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[Abstract] Cancer stem cells are a small subpopulation within the tumor with high capacity for self-renewal, differentiation and reconstitution of tumor heterogeneity. Cancer stem cells are major contributors of tumor initiation, metastasis and therapy resistance in cancer. Emerging evidence indicates that ubiquitination-mediated post-translational modification plays a fundamental role in the maintenance of cancer stem cell characteristics. In this review, we will discuss how protein degradation controlled by the E3 ubiquitin ligases plays a fundamental role in the self-renewal, maintenance and differentiation of cancer stem cells, highlighting the possibility to develop novel therapeutic strategies against E3 ubiquitin ligases targeting CSCs to fight cancer.

Over the last decade, important clinical benefits have been achieved in cancer patients by using drug-targeting strategies. Nevertheless, drug resistance is still a major problem in most cancer therapies. Epithelial-mesenchymal plasticity (EMP) and tumour microenvironment have been described as limiting factors for effective treatment in many cancer types. Moreover, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) has also been associated with therapy resistance in many different preclinical models, although limited evidence has been obtained from clinical studies and clinical samples. In this review, we particularly deepen into the mechanisms of which intermediate epithelial/mesenchymal (E/M) states and its interconnection to microenvironment influence therapy resistance. We also describe how the use of bioinformatics and pharmacogenomics will help to figure out the biological impact of the EMT on drug resistance and to develop novel pharmacological approaches in the future.

[Resumen] El carcinoma es el tipo más frecuente de cáncer, y surge de la transformación maligna de las células epiteliales. Durante las etapas tempranas de la progresión tumoral, tiene lugar un proceso conocido como transición epitelio-mesénquima (TEM). La TEM se caracteriza por una expresión disminuida de la E-cadherina, un supresor tumoral responsable de los contactos célula-célula en el epitelio. La E3 ubiquitina-ligasa Hakai fue el primer regulador postraduccional descrito de la E-cadherina, y su importancia durante la progresión tumoral ha sido ampliamente descrita. En los últimos años, las enzimas E3 ubiquitina-ligasas han cobrado importancia como dianas terapéuticas, ya que su inhibición específica evitaría efectos secundarios más amplios en comparación con otros miembros de la vía ubiquitina-proteasoma. Además, la TEM se ha asociado con otros aspectos de la progresión tumoral, tales como el desarrollo de resistencia a fármacos o la adquisición de propiedades de célula madre tumoral (CSC). Los objetivos del presente proyecto fueron la identificación y validación de un inhibidor de pequeña molécula de la E3 ubiquitina-ligasa Hakai, y el estudio del papel de Hakai en la adquisición de propiedades de CSC y otros aspectos de la progresión tumoral. Los resultados obtenidos mostraron que el inhibidor de Hakai (Hakin-1) no solo reduce la ubiquitinización de E-cadherina mediada por Hakai, sino que además muestra un importante efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo, siendo por tanto un prometedor agente terapéutico para el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de la TEM. Por otro lado, Hakai podría estar implicado en el desarrollo de CSCs, lo que abre una nueva vía de estudio para superar la resistencia a fármacos., [Resumo] O carcinoma é o tipo máis frecuente de cancro, e xorde da transformación maligna das células epiteliais. Durante as primeiras etapas da progresión tumoral, ocorre un proceso coñecido como transición epitelio-mesénquima (TEM). A TEM caracterízase por unha expresión diminuída da E-cadherina, un supresor tumoral responsable das unións célula-célula no epitelio. A E3 ubiquitina-ligasa Hakai foi o primeiro regulador postraducional descrito da E-cadherina, e a súa importancia durante a progresión tumoral está amplamente descrita. Nos últimos anos, as enzimas E3 ubiquitina-ligasas gañaron importancia como dianas terapéuticas, xa que a súa inhibición específica podería evitar efectos secundarios máis amplos en comparación con outros membros da vía ubiquitina-proteasoma. Ademais, a TEM está asociada con outros aspectos da progresión tumoral, como por exemplo o desenvolvemento de resistencia a fármacos ou a adquisición de propiedades de célula nai tumoral (CSC). Os obxectivos do presente traballo foron a identificación e validación dun inhibidor de pequena molécula da E3 ubiquitina-ligasa Hakai, e o estudo do papel de Hakai na adquisición de características de CSC e outros aspectos da progresión tumoral. Os resultados obtidos amosaron que o inhibidor de Hakai (Hakin-1) non só reduce a ubiquitinización de E-cadherina mediada por Hakai, senón que ademais amosa un importante efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo, sendo polo tanto un prometedor axente terapéutico para o tratamento do cancro mediante a inhibición da TEM. Por outra banda, Hakai podería estar implicado no desenvolvemento de CSCs, o que abre unha nova vía de estudo para superar a resistencia a fármacos., [Abstract] Carcinoma is the most common type of cancer, and arises from the malignant transformation of epithelial cells. At the early stages of carcinoma progression, a process known as epithelialmesenchymal transition (EMT) takes place. EMT is characterized by the downregulation of Ecadherin, a tumour suppressor responsible for cell adhesion in the epithelium. The E3 ubiquitinligase Hakai was the first reported posttranslational regulator of the E-cadherin stability, and its importance during tumour progression and disease has been widely demonstrated. E3 ubiquitinligase enzymes have recently emerged as promising therapeutic targets, as their specific inhibition would avoid wider side effects compared to other members of the ubiquitin pathway. EMT has also been associated with other aspects of tumour progression, such as the acquisition of therapeutic resistance or the development of cancer stem cells (CSCs). The aims of this project were the identification and validation of a small-molecule inhibitor for the E3 ubiquitin-ligase Hakai, and the study of the involvement of Hakai in the acquisition CSC properties and other aspects of tumour progression. Results showed that Hakai inhibitor (Hakin-1) reduced Hakaidependent ubiquitination of E-cadherin, showing an important antitumor effect both in vitro and in vivo, therefore being a promising therapeutic agent for cancer treatment through the inhibition of EMT. On the other hand, Hakai may play a role in the development of CSCs, opening a new research field to overcome therapeutic resistance.

