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[ES] El cribado neonatal es una actuación sanitaria regulada específicamente en nuestra legislación. El ordenamiento jurídico establece que el cribado sanitario es una actuación de salud pública, enfocada a la prevención de la salud de la sociedad en general y, a la vez, una prestación sanitaria, es decir, un derecho de los individuos, cuyo interés constituye el eje de la regulación. En su diseño e implantación están involucradas las autoridades sanitarias estatales y autonómicas. La eficacia, eficiencia y calidad son los criterios para valorar su idoneidad, y la adopción de medidas que garanticen los derechos de los participantes, la trasparencia y la voluntariedad, son imprescindibles para su aprobación. Estas exigencias generales se refuerzan cuando el cribado se dirige a la población pediátrica y cuando se trata de cribados genéticos, caso en que está prevista la revisión por parte de un comité de ética como requisito previo a su autorización. [EN] Neonatal screening is a health action specifically regulated in our legislation. The legal system establishes that health screening is a public health action, focused on the prevention of health of the community in general and, at the same time, a health service, that is, a right of individuals, whose interest is the focus of the regulation. In its design and implementation are involved the State and Regional Health Authorities. The effectiveness, efficiency and quality, are the criteria for assessing its suitability, and the adoption of measures to ensure the rights of participants, transparency and voluntariness, are essential for approval. These general requirements are reinforced when the screening is aimed at the paediatric population and when it comes to genetic screening, in which case a review by an ethics committee is foreseen as a prerequisite for authorization. Grupo de Investigación Cátedra de Derecho y Genoma Humano. Financiado por el Departamento de Educación del Gobierno Vasco (Grupos de Investigación del Sistema Universitario Vasco. Referencia número IT1066-16). No

El cribado neonatal de enfermedades endocrino-metabólicas tratables se inició en España el 1968, y durante el medio siglo que ha transcurrido desde entonces hemos vivido importantes cambios, políticos, sociales y tecnológicos. Esta serie, dividida en tres partes, analiza la evolución de los aspectos éticos (parte I), legales (parte II) y sociales (parte III) a lo largo de este período. La parte I, aspectos éticos, objeto de este artículo, contempla la aplicación de los principios de la ética biomédica y de la ética de salud pública a los programas de cribado neonatal y los relaciona con los elementos básicos que los caracterizan y que son determinantes para la deliberación ética: el cribado neonatal es un cribado genético; únicamente una pequeña parte de la población sometida al cribado sufre las enfermedades y recibirá los beneficios de la intervención; se aplica a una población asintomática y vulnerable que no puede ejercer su autonomía y requiere protección; la evaluación de los resultados plantea desafíos; es una intervención de salud pública y como la mayoría de intervenciones sanitarias puede producir efectos adversos. La evolución cronológica sitúa una primera etapa, entre 1968 y 2000, que se inicia con la publicación de los principios de Wilson y Jungner, el primer documento que contiene principios éticos aplicables al cribado neonatal e introduce criterios de decisión y de buena práctica en las políticas de salud pública. Una segunda etapa, entre 2000 y2010, marcada por la irrupción de la espectrometría de masas en tándem, que promovió una súbita expansión de los programas y el debate ético consiguiente, con la revisión de los principios de Wilson y Jungner y la aparición de documentos y declaraciones relevantes en EE. UU., Europa y también España, con las primeras publicaciones sobre recomendaciones acerca de los aspectos éticos del cribado neonatal. Y una tercera etapa, entre 2010 y2020, que contempla la incorporación de nuevos criterios a la implementación de los programas y los continuos desafíos tecnológicos con la secuenciación genómica del recién nacido en el horizonte. Será muy importante para el futuro de los programas de cribado neonatal seguir desarrollando paralelamente a los desafíos tecnológicos los aspectos éticos, legales y sociales y que las autoridades sanitarias coloquen las enfermedades, no las tecnologías, en el centro, actuando en el mejor interés del niño, buscando un balance positivo de beneficios/riesgos, contemplando los principios de proporcionalidad, y el respeto por la autonomía y justicia, principios relevantes y ampliamente reconocidos para los cribados genéticos. Newborn screening for treatable diseases began in Spain in 1968. During this half century important changes political, social and technologic have occurred. Present work divided in three parts analyzes the evolution of ethical, legal and social issues (ELSIs), respectively Part I, Part II and Part III. Part I, ethical issues is aimed to the consideration of principles of biomedical and public health ethics applied to newborn screening programs in relationship with its technical characteristics which are very relevant for ethical deliberation: newborn screening is a genetic screening; only a small number of newborns suffers disease included in the program and therefore will receive benefits; screening applies to asymptomatic and vulnerable new-borns that cannot exerts his/her autonomy and therefore must be protected; evaluation of results is challenging; as any public health intervention may have adverse consequences. Chronological evolution states a first period 1968-2000 beginning with the principles of Wilson - Jungner, the first paper containing ethical principles that can be applied to newborn screening, introducing decision criteria and good practices in public health policies. A second period 2000-2010 markedly influenced by the emergency of tandem mass spectrometry that promotes a sudden expansion of programs and the consequent ethic debate, Wilson-Jungner principles are reviewed and appear relevant ethical docu- ments in USA, Europe and also in Spain with the first’s papers on ethical recommendations for screening programs. A third period 2000-2019 examines the incorporation of new criteria in programs implementation and the continuous technological challenges with newborn genome sequencing already in the horizon. It will be very important for the future of the newborn screening programs the development of ethical, legal and social issues in parallel with technological challenges. And that health authorities places diseases and not technologies as central subject, acting in children best interest, looking for a positive balance of benefits/ risks and observing the relevant and well acknowledged principles for genetic screening of proportionality, respect for autonomy and justice.

