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1. Minimal residual disease negativity using deep sequencing is a major prognostic factor in multiple myeloma

Author: Philippe Moreau, Laurent Garderet, Bertrand Arnulf, Sabrina Maheo, Lotfi Benboubker, Mamoun Dib, Sabine Brechignac, Nelly Robillard, Mohamad Mohty, Margaret Macro, Brigitte Pegourie, Thierry Facon, Brigitte Kolb, Karim Belhadj, Nikhil C. Munshi, Bruno Royer, Olivier Decaux, Arnaud Jaccard, Valérie Lauwers-Cances, Marie-Lorraine Chretien, Anne-Marie Stoppa, Hervé Avet-Loiseau, Xavier Leleu, Kenneth C. Anderson, Jean-Richard Eveillard, Martin Moorhead, Chantal Doyen, Cecile Fohrer, Lionel Karlin, Jill Corre, Victoria Carlton, Paul G. Richardson, Malek Faham, Jean-Luc Harousseau, Michel Attal, Nathalie Meuleman, Thomas D. Willis, Aurore Perrot, Cyrille Hulin, Thomas Dejoie, Service d'Hématologie [CHRU Nancy], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Service d'épidémiologie [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Service d'Hématologie Biologique [CHU Nantes], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Dpt hématologie [CHU Bordeaux], CHU Bordeaux [Bordeaux], Service d'Hématologie Clinique (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Laboratoire de Biochimie [Nantes], Service d’Hématologie [Institut Paoli Calmettes, Marseille], Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC), Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU), Service d'hématologie [Centre Hospitalier Lyon Sud - HCL], Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), CHU Saint-Antoine [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Institut Jules Bordet [Bruxelles], Faculté de Médecine [Bruxelles] (ULB), Université libre de Bruxelles (ULB)-Université libre de Bruxelles (ULB), Laboratoire d'Hématologie [CHU Amiens], CHU Amiens-Picardie, CHRU Brest - Service d'Hématologie (CHU-Brest-Hemato), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest), Service d'hématologie [Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau, Service d'hématologie [Angers], Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Service d’Hématologie Clinique [Rennes], CHU Pontchaillou [Rennes], Service d'Hématologie clinique et thérapie cellulaire [CHU Limoges], CHU Limoges, Service d'Hématologie Biologique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Henri Mondor-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Hôpital Universitaire de Bobigny, Service d'hématologie [Reims], Hôpital Robert Debré, Hôpital Robert Debré-Centre Hospitalier Universitaire de Reims (CHU Reims)-Hôpital Robert Debré-Centre Hospitalier Universitaire de Reims (CHU Reims), Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole (IUCT Oncopole - UMR 1037), CHU Toulouse [Toulouse]-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Hôpital Universitaire de Caen, Department of Energy / Joint Genome Institute (DOE), Los Alamos National Laboratory (LANL), Département d'Hématologie Clinique [CHU Nantes], Département d'Hématologie [CHU Poitiers], Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Département d'Hématologie [CHRU Lille], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Département d'Hématologie [CHU Nantes], Service d'Hématologie [IUCT Toulouse], Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole (IUCT Oncopole - UMR 1037), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Toulouse [Toulouse]-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Département d'Hématologie [IUCT Oncopole, Toulouse], Institut Universitaire du Cancer Toulouse - Oncopôle (IUCT), UCL - (MGD) Service d'hématologie, UCL - SSS/IREC/MONT - Pôle Mont Godinne, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Département d'hématologie [CHU Saint-Antoine, AP-HP], AP-HP - Hôpital Saint-Antoine, Institut Jules Bordet, Service hématologie (CHU d'Amiens), Département d'Hématologie Clinique [CHU Rennes], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Henri Mondor-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Service d'Hématologie [CHU Toulouse]
Subjects: Male, 0301 basic medicine, Oncology, Neoplasm, Residual, Biochemistry, Dexamethasone, Bortezomib, Observations Lymphoid Neoplasia, 0302 clinical medicine, Maintenance therapy, Bone Marrow, hemic and lymphatic diseases, Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols, Lenalidomide, Multiple myeloma, Lymphoid Neoplasia, Hazard ratio, High-Throughput Nucleotide Sequencing, Hematology, Minimal Residual Disease Negativity, Middle Aged, Prognosis, 3. Good health, Survival Rate, 030220 oncology & carcinogenesis, Female, Multiple Myeloma, medicine.drug, medicine.medical_specialty, Plasma Cells, Immunology, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Disease-Free Survival, Maintenance Chemotherapy, 03 medical and health sciences, Internal medicine, medicine, Humans, Clinical Trials, Survival rate, Aged, business.industry, Cell Biology, medicine.disease, Minimal residual disease, Transplantation, 030104 developmental biology, business, Follow-Up Studies
Abstract: IF 15.132 (2017); International audience; The introduction of novel agents has led to major improvements in clinical outcomes for patients with multiple myeloma. To shorten evaluation times for new treatments, health agencies are currently examining minimal residual disease (MRD) as a surrogate end point in clinical trials. We assessed the prognostic value of MRD, measured during maintenance therapy by next-generation sequencing (NGS). MRD negativity was defined as the absence of tumor plasma cell within 1 000 000 bone marrow cells (
Published: 2018

2. Rational modification, synthesis and biological evaluation of N-substituted phthalazinone derivatives designed to target interleukine-15 protein

Author: Monique Mathé-Allainmat, Jacques Lebreton, Jimmy Smadja, Laurence Arzel, Agnès Quéméner, Erwan Mortier, Benoit Sicard, Didier Dubreuil, Aurélien Leray, Mike Maillasson, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Immunobiology of Human αβ and γδ T Cells and Immunotherapeutic Applications (CRCINA-ÉQUIPE 1), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), LabEx IGO 'Immunotherapy, Graft, Oncology' [Nantes], Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (CEISAM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Nantes - UFR des Sciences et des Techniques (UN UFR ST), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Plateforme IMPACT Nantes (CRCINA-IMPACT), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), LabEX IGO Immunothérapie Grand Ouest, Nantes Université (Nantes Univ), Université de Nantes - UFR des Sciences et des Techniques (UN UFR ST), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Mortier, Erwan, and Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)
Subjects: [SDV.IMM] Life Sciences [q-bio]/Immunology, medicine.medical_treatment, T cell, Clinical Biochemistry, Pharmaceutical Science, autoimmune disease, 01 natural sciences, Biochemistry, Cell Line, Structure-Activity Relationship, Drug Discovery, medicine, Humans, Receptor, Molecular Biology, Interleukin-15, Virtual screening, 010405 organic chemistry, Chemistry, Spectrum Analysis, Organic Chemistry, Interleukin, Protein-protein interaction PPI, inflammatory disease, 0104 chemical sciences, 3. Good health, Cell biology, inhibitor, 010404 medicinal & biomolecular chemistry, Cytokine, medicine.anatomical_structure, Interleukin 15, Phthalazines, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Molecular Medicine, IL-15Rbeta, Pharmacophore, CD8
Abstract: International audience; Interleukin (IL)-15 is a pleiotropic cytokine structurally close to IL-2 and sharing with the IL-2Rβ and γc receptor (R) subunits. IL-15 plays important roles in innate and adaptative immunity, supporting the activation and proliferation of NK, NK-T, and CD8 + T cells. Over-expression of IL-15 has been shown to participate to the development of inflammatory and autoimmune diseases and diverse T cell malignancies. This study is in continuity of our previous work through which a family of small-molecule inhibitors impeding IL-15/IL-2Rβ interaction with sub-micromolar activity has been identified using pharmacophore-based virtual screening and hit optimization methods. With the aim to improve the efficacy and selectivity of our lead inhibitor, specific modifications have been introduced on the basis of optimized SAR and modelisation. The new series of compounds generated have been evaluated for their capacity to inhibit the proliferation as well as the downstream signaling of IL-15-dependent cells and to bind to IL-15.
Published: 2021

3. Shifting the Balance of Activating and Inhibitory Natural Killer Receptor Ligands on BRAFV600E Melanoma Lines with Vemurafenib

Author: Eric Pasmant, Brigitte Dréno, Houssem Benlalam, Marina Colombo, Antoine Toubert, Emmanuelle Fourmentraux-Neves, Frédéric Vély, Florence Faure, Fanny Bouquet, Ariel Savina, Marie-Françoise Avril, Sylvie Rusakiewicz, Laurence Zitvogel, Meriem Messaoudene, Anne Caignard, Alexandra Frazao, Eric Vivier, Alloimmunité-Autoimmunité-Transplantation (A2T), Institut Universitaire d'Hématologie (IUH), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Immunologie des tumeurs et immunothérapie (UMR 1015), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre d'Immunologie de Marseille - Luminy (CIML), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service d'Immunologie [AP-HM], Hôpital de la Conception [CHU - APHM] (LA CONCEPTION), Immunité et cancer (U932), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Institut ROCHE [Boulogne-Billancourt], Roche S.A.S, Service de biochimie et de génétique moléculaire [CHU Cochin], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Service de Dermatologie [CHU Cochin], This work was supported by Roche Pharmaceuticals, Fondation ARC, Institut National du Cancer (2011-PLBIO-06, for M. Colombo and E. Fourmentraux-Neves, and PAIR Melanoma 2013-066), Ligue Nationale Contre le Cancer (for M. Messaoudene), and Cancerop^ole Ile de France (for A. Frazao)., Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Aix Marseille Université (AMU), Alloimmunité-Autoimmunité-Transplantation ( A2T ), Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Institut Universitaire d'Hématologie ( IUH ), Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Immunologie des tumeurs et immunothérapie ( UMR 1015 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre d'Immunologie de Marseille - Luminy ( CIML ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Aix Marseille Université ( AMU ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Hôpital de la Conception [CHU - APHM] ( LA CONCEPTION ), Immunité et cancer ( U932 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut Curie-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers, CHU Cochin [AP-HP]-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Cochin [AP-HP], and Bernardo, Elizabeth
Subjects: 0301 basic medicine, MAPK/ERK pathway, Cancer Research, NK Cell Lectin-Like Receptor Subfamily K, Melanoma, Immunology, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Biology, Natural killer T cell, NKG2D, medicine.disease, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 3. Good health, 03 medical and health sciences, 030104 developmental biology, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Cancer research, medicine, Receptor, Vemurafenib, neoplasms, V600E, medicine.drug
Abstract: Over 60% of human melanoma tumors bear a mutation in the BRAF gene. The most frequent mutation is a substitution at codon 600 (V600E), leading to a constitutively active BRAF and overactivation of the MAPK pathway. Patients harboring mutated BRAF respond to kinase inhibitors such as vemurafenib. However, these responses are transient, and relapses are frequent. Melanoma cells are efficiently lysed by activated natural killer (NK) cells. Melanoma cells express several stress-induced ligands that are recognized by activating NK-cell receptors. We have investigated the effect of vemurafenib on the immunogenicity of seven BRAF-mutated melanoma cells to NK cells and on their growth and sensitivity to NK-cell–mediated lysis. We showed that vemurafenib treatment modulated expression of ligands for two activating NK receptors, increasing expression of B7-H6, a ligand for NKp30, and decreasing expression of MICA and ULBP2, ligands for NKG2D. Vemurafenib also increased expression of HLA class I and HLA-E molecules, likely leading to higher engagement of inhibitory receptors (KIRs and NKG2A, respectively), and decreased lysis of vemurafenib-treated melanoma cell lines by cytokine-activated NK cells. Finally, we showed that whereas batimastat (a broad-spectrum matrix metalloprotease inhibitor) increased cell surface ULBP2 by reducing its shedding, vemurafenib lowered soluble ULBP2, indicating that BRAF signal inhibition diminished expression of both cell-surface and soluble forms of NKG2D ligands. Vemurafenib, inhibiting BRAF signaling, shifted the balance of activatory and inhibitory NK ligands on melanoma cells and displayed immunoregulatory effects on NK-cell functional activities. Cancer Immunol Res; 5(7); 582–93. ©2017 AACR.
Published: 2017

4. Inhibition of effector antigen-specific T cells by intradermal administration of heme oxygenase-1 inducers

Author: Julien Pogu, Philippe Blancou, Maud Maquigneau, Frédéric Brau, Séverine Remy, Thomas Simon, Ignacio Anegon, Sylvie Pogu, Jean-François Fonteneau, Gilles Blancho, Eliane Piaggio, Nicolas Poirier, Bernard Vanhove, Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie ( U1064 Inserm - CRTI - CHU Nantes ), Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Nantes ( UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Center for Vascular and Inflammatory Diseases [Baltimore, USA], University of Maryland School of Medicine [Baltimore], Immuno-Endocrinologie Cellulaire et Moléculaire [Nantes] ( IECM ), Université de Nantes ( UN ) -Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique ( ONIRIS ) -Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ), Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire ( IPMC ), Université Nice Sophia Antipolis ( UNS ), Université Côte d'Azur ( UCA ) -Université Côte d'Azur ( UCA ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers, OSE Immunotherapeutics [Nantes], Immunité et cancer ( U932 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut Curie-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), ANR-10-IBHU-0005/10-IBHU-0005,CESTI (TSI-IHU),CESTI (TSI-IHU) ( 2010 ), ANR-11-LABX-0016/11-LABX-0016,IGO,Immunothérapies Grand Ouest ( 2011 ), ANR-10-IDEX-0001-02/10-IDEX-0001,PSL,PSL ( 2010 ), ANR-10-IDEX-0001-02/11-LABX-0043,DCBIOL,Biologie des cellules dendritiques ( 2010 ), Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie (U1064 Inserm - CRTI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), University of Maryland School of Medicine, University of Maryland System-University of Maryland System, Immuno-Endocrinologie Cellulaire et Moléculaire [Nantes] (IECM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Nantes (UN)-Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Université Côte d'Azur (UCA), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Immunité et cancer (U932), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Fondation Progreffe, JDRF [5-2010-640], IMBIO network, Region Pays de la Loire, IHU-Cesti project, Investissements d'Avenir French, ANR-10-IBHU-0005,CESTI (TSI-IHU),Centre Européen des Sciences de la Transplantation et de l'Immunothérapie (TSI-IHU)(2010), ANR-11-LABX-0016,IGO,Immunothérapies Grand Ouest(2011), ANR-10-IDEX-0001,PSL,Paris Sciences et Lettres(2010), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Institut Curie-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), ANR-10-IBHU-0005/10-IBHU-0005,CESTI (TSI-IHU),CESTI (TSI-IHU)(2010), ANR-11-LABX-0016/11-LABX-0016,IGO,Immunothérapies Grand Ouest(2011), ANR-10-IDEX-0001-02/10-IDEX-0001,PSL,Paris Sciences et Lettres(2010), ANR-10-IDEX-0001-02/11-LABX-0043,DCBIOL,Biologie des cellules dendritiques(2010), Bernardo, Elizabeth, Instituts Hospitalo-Universitaires B - Centre Européen des Sciences de la Transplantation et de l'Immunothérapie (TSI-IHU) - - CESTI (TSI-IHU)2010 - ANR-10-IBHU-0005 - IBHU - VALID, Laboratoires d'excellence - Immunothérapies Grand Ouest - - IGO2011 - ANR-11-LABX-0016 - LABX - VALID, Initiative d'excellence - Paris Sciences et Lettres - - PSL2010 - ANR-10-IDEX-0001 - IDEX - VALID, Immuno-Endocrinologie Cellulaire et Moléculaire (IECM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Nantes (UN)-Ecole Nationale Vétérinaire de Nantes-École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), and COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA)
Subjects: CD4-Positive T-Lymphocytes, 0301 basic medicine, T-lymphocyte, Chemokine, T-Lymphocytes, T cell, Immunology, Antigen-Presenting Cells, Mice, Transgenic, T-Cell Antigen Receptor Specificity, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Autoimmunity, Autoantigens, Autoimmune Diseases, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Mice, 03 medical and health sciences, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Antigen, medicine, Animals, Humans, Immunology and Allergy, Hypersensitivity, Delayed, Intradermal injection, Antigens, Migration, biology, Effector, Diabetes, Dendritic cell, Papio anubis, Auto-immune encephalomyelitis, Delayed type hypersensitivity, 3. Good health, Heme oxygenase, 030104 developmental biology, medicine.anatomical_structure, Gene Expression Regulation, Heme oxygenase-1, biology.protein, Cytokines, Immunization, Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein, Tolerance, Monocyte-derived dendritic cells, CD8, T-Lymphocytes, Cytotoxic
Abstract: International audience; Developing protocols aimed at inhibiting effector T cells would be key for the treatment of T cell-dependent autoimmune diseases including type 1 autoimmune diabetes (T1D) and multiple sclerosis (MS). While heme oxygenase-1 (HO-1) inducers are clinically approved drugs for non-immune-related diseases, they do have immunosuppressive properties when administered systemically in rodents. Here we show that HO-1 inducers inhibit antigen-specific effector T cells when injected intradermally together with the T cell cognate antigens in mice. This phenomenon was observed in both a CD8 þ T cell-mediated model of T1D and in a CD4 þ T cell-dependent MS model. Intradermal injection of HO-1 in-ducers induced the recruitment of HO-1 þ monocyte-derived dendritic cell (MoDCs) exclusively to the lymph nodes (LN) draining the site of intradermal injection. After encountering HO-1 þ MoDCs, effector T-cells exhibited a lower velocity and a reduced ability to migrate towards chemokine gradients resulting in impaired accumulation to the inflamed organ. Intradermal co-injection of a clinically approved HO-1 inducer and a specific antigen to non-human primates also induced HO-1 þ MoDCs to accumulate in dermal draining LN and to suppress delayed-type hypersensitivity. Therefore, in both mice and non-human primates, HO-1 inducers delivered locally inhibited effector T-cells in an antigen-specific manner, paving the way for repositioning these drugs for the treatment of immune-mediated diseases.
Published: 2017

5. Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or metastatic melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial

Author: Piotr Rutkowski, Lars Bastholt, Ralf Gutzmer, Claus Garbe, Virginia Ferraresi, Marta Nyakas, Omid Hamid, Joanna Pikiel, Jean-Jacques Grob, Paolo A. Ascierto, Céleste Lebbé, Caroline Robert, Delphine Hennicken, Vanna Chiarion-Sileni, Michael Smylie, Gabriella Liszkay, Florent Grange, Catriona M. McNeil, Luc Thomas, Dirk Schadendorf, Andrzej Mackiewicz, Michele Del Vecchio, Christoph Hoeller, Carmen Loquai, Michele Maio, Inge Marie Svane, Anila Qureshi, Brigitte Dréno, Ana Arance, Laurent Mortier, Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale [Naples, Italy], Medical Oncology, National Cancer Institute [Milan, Italy], Institut Gustave Roussy ( IGR ), Department of Diagnostics and Cancer Immunology [Poznan, Poland], Greater Poland Cancer Centre [Poznan, Poland]-Poznan Medical University [Poland], Melanoma Oncology Unit [Padova, Italy], Veneto Institute of Oncology IOV-IRCCS [Padua, Italy], Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer [Barcelona, Spain] ( Hospital Clinic ), Immunologie, dermatologie, oncologie, Oncodermatologie, immunologie et cellules souches cutanées ( DIO U976 ), Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Odense University Hospital [Odense, Denmark], The Angeles Clinic and Research Institute [Los Angeles, CA, USA], Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center [Warsaw, Poland], Royal Prince Alfred Hospital ( RPAH - SYDNEY ), Melanoma Institute Australia [Sydney, NSW, Australia], Eberhard Karls University [Tübingen, Germany], University Medical Center [Mainz, Germany], Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Département de Dermatologie [CH Lyon-Sud, Pierre-Bénite], Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] ( CHLS ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ) -Hospices Civils de Lyon ( HCL ), Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ), National Institute of Oncology [Budapest, Hungary], Oslo University Hospital [Oslo, Norway], Medizinische Hochschule Hannover [Hannover, Germany], Wojewodzkie Centrum Oncologii [Gdańsk, Poland], Département de Dermatologie [CHU de Reims], Centre Hospitalier Universitaire de Reims ( CHU Reims ), Medical University of Vienna [Austria], Istituti Fisioterapici Ospitalieri [Rome, Italy], Cross Cancer Institute [Edmonton, AB, Canada], University Hospital [Essen, Germany], Hôspital Claude Huriez [Lille, France], Herlev Hospital [Herlev, Denmark], University of Copenhagen ( KU ), Bristol-Myers Squibb [Princeton, NJ, USA], Istituto Toscano Tumori [Siena, Italy], University Hospital of Siena [Italy], Bristol-Myers Squibb., Institut Gustave Roussy (IGR), Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer [Barcelona, Spain] (Hospital Clinic ), Oncodermatologie, immunologie et cellules souches cutanées (IDO (U976 / UMR_S 976)), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Cedars-Sinai Medical Center, Royal Prince Alfred Hospital (RPAH - SYDNEY), Eberhard Karls Universität Tübingen = Eberhard Karls University of Tuebingen, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Oslo University Hospital [Oslo], Centre Hospitalier Universitaire de Reims (CHU Reims), Medizinische Universität Wien = Medical University of Vienna, Hôpital Claude Huriez [Lille], CHU Lille, Herlev and Gentofte Hospital, Bristol-Myers Squibb [Princeton], and Bernardo, Elizabeth
Subjects: Male, 0301 basic medicine, Medizin, Gastroenterology, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, law.invention, 0302 clinical medicine, Randomized controlled trial, law, Clinical endpoint, Melanoma, education.field_of_study, Hazard ratio, Antibodies, Monoclonal, Alanine Transaminase, Middle Aged, Colitis, Intention to Treat Analysis, 3. Good health, Survival Rate, Treatment Outcome, Oncology, 030220 oncology & carcinogenesis, Female, medicine.drug, Diarrhea, medicine.medical_specialty, Population, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Antineoplastic Agents, Ipilimumab, 03 medical and health sciences, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Double-Blind Method, Internal medicine, Journal Article, medicine, Humans, Hypophysitis, Adverse effect, education, Survival rate, Aged, Intention-to-treat analysis, business.industry, Surgery, 030104 developmental biology, business, Follow-Up Studies
Abstract: BACKGROUND: A phase 2 trial suggested increased overall survival and increased incidence of treatment-related grade 3-4 adverse events with ipilimumab 10 mg/kg compared with ipilimumab 3 mg/kg in patients with advanced melanoma. We report a phase 3 trial comparing the benefit-risk profile of ipilimumab 10 mg/kg versus 3 mg/kg.METHODS: This randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial was done in 87 centres in 21 countries worldwide. Patients with untreated or previously treated unresectable stage III or IV melanoma, without previous treatment with BRAF inhibitors or immune checkpoint inhibitors, were randomly assigned (1:1) with an interactive voice response system by the permuted block method using block size 4 to ipilimumab 10 mg/kg or 3 mg/kg, administered by intravenous infusion for 90 min every 3 weeks for four doses. Patients were stratified by metastasis stage, previous treatment for metastatic melanoma, and Eastern Cooperative Oncology Group performance status. The patients, investigators, and site staff were masked to treatment assignment. The primary endpoint was overall survival in the intention-to-treat population and safety was assessed in all patients who received at least one dose of study treatment. This study is completed and was registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01515189.FINDINGS: Between Feb 29, and July 9, 2012, 727 patients were enrolled and randomly assigned to ipilimumab 10 mg/kg (365 patients; 364 treated) or ipilimumab 3 mg/kg (362 patients; all treated). Median follow-up was 14·5 months (IQR 4·6-42·3) for the ipilimumab 10 mg/kg group and 11·2 months (4·9-29·4) for the ipilimumab 3 mg/kg group. Median overall survival was 15·7 months (95% CI 11·6-17·8) for ipilimumab 10 mg/kg compared with 11·5 months (9·9-13·3) for ipilimumab 3 mg/kg (hazard ratio 0·84, 95% CI 0·70-0·99; p=0·04). The most common grade 3-4 treatment-related adverse events were diarrhoea (37 [10%] of 364 patients in the 10 mg/kg group vs 21 [6%] of 362 patients in the 3 mg/kg group), colitis (19 [5%] vs nine [2%]), increased alanine aminotransferase (12 [3%] vs two [1%]), and hypophysitis (ten [3%] vs seven [2%]). Treatment-related serious adverse events were reported in 133 (37%) patients in the 10 mg/kg group and 66 (18%) patients in the 3 mg/kg group; four (1%) versus two (INTERPRETATION: In patients with advanced melanoma, ipilimumab 10 mg/kg resulted in significantly longer overall survival than did ipilimumab 3 mg/kg, but with increased treatment-related adverse events. Although the treatment landscape for advanced melanoma has changed since this study was initiated, the clinical use of ipilimumab in refractory patients with unmet medical needs could warrant further assessment.FUNDING: Bristol-Myers Squibb.
Published: 2017

