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Less than one-quarter of oral health trials are registered in a public registry. However, no study has assessed the extent of study publication and selective outcome reporting bias in the field of oral health. We identified oral health trials registered between 2006 and 2016 in ClinicalTrials.gov. We assessed whether results of early discontinued trials, trials having an unknown status, and completed trials had been published and, among published trials, whether outcomes differed between the registered record and the corresponding publication. We included 1,399 trials, of which 81 (5.8%) were discontinued, 247 (17.7%) had an unknown status, and 1,071 (76.6%) were completed. The registration was prospective for 719 (51.9%) trials. Over half the registered trials were unpublished ( n = 793, 56.7%). To explore the association between trials publication and characteristics of trials, we performed a multivariate logistic regression analysis. Trials conducted in the United States ( P = 0.003) or Brazil ( P

Introduction Depuis 2011, l’utilisation des inhibiteurs de BRAF (anti-BRAF) et de MEK (anti-MEK) a considerablement ameliore le pronostic des patients atteints de melanomes mutes pour BRAF, mais egalement de certaines maladies inflammatoires comme la maladie d’Erdheim-Chester. Des effets indesirables (EI) oculaires ont ete rapportes, de maniere assez frequente pour certains, tel que l’uveite. Ces EI sont importants en raison de leur influence sur la vie quotidienne et l’impact qu’ils peuvent avoir sur la modification de la strategie therapeutique. Patients et methodes Nous avons analyse VigiBase, la base mondiale de pharmacovigilance de l’Organisation Mondiale de la Sante, rapportant les EI presumes des medicaments, transmis par plus de 130 pays. Nous avons effectue une etude de disproportionnalite (type cas/non-cas) permettant de mesurer l’association entre la notification d’un EI et un medicament, a l’aide du « Reporting Odds Ratio » (ROR). Ainsi, nous avons extrait les EI ophtalmologiques rapportes sous anti-BRAF et/ou anti-MEK depuis le 1er janvier 2010 (date du premier cas) jusqu’au 13 octobre 2019. Les EI rapportes selon l’arborescence MeDRA ont ete regroupes en fonction du segment de l’œil affecte, et les maladies inflammatoires selon la classification du SUN. Pour limiter les facteurs confondants, les medicaments utilises comme comparateurs etaient tous les medicaments de la classe des agents antineoplasiques et immunomodulateurs sur la meme periode. Resultats Parmi les 16181509 cas notifies dans VigiBase, 1568 cas d’EI ophtalmologiques rapportes sous anti-BRAF et/ou anti-MEK ont ete identifies, et nous avons finalement inclus 1006 cas ayant une informativite suffisante. Les signalements provenaient principalement d’Europe (50,8 %). L’indication des anti-BRAF et anti-MEK etaient un melanome dans 80,7 % des cas, un autre cancer dans 10,2 % des cas et une histiocytose dans 0,8 %. Le traitement incrimine etait une monotherapie par anti-BRAF pour 30,8 %, une monotherapie par anti-MEK pour 12,3 % et une combinaison par anti-BRAF et anti-MEK pour 56,9 %. Un traitement par anti-BRAF en monotherapie etait associe de maniere significative a la notification des EI ophtalmologiques suivants : – du point de vue anatomique a une atteinte du segment anterieur de l’œil (ROR 8,7 [95 % IC 6,0-12,5]) et une atteinte diffuse (ROR 7,1 [95 % IC 5,4-9,4]); – du point de vue inflammatoire a une blepharite (ROR 2,0 [IC 95 % 1,1-7,7]), une uveite anterieure (ROR 8,6 [IC 95 % 6,0-12,1]) et une panuveite (ROR 7,1 [IC 95 % 5,4-9,4]). Un traitement par anti-MEK en monotherapie etait associe de maniere significative a la notification des EI ophtalmologiques suivants : – du point de vue anatomique a une atteinte de la retine et de la choroide (ROR 9,5 [IC a 95 % 7,4-12,2]) et une atteinte diffuse (ROR 2,5 [IC a 95 % 1,1-6,1]) ; – du point de vue inflammatoire a une panuveite (ROR 2,5 [IC 95 % 1,1-6,1]). Enfin, les combinaisons de anti-BRAF et anti-MEK etaient associees de maniere significative a la notification des EI ophtalmologiques suivants : – du point de vue anatomique a une atteinte du segment anterieur (ROR 7,9 [95 % CI 5,6-11,2]), une atteinte de la retine et de la choroide (ROR 5,5 [IC 95 % 4,7-6,5]) et a une atteinte diffuse (ROR 11,3 [IC 95 % 9,2-14,0]) ; – du point de vue inflammatoire a une uveite anterieure (ROR 7,5 [IC 95 % 5,3-10,6]), une uveite intermediaire (ROR 6,6 [IC 95 % 2,7-15,9]), une uveite posterieure (ROR 1,6 [IC 95 % 1,1-2,3]) et une panuveite (ROR 11,3 [IC 95 % 9,2-14,0]). Conclusion Nous avons identifie differents groupes d’effets indesirables ophtalmologiques selon l’atteinte anatomique pour lesquels il existe une disproportionnalite de notification sous traitement par anti-BRAF, anti-MEK et/ou combinaison par anti-BRAF et anti-MEK : des atteintes du segment anterieur de l’œil, des atteintes de la retine et de la choroide, et des atteintes diffuses. Les uveites sont egalement associees a une notification elevee avec les anti-BRAF notamment, par rapport aux autres anticancereux. Ainsi, ces donnees montrent que les EI rapportes sous anti-BRAF et anti-MEK sont differents, tandis que leurs combinaisons sont associees a la declaration des EI observes sous chaque monotherapie, avec un effet synergique pour les anomalies diffuses et les panuveites. Cela suggere la possibilite d’arreter selectivement un seul des deux medicaments en fonction de l’atteinte oculaire.

