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Kaffee entfaltet am Zentralnervensystem sowie an Herz und Kreislauf in der Regel stimulierende Wirkungen, die im wesentlichen auf das darin enthaltene Koffein zu beziehen sind. In bestimmten Fallen kann aber durch Kaffee auch ein zentral dampfender Effekt und u. U. sogar eine rasche Einschlafwirkung ausgelost werden. Daruber hinaus vermag Kaffee uber eine erhohte Bildung von Dopamin bestimmte durch Dopaminmangel hervorgerufene zentrale Funktionsstorungen gunstig zu beeinflussen. Bei den Wirkungen von Kaffee auf den Magen-Darm-Kanal und das Leber-Galle-System spielt das Koffein nur eine untergeordnete Rolle. Als fragliche Wirksubstanzen werden hier bestimmte Roststoffe, moglicherweise auch Chlorogensaure bzw. Kaffeesaure vermutet, wobei die Effekte dieser Substanzen teils mittelbar, z. B. durch Freisetzung von Gastrin oder anderen Hormonen, teils unmittelbar ausgelost werden konnen. Das bei der Kaffeerostung aus Trigonellin gebildete Vitamin Niacin ist von besonderer ernahrungsphysiologischer Bedeutung, und Kaffee kann daher bei Niacinmangelzustanden oder bei der Pellagra-Erkrankung als echtes Heilmittel eingesetzt werden. Nach umfangreichen epidemiologischen Untersuchungen war eine Korrelation zwischen Kaffeegenus und bestimmten Risikofaktoren wie Hochdruck, Herzinfarkt, Zuckerkrankheit, Gicht und Krebserkrankung nicht nachzuweisen. Desgleichen ergab sich bisher kein Anhalt, das durch Kaffee genetische Veranderungen oder Misbildungen hervorgerufen werden konnen.

Die Gesetzmasigkeiten der teratogenen und mutagenen Wirkung werden definiert. Die bisher vorliegenden tierexperimentellen Untersuchungen und eigenen Studien mit Coffein-natriumbenzoat und gefriergetrocknetem, loslichem Kaffee bei graviden Rattenweibchen werden den Effekten teratogen wirksamer Zytostatika gegenubergestellt. Eine teratogene Wirkung von Coffein kann ausgeschlossen werden. Auch fur eine mogliche Mutagenitat fehlen exakte Beweise.

It is only recently that the question of interaction between nutrition and drugs has been investigated. Generally there are two ways by which such an interaction may occur. On the one hand the food-intake and its composition may influence the effects of drugs by altering their pharmacokinetics. In most cases the abosrption of drugs and thereby also their biological effects are decreased when they are taken together with food, by only a few drugs the opposite effects have been observed. Furthermore the biotransformation of drugs may be inhibited by giving a diet poor in proteins. A diet rich in meat or in vegetables may also influence the urine pH in the more acid or basic direction and in this way the renal excretion of drugs may be changed considerably since drugs are generally either weak organic acid or bases. On the other hand drugs may also interfere with the availability and utilization of certain nutrients e.g. vitamins, electrolytes or trace elements. Such interaction could be observed when giving for example antibiotics, alcohol, contraceptives, anticonvulsives or laxatives over a long period. Deficiency of certain nutritional factors or even diseases can then be the consequence of such interactions.

Arzneimittel werden meistens peroral, d. h. uber den Magen-Darm-Kanal, zugefuhrt. Damit besteht die Moglichkeit einer Interaktion mit Nahrungsinhaltsstoffen, die aber dann bedeutsam sein durfte, wenn essentielle Nahrungsfaktoren wie z. B. Vitamine betroffen sind. Fur die Vitamine konnen sich dann folgende Auswirkungen ergeben: eine vorzeitige Zerstorung bzw. Inaktivierung, eine gehemmte Resorption aus dem Magen-Darm-Kanal oder eine quantitativ und qualitativ veranderte Metabolisierung. Anhand von Beispielen werden derartige Auswirkungen von Arzneimitteln auf wasserlosliche und fettlosliche Vitamine aufgezeigt.