6. Peripheral CD8 effector-memory type 1 T-cells correlate with outcome in ipilimumab-treated stage IV melanoma patients

Author: Christian U. Blank, Michele Maio, Michael A. Postow, Benjamin Weide, Phillip Wong, Dirk Schadendorf, Anna Maria Di Giacomo, Florian Heubach, Jianda Yuan, Paolo A. Ascierto, Amir Khammari, Marnix H Geukes Foppen, Brigitte Dréno, Graham Pawelec, Claus Garbe, Emanuela Romano, Domenico Mallardo, Bastian Schilling, Jedd D. Wolchok, Kilian Wistuba-Hamprecht, Alexander Martens, Department of Dermatology [Tubingen, Germany], University Medical Center [Tubingen, Germany], Department of Internal Medicine II [Tübingen, Germany], University Medical Center [Tübingen, Germany], Immunité et cancer (U932), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), The Netherlands Cancer Institute [Amsterdam, The Netherlands], Memorial Sloane Kettering Cancer Center [New York], Weill Medical College of Cornell University [New York], Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale [Naples, Italy], Department of Dermatology [Essen, Germany], University Hospital [Essen, Germany]-West German Cancer Center [Essen, Germany]-University Duisburg-Essen [Germany], German Cancer Consortium [Heidelberg] (DKTK), Division of Medical Oncology and Immunotherapy [Siena, Italy], University Hospital of Siena, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), School of Science and Technology [Nottingham, U.K.], Nottingham Trent University, Division of Cancer Studies [London, UK], King‘s College London, Parts of this study were funded by Bristol-Myers Squibb (Munich, Germany) to B Weide. Parts of this study were funded by the EU Seventh Framework Program ‘PRIAT’ (Profiling Responders In Antibody Therapies) grant agreement no 305309 to C Garbe. Parts of this study were funded by Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG PA 361-22/1 to G. Pawelec., European Project: 305309,EC:FP7:HEALTH,FP7-HEALTH-2012-INNOVATION-1,PRIAT(2012), Bernardo, Elizabeth, Profiling Responders In Antibody Therapies - PRIAT - - EC:FP7:HEALTH2012-11-01 - 2014-10-31 - 305309 - VALID, Immunité et cancer ( U932 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut Curie-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Memorial Sloan Kettering Cancer Center [New York, NY, USA], Weill Cornell Medical College [New York, NY, USA], German Cancer Consortium - DKTK [Heidelberg, Germany], Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Nottingham Trent University [U.K.], European Project : 305309,EC:FP7:HEALTH,FP7-HEALTH-2012-INNOVATION-1,PRIAT ( 2012 ), and Universität Duisburg-Essen = University of Duisburg-Essen [Essen]-University Hospital [Essen, Germany]-West German Cancer Center [Essen, Germany]
Subjects: CD4-Positive T-Lymphocytes, Male, 0301 basic medicine, Oncology, Cancer Research, Skin Neoplasms, Programmed Cell Death 1 Receptor, Medizin, Kaplan-Meier Estimate, CD8-Positive T-Lymphocytes, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 0302 clinical medicine, Biomarker, Effector memory cells, Ipilimumab, Melanoma, Prognosis, medicine.diagnostic_test, Effector, Antibodies, Monoclonal, Middle Aged, Flow Cytometry, Peripheral, 030220 oncology & carcinogenesis, Biomarker (medicine), Female, medicine.drug, Adult, medicine.medical_specialty, Antineoplastic Agents, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Peripheral blood mononuclear cell, Article, Flow cytometry, 03 medical and health sciences, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Antigens, Neoplasm, Internal medicine, Biomarkers, Tumor, medicine, Humans, Aged, business.industry, medicine.disease, 030104 developmental biology, Immunology, business, Immunologic Memory, CD8
Abstract: International audience; The role of the assessment of peripheral T-cell phenotypes in predicting overall survival (OS) after ipilimumab treatment is unclear. Here, we analysed mononuclear cells in the blood before and at different time points during treatment with ipilimumab in 137 late-stage melanoma patients. The proportions of baseline naïve and memory T-cells were measured by flow cytometry and correlated with OS, with an emphasis on PD-1 expression. High frequencies (>13%) of CD8 effector-memory type 1 (EM1) T-cells at baseline correlated with longer OS (p = 0.029) and higher clinical response rates (p = 0.01). The frequency of these EM1 cells and the M category had independent impacts on OS (hazard ratio = 1.5, p = 0.033; and hazard ratio = 1.9, p = 0.007). In contrast, high baseline frequencies of late stage-differentiated effector memory CD8 cells (>23.8%) were negatively associated with OS (p = 0.034) but did not correlate with clinical response. Following treatment, a decrease of CD8 cells from baseline to the time of the second drug dose and at later time points was strongly and consistently correlated with a high clinical response rate. Our observations thus suggest an important predictive role of baseline CD8 EM1 cells and changes in CD8 cells for clinical response of ipilimumab. Further validation of these biomarker candidates is warranted.
Published: 2017

7. Z oonotic tuberculosis in humans assessed by next-generation sequencing: an 18-month nationwide study in Lebanon

Author: Claire Pinçon, Cyril Gaudin, Marwan Osman, Philip Supply, Christine Demanche, Mohamad Bachar Ismail, Monzer Hamze, Rayane Rafei, Salam El Achkar, Stéphanie Duthoy, Frédérique De Matos, Hiam Yaacoub, Biodiversité et fonctionnement du sol (BIOSOL), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 (CIIL), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Université de Lille-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Laboratoire Microbiologie Santé et Environnement - LMSE [Tripoli, Lebanon] (Faculté de Santé Publique), Université Libanaise-Ecole Doctorale des Sciences et de Technologie [Tripoli, Lebanon], Laboratoire de cristallographie et RMN biologiques (LCRB - UMR 8015), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Genoscreen, Evaluation des technologies de santé et des pratiques médicales - ULR 2694 (METRICS), Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Centre AZM pour la Recherche en Biotechnologie et ses Applications, Université Libanaise, Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre d’Infection et d’Immunité de Lille (CIIL) - U1019 - UMR 8204 (CIIL), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), and Santé publique : épidémiologie et qualité des soins-EA 2694 (CERIM)
Subjects: Pulmonary and Respiratory Medicine, 0303 health sciences, International call, Tuberculosis, 030306 microbiology, business.industry, 030231 tropical medicine, MEDLINE, medicine.disease, 3. Good health, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, [SDV.MP]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology, Environmental health, [SDV.BBM.GTP]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN], Income country, Medicine, business, Bit (key), ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience; The World Health Organization (WHO) and other international organisations, including the Food and Agriculture Organization of the United Nations, the World Organisation for Animal Health and the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease recently called for formally assessing and (re)prioritising the burden of zoonotic tuberculosis (TB) in people, due to Mycobacterium bovis [1, 2]. Its global contribution to human TB, otherwise principally caused by Mycobacterium tuberculosis, might be underestimated [2]. Nationally representative prevalence data are virtually non-existent on continents with the highest presumed burdens, i.e. in Africa and Asia [3]. In addition to causing hard-to-diagnose extrapulmonary TB more frequently, M. bovis is naturally resistant to pyrazinamide [4], a crucial drug for the standard short-course anti-TB therapy. Due to reliability issues, phenotypic susceptibility to pyrazinamide is often not tested [5]. The most commonly used phenotypic and molecular diagnostics, including the WHO-endorsed GeneXpert MTB/RIF test (Cepheid, Sunnyvale, CA, USA), do not differentiate M. bovis from M. tuberculosis [1]. Thus, M. bovis-infected patients may receive inadequate treatment, risking poorer outcomes [6]. Underdiagnosis in people also implies the existence of undetected animal and food sources and zoonotic risks escaping common TB control measures [1, 2]. In Europe, patients with M. bovis infection are often African-or southern Mediterranean-born, suggesting regional endemicity [6, 7]. We determined the prevalence of M. bovis-caused TB in a survey including all TB patients reported to the national TB programme over an 18-month period in Lebanon. In addition to its national population and >1.5 million Syrian and Palestinian refugees, this Mediterranean country hosts large numbers of migrant workers from Africa and Asia [8]. Many are from Ethiopia [8], where proportions of extrapulmonary TB and M. bovis-caused disease among TB patients apparently culminate, reaching ∼30% [9] and 15-30% (in focal studies; [10]), respectively. We used a novel targeted next-generation sequencing-based assay for extensive drug resistance detection, including resistance to pyrazinamide, and genotypic differentiation between M. bovis and M. tuberculosis [11]. This survey was approved by the Azm Center/Lebanese University ethical committee (document CE-EDST-3-2016). Clinical samples were collected from all 1104 different TB patients with presumption of pulmonary or extrapulmonary TB, based on the presence of symptoms and prior tuberculin skin testing or radiological examination in local hospitals for a number of patients, and reported to all national anti-TB centres between June 1, 2016 and November 31, 2017. All of these 1104 patients were tested by at least one of the following assays: solid (Lowenstein-Jensen) and/or liquid (BBL MGIT; Beckton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) culturing, GeneXpert MTB/RIF on sputum, and Anyplex MTB/NTM Real-time (Seegene, Seoul, Republic of Korea) on sputum or culture on solid or liquid medium. Out of these 1104, 417 were confirmed as TB positive by GeneXpert and/or Anyplex. Among these 417 patients, 354 were culture positive. Among the 354 corresponding patients, 325 were new TB patients, 22 had a previous TB history, while TB history information was unavailable for seven patients. Available DNA extracts, obtained from 348 out of 354 primary cultures by using MasterPure™ DNA Purification Kit (Epicentre, Illumina, Madison, WI, USA), were subjected to targeted sequencing, more @ERSpublications In response to recent international calls, this study reveals the nationally representative prevalence of zoonotic tuberculosis in people in a non-high income country, highlighting the need for appropriate diagnostics and treatment of these patients http://bit.ly/2l3ydDh
Published: 2019

8. Model Affitin and PEG modifications onto siRNA lipid nanocapsules: cell uptake and in vivo biodistribution improvements

Author: Resnier, Pauline, Lepeltier, Elise, Emina, Anthea, Galopin, Natacha, Bejaud, Jérôme, David, Stéphanie, Ballet, Caroline, Benvegnu, Thierry, Pecorari, Frédéric, Chourpa, Igor, Benoit, Jean-Pierre, Passirani, Catherine, Micro et Nanomédecines Translationnelles (MINT), Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Nuclear Oncology (CRCINA-ÉQUIPE 13), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Nanomédicaments et Nanosondes, EA 6295 (NMNS), Université de Tours, Institut des Sciences Chimiques de Rennes (ISCR), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes (ENSCR)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), R12164NN, Ligue Contre le Cancer, Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Université de Tours (UT), Université de Rennes (UR)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes (ENSCR)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Bernardo, Elizabeth, Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Oncologie nucléaire (CRCINA - Département NOHMAD - Equipe 13), Centre de recherche de Cancérologie et d'Immunologie / Nantes - Angers (CRCINA), Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), and PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes
Subjects: [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, technology, industry, and agriculture, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer
Abstract: International audience; Malignant melanoma is an aggressive tumor, associated with the presence of local and/or distant metastases. The development of gene therapy by the use of small interfering RNA (siRNA) represents a promising new treatment. However, the protection of this biomolecule is necessary in order for it to be intravenously administrated, for example via its incorporation into nanomedicines. In parallel to the passive targeting usually obtained by pegylation, various studies have aimed at developing "smart" nanomedicines to efficiently deliver the drug to tumor sites. In this work, siRNA loaded lipid nanocapsules (LNCs) were modified with DSPE-polyethylene glycol (DSPE-PEG), tetraether-PEG (TE-PEG) and/or with an Affitin model, to assay multiple targeting strategies. The uptake of fluorescently labelled LNCs, nanocarrier integrity and siRNA release into human SK-Mel28 melanoma cells were studied by flow cytometry, conventional confocal microscopy and by confocal spectral imaging in a Förster Resonance Energy Transfer (FRET) mode. Surface modified siRNA LNCs were followed after human plasma incubation and after intravenous injection, in order to compare the stealth properties. Finally, the biodistribution of the different siRNA LNCs in healthy and melanoma tumor bearing mice models was assessed by in vivo biofluorescence imaging (BFI), to evaluate the potential tumor targeting ability. The post-insertion of DSPE-PEG induced a strong decrease of the internalization into melanoma cells compared to TE-PEG modification. Both PEG polymer decorations induced a great plasma protection of siRNA but only DSPE-PEG led to stealth properties, even at low concentration (5 mM). The Affitin grafting by thiolation of DSPE-PEG was validated on siRNA LNCs. DSPE-PEG-Affitin LNCs were not detected in this melanoma tumor model but did not show unspecific accumulation in organs. DSPE-PEG and TE-PEG LNCs induced a significant intratumoral accumulation of modified LNCs.
Published: 2019

9. Transfer RNA Maturation Defects Lead to Inhibition of ribosomal RNA Processing via Synthesis of pppGpp

Author: Trinquier, Aude, Ulmer, Jonathan, Gilet, Laetitia, Figaro, Sabine, Hammann, Philippe, Kuhn, Lauriane, Braun, Frédérique, Condon, Ciaran, Expression Génétique Microbienne (EGM (UMR_8261 / FRE_3630)), Institut de biologie physico-chimique (IBPC (FR_550)), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Platforme Prote Strasbourg Esplanade, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Institut de biologie physico-chimique (IBPC), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), and PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes
Subjects: ppGpp, [SDV]Life Sciences [q-bio], ribosome biogenesis, RNA maturation, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, stringent response, rRNA, tRNA, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience
Published: 2019

10. Single-Unit versus Double-Unit Umbilical Cord Blood Transplantation in Children and Young Adults with Residual Leukemic Disease

Author: Bensussan, Armand, Janela, Baptiste, Thonnart, Nicolas, Bagot, Martine, Musette, Philippe, Ginhoux, Florent, Marie-Cardine, Anne, Balligand, Laura, Galambrun, Claire, Sirvent, Anne, Roux, Clémence, Pochon, Cécile, Bruno, Bénédicte, Jubert, Charlotte, Loundou, Anderson, Esmiol, Sophie, Yakoub-Agha, Ibrahim, Forcade, Edouard, Paillard, Catherine, Marie-Cardine, Aude, Plantaz, Dominique, Gandemer, Virginie, Blaise, Didier, Rialland, Fanny, Renard, Cecile, Seux, Mylène, Baumstarck, Karine, Mohty, Mohamad, Dalle, Jean-Hugues, Michel, Gérard, CCSD, Accord Elsevier, Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Aix Marseille Université (AMU), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Service d'Hématologie [CHRU Nancy], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Hôpital Jeanne de Flandre [Lille], Université de Lille, CHU Bordeaux [Bordeaux], Centre d'études et de recherche sur les services de santé et la qualité de vie (CEReSS), CHU Marseille, Lille Inflammation Research International Center - U 995 (LIRIC), Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Hôpital Haut-Lévêque [CHU Bordeaux], CHU Strasbourg, CHU Rouen, Normandie Université (NU), Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU), CHU Pontchaillou [Rennes], Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC), Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Aix Marseille Université (AMU)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL), Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM), Centre de Recherche Saint-Antoine (CRSA), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), CHU Saint-Antoine [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Hôpital Robert Debré, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Aix Marseille Université (AMU), Centre de Recherche Saint-Antoine (CR Saint-Antoine), Sorbonne Université (SU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Saint-Antoine [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Institut Mondor de recherche biomédicale (IMRB), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Service de Dermatologie [Rouen], Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Hôpital Charles Nicolle [Rouen], Singapore Immunology Network (SIgN), Biomedical Sciences Institute (BMSI), Immunologie, dermatologie, oncologie, Oncodermatologie, immunologie et cellules souches cutanées (IDO (U976 / UMR_S 976)), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Physiopathologie, Autoimmunité, maladies Neuromusculaires et THErapies Régénératrices (PANTHER), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Aix-Marseille Université - Faculté de médecine (AMU MED), Service d'Hématologie pédiatrique, Hôpital de la Timone, Marseille, Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Hôpital Pasteur [Nice] (CHU), Institut d'Histoire de la Pensée Classique (IHPC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand 2 (UBP)-Université Lumière - Lyon 2 (UL2)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon), Dynamique Musculaire et Métabolisme (DMEM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Montpellier (UM), Unités d'Activité Médicale [Lille] (UAM), Hôpital Claude Huriez [Lille], CHU Lille-CHU Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Composantes innées de la réponse immunitaire et différenciation (CIRID), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CIC - Clermont Ferrand, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital Charles Nicolle [Rouen], Service Hématologie Infantile, CHU Grenoble, Hématogoie pédiatrique, hôpital Sud, Service d’Hématologie [Institut Paoli Calmettes, Marseille], Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC), Cryopic, Stress Cellulaire, Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Unité d'Hémato-Immunologie pédiatrique [Hôpital Robert Debré, Paris], Service d'Immuno-hématologie pédiatrique [Hôpital Robert Debré, Paris], Hôpital Robert Debré-Hôpital Robert Debré, Franche-Comté Électronique Mécanique, Thermique et Optique - Sciences et Technologies (UMR 6174) (FEMTO-ST), Université de Technologie de Belfort-Montbeliard (UTBM)-Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques (ENSMM)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hôpital Claude Huriez-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Hôpital Sud, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Université de Franche-Comté (UFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques (ENSMM)-Université de Technologie de Belfort-Montbeliard (UTBM), Hôpital Charles Nicolle [Rouen]-CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), and École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Lumière - Lyon 2 (UL2)-Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand 2 (UBP)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Subjects: Adult, Male, medicine.medical_specialty, [SDV.IMM] Life Sciences [q-bio]/Immunology, [SDV]Life Sciences [q-bio], Cord blood unit, Disease, law.invention, Young Adult, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Randomized controlled trial, law, Internal medicine, hemic and lymphatic diseases, medicine, Humans, Prospective Studies, Young adult, Children, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, [SDV.MHEP.PED]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Pediatrics, Transplantation, Acute leukemia, business.industry, Minimal residual disease, Stem cell transplantation, [SDV.MHEP.HEM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology, Hematology, 3. Good health, body regions, [SDV] Life Sciences [q-bio], Leukemia, Myeloid, Acute, 030220 oncology & carcinogenesis, Double-Unit Umbilical Cord Blood Transplantation, Cord blood, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Female, Cord Blood Stem Cell Transplantation, business, 030215 immunology, Young adults
Abstract: International audience; We previously reported in a French prospective randomized study that transplantation of 2 unrelated cord blood (UCB) units instead of 1 unit does not decrease the risk of transplantation failure but may enhance alloreactivity. Here we evaluated the influence of pretransplantation minimal residual disease (MRD) on leukemia relapse and survival after single- versus double-UCB transplantation (UCBT). Among 137 children and young adults who underwent UCBT in this randomized study, 115 had available data on MRD assessment done immediately before initiation of the pretransplantation conditioning regimen. MRD was considered positive at a level of ≥10-4, which was the case of 43 out of 115 patients. Overall, the mean 3-year survival probability was 69.1 ± 4.4%, and it was not significantly influenced by the MRD level: 70.7 ± 5.4% in MRD-negative (
Published: 2019

11. Sequential mutational evaluation of CALR ‐mutated myeloproliferative neoplasms with thrombocytosis reveals an association between CALR allele burden evolution and disease progression

Author: Jean-Marie Chrétien, Odile Blanchet, Sophie Sadot-Lebouvier, Yves Delneste, Isabelle Quintin-Roué, Corentin Orvain, Olivier Mansier, Françoise Boyer, Barbara Burroni, Mathilde Hunault-Berger, Matgorzata Truchan-Graczyk, Damien Luque Paz, Maxime Renard, Marie-Christine Rousselet, Anne Murati, Jérémie Riou, Olivier Allangba, Laurane Cottin, Rébecca Jouanneau-Courville, Antoine Martin, Jean Christophe Ianotto, Valérie Ugo, Eric Lippert, Boullé, Christelle, Laboratoire d'hématologie, Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Micro et Nanomédecines Translationnelles (MINT), Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service des maladies du sang [Angers], Département d'Hématologie Clinique (BREST - Hémato Clinique), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest), Service des maladies du sang, Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Aix Marseille Université (AMU)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Fédération Hospitalo-Universitaire 'Grand Ouest Against Leukemia' (FHU GOAL), Université de Bordeaux (UB), Biologie des maladies cardiovasculaires = Biology of Cardiovascular Diseases, Université de Bordeaux (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de Pathologie [AP-HP Hôpital Cochin], Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Département de Pathologie Cellulaire et Tissulaire [Angers] (Laboratoire d’Histopathologie-Cytopathologie), Université d'Angers (UA)-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), Biochimie et Physiologie Moléculaire des Plantes (BPMP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Biothérapies des maladies génétiques et cancers, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hematopoïèse et Cellules Souches (U362), Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire d'Hématologie Biologique, Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Aix Marseille Université (AMU), CHU Cochin [AP-HP], Université de Montpellier (UM)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche sur le Cancer Nantes-Angers (LUNAM), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Université Côte d'Azur (UCA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Bordeaux (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro), and Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)
Subjects: Oncology, Adult, Male, allele burden, medicine.medical_specialty, Myeloid, Adolescent, myeloproliferative neoplasms, 03 medical and health sciences, Young Adult, 0302 clinical medicine, [SDV.MHEP.CSC]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Cardiology and cardiovascular system, Internal medicine, medicine, Humans, In patient, Allele, Myelofibrosis, CALR, Alleles, Aged, Aged, 80 and over, Thrombocytosis, Myeloproliferative Disorders, business.industry, Disease progression, High-Throughput Nucleotide Sequencing, Hematology, Middle Aged, medicine.disease, Prognosis, 3. Good health, [SDV.MHEP.CSC] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Cardiology and cardiovascular system, medicine.anatomical_structure, 030220 oncology & carcinogenesis, Cohort, Mutation, Disease Progression, Female, next-generation sequencing, Bone marrow, business, Calreticulin, 030215 immunology
Abstract: International audience; In myeloproliferative neoplasms (MPN), JAK2V617F allele burden measurement has an impact on prognosis that helps in patient monitoring. Less is known about its usefulness in CALR-mutated cases. Additional mutations found by next-generation sequencing have also shown an impact on prognosis that may drive therapeutic choices, especially in myelofibrosis, but few studies focused on CALR-mutated patients. We performed a molecular evaluation combining next-generation sequencing with a myeloid panel and CALR allele burden measurement at diagnosis and during follow-up in a cohort of 45 patients with CALR-mutated essential thrombocythaemia. The bone marrow histology was also blindly reviewed in order to apply the WHO2016 classification. The most frequently mutated gene was TET2 (11/21 mutations). CALR type 1-like patients appear to have a more complex molecular landscape. We found an association between disease progression and CALR allele burden increase during follow-up, independently of additional mutations and WHO2016-reviewed diagnosis. Patients with disease progression at the time of follow-up showed a significant increase in CALR allele burden (+16·7%, P = 0·005) whereas patients without disease progression had a stable allele burden (+3·7%, P = 0·194). This result argues for clinical interest in CALR allele burden monitoring.
Published: 2019