International audience; Objective: The aim was to create and validate a community-acquired pneumonia (CAP) diagnostic algorithm to facilitate diagnosis and guide chest computed tomography (CT) scan indication in patients with CAP suspicion in Emergency Departments (ED).Methods: We performed an analysis of CAP suspected patients enrolled in the ESCAPED study who had undergone chest CT scan and detection of respiratory pathogens through nasopharyngeal PCRs. An adjudication committee assigned the final CAP probability (reference standard). Variables associated with confirmed CAP were used to create weighted CAP diagnostic scores. We estimated the score values for which CT scans helped correctly identify CAP, therefore creating a CAP diagnosis algorithm. Algorithms were externally validated in an independent cohort of 200 patients consecutively admitted in a Swiss hospital for CAP suspicion.Results: Among the 319 patients included, 51% (163/319) were classified as confirmed CAP and 49% (156/319) as excluded CAP. Cough (weight = 1), chest pain (1), fever (1), positive PCR (except for rhinovirus) (1), C-reactive protein ≥50 mg/L (2) and chest X-ray parenchymal infiltrate (2) were associated with CAP. Patients with a score below 3 had a low probability of CAP (17%, 14/84), whereas those above 5 had a high probability (88%, 51/58). The algorithm (score calculation + CT scan in patients with score between 3 and 5) showed sensitivity 73% (95% CI 66-80), specificity 89% (95% CI 83-94), positive predictive value (PPV) 88% (95% CI 81-93), negative predictive value (NPV) 76% (95% CI 69-82) and area under the curve (AUC) 0.81 (95% CI 0.77-0.85). The algorithm displayed similar performance in the validation cohort (sensitivity 88% (95% CI 81-92), specificity 72% (95% CI 60-81), PPV 86% (95% CI 79-91), NPV 75% (95% CI 63-84) and AUC 0.80 (95% CI 0.73-0.87).Conclusion: Our CAP diagnostic algorithm may help reduce CAP misdiagnosis and optimize the use of chest CT scan.

