AQUEOUS POLYMERIC FILM COATINGS OF ORAL DOSAGE FORMS FOR CONTROLLED DRUG DELIVERY

In this study, we are interested in coatings of multiparticulate oral dosage forms for controlled drug delivery. Aqueous polymer dispersions are of steadily increasing importance for the development of controlled release dosage forms due to safety and environmental concerns related to the use of organic solvents. However, the film formation mechanisms are more complex and storage stability may be difficult to achieve. A thermal post-treatment (curing) is generally required to enhance the degree of polymer particle coalescence. The mechanisms of film formation from aqueous polymeric dispersions have been discussed for a long time, but not fully elucidated. The first objective of this study is to better understand the effects of the curing conditions on the resulting drug release patterns from pellets coated with aqueous polymer dispersions. Diltiazem hydrochloride is used as model drug, ethylcellulose as polymer, triethyl citrate (TEC), dibutyl sebacate (DBS), and distilled acetylated monoglycerides as plasticizers. Interestingly, the effects of the curing conditions strongly depend on the coating level and type of plasticizer. The observed complex behavior may be attributable to two competing phenomena: improved film formation and drug migration into the polymeric membrane. Furthermore the type of plasticizer has a major effect on drug release in not fully coalesced and equilibrated film coatings, whereas the release profiles are similar for all plasticizers in the case of completely formed and equilibrated film coatings (when cured at 60°C and 75% relative humidity (RH) for 24 h). The latter systems are long term stable even during storage under stress conditions at 40°C and 75%RH. Observations from the study of coated pellets show that it is difficult in practice to predict the behavior of film coatings as a function of the system studied (association polymer/plasticizer, curing conditions, thickness of the coating film). The second objective is to assess the interest of free films as a model for the study of coated dosage forms. Two models of free films are studied: the cast free films and the sprayed free films. These films are characterized by their thermal and mechanical properties and by measuring their ability to swelling and dry mass loss. The results of the study of free films are related with those of the study of dissolution profiles of coated microgranules. Comparing the results obtained on cast and sprayed free films has shown that the most predictive model is the free film obtained by spraying. This model is preferred in studies of coatings from aqueous polymer dispersion. Interest is then focused on the characterization of free films of identical composition as coated pellets to explain effects of the curing conditions on the coating level and type of plasticizer. Irrespective of the type of plasticizer used (water-soluble or water-insoluble), the mechanical properties of the films show that the puncture strength of films increases with increasing harshness of the curing conditions (time, temperature and relative humidity). These results show that the polymer particle coalescence is not complete when films are cured at 60°C for 1 h. These results are confirmed by pictures obtained by atomic force microscopy (AFM): roughness is more pronounced upon curing 60°C - 1 h. Furthermore, the images obtained by Raman microspectroscopy also show that the films cured at 60°C - 1 h exhibit a heterogeneous distribution of the film components, especially cetyl alcohol, a stabilizer of the ethylcellulose aqueous dispersion. These results support the hypothesis of improvement of the film by coalescence of polymer particles upon curing. Moreover, irrespective of the type of plasticizer, when films are cured at 60°C - 24 h - 75%RH, the water content and dry weight loss kinetics are similar, as it was the case for the drug release profiles of coated pellets cured at similar conditions. The last part of the manuscript is focused on a better understanding of the importance of the effects of food and enzymes on the performance of coated systems and drug release mechanisms, in order to avoid adverse reactions (for instance, dose dumping effect that can happen when the drug is taken with alcohol). The aim is to measure the in vitro drug release profiles of coated pellets in aqueous media containing ethanol and to better understand this problem through the study of free films. The drug release kinetics performed in aqueous acid media are compared to those obtained in aqueous acid and ethanol media on coated pellets cured at 60°C - 24 h - 75%RH. Systematically the drug release kinetics increases in aqueous acid and ethanol media. The study on free films shows a same trend. The study on free films obtained by spraying seems to be an effective tool to save time when developing new formulations for coatings.