[ES] Las bases para la toma de decisiones acerca del desarrollo de los programas de cribado de Salud Pública no son exclusivamente médicas, sino también sociales. En esta parte III del artículo se contemplan los actores que intervienen en la gobernanza de los programas, cómo son las autoridades sanitarias, las sociedades científicas y profesionales, así como las familias y su movimiento asociativo. En primer lugar, se analiza el papel de las instituciones/autoridades sanitarias en el desarrollo de los programas y en la evolución del modelo para la toma de decisiones, hasta el actual basado en la evidencia, así como en la elaboración de una opinión experta, imparcial y transparente en política sanitaria y su coordinación en el marco del Sistema Nacional de Salud (SNS). Y, de acuerdo con dicha evidencia y con el consenso, las instituciones/autoridades sanitarias han tratado de conseguir un abordaje más homogéneo y conforme a criterios de calidad del programa de cribado neonatal en todo el territorio. A continuación, se aborda el papel de las sociedades científicas y profesionales, especialmente de la Sociedad Española de Química Clínica (actualmente Sociedad Española de Medicina de Laboratorio (SEQCML), a través de la Comisión de Errores Congénitos del Metabolismo, y de la Asociación Española de Cribado Neonatal (AECNE), que desde 1985 y durante 33 años recogieron los datos de actividad de los centros de cribado y establecieron un foro de debate, intercambio de conocimientos y colaboración entre ellos y con las autoridades sanitarias. De ellas, destaca el importante papel de la Asociación Española de Errores Congénitos del Metabolismo (AECOM) desde 1999 en el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de los pacientes. Finalmente, se contempla el papel de las familias y los aspectos psicosociales del programa, así como la evolución del movimiento asociativo, con especial mención a la fundación en 1990 de la Federación Española de PKU y otros trastornos (FAEPKU) (que pasó después a llamarse la Federación Española de Enfermedades Metabólicas Hereditarias) y en 1999 de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). Estas asociaciones han contribuido notablemente al empoderamiento de los pacientes, a apoyar la investigación y la formación y a establecer una red de colaboración y soporte para los pacientes y sus familias. Y aunque están en contacto y colaboran con las autoridades sanitarias, hasta el momento no han participado en la elaboración de decisiones y en la gobernanza de los programas. El espíritu de superación y mejora ha marcado la evolución de los programas durante este medio siglo al incluir el desarrollo de sus aspectos éticos, legales y sociales. Se avecinan desafíos tecnológicos importantes y habrá que saber utilizarlos con eficiencia, proporcionalidad y justicia en el mejor interés del niño y, por extensión, de la familia y de la sociedad. [EN] Decision making for the development of newborn screening programs is based on not only medical but also social concerns and involves different stakeholders. Part III of the article focuses on their role in the governance of the programs. First of all, we consider the proactive role that health authorities has played in the evolution to an evidentiary model of policy development currently based on evidence, just as in the preparation of an expert, impartial and transparent opinion on health policy and its coordination with the national health system. And, in accordance with this evidence and with the consensus, health autorities following quality criteria have made an attempt to achieve a more homogeneous approach of the neonatal screening program throughout the territory. Secondly, we address the role of several scientific and professional societies in newborn screening. Among them, it deserves to be mentioned the Spanish Society for Clinical Chemistry, currently Spanish Society of Laboratory Medicine (SEQCML), and its Commission of inborn errors of metabolism and the Spanish Society for Newborn Screening (AECNE), which since 1985 and for thirty three years collected the activity of newborn screening centers and established a forum for debate, sharing of knowledge and cooperation among screening centers and with health authorities. Since 1999, the Spanish Society for Inborn Errors of Metabolism (AECOM) exercises an important activity in the field of diagnosis treatment and follow up of patients. Finally, we consider the role of families and the psychosocial aspects of the programme, and the associative activity of patient organizations. In 1990 the Spanish federation of PKU and other disorders (FAEPKU) was found, renamed currently as The Spanish Federation of Inherited Metabolic Diseases; together with the Spanish Federation for Rare Diseases (FEDER), found in 1999, they both have clearly contributed to the patient’s empowerment, supporting research and education and establishing a network of cooperation and support for patients and their families. Patient organizations collaborate with health authorities but they have not participated in policy decision making yet. During this half century, the evolution of newborn screening programs have been characterized for a spirit of improvement, by including the development of ethical, legal and social issues. Important technological challenges lie ahead and it will be necessary to know how to use them efficiently, proportionally and fairly in the best interest of newborns and by extension of their family and society. Sí