12. Microdeletion on chromosome 8p23.1 in a familial form of severe Buruli ulcer

Author: Quentin B, Vincent, Aziz, Belkadi, Cindy, Fayard, Estelle, Marion, Ambroise, Adeye, Marie-Françoise, Ardant, Christian R, Johnson, Didier, Agossadou, Lazaro, Lorenzo, Julien, Guergnon, Christine, Bole-Feysot, Jeremy, Manry, Patrick, Nitschké, Ioannis, Theodorou, Jean-Laurent, Casanova, Laurent, Marsollier, Annick, Chauty, Laurent, Abel, Alexandre, Alcaïs, Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases (Necker Branch - INSERM U1163), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Département de Radiologie [AP-HP Hôpital Bicêtre], AP-HP Hôpital Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre de Dépistage et de Traitement de la Lèpre et de l’Ulcère de Buruli [Pobe, Benin] (CDTLUB), Fondation Raoul Follereau [Pobe, Benin], Fondation Raoul Follereau [Paris], Centre Interfacultaire de Formation et de Recherche en Environnement pour le Développement Durable [Cotonou, Benin], University of Abomey Calavi (UAC), Leprosy and Buruli Ulcer national control program [Cotonou, Benin], Beninese Ministry of Health [Benin], Immunité et Infection, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-IFR113-Sorbonne Université (SU), Plateforme de génomique [SFR Necker], Structure Fédérative de Recherche Necker (SFR Necker - UMS 3633 / US24), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Bioinformatics Core Facility (INSERM U1163), Sorbonne Paris Cité-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Center for Immunology and Infectious Diseases (INSERM U1163), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service d'Immunologie [CHU Pitié-Salpétrière], CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Rockefeller University [New York], Howard Hughes Medical Institute [New York], Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), ATOMycA (CRCINA-ÉQUIPE 6), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), We acknowledge support from the Fondation Raoul Follereau. QBV acknowledges support from the ‘Fondation Bettencourt Schueller’ through the MD/PhD program of the Imagine Institute. LM and AAl acknowledge support from the Agence Nationale de la Recherche (ANR, grant no. ANR-17-BSV3-0013-01). JM, LA and AAlacknowledge support from the Laboratoired’Excellence Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases (grant no. ANR-10-LABX-62-IBEID) and the ANR under the 'Investments for the Future' program (grant no. ANR-10-IAHU-01). AAl acknowledges support from the Fondation pour la Recherche Médicale (grant no. DMI20091117308). JLC acknowledges support from St. Giles Foundation and The Rockefeller University. AAl, AB, LL and LM acknowledge support from INSERM and Paris Descartes University., Membership of the Franco-Beninese Buruli Research Group, ANR-10-LABX-0062,IBEID,Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases(2010), ANR-10-IAHU-0001,Imagine,Institut Hospitalo-Universitaire Imagine(2010), Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases ( Necker Branch - INSERM U1163 ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris ( AP-HP ), Imagine Institute [Paris], Sorbonne Paris Cité-Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers, Centre de Dépistage et de Traitement de la Lèpre et de l’Ulcère de Buruli [Pobe, Benin] ( CDTLUB ), Université d’Abomey-Calavi [Cotonou, Benin], Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -IFR113-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Genomic Core Facility ( INSERM U1163 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Sorbonne Paris Cité-Imagine Institute [Paris], Bioinformatics Core Facility ( INSERM U1163 ), Sorbonne Paris Cité-Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Imagine Institute [Paris], Center for Immunology and Infectious Diseases ( INSERM U1163 ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Service d'immunologie [CHU Pitié-Salpétrière], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases [New York, USA] ( Rockefeller Branch ), rockefeller university, The Rockefeller University, Unité d’immunologie, d’hématologie et de rhumatologie pédiatriques [Hôpital Necker], CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], ATIP AVENIR / ATOMycA ( CRCINA - Département INCIT - Equipe 6 ), Centre de recherche de Cancérologie et d'Immunologie / Nantes - Angers ( CRCINA ), Université d'Angers ( UA ) -Université de Nantes ( UN ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes ( IRS-UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Université d'Angers ( UA ) -Université de Nantes ( UN ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes ( IRS-UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), ANR-10-LABX-62-IBEID,IBEID,Laboratoire d'Excellence 'Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases' ( 2010 ), ANR-10-IAHU-0001/10-IAHU-0001,Imagine,Imagine ( 2010 ), Bernardo, Elizabeth, Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases - - IBEID2010 - ANR-10-LABX-0062 - LABX - VALID, Instituts Hospitalo-Universitaires - Institut Hospitalo-Universitaire Imagine - - Imagine2010 - ANR-10-IAHU-0001 - IAHU - VALID, Université d’Abomey-Calavi = University of Abomey Calavi (UAC), IFR113-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)
Subjects: Male, Bacterial Diseases, Genetic Linkage, Pathology and Laboratory Medicine, Biochemistry, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Geographical Locations, Consanguinity, Database and Informatics Methods, Medicine and Health Sciences, Benin, Edema, Buruli Ulcer, Sequence Deletion, Pedigree, Actinobacteria, Nucleic acids, Phenotype, Infectious Diseases, Child, Preschool, Female, Sequence Analysis, Chromosomes, Human, Pair 8, Research Article, Neglected Tropical Diseases, Adolescent, Genotype, Bioinformatics, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Research and Analysis Methods, Signs and Symptoms, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Diagnostic Medicine, Exome Sequencing, Genetics, Humans, Non-coding RNA, Mycobacterium ulcerans, Bacteria, Organisms, Biology and Life Sciences, Human Genetics, Tropical Diseases, People and Places, Africa, Lesions, Long non-coding RNAs, RNA, Sequence Alignment, Genome-Wide Association Study
Abstract: Buruli ulcer (BU), the third most frequent mycobacteriosis worldwide, is a neglected tropical disease caused by Mycobacterium ulcerans. We report the clinical description and extensive genetic analysis of a consanguineous family from Benin comprising two cases of unusually severe non-ulcerative BU. The index case was the most severe of over 2,000 BU cases treated at the Centre de Dépistage et de Traitement de la Lèpre et de l’Ulcère de Buruli, Pobe, Benin, since its opening in 2003. The infection spread to all limbs with PCR-confirmed skin, bone and joint infections. Genome-wide linkage analysis of seven family members was performed and whole-exome sequencing of both patients was obtained. A 37 kilobases homozygous deletion confirmed by targeted resequencing and located within a linkage region on chromosome 8 was identified in both patients but was absent from unaffected siblings. We further assessed the presence of this deletion on genotyping data from 803 independent local individuals (402 BU cases and 401 BU-free controls). Two BU cases were predicted to be homozygous carriers while none was identified in the control group. The deleted region is located close to a cluster of beta-defensin coding genes and contains a long non-coding (linc) RNA gene previously shown to display highest expression values in the skin. This first report of a microdeletion co-segregating with severe BU in a large family supports the view of a key role of human genetics in the natural history of the disease., Author summary Buruli ulcer (BU) is a tropical infectious disease caused by Mycobacterium ulcerans. Although being the third most common mycobacterial disease in the world after tuberculosis and leprosy, BU remains a neglected tropical disease and an emerging health emergency in several developing countries. It causes profound skin ulcerations and eventually bone infections. Life-long functional sequelae are observed in more than 20% of patients, most of whom are children. Several observations, in particular the large variability in the clinical severity of the disease after infection, suggested the role of human genetic factors in the development of BU. We report the case of a 5-year old girl from Benin, born of consanguineous parents, who suffered from extensive dissemination of the mycobacterium in the skin, bones and joints. One of her siblings was also affected. The deep genetic exploration of this family led to the identification of a small deletion on chromosome 8 in both patients but absent from unaffected siblings. Interestingly, the deletion is located within a region containing genes encoding for beta-defensins, a family of antimicrobial peptides involved in both innate immunity and healing process of skin wounds. This first report of a microdeletion associated with severe BU in a large family supports the view of a key role of human genetics in the natural history of the disease.
Published: 2018

13. Loss of vascular expression of nucleoside triphosphate diphosphohydrolase-1/CD39 in hypertension

Author: Antoine Caillon, Daniel Henrion, Ludovic Martin, Julie Favre, Daniele C. Nascimento, Jean Sévigny, Julie Tabiasco, Bernhard Ryffel, Jean Mérot, Charlotte Roy, Simon C. Robson, Gilles Kauffenstein, Yves Delneste, Anne-Laure Guihot, Euromov (EuroMov), Université de Montpellier (UM), Centre de Physiopathologie Toulouse Purpan (CPTP), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291 (ITX), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Institut de médecine moléculaire de Rangueil (I2MR), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-IFR150-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire de Physique et Physiologie Intégratives de l'Arbre Fruitier et Forestier (PIAF), Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand 2 (UBP)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Immunologie et Neurogénétique Expérimentales et Moléculaires (INEM), Université d'Orléans (UO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Département de microbiologie-infectiologie et d’immunologie [Québec City, QC, Canada], Faculté de médecine de l'Université Laval [Québec] (ULaval), Biologie et physiologie moléculaire du vaisseau, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Biologie Neurovasculaire et Mitochondriale Intégrée (BNMI), Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), MitoVasc - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale (MITOVASC), Innate Immunity and Immunotherapy (CRCINA-ÉQUIPE 7), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Unité de recherche de l'institut du thorax (ITX-lab), Division of Gastroenterology [Boston, MA, USA], Harvard University [Cambridge]-Harvard Medical School [Boston] (HMS)-Beth Israel Deaconess Medical Center [Boston] (BIDMC), Harvard Medical School [Boston] (HMS), Université Laval [Québec] (ULaval)-Université Laval [Québec] (ULaval), Centre de recherche [CHU Québec, Canada], Medical Biology, Medicine / Université de Laval-Hôtel-Dieu de Québec [Canada]-CHU de Québec–Université Laval, MitoVasc Institute was supported by INSERM, CNRS, University of Angers, CHU of Angers, Région Pays de la Loire, Angers-Loire Métropole, and Département du Maine et Loire. CR was supported by grants from INSERM and Région Pays de la Loire., Bernardo, Elizabeth, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université d'Angers (UA), Centre de Physiopathologie Toulouse Purpan ex IFR 30 et IFR 150 (CPTP), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand 2 (UBP), Faculté de médecine de l'Université Laval (Québec) [Canada], Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale (MITOVASC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), and Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Orléans (UO)
Subjects: Male, 0301 basic medicine, medicine.medical_specialty, Vascular smooth muscle, Nucleotidase activity, medicine.medical_treatment, [SDV]Life Sciences [q-bio], Myocytes, Smooth Muscle, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, 030204 cardiovascular system & hematology, Proinflammatory cytokine, Mice, 03 medical and health sciences, Cellular and Molecular Neuroscience, 0302 clinical medicine, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Antigens, CD, Internal medicine, medicine, Animals, Ectonucleotidase, Endothelial dysfunction, Molecular Biology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, CD39, Chemistry, Angiotensin II, Apyrase, Endothelial Cells, Arteries, Cell Biology, medicine.disease, 3. Good health, Mice, Inbred C57BL, ATP, 030104 developmental biology, Cytokine, Endocrinology, Hypertension, Original Article, Tumor necrosis factor alpha
Abstract: International audience; Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase-1, the major vascular/immune ectonucleotidase, exerts anti-thrombotic and immunomodulatory actions by hydrolyzing extracellular nucleotides (danger signals). Hypertension is characterized by vascular wall remodeling, endothelial dysfunction, and immune infiltration. Here our aim was to investigate the impact of arterial hypertension on CD39 expression and activity in mice. Arterial expression of CD39 was determined by reverse transcription quantitative real-time PCR in experimental models of hypertension, including angiotensin II (AngII)-treated mice (1 mg/kg/day, 21 days), deoxycorticosterone acetate-salt mice (1% salt and uninephrectomy, 21 days), and spontaneously hypertensive rats. A decrease in CD39 expression occurred in the resistance and conductance arteries of hypertensive animals with no effect on lymphoid organs. In AngII-treated mice, a decrease in CD39 protein levels (Western blot) was corroborated by reduced arterial nucleotidase activity, as evaluated by fluorescent (etheno)-ADP hydrolysis. Moreover, serum-soluble ADPase activity, supported by CD39, was significantly decreased in AngII-treated mice. Experiments were conducted in vitro on vascular cells to determine the elements underlying this downregulation. We found that CD39 transcription was reduced by proinflammatory cytokines interleukin (IL)-1β and tumor necrosis factor alpha on vascular smooth muscle cells and by IL-6 and anti-inflammatory and profibrotic cytokine transforming growth factor beta 1 on endothelial cells. In addition, CD39 expression was downregulated by mechanical stretch on vascular cells. Arterial expression and activity of CD39 were decreased in hypertension as a result of both a proinflammatory environment and mechanical strain exerted on vascular cells. Reduced ectonucleotidase activity may alter the vascular condition, thus enhancing arterial damage, remodeling, or thrombotic events.
Published: 2018

14. Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single-arm, multicentre, phase 2 trial

Author: Priti Patel, Raquel Izumi, Richa Dua, Eric D. Jacobsen, Ahmed Hamdy, Stephen D. Smith, Pier Luigi Zinzani, Jeanette K. Doorduijn, Lucie Oberic, Andrew Davies, Andre Goy, Arnon P. Kater, Wayne Rothbaum, Carlos Panizo, Taduesz Robak, Franck Morschhauser, Thierry Lamy, Simon Rule, Todd Covey, Richard Eek, Steven Le Gouill, Jehan Dupuis, J. Greg Slatter, Michael Wang, Xin Huang, Gandhi Damaj, Olivier Casasnovas, Bijal D. Shah, Wojciech Jurczak, Wang, Michael, Rule, Simon, Zinzani, Pier Luigi, Goy, Andre, Casasnovas, Olivier, Smith, Stephen D, Damaj, Gandhi, Doorduijn, Jeanette, Lamy, Thierry, Morschhauser, Franck, Panizo, Carlo, Shah, Bijal, Davies, Andrew, Eek, Richard, Dupuis, Jehan, Jacobsen, Eric, Kater, Arnon P, Le Gouill, Steven, Oberic, Lucie, Robak, Taduesz, Covey, Todd, Dua, Richa, Hamdy, Ahmed, Huang, Xin, Izumi, Raquel, Patel, Priti, Rothbaum, Wayne, Slatter, J. Greg, Jurczak, Wojciech, Hematology, Department of Lymphoma and Myeloma [Houston, TX, USA], The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center [Houston], Department of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy [Houston, TX, USA], Plymouth University Medical School [Plymouth, UK], The Institute of Hematology and Oncology L. and A. Seràgnoli [Bologna, Italy], Alma Mater Studiorum Università di Bologna [Bologna] (UNIBO), John Theurer Cancer Center [Hackensack, NJ, USA], Hackensack University Medical Center [Hackensack], Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service d'Hématologie Clinique (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Fred Hutchinson Cancer Research Center [Seattle] (FHCRC), Institut d'Hématologie de Basse-Normandie (IHBN), Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Centre Régional de Lutte contre le Cancer François Baclesse [Caen] (UNICANCER/CRLC), UNICANCER-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Normandie Université (NU)-UNICANCER, Erasmus Medical Centre [Rotterdam, The Netherlands], HOVON Lunenburg Lymphoma Phase I/II Consortium [Amsterdam, The Netherlands], CHU Pontchaillou [Rennes], Groupe de Recherche sur les formes Injectables et les Technologies Associées - ULR 7365 (GRITA), Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Clínica Universidad de Navarra [Pamplona, Spain], H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Cancer Sciences Unit [Southampton, UK] (Cancer Research UK Centre), University of Southampton, Faculty of Medicine [Southampton, UK], Border Medical Oncology [Wodonga, VIC, Australia], Unité des hémopathies lymphoïdes [CHU Henri Mondor], CHU Henri Mondor, Dana-Farber Cancer Institute [Boston], Harvard Medical School [Boston] (HMS), Academic Medical Center [Amsterdam, Netherlands], Hôpital Hôtel-Dieu de Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes (Hôpital Hôtel-Dieu de Nantes - CHU de Nantes), Regulation of Bcl2 and p53 Networks in Multiple Myeloma and Mantle Cell Lymphoma (CRCINA-ÉQUIPE 10), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole (IUCT Oncopole - UMR 1037), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Medical University of Łódź (MUL), Acerta Pharma (Redwood City, CA), Department of Hematology [Krakow, Poland], Uniwersytet Jagielloński w Krakowie = Jagiellonian University (UJ), Acerta Pharma, a member of the AstraZeneca Group., Department of Haematology, Derriford Hospital, L. and A. Seràgnoli Hospital, University of Bologna, John Theurer Cancer Center - Hackensack University Medical Center, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Fred Hutchinson Cancer Research Center [Seattle] ( FHCRC ), CHU Caen, Erasmus University Medical Centre Rotterdam [Rotterdam], Biophysique, Médecine Nucléaire et Technologies Médicales ( EA 1049 ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ), Hematology Service, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra [Pamplona] ( UNAV ), H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Electrical Engineering University of Leeds, Service d'hématologie clinique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Henri Mondor-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 ( UPEC UP12 ), Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole ( IUCT Oncopole - UMR 1037 ), Université Paul Sabatier - Toulouse 3 ( UPS ) -CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Medical University of Lodz, Copernicus Memorial Hospital, Jagiellonian University [Krakow] ( UJ ), Clinical Haematology, CCA - Cancer Treatment and Quality of Life, Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Erasmus University Medical Center [Rotterdam] (Erasmus MC), Biophysique, Médecine Nucléaire et Technologies Médicales (EA 1049), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Universidad de Navarra [Pamplona] (UNAV), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Henri Mondor-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Jagiellonian University [Krakow] (UJ), Bernardo, Elizabeth, Plymouth University, Normandie Université (NU)-UNICANCER-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-UNICANCER, Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CCA - Cancer Treatment and quality of life, CHU Henri Mondor [Créteil], and Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: 0301 basic medicine, Male, medicine.medical_specialty, Population, Phases of clinical research, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Lymphoma, Mantle-Cell, Neutropenia, Gastroenterology, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Recurrence, Internal medicine, medicine, Clinical endpoint, Humans, education, Protein Kinase Inhibitors, Survival analysis, Aged, Tyrosine kinase inhibitors, education.field_of_study, Mantle cell lymphoma, Dose-Response Relationship, Drug, business.industry, Acalabrutinib, General Medicine, Middle Aged, medicine.disease, Survival Analysis, 3. Good health, 030104 developmental biology, Treatment Outcome, 030220 oncology & carcinogenesis, Pyrazines, Benzamides, Refractory Mantle Cell Lymphoma, Female, business, Progressive disease
Abstract: International audience; BACKGROUND:Bruton tyrosine kinase is a clinically validated target in mantle cell lymphoma. Acalabrutinib (ACP-196) is a highly selective, potent Bruton tyrosine kinase inhibitor developed to minimise off-target activity.METHODS:In this open-label, phase 2 study, oral acalabrutinib (100 mg twice per day) was given to patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma, until disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was overall response assessed according to the Lugano classification, and safety analyses were done in all participants. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02213926.FINDINGS:From March 12, 2015, to Jan 5, 2016, 124 patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma were enrolled and all patients received treatment; median age 68 years. Patients received a median of two (IQR 1-2) previous therapies. At a median follow-up of 15·2 months, 100 (81%) patients achieved an overall response and 49 (40%) patients achieved a complete response. The Kaplan-Meier estimated medians for duration of response, progression-free survival, and overall survival were not reached; the 12-month rates were 72% (95% CI 62-80), 67% (58-75), and 87% (79-92%), respectively. The most common adverse events were primarily grade 1 or 2 and were headache (47 [38%]), diarrhoea (38 [31%]), fatigue (34 [27%]), and myalgia (26 [21%]). The most common grade 3 or worse adverse events were neutropenia (13 [10%]), anaemia (11 [9%]), and pneumonia (six [5%]). There were no cases of atrial fibrillation and one case of grade 3 or worse haemorrhage. The median duration of treatment was 13·8 months. Treatment was discontinued in 54 (44%) patients, primarily due to progressive disease (39 [31%]) and adverse events (seven [6%]).INTERPRETATION:Acalabrutinib treatment provided a high rate of durable responses and a favourable safety profile in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. These findings suggest an important role for acalabrutinib in the treatment of this disease population.FUNDING:Acerta Pharma, a member of the AstraZeneca Group.Copyright © 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.
Published: 2018

15. Pulmonary hemosiderosis in children with Down syndrome: a national experience

Author: Aurelia Alimi, Jessica Taytard, Rola Abou Taam, Véronique Houdouin, Aude Forgeron, Marc Lubrano Lavadera, Pierrick Cros, Isabelle Gibertini, Jocelyne Derelle, Antoine Deschildre, Caroline Thumerelle, Ralph Epaud, Philippe Reix, Michael Fayon, Sylvie Roullaud, Françoise Troussier, Marie-Catherine Renoux, Jacques de Blic, Sophie Leyronnas, Guillaume Thouvenin, Caroline Perisson, Aimé Ravel, Annick Clement, Harriet Corvol, Nadia Nathan, for the French RespiRare® group, CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Centre Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme de l'Enfant et de l'Adulte [CHU Necker] (MaMEA Necker), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre de recherche sur l'Inflammation (CRI (UMR_S_1149 / ERL_8252 / U1149)), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), RespiRare - Centre pédiatrique de pneumologie et de référence pour les maladies pulmonaires rares [AP-HP Hôpital Robert Debré], AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris], Ingénierie de la vectorisation particulaire, Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Pédiatrie [CH Le Mans], Centre Hospitalier Le Mans (CH Le Mans), Département de pneumologie pédiatrique [CHU Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU), Département de pneumologie pédiatrique [CHRU Brest], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest), Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078) (GGB), Institut Brestois Santé Agro Matière (IBSAM), Université de Brest (UBO)-Université de Brest (UBO)-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Département de pédiatrie [CHRU Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Département de pédiatrie [CHRU Nancy], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Département de pneumologie pédiatrique [CHRU Lille], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 (CIIL), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Université de Lille-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Département de pneumologie pédiatrique [CHU Créteil] (RespiRare), Centre Hospitalier Universitaire de Lille (CHU de Lille), Biomécanique cellulaire et respiratoire (BCR), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Evaluation et modélisation des effets thérapeutiques, Département biostatistiques et modélisation pour la santé et l'environnement [LBBE], Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558 (LBBE), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558 (LBBE), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Département de pneumologie pédiatrique [CHU Lyon], Centre Hospitalier Universitaire de Lyon (CHU Lyon), Département de pneumologie pédiatrique [CHU Bordeaux], CHU Bordeaux [Bordeaux], Bordeaux population health (BPH), Université de Bordeaux (UB)-Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Département de pneumologie pédiatrique [CH Angoulême], Centre Hospitalier d'Angoulême (CH Angoulême), Département de pneumologie pédiatrique [CHU Angers], Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Centre de Recherche Saint-Antoine (CR Saint-Antoine), Sorbonne Université (SU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Saint-Antoine [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Sorbonne Université (SU), Institut Jérôme Lejeune, Physiopathologie des maladies génétiques d'expression pédiatrique (UMRS_933), Sorbonne Université (SU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), French RespiRare® group, ANR-10-COHO-0003,RADICO,Cohorte nationale maladies rares(2010), European Project: 305653,EC:FP7:HEALTH,FP7-HEALTH-2012-INNOVATION-1,CHILD-EU(2012), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), EFS-Université de Brest (UBO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Brestois Santé Agro Matière (IBSAM), Université de Brest (UBO), Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche Saint-Antoine (CRSA), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Maladies génétiques d'expression pédiatrique [CHU Trousseau] (Inserm U933), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Trousseau [APHP], Bernardo, Elizabeth, Cohortes - Cohorte nationale maladies rares - - RADICO2010 - ANR-10-COHO-0003 - COHO - VALID, Orphans Unite: chILD better together –European Management Platform for Childhood Interstitial Lung Diseases - CHILD-EU - - EC:FP7:HEALTH2012-12-01 - 2016-11-30 - 305653 - VALID, Neurophysiologie Respiratoire Expérimentale et Clinique (UMRS 1158), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Maladies génétiques d'expression pédiatrique (U933), RespiRare - Centre pédiatrique de pneumologie et de référence pour les maladies pulmonaires rares [AP-HP Hôpital Armand-Trousseau], AP-HP Hôpital Armand-Trousseau [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Département de Pédiatrie [CH Le Mans], Centre d’Infection et d’Immunité de Lille (CIIL) - U1019 - UMR 8204 (CIIL), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier d'Angoulême, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Sorbonne Universités, Physiopathologie des maladies génétiques d'expression pédiatrique, and ANR-10-COHO-03/10-COHO-0003,RADICO,Cohorte nationale maladies rares(2010)
Subjects: Lung Diseases, Male, Pediatrics, Down syndrome, lcsh:Medicine, Autoimmunity, 0302 clinical medicine, Medicine, Celiac disease, Pharmacology (medical), Young adult, Child, Children, Genetics (clinical), education.field_of_study, Interstitial lung disease, General Medicine, 3. Good health, medicine.anatomical_structure, Child, Preschool, Female, medicine.symptom, Vasculitis, Adult, medicine.medical_specialty, Hemosiderosis, Adolescent, Hypertension, Pulmonary, Population, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Pulmonary hypertension, 03 medical and health sciences, Young Adult, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 030225 pediatrics, Humans, education, Lung, business.industry, Research, lcsh:R, Infant, Newborn, Infant, Hypoxia (medical), medicine.disease, Pulmonary hemosiderosis, 030228 respiratory system, business, Lung Diseases, Interstitial
Abstract: Background Pulmonary hemosiderosis is a rare and complex disease in children. A previous study from the French RespiRare® network led to two important findings: 20% of the children presented with both pulmonary hemosiderosis and Down syndrome (DS), and at least one tested autoantibody was found positive in 50%. This study investigates the relationships between pulmonary hemosiderosis and DS. Methods Patients younger than 20 years old and followed for pulmonary hemosiderosis were retrieved from the RespiRare® database. Clinical, biological, functional, and radiological findings were collected, and DS and non-DS patients’ data were compared. Results A total of 34 patients (22 girls and 12 boys) were included, among whom nine (26%) presented with DS. The mean age at diagnosis was 4.1 ± 3.27 years old for non-DS and 2.9 ± 3.45 years old for DS patients. DS patients tended to present a more severe form of the disease with an earlier onset, more dyspnoea at diagnosis, more frequent secondary pulmonary hypertension, and an increased risk of fatal evolution. Conclusions DS patients have a higher risk of developing pulmonary hemosiderosis, and the disease seems to be more severe in this population. This could be due to the combination of an abnormal lung capillary bed with fragile vessels, a higher susceptibility to autoimmune lesions, and a higher risk of evolution toward pulmonary hypertension. A better screening for pulmonary hemosiderosis and a better prevention of hypoxia in DS paediatric patients may prevent a severe evolution of the disease. Electronic supplementary material The online version of this article (10.1186/s13023-018-0806-6) contains supplementary material, which is available to authorized users.
Published: 2018

16. Ionizing radiation induces long-term senescence in endothelial cells through mitochondrial respiratory complex II dysfunction and superoxide generation

