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Cancer is the second leading cause of death globally and its incidence and mortality are rapidly increasing worldwide. The dynamic interaction of immune cells and tumor cells determines the clinical outcome of cancer. Immunotherapy comes to the forefront of cancer treatments, resulting in impressive and durable responses but only in a fraction of patients. Thus, understanding the characteristics and profiles of immune cells in the tumor microenvironment (TME) is a necessary step to move forward in the design of new immunomodulatory strategies that can boost the immune system to fight cancer. Histamine produces a complex and fine‐tuned regulation of the phenotype and functions of the different immune cells, participating in multiple regulatory responses of the innate and adaptive immunity. Considering the important actions of histamine‐producing immune cells in the TME, in this review we first address the most important immunomodulatory roles of histamine and histamine receptors in the context of cancer development and progression. In addition, this review highlights the current progress and foundational developments in the field of cancer immunotherapy in combination with histamine and pharmacological compounds targeting histamine receptors., Targeting the histaminergic system represents a promising strategy for the potential therapeutic exploitation of new immunomodulatory drugs that can boost the immune system to fight cancer. ​

Resumen La vacuna BCG fue administrada por primera vez en 1921, en París, a un recién nacido de madre tuberculosa. Entre 1924 y 1960, el Instituto Pasteur entregó cultivos de BCG a más de 50 labora torios de todo el mundo. En 1925, el Dr. Andrés Arena lo introdujo en Argentina, donde se comenzó a producir y aplicar la vacuna a recién nacidos por vía oral. La cepa original sufrió múltiples cambios genéticos que no parecen haber afectado su eficacia protectora, establecida aun sin que se conociera el mecanismo de acción. En Argentina, un estudio (1978-1985) demostró que la BCG previene la TB primaria en general, y en un 100% la meningitis y otras localizaciones extrapulmonares. Su efecto es independiente de las medidas de control de la TB (detección de casos y tratamiento). Además, BCG provee protección inespecífica contra diversas enfermedades infecciosas y se la usa en el tratamiento del cáncer de vejiga. En 2020 ya se habían establecido por lo menos cinco tecnologías para el desarrollo de vacunas anti-TB: vacunas celulares, de subunidades proteicas, de ácidos nucleicos, con vector adenovirus, y con virus influenza recombinante como vector. Actualmente hay más de 20 vacunas candidatas anti-TB en evaluación. La historia enseña, y la pandemia de COVID-19 ha confirmado que la vacunación es un instrumento fundamental para el control de las enfermedades infecciosas. Y hasta que haya disponible otra más eficaz, BCG seguirá figurando en el Calendario de Vacunación Nacional, para ser aplicada al recién nacido. Abstract The BCG vaccine was given for the first time in 1921, in Paris, to a newborn of a mother with tuberculosis. Between 1924 and 1960, the Pasteur Institute delivered BCG cultures to more than 50 laboratories around the world. In 1925, Dr Andrés Arena introduced the BCG seed to Argentina, where the vaccine began to be produced and applied orally to newborns. The original strain underwent diverse genetic changes in different parts of the world, which did not seem to affect its protective efficacy. In Argentina, a study (1978-1985) showed that BCG prevents primary TB in general, and has 100% ef ficacy in meningitis and other extra-pulmonary TB locations. BCG effect is independent of TB control measures (case detection and treatment). Furthermore, BCG provides nonspecific protection from various infections and is used in the treatment of bladder cancer. By 2020, at least five technologies had already been established for the future development of anti-TB vaccines: cellular vaccines, protein subunits, nucleic acids, with adenovirus vector, and with recombinant influenza virus as a vector. There are currently more than 20 TB vaccine candidates under evaluation. History teaches, and the COVID-19 pandemic has confirmed, that vaccination is a fundamental instrument for the control of infectious diseases. Until a more effective vaccine becomes available, BCG will continue to be included in the Argentine National Vaccination Calendar for application to newborns.

