films libres coulés et pulvérisés indique que le modèle le plus prédictif est le film libre obtenu par pulvérisation. Ce modèle est donc privilégié lors des études des enrobages à base de dispersion aqueuse de polymère. L'intérêt est ensuite porté sur la caractérisation des films libres de même composition que ceux des microgranules enrobés pour expliquer l'influence des conditions de curing en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Quel que soit le type de plastifiant utilisé (soluble ou insoluble), les propriétés mécaniques des films révèlent qu'il y a amélioration de la résistance du film lorsqu'un curing de 60°C - 24 h - 75%RH est appliqué par rapport à celle d'un film ayant subi un curing de 60°C-1h. Ces résultats indiquent que la coalescence des particules de polymère n'est pas complète lorsqu'un curing de 60°C-1 h est appliqué. Ces résultats sont confirmés par les imageries obtenues par microscopie à force atomique (MFA) : la rugosité est plus prononcée après un curing d'1 h. D'autre part, les imageries obtenues par microspectroscopie Raman montrent également que les films ayant subi un curing insuffisant présentent une hétérogénéité de la distribution des constituants du film, et plus particulièrement de l'alcool cétylique, un stabilisant présent dans la dispersion aqueuse d'éthylcellulose. Ces résultats viennent conforter l'hypothèse de l'amélioration du film par coalescence des particules de polymères grâce au curing. Par ailleurs, lorsqu'un curing adéquat est appliqué, les cinétiques de prise en eau et de perte en masse sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé, comme c'était déjà le cas pour les profils de libération du PA de microgranules enrobés.

Aqueous polymer dispersions are commonly used in the pharmaceutical industry to coat oral dosage forms and to allow for controlled drug delivery. They offer major advantages compared to organic polymer solutions, such as reduced environmental concerns and toxicity risks. However, care must be taken that the films are stable during long term storage and that decreasing drug release rates due to further polymer particle coalescence are avoided. The idea of this work was to add an appropriate second compound to aqueous ethylcellulose dispersions in order to improve film formation and long term stability and to allow for an easy adjustment of desired drug release kinetics.Specific objectives of this study include: (i) to prepare and thoroughly characterize different types of coated solid dosage forms and free polymeric films of the same composition as the film coatings, (ii) to get further insight into the underlying drug release mechanisms from different types of dosage forms coated with aqueous ethylcellulose dispersions containing small amounts of a second compound, and (iii) to provide an easy tool allowing for the adjustment of desired and long term stable drug release kinetics for different types of drugs and starter cores.Several types of starter cores were investigated, including: (i) drug matrix cores with high initial loadings; (ii) drug layered sugar cores, which can generate significant hydrostatic pressure within the dosage form upon contact with aqueous media; (iii) drug layered microcrystalline cellulose (MCC) cores (an inert core material), and (iv) drug layered sugar cores, which were seal-coated with ethylcellulose. Different types of drugs were studied exhibiting a broad range of aqueous solubility, including theophylline, paracetamol, metoprolol succinate and diltiazem HCl. The latter were layered onto sugar, MCC and seal-coated sugar cores as well as on drug matrix cores at different loadings.To trigger drug release from ethylcellulose coated pellets hydrophilic polymers, such as propylene glycol alginate, lambda-carrageenan and poly(vinyl-alcohol)-poly(ethylene glycol) (PVA-PEG) graft copolymer were added, which showed good compatibility with the commercially available aqueous ethylcellulose dispersion Aquacoat ECD 30. The pellets were coated in a fluidized bed coater, the Aquacoat ECD was plasticized with 25 % w/w (based on the dry polymer mass) triethyl citrate or dibutyl sebacate. After coating the pellets were cured for different time periods at various temperatures and relative humidities in order to assure complete film formation and to provide long term stability under ambient as well as under stress conditions (according to the ICH guidelines). In vitro drug release was measured in a USP paddle apparatus in media simulating