Les dispersions aqueuses de polymères insolubles sont très largement utilisées pour pelliculer des formes galéniques destinées à la voie orale telles que des microgranules et permettre une libération contrôlée du principe actif. Ces dispersions aqueuses présentent l'avantage d'éviter l'emploi de solvants organiques mais impliquent un mécanisme de formation du film différent et plus complexe que lors de l'utilisation de solutions aqueuses de polymères, qui nécessite une étape de maturation complémentaire appelée curing (traitement thermique contrôlé avec ou sans humidité relative forcée). A ce jour, le processus de formation du film n'est pas encore complètement élucidé et mérite une investigation. Le premier objectif de ce travail a consisté à mieux comprendre les effets des conditions de curing sur la libération de microgranules enrobés avec une dispersion aqueuse de polymère. Le chlorhydrate de diltiazem est utilisé comme principe actif (PA) modèle. L'enrobage étudié est à base d'ethylcellulose plastifié par le triéthylcitrate (TEC), le dibutyl sebacate (DBS) ou des monoglycérides acétylés. Des variations de l'effet des conditions de curing sont observées en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Les comportements complexes observés peuvent être attribués à deux phénomènes qui entrent en compétition : l'amélioration de la formation du film par coalescence des particules de polymères et la migration du PA à travers la membrane polymérique. Tous les systèmes étudiés présentent des profils qui n'évoluent pas après 6 mois de stockage en condition de stabilité accélérée à 40°C et 75% d'humidité relative (HR), lorsque des conditions de curing adéquates sont appliquées (24 h - 60°C - 75%HR). D'autre part, lorsque ce curing adéquat est appliqué, les profils de libération de principe actif sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé. Les observations issues de l'étude sur microgranules enrobés montrent qu'il est parfois difficile d'anticiper le comportement des films d'enrobage en fonction du système étudié (association polymère/plastifiant, conditions de curing appliquées, épaisseur du film d'enrobage). Le deuxième objectif est d'évaluer l'intérêt de films libres comme modèle prédictif des performances de formes pharmaceutiques enrobées. Deux modèles de films libres sont étudiés : les films coulés et les films pulvérisés. Ces films sont caractérisés notamment par leurs propriétés thermiques, mécaniques et par la mesure de leur capacité d'hydratation et de leur perte en masse. Les résultats de l'étude des films libres sont mis en relation avec ceux de l'étude des profils de dissolution des microgranules enrobés. La confrontation des résultats obtenus sur films libres coulés et pulvérisés indique que le modèle le plus prédictif est le film libre obtenu par pulvérisation. Ce modèle est donc privilégié lors des études des enrobages à base de dispersion aqueuse de polymère. L'intérêt est ensuite porté sur la caractérisation des films libres de même composition que ceux des microgranules enrobés pour expliquer l'influence des conditions de curing en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Quel que soit le type de plastifiant utilisé (soluble ou insoluble), les propriétés mécaniques des films révèlent qu'il y a amélioration de la résistance du film lorsqu'un curing de 60°C - 24 h - 75%RH est appliqué par rapport à celle d'un film ayant subi un curing de 60°C-1h. Ces résultats indiquent que la coalescence des particules de polymère n'est pas complète lorsqu'un curing de 60°C-1 h est appliqué. Ces résultats sont confirmés par les imageries obtenues par microscopie à force atomique (MFA) : la rugosité est plus prononcée après un curing d'1 h. D'autre part, les imageries obtenues par microspectroscopie Raman montrent également que les films ayant subi un curing insuffisant présentent une hétérogénéité de la distribution des constituants du film, et plus particulièrement de l'alcool cétylique, un stabilisant présent dans la dispersion aqueuse d'éthylcellulose. Ces résultats viennent conforter l'hypothèse de l'amélioration du film par coalescence des particules de polymères grâce au curing. Par ailleurs, lorsqu'un curing adéquat est appliqué, les cinétiques de prise en eau et de perte en masse sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé, comme c'était déjà le cas pour les profils de libération du PA de microgranules enrobés.