Resumen Leptospirosis es una enfermedad re-emergente de distribución mundial ocasionada por espiroquetas patogénicas del género Leptospira que afectan humanos, animales domésticos o silvestres. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son diversas y son el resultado de la interacción de la respuesta inmune del hospedador y las condiciones de virulencia propias de las especies patógenas. Aunque se desconocen muchos aspectos de la inmunidad en la infección por Leptospira spp, es reconocido que los hospe deros susceptibles presentan diferencias en su respuesta inmune, como la activación/evasión del sistema del complemento, la activación de sub poblaciones celulares, la producción de citoquina y el desarrollo de anti cuerpos. El estudio del perfil inmunológico en pacientes con leptospirosis ha sido documentado y contribuye en la identificación de biomarcadores asociados con severidad. Esta revisión presenta algunos de los eventos relacionados con la respuesta inmune desde el ingreso de la bacteria en la fase inicial de la infección hasta su multiplicación y generación de enfer medad en el humano. Abstract Leptospirosis is a re-emergent disease of worldwide distribution caused by pathogenic spirochetes of the Leptospira genus that affect humans, do mestic and wild animals. The clinical manifestations of the disease are diverse and are the result of the interaction of the immune response of the host and the virulence conditions of the pathogenic species. Although many aspects of immunity in infection with Leptospira spp are unknown, it is recognized that susceptible hosts show differences in their immune res ponse, such as activation / evasion of the complement system, activation of cellular subpopulations, production of cytokines, development of anti bodies. Study of the immunological profile in patients with leptospirosis has been documented and contributes in the identification of bio-markers associated with severity. This review presents updated events related to the immune response from the entry of the bacteria in the initial phase of the infection to its multiplication and generation of human disease.

1. Introducción o motivación de la tesis. Inmunosenescencia es el deterioro de la inmunidad como resultado de los cambios asociados a la edad. Estos cambios relacionados con la edad tales como alteraciones del fenotipo y función de las células inmunes se han asociado clínicamente con la disminución de la eficacia de las vacunas, aumento de la frecuencia y gravedad de las enfermedades infecciosas, así como un aumento de la incidencia de cáncer, trastornos inflamatorios crónicos y autoinmunidad (1), (2). La inmunosenescencia afecta tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa, siendo esta última la más afectada en este proceso (2). Existe evidencia de la asociación de la infección crónica por citomegalovirus humano (CMV) con un envejecimiento acelerado del sistema inmunológico y varias enfermedades relacionadas con la edad, por lo que se le ha considerado tradicionalmente un factor importante implicado en el proceso de immunosenescencia (3). En este trabajo de tesis me he centrado en estudiar el efecto de la edad y la infección por CMV sobre la frecuencia, función y fenotipo de diferentes subconjuntos de células T. 2. Contenido de la investigación. Los resultados del presente trabajo mostraron que tanto la frecuencia como la respuesta al superantigeno Staphylococcal Enterotoxin B (SEB) por parte de la subpoblación de linfocitos T CD8+CD56+ (NKT-like), así como la polifuncionalidad de dichas células, aumenta con la edad en el contexto de la infección por CMV. Además, las células NKT-like que expresan CD57 se expanden en individuos CMV-seropositivos y son más polifuncionales que las CD57−. Por otro lado, la infección por CMV tiene un efecto diferencial con la edad sobre la expresión de los marcadores CD57, CD300a y CD161 en diversos tipos de células T. Pudimos observar que en todas las subpoblaciones de células T estudiadas, CD57 y CD300a aumentan con la edad en individuos CMV-seropositivos, mientras que CD161 disminuye. También se observamos que, en individuos jóvenes CMV-seropositivos, la expresión de CD57 aumenta sólo en las células T CD4+ y CD8+, y la de CD300a en CD4+ y CD4-CD8- (DN). Además, la expansión de células T CD57+ que coexpresan CD300a es un sello distintivo de la infección por CMV. Así mismo, nuestros resultados mostraron que el porcentaje de células T que expresan Eomes y T-bet es mayor en las células T CD8+ y CD4hiCD8lo que en las células T CD4+. Los linfocitos CD57+ siempre expresan T-bet con o sin Eomes, pero nunca al contrario. También observamos que las células T CD4+CD57+ sólo se encuentran en individuos CMV-seropositivos independientemente de su edad. Así mismo, la infección por CMV también se asoció a un aumento del porcentaje de células T CD4hiCD8lo T-bet+. En individuos CMV-seropositivos, la edad se asoció a un aumento en los niveles de T-bet y Eomes en la subpoblacion CD8+. 3. Conclusión. Estos resultados demuestran que la edad y la infección por CMV tienen un profundo impacto en el fenotipo y función de las células T y que el efecto del CMV varía según el tipo celular y la edad del individuo. Por tanto, el presente trabajo subraya la importancia de tener en cuenta ambos factores (edad y CMV) en cualquier estudio del sistema inmune y su deterioro.