Author: Charlotte Degorre, Claire Pecqueur, François M. Vallette, Isabelle Corre, Marie-Hélène Gaugler, Marie-Clotilde Alves-Guerra, Audrey Lafargue, François Paris, Apoptose et Progression tumorale (CRCNA / Equipe 9), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes (IRS-UN), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Recherches en cancérologie, Université de Nantes (UN)-IFR26-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Apoptosis and tumor progression -ATP (CRCINA - Département ONCO - Equipe 9), Centre de recherche de Cancérologie et d'Immunologie / Nantes - Angers (CRCINA), Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Bureau de Recherches Géologiques et Minières (BRGM) (BRGM), Apoptosis and Tumor Progression (CRCINA-ÉQUIPE 9), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Bernardo, Elizabeth, Institut de Cancérologie de l'Ouest [Angers/Nantes] (UNICANCER/ICO), UNICANCER, none, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Cochin (UM3 (UMR 8104 / U1016)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de cancérologie de l'Ouest - Nantes (ICO Nantes), and CRLCC Paul Papin - CRLCC René Gauducheau
Subjects: 0301 basic medicine, Premature aging, Senescence, [SDV]Life Sciences [q-bio], SOD2, Apoptosis, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Biology, Mitochondrion, medicine.disease_cause, Biochemistry, Cell Line, Superoxide dismutase, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Sphingosine, Superoxides, Physiology (medical), Radiation, Ionizing, medicine, Humans, Cellular Senescence, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, mitochondrial oxidative stress, Superoxide, Superoxide Dismutase, Electron Transport Complex II, Interleukin-8, Endothelial Cells, Cell biology, Mitochondria, Endothelial stem cell, Oxidative Stress, 030104 developmental biology, chemistry, 030220 oncology & carcinogenesis, Microvessels, biology.protein, endothelial cell, Lysophospholipids, Tumor Suppressor Protein p53, ionizing radiation, Oxidative stress
Abstract: International audience; Ionizing radiation causes oxidative stress, leading to acute and late cellular responses. We previously demonstrated that irradiation of non-proliferating endothelial cells, as observed in normal tissues, induces early apoptosis, which can be inhibited by pretreatment with Sphingosine-1-Phosphate. We now propose to better characterize the long-term radiation response of endothelial cells by studying the molecular pathways associated with senescence and its link with acute apoptosis. First, senescence was validated in irradiated quiescent microvascular HMVEC-L in a dose- and time-dependent manner by SA β-galactosidase staining, p16Ink4a and p21Waf1 expression, pro-inflammatory IL-8 secretion and DNA damage responseactivation. This premature aging was induced independently of Sphingosine 1-Phosphate treatment, supporting its non-connection with acute IR-induced apoptosis. Then, senescence under these conditions showed persistent activation of p53 pathway and mitochondrial dysfunctions, characterized by O2●- generation, inhibition of respiratory complex II activity andover-expression of SOD2 and GPX1 detoxification enzymes. Senescence was significantly inhibited by treatment with pifithrin–α, a p53 inhibitor, or by MnTBAP, a superoxide dismutase mimetic, validating those molecular actors in IR-induced endothelial cell aging. However, MnTBAP, but not pifithrin–α, was able to limit superoxide generation and to rescue the respiratory complex II activity. Furthermore, MnTBAP was not modulating p53 up-regulation, suggesting that IR-induced senescence in quiescent endothelial cells is provided by at least 2 different pathways dependent of the mitochondrial oxidative stress response and the p53 activation. Further characterization of the actors involved in the respiratory complex II dysfunction will open new pharmacological strategies to modulate late radiation toxicity.
Published: 2017

17. Lenalidomide combined with intensive chemotherapy in acute myeloid leukemia and higher-risk myelodysplastic syndrome with 5q deletion. Results of a phase II study by the Groupe Francophone Des Myélodysplasies

Author: Marie Sebert, Hervé Dombret, Norbert Vey, Sylvie Chevret, Mathilde Hunault, Lionel Ades, Pierre Fenaux, Aspasia Stamatoullas, Emmanuel Raffoux, Andrea Toma, Romain Guieze, Laure Stalnikiewicz, Christian Recher, Eric Wattel, Cendrine Chaffaut, Claude Gardin, Thomas Prebet, Krimo Bouabdallah, Service d'hématologie clinique [Avicenne], Université Paris 13 (UP13)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Avicenne [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Aix-Marseille Université - Faculté de médecine (AMU MED), Aix Marseille Université (AMU), Centre de Lutte Contre le Cancer Henri Becquerel Normandie Rouen (CLCC Henri Becquerel), Service Hématologie - IUCT-Oncopole [CHU Toulouse], Pôle Biologie [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Pôle IUCT [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Role of intra-Clonal Heterogeneity and Leukemic environment in ThErapy Resistance of chronic leukemias (CHELTER), Université Clermont Auvergne [2017-2020] (UCA [2017-2020]), Service d'hématologie biologique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Université Mohamed Boudiaf de M'sila, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule (LBMC UMR 5239), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Acquisition et Traitement de l'Image pour la Santé (CREATIS), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Lymphocyte et cancer, IFR105-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hematology (IPC-Marseille), Hôpital Avicenne [AP-HP], Service de biostatistique et information médicale de l’hôpital Saint Louis (Equipe ECSTRA) (SBIM), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut national du cancer [Boulogne] (INCA)-Hopital Saint-Louis [AP-HP] (AP-HP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Université Paris 13 (UP13)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Avicenne, CRLCC Henri Becquerel, Service d'hématologie, CHU Toulouse [Toulouse]-Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], Role of intra-Clonal Heterogeneity and Leukemic environment in ThErapy Resistance of chronic leukemias - Clermont Auvergne (CHELTER), Université Clermont Auvergne (UCA), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital avicenne, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut national du cancer [Boulogne] (INCA)-CHU Saint Louis [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris 13 (UP13)-Hôpital Avicenne [AP-HP], Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hopital Saint-Louis [AP-HP] (AP-HP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut national du cancer [Boulogne] (INCA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Lyon-Université de Lyon-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL)
Subjects: Acute Myeloid Leukemia, Adult, Male, medicine.medical_specialty, Acute myeloblastic leukemia, Population, Gastroenterology, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Internal medicine, Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols, medicine, Humans, Cumulative incidence, education, Lenalidomide, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Aged, education.field_of_study, business.industry, Myelodysplastic syndromes, Myeloid leukemia, [SDV.MHEP.HEM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology, Hematology, Articles, Middle Aged, medicine.disease, Prognosis, 3. Good health, Thalidomide, Transplantation, Leukemia, Leukemia, Myeloid, Acute, Treatment Outcome, 030220 oncology & carcinogenesis, Myelodysplastic Syndromes, Immunology, Chromosomes, Human, Pair 5, Female, Chromosome Deletion, business, 030215 immunology, medicine.drug
Abstract: Patients with acute myeloblastic leukemia or higher risk myelodysplastic syndromes with 5q deletion (generally within a complex karyotype) respond poorly to intensive chemotherapy and have very poor survival. In this population, we evaluated escalating doses of lenalidomide combined with intensive chemotherapy in a phase II study. Treatment consisted of daunorubicin (45 mg/m2/day, days 1-3 in cohort 1, escalated to 60 mg/m2/day, days 1-3 in cohorts 2 and 3) combined with cytosine arabinoside (200 mg/m2/day, days 1-7) and lenalidomide (10 mg/day, days 1-21 in cohorts 1 and 2, escalated to 25 mg/day, days 1-21 in cohort 3). Eighty-two patients with 5q deletion were enrolled, including 62 with acute myeloblastic leukemia, 62/79 (78%) of whom had a complex karyotype (median 7 cytogenetic abnormalities, all but 2 of them monosomal) and three had unknown karyotypes. Thirty-eight patients (46%) achieved complete remission and the overall response rate was 58.5%. Among the 62 patients with a complex karyotype, 27 achieved complete remission (44%) and 21 had cytogenetic responses. A lower response rate was observed in patients with acute myeloblastic leukemia but other pretreatment factors, including cytogenetic complexity and treatment cohort, did not significantly influence response. Fifteen patients underwent allogeneic stem cell transplantation, including 11 patients in first remission. The 1-year cumulative incidence of relapse was 64.6% and the median overall survival was 8.2 months. By comparison with conventional intensive chemotherapy, the treatment protocol we used appeared to produce higher hematologic and cytogenetic complete remission rates in patients with very poor cytogenetics, but response duration was short in this very poor risk population, highlighting the need for better post-induction strategies. Clinical trial registry number: NCT00885508.
Published: 2017

18. Sensing of cell stress by human γδ TCR-dependent recognition of annexin A2

Author: Benjamin E. Willcox, Angela Pappalardo, Christelle Harly, Camille Khairallah, Sonia Netzer, Emmanuel Scotet, Benjamin Faustin, Anne-Marie Lomenech, Romain Marlin, Hannah Kaminski, Marc Bonneville, Vincent Pitard, Jean-François Moreau, Carrie R. Willcox, Julie Déchanet-Merville, Immunology from Concept and Experiments to Translation (ImmunoConcept), Université de Bordeaux (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Département de Transplantation Rénale [CHU Bordeau], CHU Bordeaux [Bordeaux], Cancer Immunology and Immunotherapy Centre [Birmingham, UK], Institute of Immunology and Immunotherapy [Birmingham, UK]-University of Birmingham [UK], Flow Cytometry Facility / TransBioMed Core [Bordeaux] (INSERM US005 - CNRS UMS 3427 - UB), Université de Bordeaux (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Proteomic Facility [Bordeaux] (Functional Genomic Center), Université de Bordeaux (UB), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Laboratoire d'immunologie et d'immunogénétique [CHU Bordeaux], This work was supported in part by grants from the Centre National de la Recherche Scientifique, the Institut National du Cancer (PLBIO10-189 TUMOSTRESS, TRANSLA14 GDSTRESS), Fondation pour la Recherche Médicale (DEQ20110421287), the Agence National de la Recherche (ANR-12-BSV3-0024-02), the Ligue Nationale contre le Cancer (Comités Départementaux d’Aquitaine), and the SIRIC Brio (FAC 2014 DECAMET). B.F. and A.P. were supported by the Conseil Régional d’Aquitaine., Immunology from Concept and Experiments to Translation ( ImmunoConcept ), Université de Bordeaux ( UB ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Flow Cytometry Facility / TransBioMed Core [Bordeaux] ( INSERM US005 - CNRS UMS 3427 - UB ), Université de Bordeaux ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Proteomic Facility [Bordeaux] ( Functional Genomic Center ), Université de Bordeaux ( UB ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers, TBM-Core [Bordeaux] (CNRS UMS 3427 - INSERM US 005), and Bernardo, Elizabeth
Subjects: 0301 basic medicine, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, medicine.disease_cause, Ligands, Lymphocyte Activation, Peripheral blood mononuclear cell, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 03 medical and health sciences, innate-like lymphocytes, Antigen, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Annexin, Stress, Physiological, T-Lymphocyte Subsets, Cell Line, Tumor, Neoplasms, Medicine, Humans, cell stress surveillance, tumor immunology, Receptor, Antibodies, Blocking, cytomegalovirus, Annexin A2, Multidisciplinary, business.industry, T-cell receptor, Antibodies, Monoclonal, gamma-delta T cells, Receptors, Antigen, T-Cell, gamma-delta, Biological Sciences, Immunity, Innate, Cell biology, Cell stress, Oxidative Stress, 030104 developmental biology, Immunology, Cytomegalovirus Infections, business, Oxidative stress, Protein Binding, Signal Transduction
Abstract: International audience; Human γδ T cells comprise a first line of defense through T-cell receptor (TCR) recognition of stressed cells. However, the molecular determinants and stress pathways involved in this recognition are largely unknown. Here we show that exposure of tumor cells to various stress situations led to tumor cell recognition by a Vγ8Vδ3 TCR. Using a strategy that we previously developed to identify antigenic ligands of γδ TCRs, annexin A2 was identified as the direct ligand of Vγ8Vδ3 TCR, and was found to be expressed on tumor cells upon the stress situations tested in a reactive oxygen species-dependent manner. Moreover, purified annexin A2 was able to stimulate the proliferation of a Vδ2 neg γδ T-cell subset within peripheral blood mononuclear cells and other annexin A2-specific Vδ2 neg γδ T-cell clones could be derived from peripheral blood mononuclear cells. We thus propose membrane exposure of annexin A2 as an oxidative stress signal for some Vδ2 neg γδ T cells that could be involved in an adaptive stress surveillance.
Published: 2017

19. Infectious complications of a rituximab-based immunosuppressive regimen in patients with glomerular disease

Author: Alexandre Karras, Gabriel Choukroun, Cécile Vigneau, Cécile Courivaud, Jean-François Augusto, Philippe Gatault, Maxence Ficheux, Claire Trivin, Eric Thervet, Bruno Moulin, Antoine Tran, Department of nephrology, Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Service néphrologie et immunologie clinique [CHU Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Service d'urologie, andrologie et transplantation rénale, Hôpital Saint-Jacques-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Dpt Néphrologie Dialyse Transplantation [CHU Angers], Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Service de Néphrologie et Hémodialyse [CHU HEGP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Service de néphrologie et immunologie clinique [CHRU Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau-Université de Tours (UT), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon)-Hôpital Saint-Jacques, Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Tours (UT)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau, Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] ( HEGP ), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours, Service de Néphrologie et Urologie, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ) -Hôpital Saint-Jacques, CHU Angers, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Institut de Génétique et Développement de Rennes ( IGDR ), Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] ( HEGP )
Subjects: Nephrology, safety, medicine.medical_specialty, Opportunistic infection, medicine.medical_treatment, 030232 urology & nephrology, Azathioprine, Sepsis, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, rituximab, Interquartile range, Internal medicine, medicine, Cause of death, 030203 arthritis & rheumatology, Transplantation, [SDV.GEN]Life Sciences [q-bio]/Genetics, business.industry, Immunosuppression, medicine.disease, 3. Good health, Immunology, Rituximab, [ SDV.GEN ] Life Sciences [q-bio]/Genetics, business, glomerulonephritis, medicine.drug
Abstract: International audience; Background - Recent years have seen increasing use of rituximab (RTX) for various types of primary and secondary glomerulopathies. However, there are no studies that specifically address the risk of infection related to this agent in patients with these conditions. Methods - We reviewed the outcomes of all patients who received RTX therapy for glomerular disease between June 2000 and October 2011 in eight French nephrology departments. Each case was analysed for survival, cause of death if a non-survivor and/or the presence of infectious complications, including severe or opportunistic infection occurring within the 12 months following RTX infusion. Results - Among 98 patients treated with RTX, 25 presented with at least one infection. We report an infection rate of 21.6 per 100 patient-years. Five patients died within 12 months following an RTX infusion, of whom four also presented with an infection. The median interval between the last RTX infusion and the first infectious episode was 2.1 months (interquartile range 0.5-5.1). Most infections were bacterial (79%) and pneumonia was the most frequent infection reported (27%). The presence of diabetes mellitus (P = 0.006), the cumulative RTX dose (P = 0.01) and the concomitant use of azathioprine (P = 0.03) were identified as independent risk factors. Renal failure was significantly associated with an increased infection risk by bivariate analysis (P = 0.03) and was almost significant by multivariate analysis (P = 0.05). Nephrotic syndrome did not further increase the risk of infection and/or death. Conclusion - The risk of infection after RTX-based immunosuppression among patients with glomerulopathy must be considered and patients should receive close monitoring and appropriate infection prophylaxis, especially in those with diabetes and high-dose RTX regimens.
Published: 2017

20. CD21 deficiency in two siblings with recurrent respiratory infections and hypogammaglobulinemia

Author: Rosain, Jeremie, Miot, Charline, Lambert, Nathalie, Rousselet, Marie-Christine, Pellier, Isabelle, Picard, Capucine, Picard, Capucine, CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Unité d'Immuno-Hémato-Oncologie Pédiatrique [Angers], PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Département de Pathologie Cellulaire et Tissulaire [Angers], Université d'Angers (UA)-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), Plateforme de génomique [SFR Necker], Structure Fédérative de Recherche Necker (SFR Necker - UMS 3633 / US24), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), no source, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, Université d'Angers ( UA ) -CHU Angers, Structure Fédérative de Recherche Necker ( SFR Necker - UMS 3633 / US24 ), and Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
Subjects: respirat ory infections, [SDV.IMM] Life Sciences [q-bio]/Immunology, [ SDV.IMM ] Life Sciences [q-bio]/Immunology, CD21, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Primary antibody deficiency, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience; no abstract
Published: 2017

21. TRAIL receptor gene editing unveils TRAIL-R1 as a master player of apoptosis induced by TRAIL and ER stress

Author: Carmen Garrido, Pierre Vacher, Fabien Delacote, Patrick Legembre, Gilles Guichard, Hazem Ben Mabrouk, Thibault Rattier, Olivier Micheau, Florent Dufour, Guillaume Jacquemin, Etienne Humblin, Aymeric Morlé, Eva Szegezdi, Luciana Zischler, Naziha Marrakchi, Andrei Constantinescu, Catherine Pellat-Deceunynck, Lipides - Nutrition - Cancer (U866) ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon ( ENSBANA ), Laboratoire des Venins et Toxines, Institut Pasteur de Tunis, Institut Pasteur de Tunis-Réseau International des Instituts Pasteur ( RIIP ), National University of Ireland [Galway] ( NUI Galway ), CELLECTIS, Immunologie et chimie thérapeutiques ( ICT ), Cancéropôle du Grand Est-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Institut Bergonié - CRLCC Bordeaux, Chemistry, Oncogenesis, Stress and Signaling ( COSS ), Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -CRLCC Eugène Marquis ( CRLCC ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), CRLCC Eugène Marquis ( CRLCC ), Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc ( CRLCC - CGFL ), INCa SphingoDR, INCa Polynom-174, Ligue contre le cancer, CAPES BEX4938/14-3, ANR-11-LABX-0021/11-LABX-0021,Lipstic,Lipoprotéines et santé : prévention et traitement des maladies inflammatoires non vasculaires et du ( 2011 ), ANR-11-IDEX-0005-02/11-LABX-0051,GR-Ex,Biogenèse et pathologies du globule rouge ( 2011 ), ANR-07-PCVI-0031,ApoMULTI-LIB,A multivalent peptide library approach to identify functional TRAIL mimetics ( 2007 ), Lipides - Nutrition - Cancer (U866) (LNC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Bourgogne (UB)-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR), Institut Pasteur de Tunis, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), National University of Ireland [Galway] (NUI Galway), Immunologie et chimie thérapeutiques (ICT), Cancéropôle du Grand Est-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Institut Bergonié [Bordeaux], UNICANCER, Chemistry, Oncogenesis, Stress and Signaling (COSS), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-CRLCC Eugène Marquis (CRLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CRLCC Eugène Marquis (CRLCC), Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), ANR-11-LABX-0021,Lipstic,Lipoprotéines et santé : prévention et traitement des maladies inflammatoires non vasculaires et du(2011), ANR-11-IDEX-0005,USPC,Université Sorbonne Paris Cité(2011), ANR-07-PCVI-0031,ApoMULTI-LIB,A multivalent peptide library approach to identify functional TRAIL mimetics(2007), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA), Université de Rennes (UR)-CRLCC Eugène Marquis (CRLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), ANR-11-LABX-0021,Lipstic,Lipoprotéines et santé : prévention et traitement des maladies inflammatoires non vasculaires et du cancer(2011), Micheau, Olivier, Laboratoires d'excellence - Lipoprotéines et santé : prévention et traitement des maladies inflammatoires non vasculaires et du cancer - - Lipstic2011 - ANR-11-LABX-0021 - LABX - VALID, Université Sorbonne Paris Cité - - USPC2011 - ANR-11-IDEX-0005 - IDEX - VALID, and Physique et chimie du vivant - A multivalent peptide library approach to identify functional TRAIL mimetics - - ApoMULTI-LIB2007 - ANR-07-PCVI-0031 - PCVI - VALID
Subjects: 0301 basic medicine, Time Factors, colon-cancer-cells, receptor, Fas-Associated Death Domain Protein, TRAIL, Apoptosis, Chick Embryo, Gene editing, ligand, migration, TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TALEN, Cell Movement, Tumor cell death, FADD, selective mutants, Receptor, membrane, Caspase 8, Endoplasmic Reticulum Stress, 3. Good health, Cell biology, Gene Expression Regulation, Neoplastic, Oncology, Colonic Neoplasms, Female, ER Stess, Research Paper, Signal Transduction, Breast Neoplasms, CHO Cells, TRAIL-R1, Biology, Transfection, 03 medical and health sciences, Cricetulus, death, TRAIL-R2, Calcium flux, [SDV.BBM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, cancer, Animals, Humans, metastasis, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, DR4, Calcium Signaling, DR5, [ SDV.BBM ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, breast-cancer, Dose-Response Relationship, Drug, pathway, tumoricidal activity, Curitiba, biology.organism_classification, HCT116 Cells, Molecular biology, Signaling, Receptors, TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand, 030104 developmental biology, TNFRSF10B, biology.protein, Unfolded protein response, TNFRSF10A, Trail r1
Abstract: // Florent Dufour 1, 2 , Thibault Rattier 1, 2 , Andrei Alexandru Constantinescu 1, 2 , Luciana Zischler 1, 2, 3 , Aymeric Morle 1, 2 , Hazem Ben Mabrouk 4 , Etienne Humblin 1, 2 , Guillaume Jacquemin 1, 2 , Eva Szegezdi 5 , Fabien Delacote 6 , Naziha Marrakchi 4 , Gilles Guichard 7 , Catherine Pellat-Deceunynck 8 , Pierre Vacher 9 , Patrick Legembre 10 , Carmen Garrido 1, 2, 11 , Olivier Micheau 1, 2, 11 1 INSERM, UMR866, « Equipe labellisee Ligue contre le Cancer » and Laboratoire d’Excellence LipSTIC, Dijon, France 2 Univ. Bourgogne Franche-Comte, Dijon, France 3 Pos-graduacao emCiencias da Saude, Escola de Medicina, Pontificia Univ. Catolica do Parana, Curitiba, Parana, Brazil 4 Laboratoire des Venins et Biomolecules Therapeutiques LR11IPT08, Institut Pasteur de Tunis, Tunis, Tunisia 5 Department of Biochemistry and National Centre for Biomedical Engineering Science, National University of Ireland, Galway, Ireland 6 Cellectis, Paris, France 7 Univ. de Bordeaux, CNRS, IPB, UMR 5248, CBMN, Institut Europeen de Chimie et de Biologie, Pessac, France 8 INSERM, UMR892, CNRS 6299, Universite de Nantes, Nantes, France 9 INSERM U1218, Univ. de Bordeaux, Institut Bergonie, Bordeaux, France 10 CLCC Eugene Marquis, INSERM ER440 Oncogenesis, Stress & Signaling, Rennes, France 11 Centre Georges-Francois Leclerc, Dijon, France Correspondence to: Micheau Olivier, email: olivier.micheau@inserm.fr Keywords: receptor, TRAIL, signaling, apoptosis, cancer Received: September 02, 2016 Accepted: November 30, 2016 Published: December 27, 2016 ABSTRACT TRAIL induces selective tumor cell death through TRAIL-R1 and TRAIL-R2. Despite the fact that these receptors share high structural homologies, induction of apoptosis upon ER stress, cell autonomous motility and invasion have solely been described to occur through TRAIL-R2. Using the TALEN gene-editing approach, we show that TRAIL-R1 can also induce apoptosis during unresolved unfolded protein response (UPR). Likewise, TRAIL-R1 was found to co-immunoprecipitate with FADD and caspase-8 during ER stress. Its deficiency conferred resistance to apoptosis induced by thaspigargin, tunicamycin or brefeldin A. Our data also demonstrate that tumor cell motility and invasion-induced by TRAIL-R2 is not cell autonomous but induced in a TRAIL-dependant manner. TRAIL-R1, on the other hand, is unable to trigger cell migration owing to its inability to induce an increase in calcium flux. Importantly, all the isogenic cell lines generated in this study revealed that apoptosis induced TRAIL is preferentially induced by TRAIL-R1. Taken together, our results provide novel insights into the physiological functions of TRAIL-R1 and TRAIL-R2 and suggest that targeting TRAIL-R1 for anticancer therapy is likely to be more appropriate owing to its lack of pro-motile signaling capability.
Published: 2017

22. Epidemiology of invasive fungal infections during induction therapy in adults with acute lymphoblastic leukemia: a GRAALL-2005 study

Author: Véronique Lhéritier, Clara Mariette, Anne Huynh, Jean-Yves Cahn, Françoise Isnard, Faezeh Legrand, Emmanuelle Tavernier, Didier Hocquet, Norbert Ifrah, Anne Thiebaut, Emmanuel Raffoux, Hervé Dombret, Service des Basses Températures ( SBT - UMR 9004 ), Institut Nanosciences et Cryogénie ( INAC ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Grenoble Alpes ( UGA ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Grenoble Alpes ( UGA ), Clinical Investigation Center - INSERM 1415, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours ( CHRU TOURS ), Laboratoire Chrono-environnement ( LCE ), Université Bourgogne Franche-Comté ( UBFC ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Franche-Comté ( UFC ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ), Acoustique pour les nanosciences ( INSP-E3 ), Institut des Nanosciences de Paris ( INSP ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Département d’Immunologie Biologique [AP-HP - Hôpital Saint-Antoine, Paris], Unité d’autoimmunité, AP-HP - Hôpital Saint-Antoine -AP-HP - Hôpital Saint-Antoine, Hôpital Edouard Herriot [CHU - HCL], Hospices Civils de Lyon ( HCL ), Service d'hématologie biologique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Hôpital Saint-Louis, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Hôpital Michallon, CHU Grenoble, Service des Basses Températures (SBT ), Université Grenoble Alpes (UGA)-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Laboratoire Chrono-environnement - UFC (UMR 6249) (LCE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon), Acoustique pour les nanosciences (INSP-E3), Institut des Nanosciences de Paris (INSP), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hospices Civils de Lyon (HCL), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Laboratoire Chrono-environnement (UMR 6249) (LCE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), CHU Saint-Antoine [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), and Laboratoire Chrono-environnement - CNRS - UBFC (UMR 6249) (LCE)
Subjects: Male, 0301 basic medicine, Cancer Research, Antifungal Agents, Time Factors, Lymphoblastic Leukemia, Acute lymphoblastic leukemia, Aspergillosis, 0302 clinical medicine, [ SDV.MP ] Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology, Induction therapy, Epidemiology, 030212 general & internal medicine, Candida albicans, Randomized Controlled Trials as Topic, biology, Induction Chemotherapy, Hematology, Invasive candidiasis, Middle Aged, Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma, invasive candidiasis, 3. Good health, [SDV.MP]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology, Oncology, Female, France, Adult, Antifungal, medicine.medical_specialty, Adolescent, medicine.drug_class, 030106 microbiology, Young Adult, 03 medical and health sciences, Internal medicine, medicine, Humans, Candidiasis, Invasive, Retrospective Studies, invasive aspergillosis, invasive fungal infections, business.industry, Induction chemotherapy, medicine.disease, biology.organism_classification, Surgery, Clinical Trials, Phase III as Topic, business
Abstract: International audience; Little data have been published concerning invasive fungal infections during treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL). Patients included between May 2006 and October 2012 in the multicenter phase III trial for newly diagnosed ALL (GRAALL-2005) were retrospectively reviewed for the occurrence of IFI using the EORTC modified criteria. These patients did not routinely receive antifungal prophylaxis. Among 969 patients included (median age 47 years), 65 (6.7%) developed IFI during induction chemotherapy: 26 (3.3%) invasive aspergillosis (IA), 33 (3.4%) invasive candidiasis (IC) and six other IFI. For IA, the median time between induction therapy and IA diagnosis was 20 days. Diagnosis was probable in 22 cases and proven in four. Aspergillus antigen in serum was tested in all cases and positive in 24. Overall 12-week mortality after diagnosis of IA was 5/26 and attributable mortality related to the infection was 4/26 (15.4%). For IC, the median time between induction therapy and diagnosis was 19 days. Diagnosis was proven in 29 episodes. Candida albicans was the major pathogen in yeast infections (16/27). Overall 12-week mortality after diagnosis of IC was 8/33 (24.2%) and attributable mortality related to the infection was 7/33. The median delay between induction chemotherapy initiation and attributable death related to IC was 15 days. These findings may help to optimize the future management of ALL patients, and as in AML advocate systematic monitoring and the development of prophylactic or preemptive antifungal treatments.
Published: 2017