In Untersuchungen an urethan-narkotisierten Ratten wurde nach Applikation von Chlorogensaure in den Magen und in den Darm im Gegensatz zur i. v. Injektion ein Erscheinen von Chlorogensaure im Blutserum und auch in der Galle nicht beobachtet. Da sich die in Magen und Darm eingegebene Chlorogensauremenge zeitabhangig verringerte und gleichzeitig Kaffeesaure und Chinasaure nachgewiesen werden konnten, ist zu folgern, das Chlorogensaure im Magen und Darm aufgespalten wird und in Form seiner primaren Spaltprodukte bzw. weiterer Metabolisierungsprodukte resorbiert wird.

Male urethane-anesthetized Wistar rats with biliary fistulas were infused for 60 min i.v. with sulfobromophthalein (BSP) or BSP-glutathione conjugate (BSP-GSH) at 594 nmol/100 g/min. Thirty minutes prior to the start of the infusion, 20 mg/kg iodomethane, dissolved in oliver oil, was given into the duodenum. The control received oil only. At the start of the infusion the hepatic concentration of GSH was 0.96 +/- 0.23 mg/g liver in the iodomethane-treated animals versus 1.93 +/- 0.13 mg/g liver in the control (P less than 0.001). When unconjugated BSP was infused, the excretion of total BSP (unconjugated plus conjugated) was markedly lower in the iodomethane-treated group than in the control. This difference was due solely to differences in biliary appearing conjugated BSP; the excretion of unconjugated BSP was identical in both groups. The different excretion patterns were paralleled by equal hepatic accumulation of total BSP in both groups. The ratio of unconjugated BSP/BSP-GSH in the liver was about twice as high after pretreatment with iodomethane than in the control group. When BSP-GSH instead of BSP was infused, the excretion rates of this dye were identical in both groups. The maximal transport capacity (Tm) was double that observed with infusion of unconjugated BSP in control animals. There is indirect evidence that BSP and BSP-GSH might have different excretion pathways.

Ausgehend von dem bekannten choleretischen Effekt der Ferulasaure untersuchten wir die biliare Ausscheidung, den Metabolismus sowie den Galleflus nach Applikation von Ferulasaure und verwandten Derivaten der Zimtsaure.

In order to assess the role of bile secretion in the serum cholesterol lowering effect of a portacaval anastomosis in rats, bile flow rate, bile salt and cholesterol secretion in bile were determined. The study comprised five groups of animals: (1) rats with portacaval shunt receiving cholesterol free food ad libitum; (2) sham-operated and pair-fed controls; (3) unoperated, pair-fed controls; (4) unoperated controls on cholesterol free diet ad libitum; and (5) unoperated controls on normal laboratory rat chow ad libitum. Bile flow rate showed no difference in any of the groups on cholesterol free diet. Bile salt secretion was significantly elevated in shunted animals (87.1 ± 7.0 nmol/min) as compared with pair-fed sham-operated (64.7 ± 20.0 nmol/min) and unoperated controls (56.0 ± 22.3 nmol/inin). Biliary cholesterol output tended to be higher in shunted animals but this was not statistically significant. The data indicate that the atrophied rat liver in shunted animals is able to maintain a normal bile flow and to increase bile salt secretion. Thus, the serum cholesterol lowering action of a portocaval anastomosis may be partly due to an increased cholesterol catabolism to bile salts.

Kaffee bzw. das darin enthaltene Coffein vermogen, abgesehen von ihren vielfaltigen Organwirkungen, auch den Stoffwechsel des Organismus zu steigern. Der damit einhergehende erhohte Energieumsatz erfordert den vorherigen Abbau des in der Leber und im Muskel gespeicherten Glykogens zu Glukose bzw. den Abbau von Neutralfetten aus dem Fettgewebe in Fettsauren und Glycerin, Vorgange, die als Glykogenolyse bzw. Lipolyse bezeichnet werden. NachSutherland andButcher (1960) werden Glykogenolyse und Lipolyse letztlich durch eine Erhohung von intrazellularem cycl. 3,5-AMP verursacht. Im Falle einer Zufuhr von Coffein oder anderer Methylxanthine kann eine Erhohung von cycl. 3,5-AMP auf verschiedene Art hervorgerufen werden. Sie kann einmal auf einer Hemmung der Phosphodiesterase beruhen, so das durch langsameren Abbau ein hoherer Gehalt an cycl. 3,5-AMP resultiert; ferner kann die Erhohung von cycl. 3,5-AMP auch durch eine fur Methylxanthine nachgewiesene Freisetzung von Katecholaminen zustande kommen. In diesem Fall wird uber eine Stimulierung der Adenylcyclase vermehrt cycl. 3,5-AMP synthetisiert. Was die Lipolyse angeht, so wird neuerdings vonSchwabe undEbert (1973) eine durch Methylxanthine bedingte Erhohung von cycl. 3,5-AMP diskutiert, die durch eine kompetitive Hemmung von Adenosin zustande kommen soll. — In welchem Umfange diese Wirkungsmechanismen in vivo von Bedeutung sind, last sich zur Zeit noch nicht entscheiden, da in den bisherigen Untersuchungen am Menschen bzw. am Tier nur das Verhalten der Katecholamine selbst im Blut bzw. Harn oder bestimmte davon abhangige Wirkungen, wie z. B. der Sauerstoffverbrauch, ermittelt wurden.