the contents of the stomach and small intestine at body temperature. Importantly, blending the aqueous ethylcellulose dispersion with all three types of hydrophilic polymers allowed providing controlled drug release under appropriate coating and curing conditions, irrespective of the type of drug and type of starter core. For instance, zero order release kinetics were obtained in the case of theophylline matrix pellets coated with ethylcellulose:PVA-PEG graft copolymer 85:15. Interestingly, the addition of propylene glycol alginate led to pH dependent drug release patterns, which can be highly useful to compensate pH dependent decreases in the solubility of weak bases along the gastro intestinal tract. Importantly, long term stable drug release profiles could be provided upon appropriate curing. The underlying drug release mechanisms were elucidated using adequate solutions of Fick's second law of diffusion considering the respective initial and boundary conditions. Thin polymeric films were characterized with respect to their water uptake and dry mass loss behavior upon exposure to different release media and for the determination of the apparent drug diffusion coefficient. The osmotic pressure of the release medium was varied in order to evaluate the impact of decreasing differences in the osmotic pressure �inside versus outside the pellets�, and device swelling was monitored. Single pellet release studies were conducted and compared to drug release from ensembles of pellets. Interestingly, the pellet diameter remained about constant during the 8 h observation period, irrespective of the type of starter core. The continuous water penetration into the pellets is likely to generate a monotonically increasing hydrostatic pressure within the system. This can lead to steadily increasing pellet dimensions until a critical threshold value is reached at which crack formation might be induced. At this time point, the inner liquid is pulled out of the system and the pellet diameter suddenly decreases. Importantly, this type of behavior was not observed in the present work. Furthermore, the drug release behavior from single pellets was very similar to that from the respective ensembles of pellets, irrespective of the type of starter core and type of release medium. This is not necessarily the case, the overall drug release patterns might be the sum of very different release patterns from individual pellets. Thus, there seems to be one uniform drug release mechanism and time-dependent crack formation is unlikely in the investigated dosage forms. This hypothesis was supported by scanning electron microscopy pictures showing smooth pellet surfaces after exposure to the release media. Mathematical modeling of drug release from thin free films as well as from coated pellets revealed primarily diffusion controlled drug release through the intact polymeric barriers, which is in good agreement with all experimental results. Importantly, the curing step required for the formation of long term stable film coatings could be minimized for the various types of systems, containing poorly and freely water soluble drugs and for the different types of pellet cores. Thus, the addition of only small amounts of an appropriate water-soluble polymer to aqueous ethylcellulose dispersions provides an efficient tool to easily adjust desired drug release kinetics, which are long term stable even upon storage under stress conditions, Les dispersions aqueuses de polymère sont couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour pelliculer les formes galéniques destinées à la voie orale et permettre une libération contrôlée du principe actif. Il est nécessaire de faire attention à la stabilité à long terme des films au cours du stockage et d'éviter une diminution des taux de principe actif libéré par continuation de la coalescence des particules de polymère. L'idée de ce travail était d'ajouter un second composant approprié aux dispersions aqueuses d'éthyle cellulose afin d'améliorer la formation du film et la stabilité à long terme et d'ajuster facilement les cinétiques de libération désirées.Les objectifs de cette étude sont : (i) de préparer et de caractériser en détail différents types de formes solides pelliculées ainsi que des films libres polymériques de composition identique aux pelliculages, (ii) de mieux comprendre les mécanismes de libération sous-jacents aux différentes formes solides pelliculées avec les dispersions aqueuses d'éthyle cellulose (EC) additionnées de petites quantités d'un second composant, et (iii) de proposer un moyen facile pour obtenir les cinétiques de libérations souhaitées et restant stables à long terme pour différents types de principes actifs et de noyaux de départ.Différents types de noyaux de départ ont été étudiés : (i) des noyaux matriciels de principe actif avec un haute teneur en principe actif ; (ii) des noyaux de sucre montés avec du principe actif, qui peuvent générer une pression hydrostatique significative à l'intérieur du système une fois en contact avec des milieux aqueux ; (iii) des noyaux de cellulose microcristalline (MCC) (un matériau inerte) montés avec du principe actif, et (iv) des noyaux de sucre pelliculés avec de l'EC et montés ensuite avec du principe actif. Différents types de principe actif de différents solubilités aqueuses ont été étudiés : la théophylline, le paracétamol, le succinate de métoprolol et le chlorhydrate de diltiazem. Ces derniers ont été soit montés sur des noyaux de sucre, de MCC et de sucre pelliculés avec de l'EC, soit inclus dans des noyaux matriciels à différentes teneurs.Pour maîtriser la libération du principe actif à partir de minigranules pelliculés avec de l'EC, des polymères hydrophiles tels que l'alginate de propylène glycol, le lambda-carraghénane et le copolymère d'acide polyvinylique et de polyéthylène glycol ont été ajoutés. Tous ont montrés une bonne compatibilité avec la dispersion aqueuse d'EC ; Aquacoat ECD 30. Les minigranules ont été pelliculés en lit d'air fluidisé, l'Aquacoat ECD étant plastifié avec 25 % m/m (basé sur le poids sec du polymère) de triéthyle citrate ou de dibutyl sébaçate. Après pelliculage, les minigranules sont soumis a un traitement thermique à différents temps, températures, et humidités relatives afin d'assurer une formation complète du film et d'obtenir une stabilité à long terme sous des conditions ambiantes ainsi que des conditions stress (suivant les recommandations ICH). Les cinétiques de libération sont réalisées dans un appareil à palettes dans des milieux simulant le contenu de l'estomac et de l'intestin grêle à température corporelle.Le mélange de la dispersion aqueuse d'EC avec les différents types de polymère hydrophile permet de fournir des cinétiques de libération contrôlées avec des conditions de pelliculage et de traitement thermique appropriés, et ce quelque soit le type de principe actif et de noyau de départ. Des cinétiques de libération d'ordre zéro ont notamment pu être obtenus dans le cas de matrices de théophylline pelliculés avec un mélange d'EC: copolymère de PVA-PEG à un ratio de 85:15. L'ajout d'alginate de propylène glycol conduit à des profils de libération du principe actif pH-dépendant. Ceci peut-être très utile pour compenser la diminution de solubilité pH-dépendante de bases faibles le long du tractus gastro-intestinal. Des profils de libération stables à long terme peuvent être obtenus avec des conditions de traitement thermique appropriées.Les mécanismes de libération sous-jacents ont pu être élucidés en utilisant des solutions adéquates de la seconde loi de diffusion de Fick considérant les conditions respectives initiales et de « boundary ». De fins films polymériques ont été caractérisés part rapport à leur prise en eau et perte de masse sous exposition à différents milieux de libération et ont été utilisés pour déterminer le coefficient de diffusion apparent. La pression osmotique du milieu de libération a été variée afin d'évaluer l'impact de plus faible pressions osmotiques entre l'intérieur et l'extérieur des minigranules. Le gonflement du système a été également suivi au cours du temps sous ces conditions. Les cinétiques de libération à partir de minigranules individuels ont été menées et comparées à la libération d'un ensemble de minigranules. Le diamètre des minigranules restait environ constant au cours des 8 h d'observation, et ce quelque soit le type de noyau de départ. La pénétration continue de l'eau au sein des minigranules devrait générer une augmentation de la pression hydrostatique dans le système. Ceci pourrait alors conduire à une augmentation continue du diamètre des minigranules jusqu'à ce qu'une certaine valeur critique soit atteinte où la formation de fissures dans le pelliculage survient et le liquide interne est expulsé du système et le diamètre du minigranule diminue soudainement. On notera que ce type de comportement n'a pas été observé. Les cinétiques à partir des minigranules individuels étaient très similaires