BACKGROUND: Although breastfeeding is the ideal way of nurturing infants, it can be a source of exposure to toxicants. This study reports the concentration of Hg, Pb and Cd in breast milk from a sample of women drawn from the general population of the Madrid Region, and explores the association between metal levels and socio-demographic factors, lifestyle habits, diet and environmental exposures, including tobacco smoke, exposure at home and occupational exposures. METHODS: Breast milk was obtained from 100 women (20 mL) at around the third week postpartum. Pb, Cd and Hg levels were determined using Atomic Absorption Spectrometry. Metal levels were log-transformed due to non-normal distribution. Their association with the variables collected by questionnaire was assessed using linear regression models. Separate models were fitted for Hg, Pb and Cd, using univariate linear regression in a first step. Secondly, multivariate linear regression models were adjusted introducing potential confounders specific for each metal. Finally, a test for trend was performed in order to evaluate possible dose-response relationships between metal levels and changes in variables categories. RESULTS: Geometric mean Hg, Pb and Cd content in milk were 0.53 μg L(-1), 15.56 μg L(-1), and 1.31 μg L(-1), respectively. Decreases in Hg levels in older women and in those with a previous history of pregnancies and lactations suggested clearance of this metal over lifetime, though differences were not statistically significant, probably due to limited sample size. Lead concentrations increased with greater exposure to motor vehicle traffic and higher potato consumption. Increased Cd levels were associated with type of lactation and tended to increase with tobacco smoking. CONCLUSIONS: Surveillance for the presence of heavy metals in human milk is needed. Smoking and dietary habits are the main factors linked to heavy metal levels in breast milk. Our results reinforce the need to strengthen national food safety programs and to further promote avoidance of unhealthy behaviors such as smoking during pregnancy.