La poliomielitis es una enfermedad infecto-contagiosa que afecta preferentemente a los niños menores de 5 años y está causada por el poliovirus, un enterovirus perteneciente a la familia Picornaviridae. El virus entra a través de la mucosa oral y se multiplica en las células del epitelio tanto de la orofaringe como del tracto gastrointestinal, liberando virus a nivel de las secreciones orofaríngeas y a través de la materia fecal. La vía de transmisión es fecal-oral y/o oral-oral. La mayoría de los casos de infección son asintomáticos y autolimitados al tracto gastrointestinal. Eventualmente puede diseminarse al sistema nervioso central y afectar a las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal ocasionando parálisis e incluso la muerte. El curso natural de la infección depende de múltiples factores, como el tipo de inóculo viral (serotipos VP1, 2 y 3) y factores del huésped/sistema inmunológico, que incluye el estado nutricional, las infecciones concurrentes y la capacidad de inducir respuestas inmunológicas protectoras sistémicas de tipo humoral, con anticuerpos anti-víricos circulantes neutralizantes, y respuestas de la inmunidad de mucosas y adaptativa. Discutiremos los aspectos actuales de la inmunopatogénesis de la infección por el poliovirus, la interacción huésped-virus y la eficacia y los problemas en el desarrollo de las estrategias con las diferentes vacunas anti-poliovirus, para que la inmunización sea más efectiva en relación a la inducción de los mecanismos protectores que evitan el desarrollo de la enfermedad, la transmisión del virus, los rebrotes de infección y eventualmente facilitan la consecución de su erradicación. Polio is a contagious disease that is caused by the poliovirus, an enterovirus in the family Picornaviridae. The virus enters through the oral mucosa and multiplies in epithelial cells of both the oropharynx as the gastrointestinal tract, releasing virus in oropharyngeal secretions and through the stool. The mode of transmission is fecal-oral and/or oral-oral. The virus preferentially infects children under 5 years. Most infections are asymptomatic and self-limiting gastrointestinal tract. Eventually it spreads to the central nervous system and affects the anterior horn motor neurons of the spinal cord causing paralysis and even death. We will describe host-virus interaction and the natural history of infection which depends on many factors, including the type of viral inoculum (serotypes VP1, 2 and 3) and host factors, such as nutritional status, concurrent infections and the ability to induce protective immune responses, such as, humoral anti-viral antibody responses with neutralizing antibodies, mucosal immunity and systemic adaptative immune responses. We will discuss the relevant aspects of the immuno-pathogenesis of the infection by poliovirus and the problems related to the host-virus interactions in the subjects vaccinated, with the latest advances in the strategies to develop optimal protection with the different poliovirus vaccines that could allow the development of a more effective immunization with induction of the effect or mechanisms that would prevent development of the disease, transmission of the virus, out-breaks and eventually the poliovirus eradication.