23. Sequencing of the hypoxia pathway genes in patients with congenital erythrocytoses by next generation sequencing

Author: Girodon, F., Pacault, F., Airaud, M., Garrec, C., Corbineau, S., Casadevall, N., Rose, C., de Renzis, B., Peroni, E., Randi, Ml., Dumont, S., Ricordeau, I., Bezieau, S., Gardie, B., université de Bourgogne, LNC, Service d'Hématologie Clinique (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Université de Nantes (UN), Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes], Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Hématopoïèse normale et pathologique (U1170 Inserm), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université catholique de Lille (UCL), Oncologie médicale [Hôpital Saint Vincent de Paul, Lille], Hôpital Saint-Vincent de Paul, Service d’Hématologie Biologique [CHU Clermont-Ferrand], CHU Gabriel Montpied [Clermont-Ferrand], CHU Clermont-Ferrand-CHU Clermont-Ferrand-CHU Estaing [Clermont-Ferrand], CHU Clermont-Ferrand, Department of Medicine (DIMED), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Université de Nantes ( UN ), Université de Nantes ( UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Hématopoïèse normale et pathologique ( U1170 Inserm ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Université catholique de Lille ( UCL ), and Service de thérapie cellulaire et hématologie clinique [CHU Clermont Ferrand]
Subjects: [SDV.MHEP.HEM] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology, [ SDV.MHEP.HEM ] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology, [SDV.MHEP.HEM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology
Abstract: IF 7.702; International audience
Published: 2017

24. 3gamma medical imaging with a liquid xenon Compton Camera and 44Sc radionuclide

Author: E. Morteau, P. Le Ray, Michel Chérel, Y. Xing, J.S. Stutzmann, Yuwei Zhu, O. Lemaire, L. Royer, Fabrice Lefebvre, N. Pillet, M. Dahoumane, Julien Bert, H. Chanal, Jean-Pierre Cussonneau, Thomas Carlier, Francoise Kraeber-Bodere, J.L. Beney, L. Virone, M. Staempflin, J. Butterworth, Jérôme Idier, D. Giovagnoli, Sara Diglio, D. Visvikis, Dominique Thers, P. Briend, R. Vandaele, L. Gallego-Manzano, N. Beaupère, H. Mathez, Julien Masbou, S. Acounis, S. Bouvier, J.M. Abaline, S. Manen, Laboratoire de physique subatomique et des technologies associées (SUBATECH), Université de Nantes - UFR des Sciences et des Techniques (UN UFR ST), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3)-IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire (IMT Atlantique), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT), Laboratoire de Physique Corpusculaire - Clermont-Ferrand (LPC), Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand 2 (UBP)-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Traitement de l'Information Medicale (LaTIM), Université de Brest (UBO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest)-IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire (IMT Atlantique), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Institut Brestois Santé Agro Matière (IBSAM), Université de Brest (UBO), Air Liquide Advanced Technologies [Sassenage] (ALAT), Air Liquide [Siège Social], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Nuclear Oncology (CRCINA-ÉQUIPE 13), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Institut de Physique Nucléaire de Lyon (IPNL), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3), Laboratoire des Sciences du Numérique de Nantes (LS2N), IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire (IMT Atlantique), Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Université de Nantes - UFR des Sciences et des Techniques (UN UFR ST), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-École Centrale de Nantes (ECN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Nantes - Faculté des Sciences et des Techniques, Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire (IMT Atlantique), CRCNA - Inserm U892/Equipe 13 'Nuclear Oncology Research', Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-École Centrale de Nantes (ECN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire (IMT Atlantique), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut National de Physique Nucléaire et de Physique des Particules du CNRS (IN2P3)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-IMT Atlantique (IMT Atlantique), Université de Brest (UBO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest)-IMT Atlantique (IMT Atlantique), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-École Centrale de Nantes (ECN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-IMT Atlantique (IMT Atlantique), Bernardo, Elizabeth, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire (IMT Atlantique), and Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Institut Mines-Télécom [Paris] (IMT)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest)-Université de Brest (UBO)-Institut Brestois Santé Agro Matière (IBSAM)
Subjects: medicine.medical_specialty, General Physics and Astronomy, chemistry.chemical_element, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, 01 natural sciences, Signal, 030218 nuclear medicine & medical imaging, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Quality (physics), Xenon, Optics, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Ionization, 0103 physical sciences, medicine, Medical imaging, Medical physics, Physics, Annihilation, Time projection chamber, 010308 nuclear & particles physics, business.industry, Full width at half maximum, chemistry, business
Abstract: International audience; The development of a liquid xenon Compton camera called XEMIS2 (XEnon Medical Imaging System) is a step forward to a new type of medical imaging based on the use of 44Sc radionuclide emitting two annihilation rays and a third high energy ray simultaneously. The single phase TPC (Time Projection Chamber) under construction, containing nearly 200 kg of xenon, is designed to measure most of the Compton interactions in the active area with a sub-millimetre position resolution and a good energy resolution of 4% on 511 keV photopeak. The intersection of the Compton cone surface from the third ray with the line of response from the two annihilation rays allows to localize the radionuclide with a precision (FWHM) of about 1 cm along this line. The large field of view of such a liquid xenon camera combined with the 3 imaging technique will provide a good quality image while keeping the injected activity at a very low level. XEMIS2 will be installed in the Nantes University Hospital in order to demonstrate its capability to image small animals injected with a low activity of only 20 kBq in 20 mn acquisition time. To achieve this goal, a precise measurement of the ionization signal is provided by a pixelized anode, shielded by a Frisch Grid and read out by a low noise front-end electronics. In addition, new cryogenic and purification subsystems have been tested, allowing safe recovery of xenon in liquid phase at flow rates of about 1 ton per hour.
Published: 2017

25. Torrefaction and pyrolysis of metal-enriched poplars from phytotechnologies: Effect of temperature and biomass chlorine content on metal distribution in end-products and valorization options

Author: Philippe Sajet, Arnaud Papin, Cécile Raventos, Julienne Allemon, Sébastien Dieu, Serge Collet, Valérie Bert, Rodolphe Gaucher, Michel Chalot, Boudewijn Michiels, Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques (INERIS), Espace Bleu, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Laboratoire Chrono-environnement - UFC (UMR 6249) (LCE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Research Institute for Nature and Forest, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Laboratoire Chrono-environnement - CNRS - UBFC (UMR 6249) (LCE), Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Research Institute for Nature and Forest (INBO), Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques ( INERIS ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers, Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ), Laboratoire Chrono-environnement ( LCE ), and Université Bourgogne Franche-Comté ( UBFC ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Franche-Comté ( UFC )
Subjects: [SDV.EE]Life Sciences [q-bio]/Ecology, environment, Volatilisation, Renewable Energy, Sustainability and the Environment, Chemistry, 020209 energy, Biomass, chemistry.chemical_element, Forestry, 02 engineering and technology, Torrefaction, Soil contamination, [ SDV.EE ] Life Sciences [q-bio]/Ecology, environment, Metal, visual_art, Environmental chemistry, Botany, Biochar, 0202 electrical engineering, electronic engineering, information engineering, visual_art.visual_art_medium, Chlorine, Waste Management and Disposal, Agronomy and Crop Science, Pyrolysis, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: Torrefaction (290 °C) and pyrolysis (450 and 800 °C) trials were performed at pilot scale with a patented reactor on metal-enriched poplars from a contaminated soil managed by phytotechnologies and poplars cultivated on uncontaminated soil, for comparison. This study emphasized the influence of temperature on end-product yield, metal distribution in end-products and metal behavior. Results showed that the evolution of the end-product yield, i.e. biochar, bio-oil and gas fractions, was depending on temperature rather than other parameters such as the origin or metal content of the tested poplars. Torrefaction decreased the processed poplars weight, leading to metal-enriched torrefied biomass as a major end-product. At 450 and 800 °C, metal behavior was governed by temperature. Nevertheless, the different chlorine content of initial biomass was hypothesized to be an important factor that could modify the metal behavior by increasing metal volatilization at process temperatures. Amongst the studied metals, Zn and Pb were hypothesized to form volatile metal chlorides, therefore increased metal volatilization from Control poplar biomass could be explained by increased chlorine content of such biomass. At 450 °C, metals were recovered in biochar, then in bio-oil and finally in gases. At 800 °C, similar results were obtained for Cu, confirming that Cu was not easily volatilized. On the contrary, Zn, Pb and Cd were mostly recovered in gases, which became the second metal recovery compartment. According to metal concentrations, valorization options were discussed for end-products.
Published: 2017

26. Gene panel sequencing in idiopathic erythrocytosis

Author: Betty Gardie, Céline Garrec, François Girodon, Fabrice Airaud, Stéphane Bézieau, Lipides - Nutrition - Cancer (U866) ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon ( ENSBANA ), Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes], Université de Nantes ( UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Université Paris-Dauphine, PSL Research University, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Lipides - Nutrition - Cancer (U866) (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA), Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Université Paris Dauphine-PSL, Université Paris sciences et lettres (PSL), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), université de Bourgogne, LNC, and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Bourgogne (UB)-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement
Subjects: 0301 basic medicine, [SDV.MHEP.HEM] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology, Letter, Genetic testing, MEDLINE, Polycythemia, Biology, Idiopathic erythrocytosis, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Polycythemia vera, Gene panel, medicine, Humans, [ SDV.MHEP.HEM ] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology, Online Only Articles, Exome sequencing, Genetics, Genetic syndromes, Genetic Variation, [SDV.MHEP.HEM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology, Sequence Analysis, DNA, Hematology, Gene panel sequencing, medicine.disease, 030104 developmental biology, Molecular Diagnostic Techniques, Mutation, 030215 immunology
Abstract: Erythrocytosis is a rare disorder characterized by increased red cell mass and elevated hemoglobin concentration and hematocrit. Several genetic variants have been identified as causes for erythrocytosis in genes belonging to different pathways including oxygen sensing, erythropoiesis and oxygen transport. However, despite clinical investigation and screening for these mutations, the cause of disease cannot be found in a considerable number of patients, who are classified as having idiopathic erythrocytosis. In this study, we developed a targeted next-generation sequencing panel encompassing the exonic regions of 21 genes from relevant pathways (~79 Kb) and sequenced 125 patients with idiopathic erythrocytosis. The panel effectively screened 97% of coding regions of these genes, with an average coverage of 450×. It identified 51 different rare variants, all leading to alterations of protein sequence, with 57 out of 125 cases (45.6%) having at least one of these variants. Ten of these were known erythrocytosis-causing variants, which had been missed following existing diagnostic algorithms. Twenty-two were novel variants in erythrocytosis-associated genes (EGLN1, EPAS1, VHL, BPGM, JAK2, SH2B3) and in novel genes included in the panel (e.g. EPO, EGLN2, HIF3A, OS9), some with a high likelihood of functionality, for which future segregation, functional and replication studies will be useful to provide further evidence for causality. The rest were classified as polymorphisms. Overall, these results demonstrate the benefits of using a gene panel rather than existing methods in which focused genetic screening is performed depending on biochemical measurements: the gene panel improves diagnostic accuracy and provides the opportunity for discovery of novel variants.
Published: 2017

27. Addition of Androgens Improves Survival in Elderly Patients With Acute Myeloid Leukemia: A GOELAMS Study

Author: Chantal Himberlin, François Dreyfus, Mathieu Sauvezie, Jean-Luc Harousseau, Bruno Lioure, Nathalie Fegueux, Frederic Bauduer, Olivier Tournilhac, Denis Guyotat, Christian Recher, Francis Witz, Philippe Guardiola, Jean-Jacques Sotto, Marie C. Béné, Martine Delain, Arnaud Pigneux, Martine Escoffre-Barbe, Jean-Yves Cahn, Jean-Francois Hamel, Mathilde Hunault, Norbert Ifrah, Christian Berthou, Eric Jourdan, Biothérapies des maladies génétiques et cancers, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service d'Hématologie Clinique [Hôtel Dieu, Nantes], Hôtel-Dieu de Nantes, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Service Hématologie - IUCT-Oncopole [CHU Toulouse], Pôle Biologie [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Pôle IUCT [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Role of intra-Clonal Heterogeneity and Leukemic environment in ThErapy Resistance of chronic leukemias (CHELTER), Université Clermont Auvergne [2017-2020] (UCA [2017-2020]), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Hôpital Augustin Morvan, CHU Pontchaillou [Rennes], Institut de Cancérologie de la Loire Lucien Neuwirth, Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne] (CHU ST-E), Hôpital Lapeyronie [Montpellier] (CHU), Centre Hospitalier Universitaire de Reims (CHU Reims), Hôpital Bretonneau, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Département d'Oncologie et Hématologie [Strasbourg], Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS), Hôpital Universitaire Carémeau [Nîmes] (CHU Nîmes), Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes (CHU Nîmes), Centre Hospitalier de la Côte Basque (CHCB), Service d'hématologie, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Hôpital Michallon, Service d'Immunologie [CHRU Nancy], Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service d'Hématologie Clinique Adulte et de Thérapie Cellulaire, Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-Ferrand, Lymphocyte B et Auto-immunité (LBAI), Université de Brest (UBO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Brestois Santé Agro Matière (IBSAM), Université de Brest (UBO), CHRU Brest - Service d'Hématologie (CHU-Brest-Hemato), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest), Hôpital Pontchaillou, Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Hôpital Pontchaillou-CHU Pontchaillou [Rennes], Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne (CHU de Saint-Etienne), Hôpital Universitaire Carémeau [Nîmes], Centre Hospitalier de la Côte Basque, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Cochin [AP-HP], Clinique Universitaire d'Hématologie [La Tronche, Grenoble], Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU), CHU Grenoble, Apoptose et Progression tumorale (CRCNA / Equipe 9), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes (IRS-UN), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], Université de Brest (UBO)-Institut Brestois Santé Agro Matière (IBSAM), Université de Brest (UBO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Apoptosis and Tumor Progression (CRCINA-ÉQUIPE 9), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse], and Bernardo, Elizabeth
Subjects: Male, [SDV.MHEP.HEM] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology, Cancer Research, medicine.medical_specialty, medicine.medical_treatment, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Maintenance therapy, Internal medicine, Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols, medicine, Humans, Idarubicin, Aged, Chemotherapy, Intention-to-treat analysis, business.industry, Norethandrolone, Age Factors, [SDV.MHEP.HEM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology, Middle Aged, Mercaptopurine, 3. Good health, Surgery, Leukemia, Myeloid, Acute, Regimen, Oncology, 030220 oncology & carcinogenesis, Androgens, Cytarabine, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Female, business, 030215 immunology, medicine.drug
Abstract: Purpose Elderly patients with acute myeloid leukemia (AML) have a poor prognosis, and innovative maintenance therapy could improve their outcomes. Androgens, used in the treatment of aplastic anemia, have been reported to block proliferation of and initiate differentiation in AML cells. We report the results of a multicenter, phase III, randomized open-label trial exploring the benefit of adding androgens to maintenance therapy in patients 60 years of age or older. Patients and Methods A total of 330 patients with AML de novo or secondary to chemotherapy or radiotherapy were enrolled in the study. Induction therapy included idarubicin 8 mg/m2 on days 1 to 5, cytarabine 100 mg/m2 on days 1 to 7, and lomustine 200 mg/m2 on day 1. Patients in complete remission or partial remission received six reinduction courses, alternating idarubicin 8 mg/m2 on day 1, cytarabine 100 mg/m2 on days 1 to 5, and a regimen of methotrexate and mercaptopurine. Patients were randomly assigned to receive norethandrolone 10 or 20 mg/day, according to body weight, or no norethandrolone for a 2-year maintenance therapy regimen. The primary end point was disease-free survival by intention to treat. Secondary end points were event-free survival, overall survival, and safety. This trial was registered at www.ClinicalTrials.gov identifier NCT00700544. Results Random assignment allotted 165 patients to each arm; arm A received norethandrolone, and arm B did not receive norethandrolone. Complete remission or partial remission was achieved in 247 patients (76%). The Schoenfeld time-dependent model showed that norethandrolone significantly improved survival for patients still in remission at 1 year after induction. In arms A and B, respectively, 5-year disease-free survival was 31.2% and 16.2%, event-free survival was 21.5% and 12.9%, and overall survival was 26.3% and 17.2%. Norethandrolone improved outcomes irrelevant to all prognosis factors. Only patients with baseline leukocytes > 30 × 109/L did not benefit from norethandrolone. Conclusion This study demonstrates that maintenance therapy with norethandrolone significantly improves survival in elderly patients with AML without increasing toxicity.
Published: 2017

28. A driver role for GABA metabolism in controlling stem and proliferative cell state through GHB production in glioma

Author: El-Habr, Elias A., Dubois, Luiz G., Burel-Vandenbos, Fanny, Bogeas, Alexandra, Lipecka, Joanna, Turchi, Laurent, Lejeune, François-Xavier, Coehlo, Paulo Lucas Cerqueira, Yamaki, Tomohiro, Wittmann, Bryan M., Fareh, Mohamed, Mahfoudhi, Emna, Janin, Maxime, Narayanan, Ashwin, Morvan-Dubois, Ghislaine, Schmitt, Charlotte, Verreault, Maité, Oliver, Lisa, Sharif, Ariane, Pallud, Johan, Devaux, Bertrand, Puget, Stéphanie, Korkolopoulou, Penelope, Varlet, Pascale, Ottolenghi, Chris, Plo, Isabelle, Moura-Neto, Vivaldo, Virolle, Thierry, Chneiweiss, Hervé, Junier, Marie-Pierre, Neurosciences Paris Seine (NPS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Instituto Estadual do cerebro Paulo Niemeyer, Institut de Biologie Valrose (IBV), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), Service de pathologie, Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice), Institut de psychiatrie et neurosciences (U894 / UMS 1266), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Adaptation Biologique et Vieillissement = Biological Adaptation and Ageing (B2A), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Metabolon, Hématopoïèse normale et pathologique, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Service de biochimie métabolique [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U1172 Inserm - U837 (JPArc), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Université de Lille, Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Department of Paediatric Neurosurgery, Necker Enfants Malades Hospital, Paris, France., Department of Haematopathology, National and Kapodistrian University of Athens, Laikon General Hospital, Service de neuropathologie, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Sainte-Anne, Hématopoïèse normale et pathologique (U1170 Inserm), This work was supported by La Ligue nationale contre le cancer (Equipe Labellisée LIGUE 2013, Equipe Labelisée LIGUE 2016 HC/MPJ), Institut National du Cancer (INCa 2012-1-PLBIO-07-INSERM-1, HC/MPJ), Cancéropole Région Ile-de-France (EAE and AB fellowships), CAPES/COFECUB (Coordination pour le perfectionnement du personnel de l’enseignement supérieur/Comité français d’evaluation de la coopération universitaire et scientifique avec le Brésil, VMN and LGD fellowship), Fundação Ary Frauzino para o Câncer (LGD fellowship), and Neurosurgeon college of Chiba prefecture, Japan (TY fellowship)., Neuroscience Paris Seine ( NPS ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de Biologie Valrose ( IBV ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Nice Sophia Antipolis ( UNS ), Université Côte d'Azur ( UCA ) -Université Côte d'Azur ( UCA ), CHU Nice, Centre de Psychiatrie et Neurosciences ( CPN - U894 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Adaptation Biologique et Vieillissement = Biological Adaptation and Ageing ( B2A ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP]-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP), Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute ( ICM ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Centre de recherche Jean-Pierre Aubert-Neurosciences et Cancer, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Lille, Droit et Santé, Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Sainte-Anne, Hématopoïèse normale et pathologique ( U1170 Inserm ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Neuroscience Paris Seine (NPS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Droit et Santé, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Sainte-Anne, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), Centre de Psychiatrie et Neurosciences (U894), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837 (JPArc), Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, National and Kapodistrian University of Athens (NKUA), and Bernardo, Elizabeth
Subjects: Male, Carcinogenesis, Clinical Neurology, Hydroxybutyrates, Mice, Nude, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Brain cancer, Pathology and Forensic Medicine, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Cellular and Molecular Neuroscience, GABA, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Animals, Humans, ALDH5A1, Child, gamma-Aminobutyric Acid, Aged, Cell Proliferation, Original Paper, Valproate, Cell Death, Brain Neoplasms, Cancer stem cell, Brain, Glioma, Middle Aged, 5-hmC, Child, Preschool, Neoplastic Stem Cells, DIPG, Female, Succinate-Semialdehyde Dehydrogenase, Neoplasm Transplantation
Abstract: Cell populations with differing proliferative, stem-like and tumorigenic states co-exist in most tumors and especially malignant gliomas. Whether metabolic variations can drive this heterogeneity by controlling dynamic changes in cell states is unknown. Metabolite profiling of human adult glioblastoma stem-like cells upon loss of their tumorigenicity revealed a switch in the catabolism of the GABA neurotransmitter toward enhanced production and secretion of its by-product GHB (4-hydroxybutyrate). This switch was driven by succinic semialdehyde dehydrogenase (SSADH) downregulation. Enhancing GHB levels via SSADH downregulation or GHB supplementation triggered cell conversion into a less aggressive phenotypic state. GHB affected adult glioblastoma cells with varying molecular profiles, along with cells from pediatric pontine gliomas. In all cell types, GHB acted by inhibiting α-ketoglutarate-dependent Ten–eleven Translocations (TET) activity, resulting in decreased levels of the 5-hydroxymethylcytosine epigenetic mark. In patients, low SSADH expression was correlated with high GHB/α-ketoglutarate ratios, and distinguished weakly proliferative/differentiated glioblastoma territories from proliferative/non-differentiated territories. Our findings support an active participation of metabolic variations in the genesis of tumor heterogeneity. Electronic supplementary material The online version of this article (doi:10.1007/s00401-016-1659-5) contains supplementary material, which is available to authorized users.
Published: 2016

29. Adverse drug reaction related to drug shortage: A retrospective study on the French National Pharmacovigilance Database

Author: Bourneau-Martin, Delphine, Babin, Marina, Grandvuillemin, Aurelie, Mullet, Charlotte, Salvo, Francesco, Singier, Allison, Cellier, Morgane, Fresse, Audrey, de Canecaude, Claire, Pietri, Tessa, Drablier, Guillaume, Geniaux, Helene, Lagarce, Laurence, Laroche, Marie-Laure, Briet, Marie, Admin, Oskar, Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Centre Régional de Pharmacovigilance, de Renseignement sur le Médicament et de Pharmaco épidémiologie de Bourgogne [Dijon], Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), CHU Dijon, Bordeaux population health (BPH), Université de Bordeaux (UB)-Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Bordeaux [Bordeaux], Centre Régional de PharmacoVigilance de Lorraine (CRPV Lorraine), CRHU Nancy, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Service Pharmacologie Clinique [CHU Toulouse], Pôle Santé publique et médecine publique [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Institut de Neurosciences des Systèmes (INS), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre régional de pharmacovigilance de Marseille Provence Corse [CHU de Marseille] (CRPV-Marseille), Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)-CHU Marseille, Centre régional de pharmacovigilance, de pharmaco-épidémiologie et d'information sur les médicaments [Limoges], CHU Limoges, Vieillissement Fragilité Prévention e-Santé (VieSanté), OmégaHealth (ΩHealth), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM), Laboratoire de Biologie Neurovasculaire Intégrée [Angers] (CNRS UMR6214 - INSERM U771), and Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers
Subjects: Pharmacology, Pharmacovigilance, [SDV.SPEE] Life Sciences [q-bio]/Santé publique et épidémiologie, Adverse drug reaction, Drug shortage, [SDV.SPEE]Life Sciences [q-bio]/Santé publique et épidémiologie, Pharmacology (medical), Medication error
Abstract: International audience; AIM: Drug shortage is a growing global health issue. The aim of the study was to evaluate the consequences of drug shortages on patient safety based on data recorded in the French Pharmacovigilance Database. METHODS: All cases involving drug shortages reported from 1985 to the end of 2019 were extracted from the database. RESULTS: Following the selection process, 462 cases were included. The number of cases increased significantly from 2004 to 2019. Cases mainly involved drugs from the nervous system (22.1%, CI95[17.5;27.0]), the cardiovascular system (16.4%, CI95[11.9;21.4]), and anti-infectives for systemic use (14.3%, CI95[9.7;19.2]) ATC classes. Most of the cases reported an adverse drug reaction (ADR) belonging to the SOC nervous system (21%, CI95[18;24]), skin and subcutaneous (14%, CI95[11;17]), general (13%, CI95[10;17]), and gastrointestinal (8%, CI95[5;11]) disorders. Disease worsening was observed in 15.9% of the cases, mostly related to a lack of efficacy of the replacement drug. Half of the cases were considered as serious. Evolution was favourable in 79.4% of the cases. Death and/or life-threatening situations were reported in 5.8% of the cases. Medication errors (ME) were identified in 51 cases (11%), mostly occurring at the administration step and involving a human factor. CONCLUSION: This study emphasises the clinical impact of drug shortage in terms of ADRs, ME and inefficiency. These observations underline the importance of a global health policy programme to limit the occurrence of drug shortages and to reinforce the information provided to patients and health care professionals in this context to limit risk.
Published: 2022