In Kakaoprodukten werden regelmasig grosere Mengen an Methylxanthinen gefunden, von denen etwa 80–90% auf Theobromin und 10–20% auf Coffein entfallen. Diese Substanzen haben bei Aufnahme mit den Kakaoprodukten einen fordernden Einflus auf das Zentralnervensystem, auf die Muskelleistung und die Nierenfunktion. Die Methylxanthine wirken allerdings, in Form der Kakaoprodukte gegeben, erheblich schwacher als die Reinalkaloide, was auf die gleichzeitige Anwesenheit von Gerbstoffen und/oder Fettsubstanzen zuruckge-fuhrt wird. Durch gleichzeitige Gabe von Coffein und Theobromin in einem den Kakaoprodukten entsprechenden Verhaltnis war im Tierversuch eine Beeinflussung der zentralerregenden Wirkung von Coffein nachweisbar in dem Sinne, das zunachst eine Abschwachung, spater aber eine Verstarkung des Coffeineffektes auftrat. Die Coffeinwirkung soll dabei durch Theobromin in hemmendem Sinne, durch spater entstehende Theobrominmetaboliten in forderndem Sinne beeinflust werden. Kakaoprodukte fuhren erst in extrem hohen Dosierungen (50 bis 100 g Kakaopulver taglich) zu Nebenwirkungen in Form von Kopfschmerzen, Zittern und Schweisausbruchen, die im wesentlichen dem Theobromin zugeschrieben werden.

Coffein wird nicht nur in Getranken wie Kaffee, Tee, Coca-Cola, sondern auch in zahlreichen analgetisch wirkenden Mischpraparaten haufig aufgenommen. Aus diesem Grunde sind Wechselwirkungen dieser Verbindung mit anderen Wirkstoffen und Arzneimitteln zu erwarten und deren Kenntnis auch von praktischer Bedeutung. Es wird auf Wechselwirkungen zwischen Coffein und Alkohol, Rauchen, Salizylsaure, Phenacetin, Barbituraten, Nikotinsaure und Theobromin verwiesen.

Der Einflus von Athanol, Aminophenazon und Phenobarbital auf den Coffeinstoffwechsel wurde an Mauseleberschnitten unter Verwendung von 1-Methyl-14C-Coffein als Markersubstanz untersucht. In diesen Untersuchungen wurden folgende Ergebnisse erhalten

In tierexperimentellen Untersuchungen wurde 5-Hydroxymethylfurfural (HMF) hinsichtlich seiner pharmakologischen Wirksamkeit gepruft, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden

Es wurden sowohl am wachen wie am narkotisierten Hund Inulin-Clearance, PAH-Clearance und zirkulierende Plasmamenge bestimmt, daraus die FF und der PlQ errechnet und die Werte miteinander verglichen. Dabei ergab sich: 1. Die Inulin-Clearance wird ebenso wie die Harnmenge durch die Narkose nicht wesentlich beeinflust. 2. Die PAH-Clearance weist in der Narkose manchmal erhebliche Abweichungen von den Normalwerten auf. 3. Anderungen der PAH-Clearance in der Narkose erfolgen stets im Sinne einer Abnahme. Die FF erreicht dabei extrem hohe, der PlQ extrem niedrige Werte, die als solche auf die abweichenden Clearance-Werte hinweisen. Die FF und der PlQ sind demnach ein gutes Kriterium fur die Beurteilung der gefundenen Clearance-Werte.