In Spain environmental surveillance has mainly relied on measures of selected pollutants in air, water, food and soil. A study was conducted in Madrid to assess the feasibility of implementing a surveillance system of exposure among the general population to specific environmental pollutants, using bio-markers. The project was basically focused on the environment surrounding newborns. Hence, the study population was made up of 145 triplets of pregnant women at around 8 months' gestation, their partners, and newborns from two areas, representing the two main types of urban environments in the region, i.e., the City of Madrid and its outlying metropolitan belt. Multiple biologic substrates were collected from each participant in order to assess the most suitable samples for an environmental surveillance system. The selected contaminants represent the main agents to which a population like that of Madrid is exposed every day, including certain heavy metals, persistent organic pollutants and polycyclic aromatic hydrocarbons, as well as micronuclei in peripheral blood, a commonly used unspecific index of cytogenetic damage. In addition, passive air samplers were placed around subjects' place of residence. This paper reports in detail on the design and response rates, summarizes field work results, and discusses some lessons learned. En España, la vigilancia medioambiental se basa principalmente en medidas de ciertos contaminantes en muestras de aire, agua, alimentos y suelos. En Madrid se ha realizado un estudio para valorar la posibilidad de poner en marcha un sistema de vigilancia de exposiciones a contaminantes ambientales en la población general utilizando biomarcadores. El proyecto ha tenido como eje el estudio del entorno de los recién nacidos. Por tanto, la población de estudio la constituyen 145 «tríos» formados por mujeres en su octavo mes de embarazo, sus parejas y los recién nacidos de dos áreas geográficas, que representan los dos principales entornos urbanos de la región, es decir, Madrid capital y su área metropolitana. Se recogieron múltiples sustratos biológicos de cada participante con el objeto de valorar las muestras más adecuadas para un sistema de vigilancia de exposiciones ambientales. Los contaminantes elegidos representan los principales agentes tóxicos a los que una población como la de Madrid está expuesta diariamente, e incluyen metales pesados, contaminantes orgánicos persistentes e hidrocarburos aromáticos policíclicos; se ha añadido también una medida inespecífica de daño citogenético, los micronúcleos en sangre periférica. Además, se han colocado muestreadores pasivos de aire en los alrededores del domicilio de los participantes. Este artículo describe en detalle el diseño del estudio y la tasa de respuesta, resumen los resultados del trabajo de campo y comenta algunas enseñanzas prácticas de éste.

NUMBER 197 Work supported by grant CYCIT (TIC92-0922).

La enfermedad de von Hippel-Lindau es una patología de origen genético, causada por una alteración en una de las dos copias del gen oncosupresor VHL, localizado en el brazo corto del cromosoma 3. De herencia autosómica dominante, se estima que afecta a 1/36.000 nacidos, y ocasiona múltiples tumores en diferentes órganos a lo largo de la vida del individuo: hemangioblastomas del sistema nervioso central y retina, carcinomas renales de células claras, feocromocitomas y paragangliomas, tumores de saco endolinfático, cistoadenomas y tumores neuroendocrinos pancreáticos, y cistoadenomas de epidídimo y ligamento ancho. Es una enfermedad muy desconocida incluso por los médicos responsables de estos pacientes, por lo que el diagnóstico suele ser tardío y el seguimiento de los tumores se realiza en muchos casos de forma irregular, condicionando la morbimortalidad. Esta tesis se compone de tres partes: La primera parte es el estudio de los tumores neuroendocrinos pancreáticos. Recoge los aspectos más importantes de esta entidad, una actualización de las recomendaciones internacionales de seguimiento y tratamiento, y un estudio comparativo entre un grupo de pacientes españoles y el registro internacional European-American-Asian-VHL-PanNET-Registry. La segunda parte es una recopilación de la línea de investigación desarrollada desde el año 2013 en España en torno al posible uso del betabloqueante propranolol para frenar el crecimiento de los hemangioblastomas. Comprende el resumen de los ensayos in vitro hasta el ensayo clínico fase 3, abierto, de un solo brazo de tratamiento, que llevó a la designación de propranolol por la EMA como primer medicamento huérfano para VHL, en enero de 2017. La tercera parte es un estudio sociosanitario que pretende realizar una valoración de aspectos relevantes relacionados con el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad en España. Se valora, entre otras variables, el tiempo que tarda en diagnosticarse desde las primeras manifestaciones de enfermedad y el seguimiento que se realiza a los afectados. Asimismo, analiza los niveles de incapacidad laboral y discapacidad reconocida de los afectados españoles. Este trabajo de tesis pretende, en conjunto, ofrecer un compendio de los conocimientos actuales sobre la enfermedad, profundizar en el conocimiento de diversos aspectos de la misma desconocidos o no estudiados en España, valorar la atención sanitaria que están recibiendo los afectados y poner en relieve las deficiencias, con el fin de mejorar la atención sanitaria que se ofrece a los afectados.