30. Proportions of blood-borne Vd1þ and Vd2þ T-cells are associated with overall survival of melanoma patients treated with ipilimumab

Author: Kilian Wistuba-Hamprecht, Marnix H Geukes Foppen, Bastian Schilling, Karin Haehnel, Jedd D. Wolchok, Emanuela Romano, Elisabeth Steinhagen-Thiessen, Alexander Martens, Mariaelena Capone, Phillip Wong, Dirk Schadendorf, Jianda Yuan, Amir Khammari, Ilja Demuth, Brigitte Dréno, Claus Garbe, Graham Pawelec, Christian U. Blank, Michael A. Postow, Benjamin Weide, Paolo A. Ascierto, Anis Larbi, Department of Internal Medicine II, Eberhard Karls Universität Tübingen-Center for Medical Research, University of Tübingen, The Netherlands Cancer Institute, Memorial Sloan Kettering Cancer Center ( MSKCC ), Weill Medical College of Cornell University [New York], Immunité et cancer ( U932 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut Curie-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Service de dermatologie [Nantes], Université de Nantes ( UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Istituto Nazionale Tumori IRCCS, Charité University Medical Center, Institute of Human Genetics, Singapore Immunology Network ( SIgN ), Agency for Science Technology and Research, German Cancer Consortium, Department of Dermatology, University Hospital Essen, Eberhard Karls Universität Tübingen = Eberhard Karls University of Tuebingen-Center for Medical Research, Memorial Sloane Kettering Cancer Center [New York], Immunité et cancer (U932), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Charité - UniversitätsMedizin = Charité - University Hospital [Berlin], Singapore Immunology Network (SIgN), Biomedical Sciences Institute (BMSI), and Bernardo, Elizabeth
Subjects: Oncology, Male, Cancer Research, Cellular differentiation, medicine.medical_treatment, Medizin, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 0302 clinical medicine, T-Lymphocyte Subsets, Medicine, Cytotoxic T cell, Melanoma, Aged, 80 and over, medicine.diagnostic_test, Antibodies, Monoclonal, Cell Differentiation, Receptors, Antigen, T-Cell, gamma-delta, Middle Aged, Flow Cytometry, Prognosis, 3. Good health, 030220 oncology & carcinogenesis, Biomarker (medicine), Female, Immunotherapy, medicine.drug, Adult, medicine.medical_specialty, Ipilimumab, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Antineoplastic Agents, Article, Flow cytometry, 03 medical and health sciences, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Internal medicine, Biomarkers, Tumor, Humans, Aged, business.industry, Case-control study, medicine.disease, Case-Control Studies, Immunology, business, 030215 immunology
Abstract: International audience; Human γδ T-cells possess regulatory and cytotoxic capabilities, and could potentially influence the efficacy of immunotherapies. We analysed the frequencies of peripheral γδ T-cells, including their most prominent subsets (Vδ1+ and Vδ2+ cells) and differentiation states in 109 melanoma patients and 109 healthy controls. We additionally analysed the impact of γδ T-cells on overall survival (OS) calculated from the first dose of ipilimumab in melanoma patients. Higher median frequencies of Vδ1+ cells and lower median frequencies of Vδ2+ cells were identified in patients compared to healthy subjects (Vδ1+: 30% versus 15%, Vδ2+: 39% versus 64%, both p < 0.001). Patients with higher frequencies of Vδ1+ cells (≥30%) had poorer OS (p = 0.043) and a Vδ1+ differentiation signature dominated by late-differentiated phenotypes. In contrast, higher frequencies of Vδ2+ cells (≥39%) were associated with longer survival (p = 0.031) independent of the M category or lactate dehydrogenase level. Patients with decreasing frequencies of Vδ2+ cells under ipilimumab treatment had worse OS and a lower rate of clinical benefit than patients without such decreases. Therefore, we suggest frequencies of both Vδ1+ and Vδ2+ cells as candidate biomarkers for outcome in melanoma patients following ipilimumab. Further studies are needed to validate these results and to clarify whether they represent prognostic associations or whether γδ T-cells are specifically and/or functionally linked to the mode of action of ipilimumab.
Published: 2016

31. Triggering the TCR Developmental Checkpoint Activates a Therapeutically Targetable Tumor Suppressive Pathway in T-cell Leukemia

Author: David-Alexandre Gross, Melania Tesio, Amélie Trinquand, Mohamed Belhocine, Hervé Dombret, Norbert Ifrah, Benedetta Zaniboni, Lucienne Chatenoud, Vahid Asnafi, Francesca Rocchetti, François-Loïc Cosset, Nuno R. dos Santos, Christine Tran Quang, Ludovic Lhermitte, Jacques Ghysdael, Elizabeth Macintyre, Michael Dussiot, Françoise Pflumio, Olivier Hermine, Els Verhoeyen, Cindy Da Costa de Jesus, Salvatore Spicuglia, Institut Necker Enfants-Malades (INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), University of Algarve [Portugal], Stress génotoxiques et cancer, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Curie [Paris]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Technologies avancées pour le génôme et la clinique (TAGC), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratory of molecular mechanisms of hematologic disorders and therapeutic implications (ERL 8254 - Equipe Inserm U1163), Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Virus enveloppés, vecteurs et immunothérapie – Enveloped viruses, Vectors and Immuno-therapy (EVIR), Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Equipe 'Contrôle Métabolique des Morts Cellulaires' (INSERM U1065 - C3M), Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Côte d'Azur (UCA)-Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Côte d'Azur (UCA), Laboratoire de Recherche sur les Cellules Souches Hématopoiétiques et Leucémiques (LSHL), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Institut Universitaire d'Hématologie (IUH), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Tolérance immunitaire et présentation antigénique: impact en auto-immunité et en transplantation, CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut Necker Enfants-Malades (INEM) ( INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151) ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Technologies avancées pour le génôme et la clinique ( TAGC ), Aix Marseille Université ( AMU ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Laboratory of Excellence GR-Ex, Sorbonne Paris Cité-Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Imagine Institute, Centre International de Recherche en Infectiologie ( CIRI ), École normale supérieure - Lyon ( ENS Lyon ) -Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Boehringer Ingelheim RCV, Service de Chimie Moléculaire ( SCM ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Hematology Department, Université d'Angers ( UA ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers, Hôpital Saint-Louis, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Imagine - Institut des maladies génétiques ( IMAGINE - U1163 ), Service d'hématologie-immunologie-oncologie pédiatrique, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Curie-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Virus enveloppés, vecteurs et immunothérapie – Enveloped viruses, Vectors and Immuno-therapy (Equipe EVIR), Centre International de Recherche en Infectiologie - UMR (CIRI), École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Service d'hématologie-immunologie-oncologie pédiatrique [CHU Trousseau], Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Curie [Paris]-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Aix Marseille Université (AMU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Côte d'Azur (UCA)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Trousseau [APHP], and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)
Subjects: 0301 basic medicine, Leukemia, T-Cell, CD3 Complex, medicine.medical_treatment, CD3, T-Lymphocytes, [SDV]Life Sciences [q-bio], T-cell leukemia, Receptors, Antigen, T-Cell, Antigen-Presenting Cells, Apoptosis, Biology, Lymphocyte Activation, Targeted therapy, Immunophenotyping, 03 medical and health sciences, Mice, medicine, Animals, Humans, Clonal Selection, Antigen-Mediated, Mice, Knockout, [ SDV ] Life Sciences [q-bio], T-cell receptor, Antibodies, Monoclonal, medicine.disease, 3. Good health, Leukemia, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Oncology, Tumor progression, Immunology, Cancer cell, biology.protein, Female, Signal Transduction
Abstract: Cancer onset and progression involves the accumulation of multiple oncogenic hits, which are thought to dominate or bypass the physiologic regulatory mechanisms in tissue development and homeostasis. We demonstrate in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) that, irrespective of the complex oncogenic abnormalities underlying tumor progression, experimentally induced, persistent T-cell receptor (TCR) signaling has antileukemic properties and enforces a molecular program resembling thymic negative selection, a major developmental event in normal T-cell development. Using mouse models of T-ALL, we show that induction of TCR signaling by high-affinity self-peptide/MHC or treatment with monoclonal antibodies to the CD3ϵ chain (anti-CD3) causes massive leukemic cell death. Importantly, anti-CD3 treatment hampered leukemogenesis in mice transplanted with either mouse- or patient-derived T-ALLs. These data provide a strong rationale for targeted therapy based on anti-CD3 treatment of patients with TCR-expressing T-ALL and demonstrate that endogenous developmental checkpoint pathways are amenable to therapeutic intervention in cancer cells. Significance: T-ALLs are aggressive malignant lymphoid proliferations of T-cell precursors characterized by high relapse rates and poor prognosis, calling for the search for novel therapeutic options. Here, we report that the lineage-specific TCR/CD3 developmental checkpoint controlling cell death in normal T-cell progenitors remains switchable to induce massive tumor cell apoptosis in T-ALL and is amenable to preclinical therapeutic intervention. Cancer Discov; 6(9); 972–85. ©2016 AACR. See related commentary by Lemonnier and Mak, p. 946. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 932
Published: 2016

32. Paclitaxel plus bevacizumab or paclitaxel as first-line treatment for HER2-negative metastatic breast cancer in a multicenter national observational study

Author: A. Gonçalves, Bernard Asselain, Laurence Vanlemmens, G. Chenuc, T. Guesmia, Veronique Lorgis, Marc Debled, Thomas Bachelot, M. Robain, M.-A. Mouret-Reynier, D. Perol, Etienne Brain, Suzette Delaloge, L. Uwer, M. Campone, Florence Dalenc, C. Cailliot, P. Kerbrat, Véronique Diéras, Thierry Petit, Corinne Veyret, Christelle Jouannaud, William Jacot, J-M Ferrero, C. Courtinard, Christine Levy, Centre Léon Bérard [Lyon], Institut Bergonié [Bordeaux], UNICANCER, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Service d'oncologie, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole (IUCT Oncopole - UMR 1037), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Eugène Marquis (CRLCC), Nutrition, obésité et risque thrombotique (NORT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Jean Godinot [Reims], Département de Sénologie, Centre Régional de Lutte contre le Cancer Oscar Lambret [Lille] (UNICANCER/Lille), Université de Lille-UNICANCER-Université de Lille-UNICANCER, Institut Bergonié - CRLCC Bordeaux, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, CRLCC Henri Becquerel, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CRLCC Oscar Lambret, Centre de Lutte Contre le Cancer Henri Becquerel Normandie Rouen (CLCC Henri Becquerel), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Université Lille Nord de France (COMUE)-UNICANCER-Université Lille Nord de France (COMUE)-UNICANCER
Subjects: 0301 basic medicine, Oncology, medicine.medical_specialty, Bevacizumab, medicine.medical_treatment, [SDV]Life Sciences [q-bio], law.invention, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Randomized controlled trial, law, Internal medicine, medicine, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Chemotherapy, business.industry, Hazard ratio, Hematology, medicine.disease, Metastatic breast cancer, Confidence interval, 3. Good health, 030104 developmental biology, Paclitaxel, chemistry, 030220 oncology & carcinogenesis, Propensity score matching, business, medicine.drug
Abstract: Background Bevacizumab combined with paclitaxel as first-line chemotherapy for patients with HER2-negative metastatic breast cancer (MBC) has led to mixed results in randomized trials, with an improvement in progression-free survival (PFS) but no statistically significant overall survival (OS) benefit. Real-life data could help in assessing the value of this combination. Patients and methods This study aimed to describe the outcome following first-line paclitaxel with or without bevacizumab in the French Epidemiological Strategy and Medical Economics (ESME) database of MBC patients, established in 2014 by Unicancer. The primary and secondary end points were OS and PFS, respectively. Results From 2008 to 2013, 14 014 MBC patient files were identified, including 10 605 patients with a HER2-negative status. Of these, 3426 received paclitaxel and bevacizumab (2127) or paclitaxel (1299) as first-line chemotherapy. OS adjusted for major prognostic factors was significantly longer in the paclitaxel and bevacizumab group compared with paclitaxel [hazard ratio (HR) 0.672, 95% confidence interval (CI) 0.601–0.752; median survival time 27.7 versus 19.8 months]. Results were consistent in all supportive analyses (using a propensity score for adjustment and as a matching factor for nested case–control analyses) and sensitivity analyses. Similar results were observed for the adjusted PFS, favoring the combination (HR 0.739, 95% CI 0.672–0.813; 8.1 versus 6.4 months). Conclusions In this large-scale, real-life setting, patients with HER2-negative MBC who received paclitaxel plus bevacizumab as first-line chemotherapy had a significantly better OS and PFS than those receiving paclitaxel. Despite robust methodology, real-life data are exposed to important potential biases, and therefore, results need to be treated with caution. Our data cannot therefore support extension of current use of bevacizumab in MBC.
Published: 2016

33. A Genome-Wide Association Study Identifies a Novel Locus for Bortezomib-Induced Peripheral Neuropathy in European Multiple Myeloma Patients

Author: Magrangeas, Florence, Kuiper, Rowan, Avet-Loiseau, Hervé, Gouraud, Wilfried, Guérin-Charbonnel, Catherine, Ferrer, Ludovic, Aussem, Alexandre, Elghazel, Haytham, Suhard, Jérôme, Der Sakissian, Henri, Attal, Michel, Munshi, Nikhil, Sonneveld, Pieter, Dumontet, Charles, Moreau, Philippe, Van Duin, Mark, Campion, Loïc, Minvielle, Stéphane, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Erasmus University Medical Center [Rotterdam] (Erasmus MC), Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de cancérologie de l'Ouest - Nantes (ICO Nantes), CRLCC Paul Papin-CRLCC René Gauducheau, Data Mining and Machine Learning (DM2L), Laboratoire d'InfoRmatique en Image et Systèmes d'information (LIRIS), Université Lumière - Lyon 2 (UL2)-École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Lumière - Lyon 2 (UL2)-École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA), Institut de Cancérologie de l'Ouest, Institut de Recherche en Communications et en Cybernétique de Nantes (IRCCyN), Mines Nantes (Mines Nantes)-École Centrale de Nantes (ECN)-Ecole Polytechnique de l'Université de Nantes (Polytech Nantes), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Toulouse [Toulouse], Lebow Institute of Myeloma Therapeutics and Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Harvard Medical School [Boston] (HMS), Boston Veterans Administration Healthcare System, West Roxbury, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), This study was supported by Intergroupe Francophone du Myélome, the French Institute National du Cancer Grant POBNIMM PROG/08/10 (to H.A.L., S.M.), and National Institutes of Health Grant PO1CA155258-01 (to S.M., H.A.L., N.C.M.)., Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de Cancérologie de l'Ouest [Angers/Nantes] (UNICANCER/ICO), UNICANCER, Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Université Lumière - Lyon 2 (UL2)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Université Lumière - Lyon 2 (UL2), Mines Nantes (Mines Nantes)-École Centrale de Nantes (ECN)-Ecole Polytechnique de l'Université de Nantes (EPUN), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), and Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer
Abstract: International audience; Purpose: Painful peripheral neuropathy is a frequent toxicity associated with bortezomib therapy.This study aimed to identify loci that affect susceptibility to this toxicity.Experimental Design: A genome-wide association study (GWAS) of 370,605 SNPs wasperformed to identify risk variants for developing severe bortezomib-induced peripheral neuropathy(BiPN) in 469 multiple myeloma (MM) patients who received bortezomib-dexamethasone therapyprior to autologous stem-cell in randomized clinical trials of the Intergroupe Francophone duMyelome (IFM) and findings were replicated in 114 MM patients of the HOVON-65/GMMG-HD4clinical trial.Results: A single SNP in the PKNOX1 gene was associated with BiPN in the exploratory cohort(rs2839629; OR, 1.89, 95% CI: [1.45-2.44]; P = 7.6 x 10-6) and in the replication cohort (OR, 2.04;95% CI = [1.11-3.33]; P= 8.3 x 10-3). In addition, rs2839629 is in strong linkage disequilibrium (r2= 0.87) with rs915854, located in the intergenic region between PKNOX1 and CBS . Expressionquantitative trait loci mapping showed that both rs2839629 and rs915854 genotypes impactPKNOX1 expression in nerve tissue while rs2839629 affects CBS expression in skin and blood.Conclusions: The use of GWAS in MM pharmacogenomics has identified a novel candidate geneticlocus mapping to PKNOX1 and in the immediate vicinity of CBS at 21q22.3 associated with thesevere bortezomib-induced toxicity. The proximity of these two genes involved in neurologic painwhose tissue-specific expression is modified by the two variants provides new targets for neuroprotectivestrategies.
Published: 2016

34. Brentuximab vedotin in refractory or relapsed peripheral T-cell lymphomas: the French named patient program experience in 56 patients

Author: Richard Delarue, Céline Bossard, Emmanuel Bachy, Corinne Haioun, Mathilde Lamarque, Adrien Contejean, Josette Brière, Hervé Tilly, Steven Le Gouill, Marie Parrens, Philippe Gaulard, Pauline Brice, Reda Bouabdallah, Brigitte Bouchindhomme, Danielle Canioni, Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-IFR10-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Laboratoire d'anatomie et cytologie pathologiques, Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Hôpital Henri Mondor, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Henri Mondor-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Hôpital Saint-Louis, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Service de pathologie [Bordeaux], Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-CHU Bordeaux [Bordeaux]-Groupe hospitalier Pellegrin, Centre d’Investigation Clinique de Nantes (CIC Nantes), Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Service d'anatomo-pathologie [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Département d'Hematologie, Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Département d'Hématologie, Centre de Lutte Contre le Cancer Henri Becquerel Normandie Rouen (CLCC Henri Becquerel), Service de pathologie [CHU Lille], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL), Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], UMR INSERM U955, École nationale vétérinaire - Alfort (ENVA), Service d'hématologie clinique, Département de pathologie [Mondor], Bernardo, Elizabeth, Imagine - Institut des maladies génétiques ( IMAGINE - U1163 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut Mondor de Recherche Biomédicale ( IMRB ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -IFR10-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 ( UPEC UP12 ), Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Henri Mondor-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 ( UPEC UP12 ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Centre d’Investigation Clinique de Nantes ( CIC Nantes ), Université de Nantes ( UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Centre de Lutte Contre le Cancer Henri Becquerel Normandie Rouen ( CLCC Henri Becquerel ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ), Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] ( CHLS ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, and École nationale vétérinaire d'Alfort (ENVA)
Subjects: Oncology, medicine.medical_specialty, CD30, T cell, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Antigen, Refractory, immune system diseases, hemic and lymphatic diseases, Internal medicine, medicine, Brentuximab vedotin, Online Only Articles, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, business.industry, Hematology, medicine.disease, Primary cutaneous T-cell lymphoma, 3. Good health, Peripheral, Lymphoma, medicine.anatomical_structure, 030220 oncology & carcinogenesis, Immunology, business, 030215 immunology, medicine.drug
Abstract: Brentuximab vedotin (BV) is an antibody-drug-conjugate directed against CD30 antigen, recently approved for the treatment of relapsed anaplastic large-cell lymphomas (ALCL).[1][1] It has further been suggested that a significant proportion of peripheral T-cell lymphomas (PTCL) may be potential
Published: 2016

35. Radioimmunotherapy: From Current Clinical Success to Future Industrial Breakthrough?

Author: Jean-François Chatal, Jacques Barbet, Françoise Kraeber-Bodéré, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), ARRONAX - (GIP) Groupement d'Intérêt Public [Saint-Herblain] (Institut de Recherche Public), This work has been supported in part by grants from the French National Agency for Research, called 'Investissements d’Avenir' IRON Labex no. ANR-11-LABX-0018-01 and ArronaxPlus Equipex no. ANR-11-EQPX-0004., ANR-11-LABX-0018,IRON,Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie(2011), ANR-11-EQPX-0004,ARRONAXPLUS,Nucléaire pour la Santé(2011), Bernardo, Elizabeth, Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie - - IRON2011 - ANR-11-LABX-0018 - LABX - VALID, Nucléaire pour la Santé - - ARRONAXPLUS2011 - ANR-11-EQPX-0004 - EQPX - VALID, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), ARRONAX - (GIP) Groupement d'Intérêt Public [Saint-Herblain] ( Institut de Recherche Public ), ANR-11-LABX-0018/11-LABX-0018,IRON,Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie ( 2011 ), and ANR-11-EQPX-0004/11-EQPX-0004,ARRONAXPLUS,Nucléaire pour la Santé ( 2011 )
Subjects: 0301 basic medicine, Oncology, medicine.medical_specialty, Immunoconjugates, Receptor, ErbB-2, medicine.medical_treatment, Breast Neoplasms, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Clinical success, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Internal medicine, Targeted Molecular Therapy, medicine, Animals, Humans, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, business.industry, Radioimmunotherapy, 3. Good health, ErbB Receptors, 030104 developmental biology, 030220 oncology & carcinogenesis, Immunology, Radiopharmaceuticals, business
Abstract: Radioimmunotherapy is a targeted molecular therapy that bears on radiobiologic and immunologic processes, without cross-resistance with other anticancer cytotoxic drugs. Since the first reports in the literature at the beginning of the 1980s, radioimmunotherapy techniques have significantly
Published: 2016

36. Pediatric-Like Acute Lymphoblastic Leukemia Therapy in Adults With Lymphoblastic Lymphoma: The GRAALL-LYSA LL03 Study