200 g schwere Ratten erhielten Losungen von14C-Coffein entweder nuchtern oder nach vorheriger Verabreichung von Kohlenhydrat, Eiweis und Fett. Die Nahrungszufuhr bedingte folgende Anderungen der Coffeinverteilung im Organismus gegenuber den nuchternen Tieren: die Coffeinresorption war deutlich verzogert, so das die14C-Aktivitatswerte im Serum und Carcass nur langsam anstiegen. Im weiteren Verlauf des Versuches erreichte der Abfall der14C-Aktivitat in Serum und Carcass und ihre Ausscheidung im Harn ein geringeres Ausmas.

Im langfristigen Futterungsversuch mit Ratten, der sich uber 3 Generationen erstreckte, konnte festgestellt werden, da\ Rotbarschol, insbesondere bei Erganzung mit Tokopherol, eine noch starker blutcholesterinsenkende Wirkung entfaltet als Sojaol. Eine leichte Anoxydation andert daran nichts. Im Gesamt-Lipid- und im Gesamt-Lipid-Phosphor-Gehalt des Blutserums ergaben sich keine eindeutigen Unterschiede zwischen Ratten, die 20% Sojaol, und solchen, die 20% frisches bzw. anoxydiertes Rotbarschol erhielten. Dasselbe traf fur die Verhaltnisse: Gesamt-Lipid zu Gesamt-Lipid-P sowie Cholesteringehalt zu Gesamt-Lipid-P zu.

Untersuchungen uber die N-Verteilung in flussiger Rohmagermilch, pasteurisierter, sterilisierter und uperisierter Magermilch, die jeweils aus derselben Ausgangsmilch stammten, ergaben, da\ durch die Hitzeeinwirkung eine Zunahme des bei pH 4,6 fallbaren Caseins eintritt, die bei der sterilisierten Milch am starksten war. Dieser Anstieg war proportional der Abnahme an Molkenprotein, was auf eine Komplexbildung zwischen diesen Eiwei\stoffen zuruckzufuhren ist. Nach Lyophilisierung und anschlie\ender Rekonstitution der Milch ergaben sich analoge Werte. Bei der elektronen-optischen Untersuchung der Caseinpartikelchen zeigte sich mit steigender thermischer Belastung eine Umgestaltung in der Caseinverteilung. Die freie Elektrophorese ergab einen Ruckgang des freiwandernden Molkenproteins mit zunehmender Warmebelastung, der prozentuale Anteil desα-Caseins nahm zu. DerΒ-Casein-Anteil blieb bei Pasteurisierung und Uperisierung unverandert, bei der Sterilisierung wurde er gesenkt.

Chlorogensaure (50, 100 und 200 mg/kg i.V.) und Kaffeesaure (25, 50 und 100 mg/kg i.V.) erhohten bei mannlichen urethan-narkotisierten Wistar-Ratten dosisabhangig den Gallenflus, wahrend Chinasaure in aquimolarer Dosierung unwirksam war. Es wird eine osmotische Cholerese vermutet, die durch die biliare Ausscheidung der Chlorogensaure und Kaffeesaure zustande kommt. Die fehlende choleretische Wirkung nach Chinasaure konnte dadurch erklart werden, das diese Substanz nicht oder nur in sehr geringem Umfang uber die Galle ausgeschieden wird. In einer Dosierung von 50 mg/kg waren Chlorogensaure (MG 354,3) und Kaffeesaure (MG 180,15) choleretisch gleichstark wirksam. Danach ist die choleretische Wirkung von Chlorogensaure in einem gewissen Dosisbereich in etwa doppelt so stark wie die von Kaffeesaure. Mit der gleichzeitigen Zunahme des Gallenvolumens wurde die Gallentrockensubstanz erhoht; nach Dosen von 50 mg/kg Chlorogensaure war dieser Anstieg hoher als nach 50 mg/kg Kaffeesaure. Da nach beiden choleretisch wirksamen Substanzen ungefahr gleiche Mengen an Gallensalzen ausgeschieden wurden, wird die grosere Feststoffausscheidung nach Chlorogensaure mit dem hoheren Molekulargewicht dieser Substanz in Zusammenhang gebracht.