La prevalencia de mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 en los pacientes que acuden a la consulta de Cancer Familiar alcanza el 11,3% y la de las variantes de significado es del 15,5%. El porcentaje mayor de mutaciones identificadas corresponde a pacientes con 3 o mas casos de familiares afectos por cancer de mama y ovario. Los pacientes jovenes con cancer de mama y mutacion en BRCAs presentan tumores de alto grado tumoral y pobremente diferenciados. El estatus triple negativo se debe valorar como factor predictivo de mutacion en BRCA, y ofrecer el estudio genetico a pacientes con cancer de mama triple negativo. No se evidencia riesgo asociado a otros canceres en lo portadores de mutacion en los genes BRCAs. Se ha encontrado asociacion estadisticamente significativa entre la presencia de mutacion con cancer de ovario. Se debe considerar ofrecer el estudio mutacional de los genes BRCAs a COE de alto grado, debido a la alta prevalencia de mutacion en los mismos entre los pacientes con cancer de ovario epitelial (31,8%). Considerando que la mayor parte de los pacientes que acudieron a nuestra consulta presentaban un elevado componente familiar y la baja frecuencia de mutaciones observada, se respalda un modelo poligenico de susceptibilidad al cancer de mama. El consejo genetico es una pieza clave en todo el proceso. Primero determinando el riesgo de cada paciente, ofreciendo el estudio genetico a los pacientes con riesgo alto, explicando las medidas reductoras de riesgo asi como las opciones terapeuticas y de seguimiento. La deteccion de mutaciones en BRCA1 y en BRCA2 abre la posibilidad al tratamiento con inhibidores de la PARP.

Micronuclei are structures similar to a nucleus but small size and localized in the cytoplasm. A micronucleus contents chromosome fragments or whole chromosomes. The micronucleus test is considered a biomarker for early induced genetic damage. Micronucleus test with cytochalasin B (CBMN test) is used to evaluate genotoxic effects induced by physical and chemical environmental agents, and to estimate the genetic damage induced in population groups exposed to such agents. After the study of large groups of control population, it is estimated that CBMN test can be used as a marker of health status with ability to establish a cancer risk. Finally, recent studies about the onset of cancer, based on single catastrophic events able to originate a cancer, such as chromothripsis or chromoanagenesis, are going to understand through an anomalous replication of DNA within the micronucleus.

Cytogenetic aberrations are a biomarker for early effect that indicate the cell or the organism has undergone chromosomal damage as a result of his exposure to an external mutagenic/carcinogenic agent. The story begins with the description of the cytogenetic effects of ionizing radiation in 1927, but was not until 1956, with the description of the cytogenetic technique in humans, when genotoxic effects induced by mutagenic or carcinogenic chemical and physical agents are known. Induced chromosomal damage in humans by genotoxic agents is analyzed in human cells in vitro to check the genotoxicity of a suspected agent or in vivo in lymphocytes of individuals exposed to a genotoxic agent. The biomarker may be chromosomal breakage, sister chromatids exchanges, or micronucleus when the exposure has been recent, or chromosomal translocations for delayed or continuing exposures. The above, has allowed establishing that genotoxic damage accumulates with age and lifestyles such as smoking or occupational exposures. Recently, after checking the health status and survival of several European cohorts of normal individuals who years earlier were analyzed their cytogenetics biomarkers, has been established the cancer predictive value of the biomarker chromosome aberrations.