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Metformin hydrochloride (MetCl) is used worldwide in the treatment of type-2 diabetes mellitus. Although extended-release (XR) tablets containing 500 mg, 850 mg, and 1000 mg of MetCl are marketed, it is not uncommon to split the tablet when the dosage form of the required strength is not available commercially. The aim of work was to evaluate the effects of splitting on the in vitro performance of XR tablets containing MetCl. We performed quality control assays and comparative dissolution profile studies among several medicines containing 500 mg and 1000 mg of MetCl, marketed in Brazil and Argentina. Tablets containing 1000 mg of MetCl were halved (test samples) and compared with whole tablets of products containing 500 mg of MetCl (reference samples). The halved tablets were more fragile and presented lower uniformity of mass and dosage unit as compared to the whole ones. However, it was evidenced by the F2 bootstrapping parameter that splitting MetCl XR tablets did not significantly impact the in vitro drug release profiles as compared to the whole tablets. In addition, nor the drug release mechanism neither the release kinetics were significantly affected. The XR tablets containing 1000 mg of metformin hydrochloride might be eligible for division, however, manufacturers could provide appropriate scores in the tablets surfaces to make the splitting proper and safer for the patients. El clorhidrato de metformina (MetCl) se utiliza en todo el mundo para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Aunque se comercializan tabletas de liberación prolongada (XR) que contienen 500 mg, 850 mg y 1000 mg de MetCl, no es raro dividir la tableta cuando la forma de dosificación de la concentración requerida no está disponible comercialmente. El objetivo del trabajo fue evaluar los efectos de la división en el rendimiento in vitro de tabletas XR que contienen MetCl. Realizamos ensayos de control de calidad y estudios comparativos de perfil de disolución entre varios medicamentos que contienen 500 mg y 1000 mg de MetCl, comercializados en Brasil y Argentina. Las tabletas que contenían 1000 mg de MetCl se dividieron a la mitad (muestras de prueba) y se compararon con tabletas enteras de productos que contenían 500 mg de MetCl (muestras de referencia). Las tabletas partidas a la mitad eran más frágiles y presentaban menor uniformidad de masa y unidad de dosificación en comparación con las enteras. Sin embargo, el parámetro de arranque F2 demostró que la división de las tabletas de MetCl XR no tuvo un impacto significativo en los perfiles de liberación de fármacos in vitro en comparación con las tabletas completas. Además, ni el mecanismo de liberación del fármaco ni la cinética de liberación se vieron afectados significativamente. Las tabletas XR que contienen 1000 mg de clorhidrato de metformina podrían ser elegibles para la división, sin embargo, los fabricantes deber proporcionar surcos apropiados en las superficies de las tabletas para que la división sea adecuada y más segura para los pacientes. O cloridrato de metformina (MetCl) é usado mundialmente no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Embora os comprimidos de liberação prolongada (XR) contendo 500 mg, 850 mg e 1000 mg de MetCl sejam comercializados, não é incomum dividir o comprimido quando a dosagem necessária não está disponível comercialmente. O objetivo do trabalho foi avaliar os efeitos da divisão no desempenho in vitro de comprimidos XR contendo MetCl. Realizamos ensaios de controle de qualidade e estudos de perfil de dissolução comparativos entre diversos medicamentos contendo 500 mg e 1000 mg de MetCl, comercializados no Brasil e na Argentina. Comprimidos contendo 1000 mg de MetCl foram divididos pela metade (amostras de teste) e comparados com comprimidos inteiros de produtos contendo 500 mg de MetCl (amostras de referência). Os comprimidos reduzidos ao meio são mais frágeis e apresentam menor uniformidade de massa e unidade de dosagem em relação aos inteiros. No entanto, foi evidenciado pelo parâmetro de F2 bootstrapping que a divisão dos comprimidos de MetCl XR não afetou significativamente os perfis de liberação do fármaco in vitro em comparação com os comprimidos inteiros. Além disso, nem o mecanismo de liberação do fármaco nem a cinética de liberação foram significativamente afetados. Os comprimidos XR contendo 1000 mg de cloridrato de metformina podem ser elegíveis para divisão, no entanto, os fabricantes devem fornecer sulcos adequadas nas superfícies dos comprimidos para tornar a divisão adequada e mais segura para os pacientes.