[Background and Aim] The genotype-phenotype interaction in drug-induced liver injury (DILI) is a subject of growing interest. Previous studies have linked amoxicillin-clavulanate (AC) hepatotoxicity susceptibility to specific HLA alleles. In this study we aimed to examine potential associations between HLA class I and II alleles and AC DILI with regards to phenotypic characteristics, severity and time to onset in Spanish AC hepatotoxicity cases. [Methods] High resolution genotyping of HLA loci A, B, C, DRB1 and DQB1 was performed in 75 AC DILI cases and 885 controls. [Results] The distributions of class I alleles A*3002 (P/Pc = 2.6E-6/5E-5, OR 6.7) and B*1801 (P/Pc = 0.008/0.22, OR 2.9) were more frequently found in hepatocellular injury cases compared to controls. In addition, the presence of the class II allele combination DRB1*1501-DQB1*0602 (P/Pc = 5.1E-4/0.014, OR 3.0) was significantly increased in cholestatic/mixed cases. The A*3002 and/or B*1801 carriers were found to be younger (54 vs 65 years, P = 0.019) and were more frequently hospitalized than the DRB1*1501-DQB1*0602 carriers. No additional alleles outside those associated with liver injury patterns were found to affect potential severity as measured by Hy’s Law criteria. The phenotype frequencies of B*1801 (P/Pc = 0.015/0.42, OR 5.2) and DRB1*0301-DQB1*0201 (P/Pc = 0.0026/0.07, OR 15) were increased in AC DILI cases with delayed onset compared to those corresponding to patients without delayed onset, while the opposite applied to DRB1*1302-DQB1*0604 (P/Pc = 0.005/0.13, OR 0.07). [Conclusions] HLA class I and II alleles influence the AC DILI signature with regards to phenotypic expression, latency presentation and severity in Spanish patients., This study was supported by the research grant Proyecto Excelencia P10-CTS-6470 and by the Agencia Española del Medicamento. CIBERehd and Red Genómica del Cancer are funded by Instituto de Salud Carlos III.

La poliomielitis es una enfermedad infecto-contagiosa que afecta preferentemente a los niños menores de 5 años y está causada por el poliovirus, un enterovirus perteneciente a la familia Picornaviridae. El virus entra a través de la mucosa oral y se multiplica en las células del epitelio tanto de la orofaringe como del tracto gastrointestinal, liberando virus a nivel de las secreciones orofaríngeas y a través de la materia fecal. La vía de transmisión es fecal-oral y/o oral-oral. La mayoría de los casos de infección son asintomáticos y autolimitados al tracto gastrointestinal. Eventualmente puede diseminarse al sistema nervioso central y afectar a las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal ocasionando parálisis e incluso la muerte. El curso natural de la infección depende de múltiples factores, como el tipo de inóculo viral (serotipos VP1, 2 y 3) y factores del huésped/sistema inmunológico, que incluye el estado nutricional, las infecciones concurrentes y la capacidad de inducir respuestas inmunológicas protectoras sistémicas de tipo humoral, con anticuerpos anti-víricos circulantes neutralizantes, y respuestas de la inmunidad de mucosas y adaptativa. Discutiremos los aspectos actuales de la inmunopatogénesis de la infección por el poliovirus, la interacción huésped-virus y la eficacia y los problemas en el desarrollo de las estrategias con las diferentes vacunas anti-poliovirus, para que la inmunización sea más efectiva en relación a la inducción de los mecanismos protectores que evitan el desarrollo de la enfermedad, la transmisión del virus, los rebrotes de infección y eventualmente facilitan la consecución de su erradicación.