à l'ensemble de minigranules, indépendamment du type de noyau de départ et de milieu de libération. Ceci peut ne pas être nécessairement le cas, la cinétique finale observée peut être la somme de profils de libération de minigranules individuels très différents. Ainsi, il semble n'y avoir qu'un mécanisme de libération uniforme et la formation de fissures au cours du temps est improbable avec les systèmes étudiés. Cette hypothèse a été confortée par des images de microscopie électronique à balayage montrant des surfaces de minigranules lisses après exposition aux milieux de libération. La modélisation mathématique des cinétiques de libération à partir de fins films libres ainsi qu'à partir de minigranules pelliculés a révélé que les cinétiques de libération sont contrôlées par diffusion à travers une membrane polymérique intacte, ce qui est en bonne concordance avec les résultats expérimentaux.L'étape de traitement thermique nécessaire à la formation de pelliculages stables à long terme a pu être minimisée pour les différents types de système, contenant des principes actifs peu et très solubles et pour différents types de noyaux.L'addition de petites quantités d'un polymère hydrophile approprié à la dispersion aqueuse d'EC est un outil très efficace pour obtenir aisément les cinétiques de libération désirées et restant stables au cours du stockage et ce, même dans des conditions stress

Aqueous polymer dispersions are commonly used in the pharmaceutical industry to coat oral dosage forms and to allow for controlled drug delivery. They offer major advantages compared to organic polymer solutions, such as reduced environmental concerns and toxicity risks. However, care must be taken that the films are stable during long term storage and that decreasing drug release rates due to further polymer particle coalescence are avoided. The idea of this work was to add an appropriate second compound to aqueous ethylcellulose dispersions in order to improve film formation and long term stability and to allow for an easy adjustment of desired drug release kinetics.Specific objectives of this study include: (i) to prepare and thoroughly characterize different types of coated solid dosage forms and free polymeric films of the same composition as the film coatings, (ii) to get further insight into the underlying drug release mechanisms from different types of dosage forms coated with aqueous ethylcellulose dispersions containing small amounts of a second compound, and (iii) to provide an easy tool allowing for the adjustment of desired and long term stable drug release kinetics for different types of drugs and starter cores.Several types of starter cores were investigated, including: (i) drug matrix cores with high initial loadings; (ii) drug layered sugar cores, which can generate significant hydrostatic pressure within the dosage form upon contact with aqueous media; (iii) drug layered microcrystalline cellulose (MCC) cores (an inert core material), and (iv) drug layered sugar cores, which were seal-coated with ethylcellulose. Different types of drugs were studied exhibiting a broad range of aqueous solubility, including theophylline, paracetamol, metoprolol succinate and diltiazem HCl. The latter were layered onto sugar, MCC and seal-coated sugar cores as well as on drug matrix cores at different loadings.To trigger drug release from ethylcellulose coated pellets hydrophilic polymers, such as propylene glycol alginate, lambda-carrageenan and poly(vinyl-alcohol)-poly(ethylene glycol) (PVA-PEG) graft copolymer were added, which showed good compatibility with the commercially available aqueous ethylcellulose dispersion Aquacoat ECD 30. The pellets were coated in a fluidized bed coater, the Aquacoat ECD was plasticized with 25 % w/w (based on the dry polymer mass) triethyl citrate or dibutyl sebacate. After coating the pellets were cured for different time periods at various temperatures and relative humidities in order to assure complete film formation and to provide long term stability under ambient as well as under stress conditions (according to the ICH guidelines). In vitro drug release was measured in a USP paddle apparatus in media simulating the contents of the stomach and small intestine at body temperature. Importantly, blending the aqueous ethylcellulose dispersion with all three types of hydrophilic polymers allowed providing controlled drug release under appropriate coating and curing conditions, irrespective of the type of drug and