“Arnica” extracts are widely used in folk medicine to treat acute and chronic inflammatory ailments. Nevertheless, their toxic effects upon systemic use are still not fully understood. Therefore, this work provides a systematic review on the safety of arnica extracts following preclinical trials covering their oral and intraperitoneal administration in animal models. Henceforth, PRISMA guideline was followed and the study protocol was registered in PROSPERO (CDR42020167112). Searches were performed in PubMed (MEDLINE), Scopus, Science Direct, Web of Science (Science Citation Index), and Health Virtual Library (BVS) databases; while SYRCLE’s Risk of Bias tool and CAMARADES checklist were used to assess scientific quality. From 382 articles, five studies met eligibility criteria and underwent qualitative analysis. Data of acute toxicity was reported in all the selected articles, and the treatment time was up to 14 days. Moreover, the following species were reported: Solidago chilensis (hazard categories of 4 and 5 for i.p and v.o administration, respectively); Solidago microglossa (hazard category of 3, i.p); Lychnophora trichocarpha (hazard category of ≥ 4, i.p); and Lychnophora pinaster (hazard category of ≥ 4, v.o). The alcoholic extracts showcased greater toxic potential, which increased in a dose-dependent manner after 100 mg/Kg. Concerning organ-specific toxicity, the articles reported hepatotoxicity and nephrotoxicity following histopathological analysis. However, the safety of S. chilensis, L. pinaster, L. trichocarpha, and S. microglossa following systemic administration remains unclear due to the limited experimental quality of the included papers, as well as the lack of reported chronic toxicity, pharmacokinetics, and mutagenicity studies. Los extractos de "árnica" se utilizan ampliamente en la medicina popular para tratar dolencias inflamatorias agudas y crónicas. Sin embargo, sus efectos tóxicos sobre el uso sistémico aún no se comprenden completamente. Por lo tanto, este trabajo proporciona una revisión sistemática sobre la seguridad de los extractos de árnica después de ensayos preclínicos que cubren su administración oral e intraperitoneal en modelos animales. En adelante se siguió la guía PRISMA y se registró el protocolo del estudio en PROSPERO (CDR42020167112). Las búsquedas se realizaron en las bases de datos PubMed (MEDLINE), Scopus, Science Direct, Web of Science (Science Citation Index) y Health Virtual Library (BVS); mientras que la herramienta Riesgo de sesgo de SYRCLE y la lista de verificación CAMARADES se utilizaron para evaluar la calidad científica. De 382 artículos, cinco estudios cumplieron los criterios de elegibilidad y se sometieron a análisis cualitativos. Los datos de toxicidad aguda se informaron en todos los artículos seleccionados y el tiempo de tratamiento fue de hasta 14 días. Además, se notificaron las siguientes especies: Solidago chilensis (categorías de peligro 4 y 5 para administración i.p y v.o, respectivamente); Solidago microglossa (categoría de peligro 3, i.p); Lychnophora trichocarpha (categoría de riesgo ≥ 4, i.p); y Lychnophora pinaster (categoría de riesgo ≥ 4, v.o). Los extractos alcohólicos presentaron un mayor potencial tóxico, el cual aumentó de manera dosis-dependiente a partir de los 100 mg / kg. Con respecto a la toxicidad específica de órganos, los artículos informaron sobre hepatotoxicidad y nefrotoxicidad después del análisis histopatológico. Sin embargo, la seguridad de S. chilensis, L. pinaster, L. trichocarpha y S. microglossa después de la administración sistémica sigue sin estar clara debido a la limitada calidad experimental de los artículos incluidos, así como a la falta de estudios de toxicidad crónica, farmacocinética y de mutagenicidad. Os extratos de “Arnica” são amplamente usados ​​na medicina popular para tratar doenças inflamatórias agudas e crônicas. No entanto, seus efeitos tóxicos mediante uso sistêmico ainda não são totalmente compreendidos. Portanto, este