In Untersuchungen an Ratten and Mausen werden die Wirkungen eines unbehandelten und eines nach dem Kofrosta-Verfahren behandelten Kaffees vergleichend gepruft. 1. Diezentrale Erregbarkeit, welche an Ratten durch Krampfschwelleumessungen und an Mausen durch Registrierung der Spontanaktivitat im Zitterkafig festgestellt wurde, stieg nach Verabreichung der untersuchten Kaffeeproben deutlich an, wobei allerdings kein Unterschied zwischen einem unbehandelten and einem Kofrostabehandelten Kaffee nachgewiesen werden konnte. 2. Die beiden verglichenen Kaffeearten regten dieGalleausscheidung deutlich an. Auch hier war die Wirkung sowohl beziiglich des ausgeschiedenen Flussigkeits-volumens als auch der ausgeschiedenen Mengen an Trockensubstanz bei den beiden Kaffeeproben identisch. 3. Nach Verabreichung von unbehandeltem and Kofrosta-behandeltem Kaffee konnte bei Mausen mit der Tuschetransportmethode eine gleichstarke Anregung derDarmmotilitat festgestellt werden. 4. Nach Verabreichung von Kofrosta-Abfall als Infus in Mengen, wie sie bei einer zur ublichen Kaffeebereitung verwendeten Kaffeemenge zu erwarten ist, und in noch wesentlich hoheren Dosen lies sich keine Beeinflussung der zentralen Erregbarkeit und der Darmmotilitat nachweisen.

Nach chronischer VerfUtterung von90Sr in Mengen von 140 und 350 pC/g Ca konnte bei Ratten eine leichte Beeintrachtigung der Ausscheidungsleistung der Leber im Bromsulfonphthalein-Test nachgewiesen werden. Diese Wirkung verstarkte sich mit Erhohung der zugefUhrten90Sr-Menge und mit Verlangerung der FUtterungsdauer. Da der Anstieg der Farbstoffretentionswerte in diesen Versuchen nur ein geringes Ausmas erreichte, wird somit wahrscheinlich gemacht, das durch eine sehr lang dauernde FUtterung von90Sr mit den hier gewahlten Dosierungen keine Leberschadigung ausgelost wird.

Die langfristige Verfutterung von 5% dimeren Fettsauren entspr. rund 1,5 g/kg Korpergewicht (bezogen auf das Endgewicht) ergab toxische Wirkungen: Wachstumsverzogerungen, verschlechterte Futterefficiency, Verschlechterung des Grundumsatzes, Senkung der Korpertemperatur, Storung der Leberfunktion und Ablagerung eines abnormen Pigments im RES und in Organzellen.

Durch Blasen von polyensaure-reichen Olen bei hoheren Temperaturen erhalt man Praparate, bei denen mit zunehmender Blasintensitat die Toxicitat zunachst zunimmt, ein Maximum erreicht und dann wieder abfallt. Die Toxicitat dieser geblasenen Ole ist wahrscheinlich auf Oxypolymere zuruckzufuhren. Die Grenzdosis, von der auch mit toxischen Wirkungen solcher geblasener Ole zu rechnen ist, wurde an der Ratte zu etwa 0.45 bis 0.90 g je kg Korpergewicht bestimmt. Physiological Properties of Blown Oils By blowing oils, rich in poly-unsaturated-acids, at high temperatures a product is obtained whose toxicity is increased with increase in the intensity of blowing till a certain maximum is reached and after that the toxicity again falls. The toxicity of these blown oils is probably on account on the oxy-polymers. The limiting dose, in which also the toxic action of such blown oils has been taken into account, has been determined and found to lie somewhere between 0.45 to 0.90 g/kg body-weight.

Die Verfutterung epoxydierter Ole erwies sich in Futterungsversuchen als nicht harmlos. Die Toxicitat epoxydierter Sojaole nimmt mit steigender Epoxydierung zu. Noch bei einer Tagesdosis von 5 mg Epoxysauerstoff je Ratte (entspricht ca. 50 mg Diepoxystearinsaure) ergaben sich nachteilige Wirkungen (Wachstums-Verzogerung). Verfutterung von 45 mg Epoxysauerstoff je Ratte fuhrten innerhalb von 8 Tagen bei 80% der eingesetzten Tiere zum Tod. Physiological Properties of Epoxydised Oils Feeding of epoxidised oils is shown to be not harmless. The toxicity of the epoxidised soybean oils increases with the increase in epoxidation. A daily dose of 5 mg of epoxy-oxygen to each rat (which corresponds 50 mg of diepoxy-stearic acid) shows a detrimental (growth-inhibiting) effect. Afeeding with 45 mg of epoxy-oxygen to each rat led to death of 80% of the rats under application within 8 days.