type of starter core. For instance, zero order release kinetics were obtained in the case of theophylline matrix pellets coated with ethylcellulose:PVA-PEG graft copolymer 85:15. Interestingly, the addition of propylene glycol alginate led to pH dependent drug release patterns, which can be highly useful to compensate pH dependent decreases in the solubility of weak bases along the gastro intestinal tract. Importantly, long term stable drug release profiles could be provided upon appropriate curing. The underlying drug release mechanisms were elucidated using adequate solutions of Fick's second law of diffusion considering the respective initial and boundary conditions. Thin polymeric films were characterized with respect to their water uptake and dry mass loss behavior upon exposure to different release media and for the determination of the apparent drug diffusion coefficient. The osmotic pressure of the release medium was varied in order to evaluate the impact of decreasing differences in the osmotic pressure �inside versus outside the pellets�, and device swelling was monitored. Single pellet release studies were conducted and compared to drug release from ensembles of pellets. Interestingly, the pellet diameter remained about constant during the 8 h observation period, irrespective of the type of starter core. The continuous water penetration into the pellets is likely to generate a monotonically increasing hydrostatic pressure within the system. This can lead to steadily increasing pellet dimensions until a critical threshold value is reached at which crack formation might be induced. At this time point, the inner liquid is pulled out of the system and the pellet diameter suddenly decreases. Importantly, this type of behavior was not observed in the present work. Furthermore, the drug release behavior from single pellets was very similar to that from the respective ensembles of pellets, irrespective of the type of starter core and type of release medium. This is not necessarily the case, the overall drug release patterns might be the sum of very different release patterns from individual pellets. Thus, there seems to be one uniform drug release mechanism and time-dependent crack formation is unlikely in the investigated dosage forms. This hypothesis was supported by scanning electron microscopy pictures showing smooth pellet surfaces after exposure to the release media. Mathematical modeling of drug release from thin free films as well as from coated pellets revealed primarily diffusion controlled drug release through the intact polymeric barriers, which is in good agreement with all experimental results. Importantly, the curing step required for the formation of long term stable film coatings could be minimized for the various types of systems, containing poorly and freely water soluble drugs and for the different types of pellet cores. Thus, the addition of only small amounts of an appropriate water-soluble polymer to aqueous ethylcellulose dispersions provides an efficient tool to easily adjust desired drug release kinetics, which are long term stable even upon storage under stress conditions, Les dispersions aqueuses de polymère sont couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour pelliculer les formes galéniques destinées à la voie orale et permettre une libération contrôlée du principe actif. Il est nécessaire de faire attention à la stabilité à long terme des films au cours du stockage et d'éviter une diminution des taux de principe actif libéré par continuation de la coalescence des particules de polymère. L'idée de ce travail était d'ajouter un second composant approprié aux dispersions aqueuses d'éthyle cellulose afin d'améliorer la formation du film et la stabilité à long terme et d'ajuster facilement les cinétiques de libération désirées.Les objectifs de cette étude sont : (i) de préparer et de caractériser en détail différents types de formes solides pelliculées ainsi que des films libres polymériques de composition identique aux pelliculages, (ii) de mieux comprendre les mécanismes de libération sous-jacents aux différentes formes solides pelliculées avec les dispersions aqueuses d'éthyle cellulose (EC) additionnées de petites quantités d'un second composant, et (iii) de proposer un moyen facile pour obtenir les cinétiques de libérations souhaitées et restant stables à long terme pour différents types de principes actifs et de noyaux de départ.Différents types de noyaux de départ ont été étudiés : (i) des