[Abstract] High mobility group box B (HMGB) proteins are pivotal in the development of cancer. Although the proteomics of prostate cancer (PCa) cells has been reported, the involvement of HMGB proteins and their interactome in PCa is an unexplored field of considerable interest. We describe herein the results of the first HMGB1/HMGB2 interactome approach to PCa. Libraries constructed from the PCa cell line, PC-3, and from patients’ PCa primary tumor have been screened by the yeast 2-hybrid approach (Y2H) using HMGB1 and HMGB2 baits. Functional significance of this PCa HMGB interactome has been validated through expression and prognosis data available on public databases. Copy number alterations (CNA) affecting these newly described HMGB interactome components are more frequent in the most aggressive forms of PCa: those of neuroendocrine origin or castration-resistant PCa. Concordantly, adenocarcinoma PCa samples showing CNA in these genes are also associated with the worse prognosis. These findings open the way to their potential use as discriminatory biomarkers between high and low risk patients. Gene expression of a selected set of these interactome components has been analyzed by qPCR after HMGB1 and HMGB2 silencing. The data show that HMGB1 and HMGB2 control the expression of several of their interactome partners, which might contribute to the orchestrated action of these proteins in PCa.

Esta investigación, tiene como fin, determinar cuál ha sido el impacto financiero de la implementación de las Normas Internacionales de Información Financiera por primera vez, en una empresa del sector de las apuestas. Desde la puesta en marcha de la Ley 1314 de 2009, se ha creado una controversia derivada de los aspectos positivos y negativos que dicha implementación podría causar a las empresas colombianas, pues se considera por un lado que las normas internacionales no tienen en cuenta el contexto de un país como Colombia y por otro lado se considera que son beneficiosas, ya que impulsan al país al crecimiento económico. En el desarrollo de la investigación se encuentran los estudios previos, en donde se plantean las diferentes categorías en las que se dividieron los textos, y en cada una se mencionan los autores que hacen parte de ella. En el planteamiento del problema, se detalla el problema a investigar de acuerdo a sus características. También se encontrará la justificación de la investigación, en la cual se van a tener en cuenta los principales usuarios para los cuales es importante que esta investigación se lleve a cabo. El marco de referencia contiene los conceptos principales a tener en cuenta en esta investigación, las principales teorías sobre el tema, el contexto del sector de las apuestas y los aspectos legales que influyen de cierta manera la problemática. En la segunda parte de esta investigación, se describe el proceso de adopción de NIIF en Colombia, teniendo en cuenta el contexto histórico de los Estándares Internacionales donde se hace un repaso por el inicio de estas normas y cómo están conformadas, también se habla de la globalización y cuál es su relación e impacto en el ámbito contable-financiero. Además, se tienen en cuenta cuales son los aspectos importantes para la adopción en Colombia, y la implementación de las mismas en nuestro país. En el siguiente segmento, se describe el proceso de implementación de las NIIF en la empresa de apuesta