14C-Coffein wurde an Ratten als Coffeinlosung bzw. als Bestandteil eines Kaffee-oder Tee-Infuses per os verabreicht. Die Resorption von Coffein erfolgte nach Verabreichung von Coffeinlosung und Kaffee-Infus verhaltnismasg schnell, nach Verabreichung von Tee-Infus dagegen mit einer gewissen Verzogerung. Die14C-Aktivitatswerte im Serum und im Rattenkorper fielen nach Erreichung ihres Maximums nach Gabe von Coffein und Kaffee sehr schnell, nach Gabe von Tee dagegen sehr langsam ab. Die14C-Ausscheidung im Harn war nach Verabreichung von Tee deutlich geringer als nach Coffein oder Kaffee.

Bilary re-excretion of sulfobromophthalein sodium (BSP) (1.2 mumol/rat) after retrograde intrabilary injection is markedly inhibited by dehydrocholate sodium (Decholin) given intravenously as a constant infusion (3.1 mumol/min/kg body weight) or as a bolus injection (24.8 mumol/rat) to rats. Most interestingly Decholin demonstrates the same inhibitory effects on the biliary re-excretion of BSP when it is administered by retrograde intrabiliary injection (24.8 mumol/rat) together with the dye. In contrast to the inhibition of biliary re-excretion of BSP its biliary reabsorption from the biliary tract seems to be rather increased: about 80-85% of 1.2 mumol BSP are reabsorbed in all sets of experiments with Decholin in comparison to about 65% to the control group. Combined with histological data it is suggested that reabosorption of BSP after retrograde intrabiliary injection occurs at the ductular site whereas re-excretion takes place at the cannalicular membrane of the hepatocyte.

Es wird ein Verfahren zur Durchfuhrung des Bromsulphthalein-Testes an Ratten beschrieben. Es hat den Vorteil, das fur die Analysen nur dreimal 0,1 ml Vollblut benotigt werden und damit eine zusatzliche Belastung der Tiere durch grosere Blutverluste mit Sicherheit entfallt. Das hier mitgeteilte Verfahren eignet sich gut fur Reihenuntersuchungen und kann, wie gezeigt wird, besonders bei chronischen Futterungsversuchen an Ratten, wertvolle Hinweise uber das Verhalten der Leberfunktion liefern.

Coffee and its most important constituent, caffeine, may not only stimulate the function of many organs but also increase the metabolism in the body. These effects require a higher energy production which is mainly obtained from striated muscles by glycogenolysis and from fat tissue by lipolysis. Sutherland and Butcher were able to demonstrate that these degradation processes are primarily caused by an increase of cyclic 3,5-AMP. - In this connection caffeine and other methylxanthines are of special interest because these compounds also increase the intracellular amount of cyclic 3,5-AMP. This effect may be caused by an inhibition of phosphodiesterase, a release of catecholamines with resulting stimulation of adenylcyclase or by competitive inhibition of adenosine. At the present time it cannot be said which of these mechanisms primarily is involved in the in vivo effects of caffeine and other methylxanthines.

Caffeine is ingested not only with beverages as coffee, tea, coca-cola but also in form of many analgetic drugs. Therefore interactions of this substance with other biologically active substances and drugs should be expected, and the knowledge of these would be of practical importance. The interactions between caffeine and alcohol, smoking, salicylic acid, phenacetin, barbiturates, and theobromine are described.