noyaux matriciels de principe actif avec un haute teneur en principe actif ; (ii) des noyaux de sucre montés avec du principe actif, qui peuvent générer une pression hydrostatique significative à l'intérieur du système une fois en contact avec des milieux aqueux ; (iii) des noyaux de cellulose microcristalline (MCC) (un matériau inerte) montés avec du principe actif, et (iv) des noyaux de sucre pelliculés avec de l'EC et montés ensuite avec du principe actif. Différents types de principe actif de différents solubilités aqueuses ont été étudiés : la théophylline, le paracétamol, le succinate de métoprolol et le chlorhydrate de diltiazem. Ces derniers ont été soit montés sur des noyaux de sucre, de MCC et de sucre pelliculés avec de l'EC, soit inclus dans des noyaux matriciels à différentes teneurs.Pour maîtriser la libération du principe actif à partir de minigranules pelliculés avec de l'EC, des polymères hydrophiles tels que l'alginate de propylène glycol, le lambda-carraghénane et le copolymère d'acide polyvinylique et de polyéthylène glycol ont été ajoutés. Tous ont montrés une bonne compatibilité avec la dispersion aqueuse d'EC ; Aquacoat ECD 30. Les minigranules ont été pelliculés en lit d'air fluidisé, l'Aquacoat ECD étant plastifié avec 25 % m/m (basé sur le poids sec du polymère) de triéthyle citrate ou de dibutyl sébaçate. Après pelliculage, les minigranules sont soumis a un traitement thermique à différents temps, températures, et humidités relatives afin d'assurer une formation complète du film et d'obtenir une stabilité à long terme sous des conditions ambiantes ainsi que des conditions stress (suivant les recommandations ICH). Les cinétiques de libération sont réalisées dans un appareil à palettes dans des milieux simulant le contenu de l'estomac et de l'intestin grêle à température corporelle.Le mélange de la dispersion aqueuse d'EC avec les différents types de polymère hydrophile permet de fournir des cinétiques de libération contrôlées avec des conditions de pelliculage et de traitement thermique appropriés, et ce quelque soit le type de principe actif et de noyau de départ. Des cinétiques de libération d'ordre zéro ont notamment pu être obtenus dans le cas de matrices de théophylline pelliculés avec un mélange d'EC: copolymère de PVA-PEG à un ratio de 85:15. L'ajout d'alginate de propylène glycol conduit à des profils de libération du principe actif pH-dépendant. Ceci peut-être très utile pour compenser la diminution de solubilité pH-dépendante de bases faibles le long du tractus gastro-intestinal. Des profils de libération stables à long terme peuvent être obtenus avec des conditions de traitement thermique appropriées.Les mécanismes de libération sous-jacents ont pu être élucidés en utilisant des solutions adéquates de la seconde loi de diffusion de Fick considérant les conditions respectives initiales et de « boundary ». De fins films polymériques ont été caractérisés part rapport à leur prise en eau et perte de masse sous exposition à différents milieux de libération et ont été utilisés pour déterminer le coefficient de diffusion apparent. La pression osmotique du milieu de libération a été variée afin d'évaluer l'impact de plus faible pressions osmotiques entre l'intérieur et l'extérieur des minigranules. Le gonflement du système a été également suivi au cours du temps sous ces conditions. Les cinétiques de libération à partir de minigranules individuels ont été menées et comparées à la libération d'un ensemble de minigranules. Le diamètre des minigranules restait environ constant au cours des 8 h d'observation, et ce quelque soit le type de noyau de départ. La pénétration continue de l'eau au sein des minigranules devrait générer une augmentation de la pression hydrostatique dans le système. Ceci pourrait alors conduire à une augmentation continue du diamètre des minigranules jusqu'à ce qu'une certaine valeur critique soit atteinte où la formation de fissures dans le pelliculage survient et le liquide interne est expulsé du système et le diamètre du minigranule diminue soudainement. On notera que ce type de comportement n'a pas été observé. Les cinétiques à partir des minigranules individuels étaient très similaires à l'ensemble de minigranules, indépendamment du type de noyau de départ et de milieu de libération. Ceci peut ne pas être nécessairement le cas, la cinétique finale observée peut être la somme de profils de libération de minigranules individuels très différents. Ainsi, il semble n'y avoir qu'un