Introduccion: Las dificultades en el manejo de patologías infecciosas, los inconvenientes en el uso de antibióticos y la comprensión de las condiciones inmunológicas adaptativas del paciente, son ineficientes para la infección activa. En esta vía y apoyados por los estudios que describen a la Echinacea sp, como un estimulador de citoquinas relacionadas con la respuesta inmunológica adaptativa, por lo cual desde la homeopatíay por medio de la biología molecular, se decide probar que laEchinacea angustifolia 30CH es un estimulador de expresión de citoquinas de inmunidad adaptativa. Materiales y metodos:Determinación de la expresión de IL-2, IL-4, IL-5 e IFN-γpor células mononucleares, por ELISA con inmunofluorescencia, expuesta aEchinacea angustifolia 30CH. Resultados: Se evidenció una adecuada proliferación celular, no se evidenciaron diferencias significativas entre IL-2 y IL-4 frente al control, para IL-5 y IFN-γ la expresión supero los niveles esperados. Conclusiones:La Echinacea angustifolia con efecto inmunoestimulador en fitoterapia, posee efecto estimulador presentando aumento del porcentaje de viabilidad celular, además se evidencio un aumento de la expresión de IL-5 e IFN-γbajo la exposición a la preparación homeopática / Abstract. Introduction: Difficulties in the management of infectious diseases, the disadvantages in the use of antibiotics and the understanding of adaptive immunological conditions of the patient, are inefficient for active infection. In this way and supported by studies that describe to the Echinacea sp, as a stimulator of the adaptive immune response-related cytokines, which from homeopathy and molecular biology, is decided to test that the Echinacea angustifolia 30CH is a stimulator of expression of cytokines of adaptive immunity. Materials and methods: Determination of the expression of IL-2, IL-4, IL-5 and IFN-γ by mononuclear cells by ELISA with immunofluorescence, exposed to Echinacea angustifolia 30CH. Results: There was a proper cell proliferation, not demonstrate significant differences between IL-2 and IL-4 against the control, for IL-5 and IFN-γ expression exceeded expected levels. Conclusions: The Echinacea angustifolia with effect immunostimulant in phytotherapy, has effect stimulator presenting increasing the percentage of cell viability, also an increase in the expression of IFN-γ and IL-5 under exposure to the homeopathic preparation Maestría

"Helicobacter pylori coloniza el epitelio gástrico y la mayoría de las personas infectadas es asintomática, de 10 al 20% desarrolla gastritis atrófica, úlcera péptica, y menos de 3% genera cáncer gástrico. Estas patologías están determinadas por la relación entre los factores de virulencia de la bacteria y los factores del hospedero como predisposición genética y respuesta inmune. La inmunidad innata, representada principalmente por los receptores tipo Toll y tipo Nod, reconocen a sus ligandos específicos y activan factores de transcripción como NF-kB, AP-1, CREB-1, induciendo la producción de citocinas inflamatorias como IL-8, IL-12, IL-6, IL-1β, IL-18 y TNF-α, e IL-10. La inflamación crónica favorece los cambios de morfología gástrica, evita la apoptosis y favorece la angiogénesis, ocasionando lesiones neoplásicas y cáncer. El objetivo de esta revisión es analizar los mecanismos propuestos a la fecha de la respuesta inmune innata y adaptativa, involucrados en la infección por H. pylori, y se puntualiza en los mecanismos de eliminación o persistencia de la infección."