In experiments on mice the pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism) of orally administered caffeine (18 mg/kg) using 14C caffeine as marker and the influence of simultaneously applied ethanol (1,8 g/kg) was tested. The following results were obtained: 1. Caffeine was very quickly absorbed from the gastro-intestinal tract of mice. Addition of ethanol had no noticeable influence on the absorption of caffeine. 2. The elimination of caffeine from the serum and tissues examined (liver, kidney, brain, muscle) showed an exponential course with a half life of 40-60 minutes and was completed after 4 to 5 hours. 3. By giving ethanol the elimination of caffeine was significantly decreased and its half life increased to 160-240 minutes. 4. The caffeine metabolites reached their maximal concentration in serum and tissues examined within two hours. In the liver and kidney the concentration of caffeine metabolites was greater than in the serum, whereas they were lower in the brain and muscle. At the end of the experimental the concentration of caffeine metabolites reached only very low values. 5. After administration of ethanol the caffeine metabolites were significantly decreased from the 30th to 180th minute in the liver and kidney; they were only slightly lowered in the serum and almost unchanged in the muscle and brain. The results of these experiments suggest that ethanol inhibits the metabolism of caffeine in the liver, especially by influencing its demethylation to other dimethyl- and monomethylxanthines and probably also its oxidation ot methyluric acids.

Coffee as a rule develops stimulating effects on the central nervous system, heart and circulation which are mainly caused by caffeine. In certain cases coffee may also have a sedative effect and sometimes even it is useful to fall asleep quickly. Furthermore coffee may be advantageous in the treatment of some functional disorders caused by lacking of dopamine, because coffee is able to increase the dopamine formation in brain. Concerning the effects of coffee in the gastrointestinal-tract and liver-bile system caffeine is only of secondary importance. Hereby certain roasting substances, possibly also chlorogenic acid or caffeic acid should be responsible for the stimulating effects observed in these organs. These stimulating effects could be caused whether directly or indirect e.g. by liberating gastrin or other gastrointestinal hormones. Vitamin niacin, which is formed in greater amounts from trigonelline during the roasting process, may also be important from the nutritional standpoint. Therefore coffee may be prescribed as a true drug in cases of deficiency in vitamin niacin or also in the pellagra disease. By extensive epidemiological studies performed lately it could be demonstrated that there exists no correlation between coffee consumption and certain risk factors as hypertension, heart infarction, diabetes, gout or cancer diseases. Furthermore there was no evidence that coffee or its caffeine content are able to induce genetic alterations or even malformations.

Concerning the well-known choleretic effect of ferulic acid, we made further investigations on biliary excretion, metabolism and bile flow after application of ferulic acid and related compounds. In anesthesized bile duct cannulated male Wistar-rats, we studied the biliary excretion of the following 14-C labelled cinnamic acid compounds: caffeic acid (CA), ferulic acid (FA), m-coumaric acid (mCA), p-coumaric acid (pCA), isoferulic acid (IFA), p-methoxycinnamic acid (pMCA), 3,4-dimethoxycinnamic acid (DMCA), and 3,4,5-trimethoxycinnamic acid (TMCA). These compounds were given intraduodenally (128-384 mumoles/kg b. wt.). All of the tested compounds were excreted to some extent in bile, giving a bile to the serum conc. ratio greater than 1. The radioactivity excreted by bile within 2 hours (as percent of the given dose) was about 20% in the case of FA, IFA, DMCA, and TMCA, about 8% for pMCA, and less than 5% for CA, mCA and pCA. The biliary excretion increased in a dose-dependent manner only after FA and IFA, but not after application of the other compounds.

Urethane anesthetized Wistar rats with biliary fistulas were infused during 100 min with sulfobromophthalein (BSP), the glutathione conjugate of sulfobromophthalein (BSP-GSH), cholic acid (CA) and dehydrocholic acid (DCA). The dyes (594 nmol/100 g/min) and the bile acids (1200 nmol/100 g/min) were infused separately, and in combination as well. When BSP was infused, CA and DCA increased the maximal excretion of total BSP (conjugated plus unconjugated) from 1400 to 4100 and 3300 nmol/100 g/10 min. The bile flow observed with BSP plus CA was not significantly different from that with BSP plus DCA. The biliary excretion of total BSP was higher throughout with CA than with DCA because CA increased the biliary concentration of PSP while DCA did not. The bile flow attained with CA alone was significantly lower than that with BSP plus CA. The current data provide arguments for abandoning the view that choleresis per se is the crucial determinant for BSP excretion. When BSP-GSH was infused instead of BSP, the excretion rate of the dye was not altered by the additional infusion of CA whereas it was significantly reduced by DCA. The maximal biliary concentration of BSP-GSH fell from 25.9 nmol/mul to 15.3 and 9.4 nmol/mul with CA and DCA, respectively. Both CA and DCA impaired the hepatic uptake of BSP and BSP-GSH. During the infusion with CA, BSP plus CA and BSP-GSH plus CA the biliary excretion rates of bile acids did not differ significantly from each other. This favours the view that the transfer for CA from the liver to bile is different from that for BSP and BSP-GSH. A fraction of bile fluid "independent of choleretics" (viz. of bile salts, BSP and BSP-GSH) is estimated and discussed in view of the different types of infusion.