Introduction L’aortite correspond a une inflammation de la paroi aortique, allant d’un epaississement asymptomatique a des manifestations pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Les causes sont principalement les maladies inflammatoires systemiques (arterite a cellules geantes, arterite de Takayasu, maladie associee aux IgG4), moins frequemment les infections (syphilis, tuberculose), et beaucoup plus rarement des causes medicamenteuses. Materiels et methodes Nous avons utilise VigiBase, la base de donnees mondiale de l’Organisation Mondiale de la Sante, rapportant les effets indesirables presumes (EIP) des medicaments recueillis par les autorites nationales de pharmacovigilance de plus de 130 pays. L’approche statistique de type cas/temoins permet d’estimer si un evenement indesirable est declare differemment pour un medicament par rapport aux autres medicaments. L’association est exprimee sous la forme d’un « Reporting Odds Ratio » (ROR) pour chaque type d’evenements indesirables lies a un medicament. Nous avons extrait les EIP enregistres dans VigiBase depuis sa creation en 1967 jusqu’au 30 juin 2019 et associe aux aortites. Les medicaments declares dans moins de 3 cas et moins de 2 pays differents ont ete exclus. Pour limiter le biais de declaration, les medicaments utilises comme comparateurs etaient tous des medicaments de la classe L (agents antineoplasiques et immunomodulateurs) de l’Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Resultats Parmi les 19 834 180 rapports de securite signales dans VigiBase, 162 cas d’aortite associes a 95 medicaments suspects, ont ete identifies, correspondant a 221 combinaisons. Nous avons retenu 102 rapports, correspondant a 118 combinaisons et impliquant 18 medicaments. Les signalements provenaient principalement du Japon (31 %), des Etats-Unis d’Amerique (27 %), du Canada et de la Suede (7 % chacun). Neuf medicaments etaient associes a un ROR significatif pour l’aortite, temoignant d’un possible signal de pharmacovigilance. Tous ces medicaments etaient des agents antineoplasiques et immunomodulateurs appartenant a la classe L de l’ATC : granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) (lipegfilgrastim, lenograstim, filgrastim, pegfilgrastim), epirubicine, nivolumab, tocilizumab, trastuzumab et rituximab. Le signal le plus fort etaient pour les G-CSF. Les rapports d’EIP signales avec l’epirubicine ou le trastuzumab incluaient du G-CSF comme medicaments concomitants, rendant discutable l’association. Les rapports d’EIP signales avec le tocilizumab et le rituximab concernaient des patients traites pour une aortite ou des maladies inflammatoires associees aux aortites, suggerant plus un echec therapeutique qu’un effet indesirable. En revanche, les patients traites par le nivolumab ne recevaient aucun medicament concomitant, renforcant la relation de cause a effet avec l’aortite. Pour les 2 medicaments fortement associes a l’apparition d’aortite, le delai median d’apparition etait de 8 jours (intervalle de 3 a 34 jours) et de 285 jours (intervalle de 275 a 305 jours) apres l’exposition initiale respective au G-CSF et au nivolumab. Conclusion Notre etude montre un signal possible de pharmacovigilance pour l’aortite avec le G-CSF et le nivolumab. En cas de douleurs abdominales et/ou thoraciques et de syndrome inflammatoire biologique sous G-CSF, une aortite induite doit etre evoquee. Ces resultats soulignent egalement le role du G-CSF et de la molecule PD-1 dans la physiopathologie de l’inflammation des gros vaisseaux.

International audience; Genetic approaches have shown that several genes could modify caries susceptibility; AmelogeninX (AMELX) has been repeatedly designated. Here, we hypothesized that AMELX mutations resulting in discrete changes of enamel microstructure may be found in children with a severe caries phenotype. In parallel, possible AMELX mutations that could explain resistance to caries may be found in caries-free patients. In this study, coding exons of AMELX and exon-intron boundaries were sequenced in 399 individuals with extensive caries (250) or caries-free (149) individuals from nine French hospital groups. No mutation responsible for a direct change of amelogenin function was identified. Seven single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were found, 3 presenting a high allele frequency, and 1 being detected for the first time. Three SNPs were located in coding regions, 2 of them being non-synonymous. Both evolutionary and statistical analyses showed that none of these SNPs was associated with caries susceptibility, suggesting that AMELX is not a gene candidate in our studied population.

Introduction La prednisone est un anti-inflammatoire steroidien largement utilisee en medecine interne et en rhumatologie depuis plus de 60 ans, mais dont la prescription reste empirique. Son metabolite actif est la prednisolone libre. L’objectif principal de cette etude de pharmacocinetique (PK) de population etait de construire un modele PK de la prednisolone libre chez les patients presentant une maladie inflammatoire et/ou auto-immune systemique. Le second objectif etait de comparer l’AUC simulee de la prednisolone libre chez des patients recevant la dose habituelle de 1 mg/kg et chez des patients recevant une dose adaptee par inference bayesienne. Materiels et methodes Au total, 343 dosages plasmatiques ont ete realises chez les 107 patients du service de medecine interne de l’hopital Cochin recevant de la prednisone per os. La concentration plasmatique en prednisolone a ete mesuree par chromatographie liquide a haute pression - spectrometrie de masse. Les etapes de modelisation et de simulation ont ete realisees a l’aide du logiciel Monolix. Resultats L’âge median etait de 57 ans (IIQ 42–69), 41 % etaient des femmes, le poids total et la masse maigre moyens etaient respectivement 66 ± 16 et 49 ± 9 kg, 54 patients avaient une connectivite, 25 une vascularite. La dose mediane de prednisone etait 10 mg/j (IIQ 5–20). La pharmacocinetique de la prednisolone libre etait decrite par un modele monocompartimental ouvert avec 4 compartiments de transit pour l’absorption intestinale et le metabolisme hepatique. Seuls les parametres lies au poids et a la taille influencaient les parametres pharmacocinetiques. La clairance (CLU/F) et le volume de distribution (VU/F) de la prednisolone libre, ajustes sur la masse maigre et tenant compte de l’allometrie etaient respectivement 30,6 ± 1,5L/h et 112 ± 6L pour 50 kg LBW. La variabilite interindividuelle de la CLU/F etait 0,224 ± 0,032. Les variabilites residuelles additives et proportionnelles etaient respectivement 4,4 μg/L et 0,196. Dans la population simulee recevant 1 mg/kg/j de prednisone, le rapport entre les AUC de prednisolone libre du 5e et du 95e percentiles etait de 2,5, avec un surdosage des patients en surpoids et un sous dosage des patients maigres. Ce meme rapport etait de 1,7 pour la population simulee recevant une dose adaptee, soit une diminution de 32 % de la variabilite interindividuelle. Conclusion Ce travail a permis d’elaborer un modele fiable de la pharmacocinetique de la prednisolone libre chez les patients atteints de maladies inflammatoires et/ou auto-immunes systemiques recevant de la prednisone per os. Les resultats mettent en evidence une forte variabilite inter individuelle de l’AUC de la prednisolone libre et le risque de sous et sur dosages significatifs respectivement chez les patients maigres ou en surpoids. Les dosages de prednisolone combines a l’utilisation de ce modele pour l’adaptation des doses de prednisone sont susceptibles de diminuer la survenue d’evenement indesirable des doses dependantes liees aux corticoides et d’ameliorer leur efficacite.