mécanisme de libération uniforme et la formation de fissures au cours du temps est improbable avec les systèmes étudiés. Cette hypothèse a été confortée par des images de microscopie électronique à balayage montrant des surfaces de minigranules lisses après exposition aux milieux de libération. La modélisation mathématique des cinétiques de libération à partir de fins films libres ainsi qu'à partir de minigranules pelliculés a révélé que les cinétiques de libération sont contrôlées par diffusion à travers une membrane polymérique intacte, ce qui est en bonne concordance avec les résultats expérimentaux.L'étape de traitement thermique nécessaire à la formation de pelliculages stables à long terme a pu être minimisée pour les différents types de système, contenant des principes actifs peu et très solubles et pour différents types de noyaux.L'addition de petites quantités d'un polymère hydrophile approprié à la dispersion aqueuse d'EC est un outil très efficace pour obtenir aisément les cinétiques de libération désirées et restant stables au cours du stockage et ce, même dans des conditions stress

L’étude des caractéristiques physico-chimiques du Compritol® (béhénate de glycérol) et du Précirol® (palmito-stéarate de glycérol) a été effectuée. Les méthodes d’évaluation consistaient en la calorimétrie différentielle à balayage, la microscopie sur platine chauffante et la rhéologie dans un rhéomètre capillaire à pression variable. Cette étude a montré une évolution de la structure cristalline de ces deux corps gras en fonction du temps et de la température de stockage. En effet, ces composés, après fusion et refroidissement, « recristallisent » sous une structure partiellement amorphe, qui évolue avec le temps en structure cristalline. Il est également ressorti de cette évaluation que ces deux excipients lipidiques présentent des plages de fusion bien distinctes. Cette caractéristique est conservée lorsqu’ils sont en mélanges binaires. Enfin, ces corps gras se déforment sous l’action de fortes forces de cisaillement à des températures inférieures à leurs plages de fusion. L’utilisation du Compritol® et du Précirol® comme corps gras lipophiles pour former des microbilles à libération prolongée a alors été envisagée. Nous avons procédé moyennant une technique de fabrication simple et rapide appelée « la pelletisation thermoplastique ». Il s’agit d’un procédé en une étape qui met à profit le pouvoir liant des corps gras facilement fusibles et se passe ainsi de l’usage de l’eau ou de solvants organiques. L’appareillage utilisé est de type mélangeur granulateur à haute vitesse. Nous nous sommes basés sur les renseignements fournis par l’étude de préformulation afin d’optimaliser les conditions de fabrication des microbilles. Le contrôle de la température du mélange est très important pour la réussite du procédé de pelletisation thermoplastique. La vitesse du bras du mélangeur, la température de la double paroi et le temps de sphéronisation constituent les paramètres clés pour réussir la pelletisation du mélange. Nous avons mis au point des formulations contenant 15% (m/m) de Précirol® et une quantité croissante de Compritol® variant de 3 à 65 % (m/m). La libération du chlorhydrate de phényléphrine, employé comme agent traceur, a déjà été ralentie pour les formulations contenant 25 % (m/m) de corps gras. Face à ces résultats encourageants, nous avons mis au point des formulations contenant 75 % (m/m) de différents principes actifs (chlorhydrate de ciprofloxacine, théophylline et kétoprofène) et 25 % (m/m) de corps gras. Ces formulations ont abouti à la fabrication de microbilles à libération prolongée. Une étude de stabilité menée sur certaines des formes finies a montré la stabilité des microbilles lipidiques pour autant que le principe actif incorporé dedans ne soit par lui-même facilement dégradable. Afin d’élargir le champ d’application du procédé de fabrication, nous avons mis au point des microbilles flottantes à libération prolongée. Les formulations proposées contiennent comme excipients :les deux corps gras, un mélange effervescent (bicarbonate sodique/ acide tartrique) et du Methocel K100. Leur flottabilité a été prouvée in vitro sur une période de plus de huit heures et In vivo par administration de microbilles de riboflavine flottantes versus non flottantes à des volontaires humains sains., Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques, info:eu-repo/semantics/nonPublished

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