It is only recently that the question of interaction between nutrition and drugs has been investigated. Generally there are two ways by which such an interaction may occur. On the one hand the food-intake and its composition may influence the effects of drugs by altering their pharmacokinetics. In most cases the abosrption of drugs and thereby also their biological effects are decreased when they are taken together with food, by only a few drugs the opposite effects have been observed. Furthermore the biotransformation of drugs may be inhibited by giving a diet poor in proteins. A diet rich in meat or in vegetables may also influence the urine pH in the more acid or basic direction and in this way the renal excretion of drugs may be changed considerably since drugs are generally either weak organic acid or bases. On the other hand drugs may also interfere with the availability and utilization of certain nutrients e.g. vitamins, electrolytes or trace elements. Such interaction could be observed when giving for example antibiotics, alcohol, contraceptives, anticonvulsives or laxatives over a long period. Deficiency of certain nutritional factors or even diseases can then be the consequence of such interactions.

It has been shown that water and electrolytes are reabsorbed from the biliary tract of the rat. Furthermore there are some suggestions for the reabsorption of organic compounds during their passage down the biliary tract. Our results presented in this paper demonstrate a different mode of biliary excretion of unconjugated BSP (BSP-U) and BSP - glutathione (BSP-GSH) after retrograde intrabiliary injection. BSP-GSH is excreted to a much greater extent than BSP-U within the first 5 minutes after retrograde administration. In other terms BSP-GSH is reabsorbed to a lesser extent than BSP-U. Additionally the reabsorption of BSP-U and BSP-G after retrograde injection seems to be dependent on the concentration and the contact time in the biliary tree. It is suggested that the different biliary excretion of BSP-U and BSP-GSH after intravenous injection might be explained partly by a different reabsorption mode.

The influence of ethanol, aminophenazon, and phenobarbital on the caffeine metabolism of mice liver slices was tested using 1-methyl-14C-caffeine as the marker substance. In these experiments the following results were obtained: 1. Caffeine metabolism was increased by the extension of the incubation time. The caffeine metabolism increased almost linearly up to 60 min, and during this time 109.5 nmol caffeine were metabolized per gram liver wet weight. 2. Ethanol decreased the caffeine metabolism of mice liver slices. Ethanol concentrations of 23.36, 46.72 and 93.44 mM showed a clear and dose-dependent inhibition of caffeine metabolism, reaching a maximal value of 67.1%. 3. Aminophenazon also decreased the metabolism of caffeine. This effect was augmented by increasing the concentrations of aminophenazon (10.4, 20.8, 41.6, 104.0 M) and an inhibition of 63.8% was observed after giving the highest concentration. 4. Pretreatment of mice with phenobarbital, producing an enzyme induction of the liver, clearly increased the metabolism of caffeine of mice liver slices. Under these conditions, the caffeine metabolism was increased by more than 300%. 5. In contrast to liver slices no important caffeine metabolism could be detected in kidney or brain slices of mice. 6. Mice liver slices were able to metabolize caffeine more quickly than liver slices of the rat. Within 60 min the metabolized caffeine per gram liver wet weight was more than twice higher for mice as compared to rats.

Since most of the drugs are taken orally via the gastrointestinal tract, interactions with food ingredients may lead to alterations in the intake of essential dietary factors. With regard to vitamins the following effects have been demonstrated: early decomposition resp. inactivation, decreased absorption or a qualitatively and quantitatively modified metabolism. Examples of such changes are given with regard to water- and lipid-soluble vitamins.

Principles of teratogenic and mutagenic actions are defined. The recent experimental studies with laboratory animals, and our investigations with caffeine-sodium benzoicum and with soluble coffee in pregnant rats and mice showed no teratogenicity. The results are compared with specific teratogenic effects of cytostatic agents. A teratogenicity of caffeine can be excluded, a mutagenicity in animal experiments can also not be proved.