Author: Patrice Chevallier, Carlos Graux, Vahid Asnafi, Anne Moreau, Thomas Vermeulin, Jacques Benichou, Gilles Salles, Stephanie Seris, Josette Brière, Norbert Ifrah, Aline Tanguy-Schmidt, Stéphane Leprêtre, Elizabeth Macintyre, Marie-Christine Béné, Jean-Michel Picquenot, Aurore Touzart, Serge Bologna, Reda Bouabdallah, Valérie Tallon-Simon, Françoise Huguet, Emmanuel Raffoux, Thierry Lamy, Hervé Dombret, Groupe d'étude des proliférations lymphoïdes ( GPL ), Université de Rouen Normandie ( UNIROUEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Institut Necker Enfants-Malades (INEM) ( INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151) ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Hôpital Charles Nicolle [Tunis], Pharmacoepidemiologie et évaluation de l'impact des produits de santé sur les populations, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Université de Rouen Normandie ( UNIROUEN ), HEMATOLOGIE, CRLCC Henri Becquerel, Service d'Hématologie Clinique [Nantes], Hôpital Hôtel Dieu-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers, Laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule ( LBMC ), École normale supérieure - Lyon ( ENS Lyon ) -Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Service d'hématologie clinique, Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Hôpital Pontchaillou, Service d'Hématologie [Nantes], Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Service d'hématologie biologique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Centre Hospitalier Universitaire de Purpan ( CHU Purpan ), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy ( CHRU Nancy ), Département d'Hematologie, Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC), Service d'anatomo-pathologie [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Cliniques Universitaires UCL de Mont-Godinne, Hôpital Saint-Louis, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), The study was supported by a grant from the French Ministry of Health (Projet Hospitalier de Recherche Clinique of France [PHRC 2003 No. 13-2]). The Macintyre laboratory was supported by the Fondation de France, the Association de Recherche sur le Cancer, Cent pour Sang la Vie, and the Société Française des Cancers de l’Enfant. CHUGAI PHARMA France provided technical and financialsupport., Groupe d'étude des proliférations lymphoïdes (GPL), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Necker Enfants-Malades (INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Innate Immunity and Immunotherapy (CRCINA-ÉQUIPE 7), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL), CHU Pontchaillou [Rennes], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Laboratoire d'Hématologie [Purpan], Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], Unité de biostatistiques [CHU Rouen], Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Rouen, Normandie Université (NU), Gvh et Gvl : Physiopathologie Chez l'Homme et Chez l'Animal, Incidence et Role Therapeutique, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service hématologie, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Lymphocyte et cancer, IFR105-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Hôpital Hôtel Dieu-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule (LBMC), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Rennes (UR)-Hôpital Pontchaillou, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Unité de biostatistiques [Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Centre de Lutte Contre le Cancer Henri Becquerel Normandie Rouen (CLCC Henri Becquerel), École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Hôpital Pontchaillou, Centre Hospitalier Universitaire de Purpan (CHU Purpan), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers ( CHU Angers ), PRES Université Nantes Angers Le Mans ( UNAM ), Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] ( CHLS ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ), Université Toulouse III - Paul Sabatier ( UPS ), CHU Rouen-Université de Rouen Normandie ( UNIROUEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ), Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Imagine - Institut des maladies génétiques ( IMAGINE - U1163 ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], IFR105-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), and Bernardo, Elizabeth
Subjects: Male, Cancer Research, F-Box-WD Repeat-Containing Protein 7, medicine.medical_treatment, [SDV]Life Sciences [q-bio], Phases of clinical research, Cell Cycle Proteins, Hematopoietic stem cell transplantation, Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma, Gastroenterology, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 0302 clinical medicine, Central Nervous System Diseases, Recurrence, Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols, Prospective Studies, Young adult, Receptor, Notch1, Prospective cohort study, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Induction Chemotherapy, Middle Aged, Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma, 3. Good health, Survival Rate, Treatment Outcome, Oncology, 030220 oncology & carcinogenesis, Female, medicine.drug, Adult, medicine.medical_specialty, Cyclophosphamide, Adolescent, Ubiquitin-Protein Ligases, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Disease-Free Survival, Maintenance Chemotherapy, 03 medical and health sciences, Young Adult, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Internal medicine, Precursor B-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma, medicine, Humans, Survival rate, [ SDV ] Life Sciences [q-bio], L-Lactate Dehydrogenase, business.industry, F-Box Proteins, Lymphoblastic lymphoma, PTEN Phosphohydrolase, Induction chemotherapy, medicine.disease, Surgery, Consolidation Chemotherapy, ras Proteins, business, 030215 immunology
Abstract: Purpose This study evaluated the efficacy of pediatric-like acute lymphoblastic leukemia (ALL) therapy in adults with lymphoblastic lymphoma (LL). Patients and Methods This was a prospective phase II study in adults 18 to 59 years old with previously untreated LL. Patients were treated with an adapted pediatric-like ALL protocol, which included a corticosteroid prephase, a five-drug induction reinforced by sequential cyclophosphamide administration, dose-dense consolidation, late intensification, CNS prophylaxis, and a 2-year maintenance phase. Treatment response was assessed by computed tomography and optional positron emission tomography. Allogeneic hematopoietic stem cell transplant was offered to selected patients in first complete remission (CR) or unconfirmed CR. Results The study enrolled 148 patients (131 with T-lineage LL [T-LL] and 17 with B-lineage LL [B-LL]). A total of 119 patients with T-LL (90.8%) and 13 with B-LL (76.5%) reached CR/unconfirmed CR, including 26 with T-LL and two with B-LL who needed a second induction salvage course. Relapse occurred in 34 patients with T-LL and four with B-LL. In patients with T-LL, 3-year event-free survival was 63.3% (95% CI, 54.2% to 71.0%), disease-free survival was 72.4% (95% CI, 63.0% to 79.7%), and overall survival was 69.2% (95% CI, 60.0% to 76.7%). Multivariate analysis identified serum lactate dehydrogenase level and the NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN oncogene (a four-gene oncogenetic classifier) status but not positron emission tomography or hematopoietic stem cell transplant as independent prognostic factors for outcome in T-LL. Conclusion In adults with LL, an intensive pediatric-like ALL treatment protocol was associated with a good response rate and outcome. In patients with T-LL, the four-gene oncogenetic classifier and lactate dehydrogenase level were independent prognostic indicators.
Published: 2016

37. Extracellular vesicle-transported Semaphorin3A promotes vascular permeability in glioblastoma

Author: Eva María Galán-Moya, Sandy Azzi, Damien Ricard, A Citerne, Nicolas Bidère, Elizabeth Harford-Wright, Lucas Treps, Alain Schmitt, Sébastien Edmond, Julie Gavard, Institut Cochin ( UM3 (UMR 8104 / U1016) ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Hôpital d'Instruction des Armées du Val de Grâce, Service de Santé des Armées, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), SOAP - Signaling in Oncogenesis, Angiogenesis and Permeability ( Equipe 15 ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Centre de Recherche en Cancérologie/Nantes - Angers ( CRCNA ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Cognition and Action Group ( COGNAC-G - UMR 8257 ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -École normale supérieure - Cachan ( ENS Cachan ), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Signaling in Oncogenesis, Angiogenesis and Permeability (CRCINA-ÉQUIPE 15), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Cognition and Action Group (COGNAC-G - UMR 8257), École normale supérieure - Cachan (ENS Cachan)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Bernardo, Elizabeth, Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)
Subjects: Male, 0301 basic medicine, Cancer Research, Vascular permeability, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Biology, Bioinformatics, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Capillary Permeability, Extracellular Vesicles, Mice, 03 medical and health sciences, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, In vivo, Cell Line, Tumor, Neuropilin 1, Genetics, Animals, Humans, Receptor, Molecular Biology, Aged, Aged, 80 and over, Semaphorin-3A, SEMA3A, Extracellular vesicle, Middle Aged, Neuropilin-1, In vitro, 3. Good health, Protein Transport, 030104 developmental biology, Permeability (electromagnetism), Cancer research, Female, Endothelium, Vascular, Glioblastoma
Abstract: International audience; Glioblastoma are malignant highly vascularized brain tumours, which feature large oedema resulting from tumour-promoted vascular leakage. The pro-permeability factor Semaphorin3A (Sema3A) produced within glioblastoma has been linked to the loss of endothelial barrier integrity. Here, we report that extracellular vesicles (EVs) released by patient-derived glioblastoma cells disrupt the endothelial barrier. EVs expressed Sema3A at their surface, which accounted for in vitro elevation of brain endothelial permeability and in vivo vascular permeability, in both skin and brain vasculature. Blocking Sema3A or its receptor Neuropilin1 (NRP1) hampered EV-mediated permeability. In vivo models using ectopically and orthotopically xenografted mice revealed that Sema3A-containing EVs were efficiently detected in the blood stream. In keeping with this idea, sera from glioblastoma multiforme (GBM) patients also contain high levels of Sema3A carried in the EV fraction that enhanced vascular permeability, in a Sema3A/ NRP1-dependent manner. Our results suggest that EV-delivered Sema3A orchestrates loss of barrier integrity in glioblastoma and may be of interest for prognostic purposes.
Published: 2016

38. ImmunoPET to help stratify patients for targeted therapies and to improve drug development

Author: Jean-François Chatal, Françoise Kraeber-Bodéré, Michel Chérel, Clément Bailly, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers, ARRONAX - (GIP) Groupement d'Intérêt Public [Saint-Herblain] ( Institut de Recherche Public ), This work was supported in part by grants from the French National Agency for Research called BInvestissements d’Avenir^ Labex IRON no. ANR-11-LABX-0018-01 and Equipex ArronaxPlus no. ANR-11-EQPX-0004., ANR-11-LABX-0018/11-LABX-0018,IRON,Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie ( 2011 ), ANR-11-EQPX-0004/11-EQPX-0004,ARRONAXPLUS,Nucléaire pour la Santé ( 2011 ), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), ARRONAX - (GIP) Groupement d'Intérêt Public [Saint-Herblain] (Institut de Recherche Public), ANR-11-LABX-0018,IRON,Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie(2011), ANR-11-EQPX-0004,ARRONAXPLUS,Nucléaire pour la Santé(2011), Bernardo, Elizabeth, Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie - - IRON2011 - ANR-11-LABX-0018 - LABX - VALID, and Nucléaire pour la Santé - - ARRONAXPLUS2011 - ANR-11-EQPX-0004 - EQPX - VALID
Subjects: Oncology, medicine.medical_specialty, Light nucleus, Pathology, medicine.medical_treatment, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, 030218 nuclear medicine & medical imaging, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Internal medicine, Neoplasms, Biopsy, medicine, Humans, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, Molecular Targeted Therapy, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Fluorodeoxyglucose, medicine.diagnostic_test, business.industry, Antibodies, Monoclonal, General Medicine, Immunotherapy, 3. Good health, Molecular Imaging, Radiation therapy, Editorial Commentary, Drug development, Radiology Nuclear Medicine and imaging, 030220 oncology & carcinogenesis, Radioimmunotherapy, Positron-Emission Tomography, Cytokines, Molecular imaging, Radiopharmaceuticals, business, medicine.drug
Abstract: Malignant tumours usually display intratumoral heterogeneity as well as phenotypic and genotypic heterogeneity among patients. Consequently, there is the need to develop treatments appropriate to each patient [1]. Screening of tumour phenotypes requires biopsy, a procedure that is invasive and limited to accessible tumour sites. Moreover, it is difficult to obtain repeated biopsies from the same lesions to explore changes in properties and heterogeneity during therapy. There is therefore the need for new noninvasive diagnostic technologies such as molecular imaging to assess whole-body tumour phenotypes to allow more specific therapeutic strategies to be developed.
Published: 2016

39. Luteolin Impacts on the DNA Damage Pathway in Oral Squamous Cell Carcinoma

Author: Kellen Cristine Tjioe, Denise Tostes Oliveira, Julie Gavard, Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of stomatology, University of São Paulo (USP), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), This research was funded by Fondation pour la RechercheMedicale, Institut National du Cancer INCA_6508, Liguenationale contre le cancer comite de Loire-Atlantique andSarthe, Region Pays-de-la-Loire, Nantes Metropole, and Coordenacaode Aperfeicoamento de Pessoal de Nivel Superior ¸(#2788-13-6)., Bernardo, Elizabeth, Universidade de São Paulo = University of São Paulo (USP), Institut Cochin ( UM3 (UMR 8104 / U1016) ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), University of São Paulo ( USP ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), and CHU Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers
Subjects: 0301 basic medicine, Cancer Research, DNA repair, DNA damage, Medicine (miscellaneous), Antineoplastic Agents, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Biology, Pharmacology, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Cell Line, Tumor, medicine, Humans, Epidermal growth factor receptor, Luteolin, Cisplatin, Nutrition and Dietetics, Dose-Response Relationship, Drug, ANTINEOPLÁSICOS, Cancer, Tyrphostins, Nitro Compounds, medicine.disease, 3. Good health, Thiazoles, stomatognathic diseases, HaCaT, 030104 developmental biology, Oncology, chemistry, 030220 oncology & carcinogenesis, Thioxanthenes, Cancer cell, Carcinoma, Squamous Cell, biology.protein, Drug Therapy, Combination, Mouth Neoplasms, DNA Damage, medicine.drug
Abstract: International audience; Oral squamous cell carcinoma (OSCC) exhibited high chemoresistance to current treatments. Here weaimed at identifying and repositioning approved drugs that could be selectively toxic toward OSCCcells. Through a cell-based drug screening of 1,280 chemical molecules, we selected compounds lethalto oral cancer SCC-25 cells, while sparing normal keratinocyte HaCaT cells. Within the chemical library,the natural flavonoid luteolin was identified as a potent cytotoxic agent against oral cancer cells invitro, along with metixene hydrochloride and nitazoxanide. Of note, they exhibit low toxicity and highefficiency compared to the standard-of-care, such as cisplatin and the epidermal growth factorreceptor inhibitor tyrphostin. From a molecular standpoint, luteolin causes phosphorylation of ataxiatelangiectasia mutated (ATM) and H2AX in a DNA repair pathway and can be efficiently combinedwith a checkpoint kinase (CHK) pharmacological inhibitor. Thus, luteolin emerges as a potent cytotoxicand/or adjuvant therapy in oral cancer, as it is a natural compound presenting better effects in vitrocompared to conventional chemotherapeutic agents. Future in vivo exploration is next required toprovide the proof-of-concept that luteolin could be an efficient anticancer molecule.
Published: 2016

40. Ionic liquid supported organotin reagents to prepare molecular imaging and therapy agents †

Author: Djibril Faye, Nicolas Louaisil, Jean-François Gestin, Holisoa Rajerison, Aurélia Roumesy, Fabien Boeda, Alain Faivre-Chauvet, Stéphanie Legoupy, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, MOLTECH-ANJOU (MOLTECH-ANJOU), Université d'Angers (UA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut des Molécules et Matériaux du Mans (IMMM), Le Mans Université (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), ANR-11-LABX-0018/11-LABX-0018,IRON,Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie(2011), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), MOLTECH-Anjou, Université d'Angers (UA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Le Mans Université (UM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), ANR-11-LABX-0018,IRON,Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie(2011), Bernardo, Elizabeth, and Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie - - IRON2011 - ANR-11-LABX-0018 - LABX - VALID
Subjects: Molecular Structure, 010405 organic chemistry, Organic Chemistry, Radioimmunoassay, Ionic Liquids, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, 010402 general chemistry, 01 natural sciences, Biochemistry, 3. Good health, 0104 chemical sciences, Molecular Imaging, Iodine Radioisotopes, chemistry.chemical_compound, chemistry, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Reagent, Ionic liquid, Organotin Compounds, Organic chemistry, Molecule, Physical and Theoretical Chemistry, Molecular imaging, Nuclear Medicine, Radiopharmaceuticals
Abstract: International audience; Efficiency of ionic liquid supported organotin reagents in halodemetalation reaction has been investigated. High radiochemical yields of astatinated and iodinated compounds have been obtained using simple work-up procedure. This methodology represents a straightforward approach for the preparation of molecular imaging and therapy agents in nuclear medicine.
Published: 2016

41. Long-Term Toxicity of 213Bi-Labelled BSA in Mice

Author: Sébastien Gouard, Edith Bigot-Corbel, François Davodeau, Jérôme Abadie, Maya Diab, Michel Chérel, Laetitia Dorso, Alfred Morgenstern, Catherine Maurel, Frank Bruchertseifer, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Animaux modèles pour la recherche en oncologie comparée (AMaROC), Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Département de Biochimie [CHU Nantes], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Hôpital Nord Laennec [CHU Nantes], European Commission - Joint Research Centre [Karlsruhe] (JRC), Service de Médecine Nucléaire [Nantes] (Centre René Gauducheau), Institut de Cancérologie de l'Ouest [Angers/Nantes] (UNICANCER/ICO), UNICANCER-UNICANCER, Service de Médecine Nucléaire [CHU Nantes], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), This work was supported by the Labex IRON project (n° ANR-11-LABX-0018-01), and the ArronaxPlus Equipex project (n° ANR-11-EQPX-0004) funded by the «Investissements d'Avenir» French Government program, managed by the French National Research Agency (ANR). This work was also supported by the region «Pays de la Loire»: NUCSAN project (n° 2010 10255 )., ANR-11-LABX-0018,IRON,Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie(2011), ANR-11-EQPX-0004,ARRONAXPLUS,Nucléaire pour la Santé(2011), Bernardo, Elizabeth, Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie - - IRON2011 - ANR-11-LABX-0018 - LABX - VALID, Nucléaire pour la Santé - - ARRONAXPLUS2011 - ANR-11-EQPX-0004 - EQPX - VALID, École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Animaux Modèles pour la Recherche en Oncologie [Nantes] ( AMaROC ), Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique ( ONIRIS ), Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôpital Nord Laennec [CHU Nantes], European Commission - Joint Research Centre [Karlsruhe] ( JRC ), Service de Médecine Nucléaire [Nantes] ( Centre René Gauducheau ), Institut de Cancérologie de l'Ouest- ICO Gauducheau, Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), ANR-11-LABX-0018/11-LABX-0018,IRON,Radiopharmaceutiques Innovants en Oncologie et Neurologie ( 2011 ), and ANR-11-EQPX-0004/11-EQPX-0004,ARRONAXPLUS,Nucléaire pour la Santé ( 2011 )
Subjects: 0301 basic medicine, Pathology, Physiology, lcsh:Medicine, Pharmacology, Toxicology, Pathology and Laboratory Medicine, Biochemistry, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Blood cell, chemistry.chemical_compound, Mice, 0302 clinical medicine, Medicine and Health Sciences, Tissue Distribution, lcsh:Science, Chronic toxicity, Blood urea nitrogen, Mammals, Multidisciplinary, Radiation, Physics, Alpha Radiation, Serum Albumin, Bovine, Hematology, 3. Good health, Body Fluids, medicine.anatomical_structure, Blood, Liver, 030220 oncology & carcinogenesis, Creatinine, Toxicity, Vertebrates, Physical Sciences, Female, Anatomy, Research Article, medicine.medical_specialty, Histology, Renal function, Mice, Nude, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, 03 medical and health sciences, Dogs, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Pharmacokinetics, medicine, Animals, Nuclear Physics, business.industry, lcsh:R, Organisms, Biology and Life Sciences, Kidneys, Renal System, 030104 developmental biology, chemistry, Cattle, lcsh:Q, business, Bismuth, Biomarkers
Abstract: International audience; BackgroundShort-term toxicological evaluations of alpha-radioimmunotherapy have been reported in preclinical assays, particularly using bismuth-213 ([213]Bi). Toxicity is greatly influenced not only by the pharmacokinetics and binding specificity of the vector but also by non-specific irradiation due to the circulating radiopharmaceutical in the blood. To assess this, an acute and chronic toxicity study was carried out in mice injected with [213]Bi-labelled Bovine Serum Albumin ([213]Bi-BSA) as an example of a long-term circulating vector.MethodBiodistribution of [213]Bi-BSA and [125]I-BSA were compared in order to evaluate [213]Bi uptake by healthy organs. The doses to organs for injected [213]Bi-BSA were calculated. Groups of nude mice were injected with 3.7, 7.4 and 11.1 MBq of [213]Bi-BSA and monitored for 385 days. Plasma parameters, including alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), blood urea nitrogen (BUN) and creatinine, were measured and blood cell counts (white blood cells, platelets and red blood cells) were performed. Mouse organs were examined histologically at different time points.ResultsHaematological toxicity was transient and non-limiting for all evaluated injected activities. At the highest injected activity (11.1 MBq), mice died from liver and kidney failure (median survival of 189 days). This liver toxicity was identified by an increase in both ALT and AST and by histological examination. Mice injected with 7.4 MBq of [213]Bi-BSA (median survival of 324 days) had an increase in plasma BUN and creatinine due to impaired kidney function, confirmed by histological examination. Injection of 3.7 MBq of [213]Bi-BSA was safe, with no plasma enzyme modifications or histological abnormalities.ConclusionHaematological toxicity was not limiting in this study. Liver failure was observed at the highest injected activity (11.1 MBq), consistent with liver damage observed in human clinical trials. Intermediate injected activity (7.4 MBq) should be used with caution because of the risk of long-term toxicity to kidneys.
Published: 2016

42. Atteinte ganglionnaire sentinelle et cancer de la prostate : quel impact sur la survie sans recidive ? À propos de 200 patients

Author: G. Le Coguic, Loïc Campion, P. Nevoux, T. Rousseau, E. Potiron, J. Lacoste, G. Aillet, Caroline Rousseau, Bernardo, Elizabeth, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), and CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes )
Subjects: Gynecology, medicine.medical_specialty, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, business.industry, Urology, medicine, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, business, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 3. Good health, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer
Abstract: Objectifs Le statut du ganglion sentinelle (GS) est pronostique du curage ganglionnaire loco-regional dans le cancer de la prostate mais ce statut a-t-il un impact sur l’evolution clinique des patients ? Le but de cette etude est d’analyser les donnees de survie de patients ayant beneficies d’une prostatectomie radicale cœlioscopique avec reperage des GS et curage pelvien extensif. Methodes De juin 2008 a decembre 2014, 227 patients consecutifs ont ete inclus, dont 49 patients (21,58 %) porteurs de metastases ganglionnaires. Le suivi median etait de 3,94 ans [3,72–4,23]. La survie sans recidive (SSR) et la survie globale (SG) ont ete analysees selon Kaplan–Meier et differents parametres histopathologiques par analyse uni- et multivariee (analyse par Cox regression). Resultats Une moyenne de 26,4 ± 10,5 ganglions retires lors du curage extensif, dont 5,72 ± 3,75 GS. Au dernier suivi, 24,9 % (62/227) des patients avaient recidive et 2 etaient decedes specifiquement du cancer prostatique. En analyse univariee, le stade clinique, le score de Gleason, le % biopsies positives et les marges chirurgicales affectaient significativement la SSR ( p −4 a 10 −6 ). En cas d’atteinte ganglionnaire metastatique, les donnees les plus significatives etaient le nombre total de ganglions metastatiques (GS et non GS) et la presence de macro-metastases ganglionnaires dans le GS ( p −12 a 10 −15 ). En analyse multivariee, la presence de micro- ou de macrometastases dans les GS (quelque soit l’atteinte non GS) etait le critere pronostique le plus pejoratif de la SSR, avec un hazard ratio de 5,25 [95 % CI : 2,83–9,74] ( p −6 ). Conclusion Le GS dans le cancer de la prostate localise semble etre porteur d’informations decisives de l’evolution clinique des patients puisqu’une atteinte metastatique GS a un impact important sur la SSR. Ceci souleve la question d’un traitement adjuvant plus precoce pour les patients avec atteinte metastatique des GS1.
Published: 2016

43. Baseline Peripheral Blood Biomarkers Associated with Clinical Outcome of Advanced Melanoma Patients Treated with Ipilimumab

Author: Phillip Wong, Dirk Schadendorf, Christian U. Blank, Antje Sucker, Bastian Schilling, Thomas Eigentler, Jianda Yuan, Emanuela Romano, Alexander Martens, Marnix H Geukes Foppen, Kilian Wistuba-Hamprecht, Mariaelena Capone, Jedd D. Wolchok, Graham Pawelec, Brigitte Dréno, Claus Garbe, Amir Khammari, Peter Martus, Anna Maria Di Giacomo, Jessica C. Hassel, Michael A. Postow, Paolo A. Ascierto, Benjamin Weide, Michele Maio, Department of Internal Medicine II, Eberhard Karls Universität Tübingen = Eberhard Karls University of Tuebingen-Center for Medical Research, University of Tübingen, Department of Dermatology [Tubingen, Germany], Tübingen University Hospital [Germany], The Netherlands Cancer Institute, Memorial Sloane Kettering Cancer Center [New York], Weill Medical College of Cornell University [New York], Immunité et cancer (U932), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de dermatologie [Nantes], Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Department of Dermatology, University Hospital Essen, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Division of Medical Oncology and Immunotherapy, University Hospital of Siena, German Cancer Consortium, Heidelberg University Hospital [Heidelberg], Department of Immunology [Tübingen, Germany], Eberhard Karls Universität Tübingen = Eberhard Karls University of Tuebingen, Bernardo, Elizabeth, University of Tübingen [Germany], Eberhard Karls Universität Tübingen-Center for Medical Research, Memorial Sloan Kettering Cancer Center ( MSKCC ), Immunité et cancer ( U932 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut Curie-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Université de Nantes ( UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), and CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes )
Subjects: Male, Oncology, Cancer Research, medicine.medical_specialty, Skin Neoplasms, Lymphocyte, Medizin, Ipilimumab, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, T-Lymphocytes, Regulatory, Article, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 03 medical and health sciences, Antineoplastic Agents, Immunological, 0302 clinical medicine, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Internal medicine, Biomarkers, Tumor, medicine, Humans, Lymphocyte Count, IL-2 receptor, Adverse effect, Melanoma, Aged, L-Lactate Dehydrogenase, Proportional hazards model, business.industry, Myeloid-Derived Suppressor Cells, FOXP3, Cancer, medicine.disease, 3. Good health, Treatment Outcome, medicine.anatomical_structure, 030220 oncology & carcinogenesis, Immunology, Erythrocyte Count, Biomarker (medicine), Female, business, 030215 immunology, medicine.drug
Abstract: Purpose: To identify baseline peripheral blood biomarkers associated with clinical outcome following ipilimumab treatment in advanced melanoma patients. Experimental Design: Frequencies of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) and regulatory T cells (Treg), serum lactate dehydrogenase (LDH), routine blood counts, and clinical characteristics were assessed in 209 patients. Endpoints were overall survival (OS) and best overall response. Statistical calculations were done by Kaplan–Meier and Cox regression analysis, including calibration and discrimination by C-statistics. Results: Low baseline LDH, absolute monocyte counts (AMC), Lin−CD14+HLA-DR−/low-MDSC frequencies, and high absolute eosinophil counts (AEC), relative lymphocyte counts (RLC), and CD4+CD25+FoxP3+-Treg frequencies were significantly associated with better survival, and were considered in a combination model. Patients (43.5%) presenting with the best biomarker signature had a 30% response rate and median survival of 16 months. In contrast, patients with the worst biomarkers (27.5%) had only a 3% response rate and median survival of 4 months. The occurrence of adverse events correlated with neither baseline biomarker signatures nor the clinical benefit of ipilimumab. In another model, limited to the routine parameters LDH, AMC, AEC, and RLC, the number of favorable factors (4 vs. 3 vs. 2–0) was also associated with OS (P < 0.001 for all pairwise comparisons) in the main study and additionally in an independent validation cohort. Conclusions: A baseline signature of low LDH, AMC, and MDSCs as well as high AEC, Tregs, and RLC is associated with favorable outcome following ipilimumab. Prospective investigation of the predictive impact of these markers following ipilimumab and other treatments, e.g., PD-1 antibodies, is warranted. Clin Cancer Res; 22(12); 2908–18. ©2016 AACR.
Published: 2016