RESUMEN: La psoriasis es una de las enfermedades cutáneas más frecuentes pues afecta al 2-3% de la población mundial. Es autoinmune, específica de órgano, crónica y recurrente, desencadenada por factores externos en individuos con predisposición genética. En su inmunopatogénesis se ha descrito una falla en la regulación de la respuesta inmune frente a antígenos aún no bien identificados. Tiene diversas presentaciones clínicas e influye desfavorablemente en la calidad de vida de los pacientes. La comprensión de sus fundamentos inmunopatogénicos ha permitido poner en práctica nuevas estrategias de tratamiento como la terapia biológica. En este artículo se revisan los aspectos fundamentales de la inmunopatogénesis de la psoriasis y sus características epidemiológicas, clínicas e histopatológicas, así como las varias opciones terapéuticas. ABSTRACT: Psoriasis is one of the most frequent skin diseases. Worldwide, it affects 2 to 3% of the population. It is an organ-specific, chronic, recurrent, autoimmune disease, triggered by external factors in individuals with a genetic predisposition. In its immunopathogenesis a lack of regulation of the immune response to unidentified antigens has been described. Psoriasis has many different clinical presentations and produces an important decrease in the quality of life. Understanding its immunopathogenetic bases has led to new therapeutic strategies such as the biological approaches. This review includes basic immunopathogenetic aspects of psoriasis, as well as the epidemiological, clinical and histopathological characteristics of the disease. Therapeutic options are also included.

La cadena z es una proteína transmembranal que se encuentra en los linfocitos T, uno de los tipos de células más importantes en el sistema inmune adaptativo, haciendo parte de un complejo multimérico que se ubica en la superficie de la célula y que se encarga, por un lado, del reconocimiento antigénico y por otro, de la transmisión de señales durante la activación de la misma. Esta proteína es una de las que primero se fosforila luego de la estimulación a través del receptor y se sabe que es esencial en los primeros eventos de señalización. Dobles mutantes de esta molécula muestran una respuesta adaptativa inadecuada; así mismo, se ha visto que su expresión está alterada en cáncer y en algunas enfermedades auto-inmunes. La fosforilación en residuos de tirosina que se encuentran en los motivos de activación de residuos de tirosina de los receptores inmunes (ITAMs), de los cuales hay tres en la región citoplasmática, ha demostrado ser uno de los eventos principales durante la activación. En este reporte se presenta la caracterización de la estructura primaria de la cadena z en los monos del nuevo mundo Aotus nancymaae; la secuencia de aminoácidos se dedujo a partir de la secuencia nucleotídica de su cADN. Las moléculas de Aotus presentaron una identidad del 95.5 y del 95.7% con la molécula de humano en las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos, respectivamente. Una comparación de la proteína por regiones, mostró una identidad del 100% en la región extracelular y la conservación de residuos y regiones importantes en el resto de la molécula; esto incluye aminoácidos polares en la región transmembranal y los ITAMs en la región citoplasmática. Los resultados sugieren que la proteína de Aotus es plenamente funcional y que los procesos de activación de los linfocitos T se suceden de manera similar a lo descrito en humanos. El resultado mostrado aquí soporta las evidencias previas en el sentido de que las estructuras moleculares involucradas en la respuesta inmune adaptativa se hallan conservadas. The z chain is a transmembrane protein belonging to a multimeric complex in association with the T-cell receptor (TCR). The TCR is responsible for antigen recognition while the associated complex is responsible for signalling during activation. It has been shown that z chain expression becomes reduced in cancer and some autoimmune diseases. Tyrosine phosphorylation in immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAMs), present in the complex's different proteins is a critical event during activation. This report characterises the z chain in the new world monkey Aotus nancymaae; the amino acid sequence was deduced from its cDNA sequence. Aotus molecules revealed 95.5% and 95.7% identity with the human counterpart in nucleotide and amino acid sequences, respectively. Comparing different regions revealed 100% identity in the extra-cellular domain and conservation of important residues and domains in other regions of the protein: these included polar amino acids in the transmembrane region and the ITAMs. Our results suggest that the Aotus protein is fully functional and T-lymphocyte activation proceeds as in humans, supporting previous evidence that molecular structures involved in adaptive immune response are extremely conserved.