Objectif Le traitement les femmes MODY2 enceintes n’est theoriquement necessaire que lorsque le fœtus n’est pas porteur de la mutation maternelle GCK. L’objectif de notre etude est d’evaluer l’impact de deux strategies d’instauration de l’insulinotherapie en fonction des glycemies maternelles (groupe G) ou de la croissance fœtale echographique (groupe E). Patientes et methodes Etude observationnelle incluant des femmes enceintes MODY2 ≥ 18 ans et IMC pregestationnel Groupe G : traitement selon les recommandations du diabete pregestationnel. Groupe E : insulinotherapie initiee si le perimetre abdominal fœtal depasse le 75e percentile (surveillance echographique renforcee a 25, 28, 35, 38 SA) ou si les glycemies maternelles depassent les seuils de securite. Le choix de la strategie revient a la patiente et au diabetologue. Resultats Dix-sept inclusions, 11 naissances : 3 dans le groupe G, 8 dans le groupe E. Les terme et poids de naissance medians etaient de 38 ± 2 SA et 3004 g (groupe G) et 38 ± 6 SA et 3448 g (groupe E). Toutes les femmes ont finalement ete traitees par insuline dans le groupe E, du fait de la biometrie fœtale dans 3 cas et des glycemies maternelles des 12 SA dans 5 cas. Discussion Nos donnees preliminaires montrent l’interet des cliniciens pour la prise en charge guidee par l’echographie fœtale. Cette etude permettra de decrire la prise en charge des femmes MODY2 enceintes, le benefice eventuel d’une strategie therapeutique, et dans le cadre d’un projet ancillaire, la mise au point de la determination prenatale non invasive du genotype GCK fœtal.

International audience; In the literature, the enamelin gene ENAM has been repeatedly designated as a possible candidate for caries susceptibility. Here, we checked whether ENAM variants could increase caries susceptibility. To this aim, we sequenced coding exons and exon-intron boundaries of ENAM in 250 children with a severe caries phenotype and in 149 caries-free patients from 9 French hospital groups. In total, 23 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were found, but none appeared to be responsible for a direct change of ENAM function. Six SNPs had a high minor allele frequency (MAF) and 6 others were identified for the first time. Statistical and evolutionary analyses showed that none of these SNPs was associated with caries susceptibility or caries protection when studied separately and challenged with environmental factors. However, haplotype interaction analysis showed that the presence, in a same variant, of 2 exonic SNPs (rs7671281 and rs3796704; MAF 0.12 and 0.10, respectively), both changing an amino acid in the protein region encoded by exon 10 (p.I648T and p.R763Q, respectively), increased caries susceptibility 2.66-fold independent of the environmental risk factors. These findings support ENAM as a gene candidate for caries susceptibility in the studied population.

Resume Objectif. – Determiner par une surveillance electrocardiographique systematique, avant la prise et a la 24 e heure, la frequence des troubles du rythme et de l’allongement de l’espace QT chez des enfants traites par halofantrine pour acces palustre simple. Resultats. – Sur 25 enfants traites par halofantrine, neuf ont augmente a la 24 e heure leur QT corrige (QTc) a moins de 440 ms et dix a plus de 440 ms. Une enfant de neuf ans, traitee a dose habituelle par halofantrine, a eu pendant cinq jours des bradycardies importantes et des extrasystoles avec un allongement net de l’intervalle QTc et des taux sanguins du medicament situes dans les limites attendues. Les troubles observes etaient independants de l’âge. Conclusion. – Ces donnees montrent qu’une surveillance attentive de l’electrocardiogramme s’impose lors des traitements par halofantrine. Les contre-indications a ce medicament, en particulier la presence d’un QT long congenital, doivent etre soigneusement respectees.