44. Significant effect of VEGFA polymorphisms on the clinical outcome of metastatic colorectal cancer patients treated with FOLFIRI-cetuximab

Author: M. Boisdron-Celle, Yves Gruel, Gilles Paintaud, Jérôme Rollin, Nicolas Azzopardi, Thierry Lecomte, Hervé Watier, Alain Morel, Valérie Gouilleux-Gruart, Audrey Payancé, Erick Gamelin, LAB'URBA (LAB'URBA), Université Paris-Est Marne-la-Vallée (UPEM)-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12), Développement normal et pathologique des lymphocytes et signalisation, Université de Picardie Jules Verne (UPJV)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Génétique, immunothérapie, chimie et cancer (GICC), UMR 7292 CNRS [2012-2017] (GICC UMR 7292 CNRS), Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Oppelia, Laboratoire d'Oncopharmacologie (Département de Pharmacogénétique), Institut de Cancérologie de l'Ouest [Angers/Nantes] (UNICANCER/ICO), UNICANCER-UNICANCER, Université de Picardie Jules Verne (UPJV)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de cancérologie de l'Ouest - Paul Papin (ICO - Paul Papin), Université de Picardie Jules Verne (UPJV)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), and Azzopardi, Nicolas
Subjects: Oncology, Male, Vascular Endothelial Growth Factor A, Colorectal cancer, Leucovorin, Bioinformatics, Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols, cetuximab, Neoplasm Metastasis, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Cetuximab, 3. Good health, Vascular endothelial growth factor A, Treatment Outcome, [SDV.SP.PHARMA] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, FOLFIRI, Molecular Medicine, Female, Fluorouracil, [SDV.IMM.IMM] Life Sciences [q-bio]/Immunology/Immunotherapy, Colorectal Neoplasms, medicine.drug, SNPs, VEGFA, medicine.medical_specialty, [SDV.SP.MED] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Medication, Single-nucleotide polymorphism, colorectal cancer, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Lower risk, Disease-Free Survival, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, [SDV.SP.MED]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Medication, Internal medicine, Genetics, medicine, Humans, Retrospective Studies, Pharmacology, Polymorphism, Genetic, business.industry, Haplotype, biomarkers, [SDV.IMM.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology/Immunotherapy, medicine.disease, digestive system diseases, Regimen, [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, Camptothecin, business
Abstract: International audience; Aim: The efficacy of a cetuximab-based regimen used to treat metastatic colorectal cancer (mCRC) could be influenced by VEGFA polymorphisms. Materials & methods: We studied the effects of five polymorphisms in the VEGFA gene (-2549D/I, -1154G/A, -460T/C, +405G/C and +936C/T) on the outcome of 98 mCRC patients treated with FOLFIRI plus cetuximab. Results: Patients homozygous for the -2549D, -1154G and -460T alleles did exhibit higher response rates to treatment and longer progression-free survival compared with others. In addition, the DGTGC and IGCGC haplotypes were significantly associated with a lower risk of disease progression. Conclusion: These findings suggest that VEGFA genetic variations might influence response/resistance of FOLFIRI plus cetuximab treatment in mCRC patients.
Published: 2015

45. The Tumor Antigen NY-ESO-1 Mediates Direct Recognition of Melanoma Cells by CD4+ T Cells after Intercellular Antigen Transfer

Author: Monique Gannagé, Christian Münz, Fabienne Brilot, Jean-François Fonteneau, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Neuroimmunology Group, Institute for Neuroscience and Muscle Research, Viral Immunobiology, University of Zürich [Zürich] (UZH)-Institute of Experimental Immunology [Zurich], Department of Pathology and Immunology, University of Geneva [Switzerland], Division of Rheumatology, Geneva University Hospital, Geneva-Department of Internal Medicine [Genève], This work was supported in part by the National Cancer Institute (R01CA108609)and the Swiss National Science Foundation (310030_126995). M.G. is supported bythe Institute of Arthritis Research and the Carlos and Elsie de Reuter Foundation, Bernardo, Elizabeth, Universität Zürich [Zürich] = University of Zurich (UZH)-Institute of Experimental Immunology [Zurich], Université de Genève = University of Geneva (UNIGE), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), University of Zurich, and Gannagé, Monique
Subjects: CD4-Positive T-Lymphocytes, 0301 basic medicine, Leupeptins, T cell, Immunology, Antigen presentation, CD1, Epitopes, T-Lymphocyte, 610 Medicine & health, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Lymphocyte Activation, 10263 Institute of Experimental Immunology, Immunotherapy, Adoptive, 03 medical and health sciences, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Antigen Recognition and Responses, Antigens, Neoplasm, Cell Line, Tumor, Lysosomal-Associated Membrane Protein 2, MHC class I, Autophagy, medicine, Humans, Immunology and Allergy, Cytotoxic T cell, RNA, Small Interfering, Antigen-presenting cell, Melanoma, Antigen Presentation, 2403 Immunology, MHC class II, biology, Antigen processing, Histocompatibility Antigens Class II, Membrane Proteins, Chloroquine, Dendritic Cells, Endocytosis, Acetylcysteine, 3. Good health, 030104 developmental biology, medicine.anatomical_structure, Small Ubiquitin-Related Modifier Proteins, 2723 Immunology and Allergy, Cancer research, biology.protein, 570 Life sciences, RNA Interference, Autophagy-Related Protein 12
Abstract: NY-ESO-1–specific CD4+ T cells are of interest for immune therapy against tumors, because it has been shown that their transfer into a patient with melanoma resulted in tumor regression. Therefore, we investigated how NY-ESO-1 is processed onto MHC class II molecules for direct CD4+ T cell recognition of melanoma cells. We could rule out proteasome and autophagy-dependent endogenous Ag processing for MHC class II presentation. In contrast, intercellular Ag transfer, followed by classical MHC class II Ag processing via endocytosis, sensitized neighboring melanoma cells for CD4+ T cell recognition. However, macroautophagy targeting of NY-ESO-1 enhanced MHC class II presentation. Therefore, both elevated NY-ESO-1 release and macroautophagy targeting could improve melanoma cell recognition by CD4+ T cells and should be explored during immunotherapy of melanoma.
Published: 2015

46. Clinical similarities and differences of patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (XLP-1/SAP deficiency) versus type 2 (XLP-2/XIAP deficiency)

Author: Pierre Bordigoni, Danielle Canioni, Michèle Milili, Nathalie Lambert, Claire Galambrun, Marie Ouachée-Chardin, Filomeen Haerynck, Françoise Le Deist, Despina Moshous, Christelle Lenoir, Stephanie Rigaud, Lionel Galicier, Fabien Touzot, Capucine Picard, Mohamed Hamidou, Hirokazu Kanegane, Ester Mejstrikova, Helen Chapel, Eduardo López-Granados, Stéphane Blanche, Alain Dabadie, Jana Pachlopnik Schmid, Pierre-Simon Rohrlich, Fabian Hauck, Geneviève de Saint Basile, Claudin Schiff, Jean-Louis Stephan, Alain Fischer, Isabelle Pellier, Nizar Mahlaoui, Sylvain Latour, Alain Fourmaintraux, Vincent Barlogis, IFR Necker-Enfants Malades (IRNEM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Developpement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service d'anatomie pathologique [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Graduate School of Medicine, University of Toyama, Department of pediatrics, University of Oxford [Oxford], Teaching Hospital Motol and 2nd Medical School, Charles University, Department of Pediatric Hematology and Oncology, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker], Service d'Hématologie pédiatrique, Hôpital de la Timone, Marseille, Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Service d'hématologie pédiatrique, Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Groupe Hospitalier Sud Réunion (GHSR), Centre Hospitalier Universitaire [Rennes], Centre de Référence Déficits Immunitaires Héréditaires (CEREDIH), Department of Paediatric Pulmonology, Ghent University Hospital, Service d'hématologie et immunologie pédiatrique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Département de pédiatrie, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon)-Hôpital Saint-Jacques, CHU Saint-Etienne, Centre d'Immunologie de Marseille - Luminy (CIML), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Génétique Humaine des Maladies Infectieuses (Inserm U980), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre d'étude des Déficits Immunitaires, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Service d'Immunologie et d'Hématologie Pédiatrique, Chaire Médecine expérimentale (A. Fischer), Collège de France (CdF (institution)), University of Oxford, Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne] (CHU ST-E), Collège de France - Chaire Médecine expérimentale (A. Fischer), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Hôpital Robert Debré-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon)-Hôpital Saint-Jacques, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), IFR Necker-Enfants Malades ( IRNEM ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP]-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ), Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy ( CHRU Nancy ), Groupe Hospitalier Sud Réunion ( GHSR ), Centre de Référence Déficits Immunitaires Héréditaires ( CEREDIH ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ) -Hôpital Saint-Jacques, Centre d'Immunologie de Marseille - Luminy ( CIML ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Aix Marseille Université ( AMU ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Génétique Humaine des Maladies Infectieuses ( Inserm U980 ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
Subjects: Male, MESH : Retrospective Studies, MESH: X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein, MESH : Aged, MESH : Child, Preschool, Biochemistry, Cohort Studies, Immunoenzyme Techniques, Hypogammaglobulinemia, MESH: Lymphoproliferative Disorders, 0302 clinical medicine, MESH : Child, MESH: Child, hemic and lymphatic diseases, [ SDV.IMM ] Life Sciences [q-bio]/Immunology, MESH : Female, XIAP Deficiency, Signaling Lymphocytic Activation Molecule Associated Protein, X-Linked Lymphoproliferative Syndrome, Child, MESH: Cohort Studies, MESH: Aged, 0303 health sciences, MESH: Middle Aged, MESH : Lymphoproliferative Disorders, Intracellular Signaling Peptides and Proteins, MESH : Infant, Hematology, MESH : Adult, Middle Aged, MESH : Survival Rate, MESH: Infant, 3. Good health, Survival Rate, MESH : Phenotype, Phenotype, MESH: Young Adult, Child, Preschool, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Female, MESH : Mutation, Adult, medicine.medical_specialty, MESH: Mutation, Adolescent, MESH: Survival Rate, MESH : Male, Immunology, MESH : Young Adult, MESH : Cohort Studies, X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein, Biology, MESH: Phenotype, Virus, Young Adult, 03 medical and health sciences, MESH : Intracellular Signaling Peptides and Proteins, MESH : Immunoenzyme Techniques, MESH : Adolescent, MESH: Intracellular Signaling Peptides and Proteins, medicine, Humans, MESH : Middle Aged, MESH: Immunoenzyme Techniques, Aged, Retrospective Studies, 030304 developmental biology, MESH: Adolescent, Hemophagocytic lymphohistiocytosis, Cytopenia, MESH: Humans, MESH : Humans, MESH: Child, Preschool, Infant, X-linked lymphoproliferative disease, MESH: Adult, MESH: Retrospective Studies, Cell Biology, medicine.disease, Lymphoproliferative Disorders, MESH: Male, MESH : X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein, Mutation, Histopathology, MESH: Female, 030215 immunology
Abstract: X-linked lymphoproliferative syndromes (XLP) are primary immunodeficiencies characterized by a particular vulnerability toward Epstein-Barr virus infection, frequently resulting in hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). XLP type 1 (XLP-1) is caused by mutations in the gene SH2D1A (also named SAP), whereas mutations in the gene XIAP underlie XLP type 2 (XLP-2). Here, a comparison of the clinical phenotypes associated with XLP-1 and XLP-2 was performed in cohorts of 33 and 30 patients, respectively. HLH (XLP-1, 55%; XLP-2, 76%) and hypogammaglobulinemia (XLP-1, 67%; XLP-2, 33%) occurred in both groups. Epstein-Barr virus infection in XLP-1 and XLP-2 was the common trigger of HLH (XLP-1, 92%; XLP-2, 83%). Survival rates and mean ages at the first HLH episode did not differ for both groups, but HLH was more severe with lethal outcome in XLP-1 (XLP-1, 61%; XLP-2, 23%). Although only XLP-1 patients developed lymphomas (30%), XLP-2 patients (17%) had chronic hemorrhagic colitis as documented by histopathology. Recurrent splenomegaly often associated with cytopenia and fever was preferentially observed in XLP-2 (XLP-1, 7%; XLP-2, 87%) and probably represents minimal forms of HLH as documented by histopathology. This first phenotypic comparison of XLP subtypes should help to improve the diagnosis and the care of patients with XLP conditions.
Published: 2011

47. Antithymocyte globulins and chronic graft-vs-host disease after myeloablative allogeneic stem cell transplantation from HLA-matched unrelated donors: a report from the Sociéte Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire

Author: Colette Raffoux, Mohamad Mohty, R. Tabrizi, J.Y. Cahn, Ibrahim Yakoub-Agha, J. H. Bourhis, Yosr Hicheri, Norbert Ifrah, Mauricette Michallet, Agnès Buzyn, Nathalie Dhedin, Myriam Labopin, Marie-Lorraine Balere, Didier Blaise, Gérard Socié, Helene Esperou, Noel Milpied, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2, Service des maladies du sang, CHU Bordeaux [Bordeaux]-Hôpital Haut-Lévêque [CHU Bordeaux], CHU Bordeaux [Bordeaux]-Groupe Hospitalier Sud, Centre Léon Bérard [Lyon], Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), TheREx, Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications, Grenoble - UMR 5525 (TIMC-IMAG), VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF), Institut Gustave Roussy (IGR), Service greffe de moelle osseuse, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP)-IMAG-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes (UGA)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP)-IMAG-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes (UGA), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers, Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications [Grenoble] ( TIMC-IMAG ), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology ( Grenoble INP ) -IMAG-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université Grenoble Alpes ( UGA ) -Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology ( Grenoble INP ) -IMAG-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université Grenoble Alpes ( UGA ), Institut Gustave Roussy ( IGR ), and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris]
Subjects: Male, MESH: Tissue Donors, Cancer Research, MESH : Retrospective Studies, MESH : Aged, MESH: Rabbits, Graft vs Host Disease, Gastroenterology, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, 0302 clinical medicine, MESH : HLA Antigens, MESH: Antilymphocyte Serum, HLA Antigens, MESH : Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma, MESH : Female, MESH: Animals, Cumulative incidence, MESH: Incidence, MESH: HLA Antigens, MESH : Tissue Donors, MESH: Treatment Outcome, MESH: Aged, MESH: Middle Aged, Hematology, Histocompatibility Testing, Incidence, Incidence (epidemiology), MESH : Graft vs Host Disease, MESH : Histocompatibility Testing, MESH : Adult, Middle Aged, Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma, MESH : Incidence, Tissue Donors, 3. Good health, Leukemia, Myeloid, Acute, Leukemia, Treatment Outcome, surgical procedures, operative, Oncology, 030220 oncology & carcinogenesis, Female, Rabbits, MESH: Stem Cell Transplantation, MESH: Leukemia, Myeloid, Acute, MESH: Myelodysplastic Syndromes, Adult, endocrine system, medicine.medical_specialty, Adolescent, MESH : Transplantation, Homologous, MESH : Male, MESH : Leukemia, Myeloid, Acute, MESH : Antilymphocyte Serum, MESH: Graft vs Host Disease, MESH : Myelodysplastic Syndromes, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, MESH : Treatment Outcome, MESH: Histocompatibility Testing, MESH : Stem Cell Transplantation, 03 medical and health sciences, MESH : Adolescent, Internal medicine, MESH: Transplantation, Homologous, medicine, Animals, Humans, Transplantation, Homologous, MESH : Middle Aged, MESH : Rabbits, Aged, Antilymphocyte Serum, Retrospective Studies, MESH: Adolescent, MESH: Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma, MESH: Humans, business.industry, Myelodysplastic syndromes, MESH : Humans, MESH: Adult, MESH: Retrospective Studies, medicine.disease, MESH: Male, Histocompatibility, Transplantation, Graft-versus-host disease, Myelodysplastic Syndromes, Immunology, MESH : Animals, business, MESH: Female, Stem Cell Transplantation, 030215 immunology
Abstract: International audience; This retrospective report assessed the impact of rabbit antithymocyte globulins (ATG), incorporated within a standard myeloablative conditioning regimen prior to allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT) using human leukocyte antigen-matched unrelated donors (HLA-MUD), on the incidence of acute and chronic graft-vs-host disease (GVHD). In this series of leukemia patients, 120 patients (70%) did not receive ATG ('no-ATG' group), whereas 51 patients received ATG ('ATG' group). With a median follow-up of 30.3 months, the cumulative incidence of grade 3-4 acute GVHD was 36% in the no-ATG group and 20% in the ATG group (P = 0.11). The cumulative incidence of extensive chronic GVHD was significantly lower in the ATG group as compared to the no-ATG group (4 vs 32%, respectively; P = 0.0017). In multivariate analysis, the absence of use of ATG was the strongest parameter associated with an increased risk of extensive chronic GVHD (relative risk) = 7.14, 95% CI: 1.7-33.3, P = 0.008). At 2 years, the probability of nonrelapse mortality, relapse, overall and leukemia-free survivals was not significantly different between the no-ATG and ATG groups. We conclude that the addition of ATG to GVHD prophylaxis resulted in decreased incidence of extensive chronic GVHD without an increase in relapse or nonrelapse mortality, and without compromising survival after myeloablative allo-SCT from HLA-MUD.
Published: 2010

48. Mechanisms of action of antithymocyte globulin: old dogs with new tricks!

Author: Béatrice Gaugler, Mohamad Mohty, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Service d'hématologie clinique, Hôpital Hôtel-Dieu [Paris], Interactions hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique - UFC ( HOTE GREFFON ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Etablissement français du sang [Bourgogne-France-Comté] ( EFS [Bourgogne-France-Comté] ) -Université de Franche-Comté ( UFC ), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Interactions hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique - UFC (UMR INSERM 1098) (RIGHT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Etablissement français du sang [Bourgogne-Franche-Comté] (EFS [Bourgogne-Franche-Comté])-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), and Saas, Philippe
Subjects: Cancer Research, [SDV.IMM] Life Sciences [q-bio]/Immunology, Globulin, medicine.medical_treatment, MESH : Lymphocytes, MESH : Antilymphocyte Serum, Hematopoietic stem cell transplantation, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, MESH: Antilymphocyte Serum, Antigen, Antigens, CD, MESH : Antigens, CD, medicine, Humans, [ SDV.IMM ] Life Sciences [q-bio]/Immunology, Lymphocytes, MESH: Antigens, CD, Antilymphocyte Serum, 030304 developmental biology, Immunosuppression Therapy, 0303 health sciences, MESH: Humans, MESH: Dendritic Cells, biology, MESH : Humans, MESH: Immunosuppression, Immunosuppression, T-cell depletion, Dendritic Cells, Hematology, 3. Good health, Transplantation, Oncology, Polyclonal antibodies, MESH : Dendritic Cells, MESH : Immunosuppression, Immunology, biology.protein, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, MESH: Lymphocytes, Antithymocyte globulins, 030215 immunology
Abstract: International audience; Understanding the mechanisms underlying immunological tolerance is the key to successful transplantation. Recent findings demonstrate that polyclonal antibodies such as the antithymocyte globulins preparations can provide wide spectrum immunomodulation, suggesting that their use in the immunosuppression therapeutic armamentarium may help in reducing the incidence of organ rejection and improving patients' outcome after hematopoietic stem cell transplantation.
Published: 2008

49. Desert Hedgehog/Patch2 Axis Contributes to Vascular Permeability and Angiogenesis in Glioblastoma

Author: Hai-Mi Ngo, Julie Gavard, Lucas Treps, Elizabeth Harford-Wright, Sandy Azzi, Héloïse M. Leclair, Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), This research was funded by:Liguenationalecontrelecancer,InstitutNationalduCancer,RegionPays-de-la-Loire, andNantes Metropole. SA and LT are supported byfellowships fromFondation ARC Association pour la Recherche surle CancerandUniversite Paris Descartes, respectively., Bos, Mireille, Institut Cochin ( UM3 (UMR 8104 / U1016) ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers ( CRCNA ), and CHU Angers-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes )
Subjects: Angiogenesis, hedgehog, brain endothelial cells, Vascular permeability, Biology, Bioinformatics, Paracrine signalling, Glioma, glioma, medicine, [SDV.BBM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Gene silencing, Pharmacology (medical), [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Hedgehog, [ SDV.BBM ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Desert hedgehog, Original Research, Pharmacology, lcsh:RM1-950, Hedghog, medicine.disease, Endothelial stem cell, tumor vasculature, lcsh:Therapeutics. Pharmacology, Cancer research, permeability
Abstract: International audience; Glioblastoma multiforme (GBM) constitutes the most common and the most aggressive type of human tumors affecting the central nervous system. Prognosis remains dark due to the inefficiency of current treatments and the rapid relapse. Paralleling other human tumors, GBM contains a fraction of tumor initiating cells with the capacity to self-renew, initiate and maintain the tumor mass. These cells were found in close proximity to brain vasculature, suggesting functional interactions between brain tumor-initiating cells (BTICs) and endothelial cells within the so-called vascular niche. However, the mechanisms by which these cells impact on the endothelium plasticity and function remain unclear. Using culture of BTICs isolated from a cohort of 14 GBM patients, we show that BTICs secretome promotes brain endothelial cell remodeling in a VEGF-independent manner. Gene array analysis unmasked that BTICs-released factors drove the expression of Ptch2 in endothelial cells. Interestingly, BTICs produce desert hedgehog (DHH) ligand, enabling a paracrine DHH/Ptch2 signaling cascade that conveys elevated permeability and angiogenesis. Finally, DHH silencing in BTICs dramatically reduced tumor growth, as well as vascularization and intra-tumor permeability. Collectively, our data unveil a role for DHH in exacerbated tumor angiogenesis and permeability, which may ultimately favor glioblastoma growth, and thus place the DHH/Ptch2 nexus as a molecular target for novel therapies.
Published: 2015

50. Plasma ceramide, a real-time predictive marker of pulmonary and hepatic metastases response to stereotactic body radiation therapy combined with irinotecan

Author: Marie-Hélène Gaugler, Emmanuel Rio, Natacha Ripoche, Christian Carrie, François Paris, Nolwenn Dubois, Marc Mahe, Loïc Campion, Xavier Mirabel, Michel Krempf, Véronique Ferchaud-Roucher, Institut de Cancérologie de l'Ouest [Angers/Nantes] (UNICANCER/ICO), UNICANCER, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (CRCNA), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Hôtel-Dieu de Nantes-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Laennec-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Université de Nantes (UN), INRA: UMR1280 Physiologie des adaptations (UMR1280), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Centre Léon Bérard [Lyon], Centre Régional de Lutte contre le Cancer Oscar Lambret [Lille] (UNICANCER/Lille), Université Lille Nord de France (COMUE)-UNICANCER, The work was funded by the Institut National Du Cancer (INCA),la Ligue Nationale Contre le Cancer and Electricité de France (EDF)., Bernardo, Elizabeth, Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles (PhAN), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Nantes (UN), Université de Lille-UNICANCER, Institut de cancérologie de l'Ouest - Nantes (ICO Nantes), CRLCC Paul Papin-CRLCC René Gauducheau, Centre de Recherche en Cancérologie / Nantes - Angers (CRCNA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Faculté de Médecine d'Angers-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Hôpital Laennec-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôtel-Dieu de Nantes, Center Oscar Lambret, and CRLCC Oscar Lambret
Subjects: 0301 basic medicine, Oncology, Male, Pathology, Radiation-Sensitizing Agents, Lung Neoplasms, Colorectal cancer, medicine.medical_treatment, Kaplan-Meier Estimate, Metastases, Ceramide, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Stereotactic radiotherapy, Predictive marker, Liver Neoplasms, Hematology, Middle Aged, Combined Modality Therapy, 3. Good health, Treatment Outcome, Radiology Nuclear Medicine and imaging, 030220 oncology & carcinogenesis, Female, medicine.drug, Adult, medicine.medical_specialty, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Ceramides, Irinotecan, Radiosurgery, 03 medical and health sciences, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Internal medicine, medicine, Humans, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, Aged, Chemotherapy, business.industry, Biomarker, medicine.disease, Sphingolipid, Radiation therapy, 030104 developmental biology, chemistry, Camptothecin, business, Biomarkers
Abstract: Background and purposesEarly biomarkers of tumour response are needed to discriminate between responders and non-responders to radiotherapy. We evaluated the ability of ceramide, a bioactive sphingolipid, to predict tumour sensitivity in patients treated by hypofractionated stereotactic body radiation therapy (SBRT) combined with irinotecan chemotherapy.Materials and methodsPlasma levels of total ceramide and of its subspecies were measured before and during treatment in 35 patients with liver and lung oligometastases of colorectal cancer included in a phase II trial. Cer levels were quantified by LC–ESI-MS/MS and compared to tumour volume response evaluated one year later by CT-scan.ResultsPretreatment plasma ceramide levels were not indicative of tumour response. Nevertheless, the levels of total ceramide and of its 4 main subspecies were significantly higher at days 3 and 10 of treatment in objective responders than in non-responders. According to Kaplan–Meier curves, almost complete tumour control was achieved at 1year in patients with increased total ceramide levels whereas 50% of patients with decreased levels experienced an increase in tumour volume.ConclusionsTotal plasma ceramide is a promising biomarker of tumour response to SBRT combined with irinotecan that should enable to segregate patients with high risk of tumour escape.
Published: 2015

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