CONTENIDO Editorial. Gómez Urquiola, Carlos Artículos Originales Relación de la infección por VIH en pacientes con lesiones preinvasoras de cervix asociadas a VPH. Relationship of HIV infection in patients with preinvasive cervical lesions associated with HPV. Téllez G., Luis E.; Vielma, Silvana; Pérez, Saberio; Mendoza, José A.; Mosqueda, Noraida; Castillo, Paulina C.; Noguera, María E.; Muñoz, Maritza Obtención de macrófagos a partir de células mononucleares de sangre periférica. Macrophages obtained from mononuclear cells present in peripheral blood. Pérez Maldonado, César I. Parasitosis más frecuentes en pacientes con urticaria crónica. Most frequent parasites found in patients with chronic urticaria. Maurera R., Thanya L.; Cova, José Angel; Paredes, Lisbeth Casos Clínicos Hepatocarcinoma fibrolamelar:Apropósito de un caso y revisión de la literatura. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma: a case presentation and literature review. Valderrama Landaeta, José Luis; Güemez Meza, Agustín; Albores Zuñiga, Oliver; Ruiz Molina, Juan Manuel Revisiones Inmunopatogenia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. Salmen, Siham; Berrueta, Lisbeth; Montes, Henry Amibiasis: Aspectos relevantes de la respuesta inmunitaria y del diagnóstico de laboratorio. Amebiasis: relevant aspects of the immune response and laboratory diagnosis. Ortiz Ortiz, Librado; Rosales Borjas, Disney M. Notas La hiperactividad del niño de siete años, es patológica o ¿es un Niño Índigo?. Gómez Urquiola, Carlos 29 - 44 sihamsa@ula.ve lberruet@ula.ve semestral Nivel analítico

Introduction: Pandemic A/H1N1/2009 influenza causes severe lower respiratory complications in rare cases. The association between host immune responses and clinical outcome in severe cases is unknown. Methods: We utilized gene expression, cytokine profiles and generation of antibody responses following hospitalization in 19 critically ill patients with primary pandemic A/H1N1/2009 influenza pneumonia for identifying host immune responses associated with clinical outcome. Ingenuity pathway analysis 8.5 (IPA) (Ingenuity Systems, Redwood City, CA) was used to select, annotate and visualize genes by function and pathway (gene ontology). IPA analysis identified those canonical pathways differentially expressed (P < 0.05) between comparison groups. Hierarchical clustering of those genes differentially expressed between groups by IPA analysis was performed using BRB-Array Tools v.3.8.1. Results: The majority of patients were characterized by the presence of comorbidities and the absence of immunosuppressive conditions. pH1N1 specific antibody production was observed around day 9 from disease onset and defined an early period of innate immune response and a late period of adaptive immune response to the virus. The most severe patients (n = 12) showed persistence of viral secretion. Seven of the most severe patients died. During the late phase, the most severe patient group had impaired expression of a number of genes participating in adaptive immune responses when compared to less severe patients. These genes were involved in antigen presentation, B-cell development, T-helper cell differentiation, CD28, granzyme B signaling, apoptosis and protein ubiquitination. Patients with the poorest outcomes were characterized by proinflammatory hypercytokinemia, along with elevated levels of immunosuppressory cytokines (interleukin (IL)-10 and IL-1ra) in serum. Conclusions: Our findings suggest an impaired development of adaptive immunity in the most severe cases of pandemic influenza, leading to an unremitting cycle of viral replication and innate cytokine-chemokine release. Interruption of this deleterious cycle may improve disease outcome., This work has been developed by an international team pertaining to the Spanish-Canadian Consortium for the Study of Influenza Immunopathogenesis. The authors would like to thank also to the Nursery teams who kindly collected the samples. The authors would like to thank Nikki Kelvin for language revision of this article. The study was scientifically sponsored by the Spanish Society for Critical Care Medicine (SEMICYUC). Funding: MICCIN-FIS/JCYL-IECSCYL-SACYL (Spain): Programa de Investigacion Comisionada en Gripe, GR09/0021 EMER07/050 PI081236 RD07/0067. CIHR NIH-Sardinia Recherche-LKSF Canada support DJK.