trabalho fornece uma revisão sistemática sobre a segurança de extratos de arnica em ensaios pré-clínicos cobrindo sua administração oral e intraperitoneal em modelos animais. Para tanto, a diretriz PRISMA foi seguida e o protocolo do estudo foi registrado no PROSPERO (CDR42020167112). As pesquisas foram realizadas nas bases de dados PubMed (MEDLINE), Scopus, Science Direct, Web of Science (Science Citation Index) e Biblioteca Virtual da Saúde (BVS); enquanto a ferramenta de risco de viés do SYRCLE e o checklist CAMARADES foram usadas para avaliar a qualidade científica. De 382 artigos, cinco estudos atenderam aos critérios de elegibilidade e foram submetidos à análise qualitativa. Dados de toxicidade aguda foram relatados em todos os artigos selecionados, e o tempo de tratamento foi de até 14 dias. Além disso, as seguintes espécies foram relatadas: Solidago chilensis (categorias de perigo de 4 e 5 para administração i.p e v.o, respectivamente); Solidago microglossa (categoria de perigo de 3, i.p); Lychnophora trichocarpha (categoria de perigo ≥ 4, i.p); e Lychnophora pinaster (categoria de perigo ≥ 4, v.o). Os extratos alcoólicos apresentaram maior potencial tóxico, que aumentou de forma dose-dependente após 100 mg/Kg. Com relação à toxicidade órgão-específico, os artigos relataram hepatotoxicidade e nefrotoxicidade após análise histopatológica. No entanto, a segurança de S. chilensis, L. pinaster, L. trichocarpha e S. microglossa após a administração sistêmica permanece incerta devido à qualidade experimental limitada dos artigos incluídos, bem como a falta de relatos sobre toxicidade crônica, farmacocinética e estudos de mutagenicidade.

A osteoartrite (OA) caracteriza-se pela degradação progressiva da cartilagem articular acompanhada por alterações ósseas subcondrais que levam a restrição de atividades físicas e afetam a qualidade de vida dos pacientes. Os tratamentos disponíveis geralmente são longos e onerosos influenciando na adesão terapêutica e benefícios futuros. Comparou-se o custo mensal de formas farmacêuticas sólidas orais contendo sulfato de glucosamina associado ou não ao sulfato de condroitina, ambas produzidas por farmácias de manipulação situadas no interior de Minas Gerais e por laboratórios farmacêuticos brasileiros. Para tanto, investigou-se o custo do sulfato de glucosamina 1500 mg (G1500) na forma de pó fabricado por sete laboratórios farmacêuticos. Pesquisou-se também o custo da associação de G1500 e sulfato de condroitina 1200 mg (C1200) nas formas de pó e cápsula fabricadas por três laboratórios farmacêuticos. Compararam-se os custos encontrados em relação às respectivas preparações manipuladas (PM). As PM exibiram custos significativamente inferiores em relação aos produtos industrializados. O custo do pó (G1500) manipulado foi 147 % menor que o industrializado. Já os valores encontrados para o pó contendo a associação (G1500 + C1200) foram, em média, 189 % inferiores às especialidades farmacêuticas. Por fim, nas cápsulas contendo a associação (G1500 + C1200), o custo encontrado foi aproximadamente 61 % menor. É evidente que as farmácias de manipulação oferecem o referido tratamento por um valor mais acessível, seja para a associação de G1500 e C1200 ou apenas G1500, independentemente da forma farmacêutica.

A obtenção de extratos secos padronizados da Rosmarinus officinalis L. (Lamiaceae),por meio da técnica de spray drying, foi precedida de duas etapas, iniciando-se pela obtenção e caracterização do material de partida (pó das folhas da planta) e a partir desse, obtendo-se o extrato hidroalcoólico pelo método de percolação usando como solvente etanol a 80% (v/v).Os experimentos de secagem foram conduzidos seguindo um planejamento fatorial do tipo Box-Behnken (33) a fim de se obter produtos secos com propriedades otimizadas. Nesse sentido, foram investigadas as influências de alguns parâmetros envolvidos no processo, e. g. fluxo de alimentação de extrato, temperatura de entrada do ar de secagem e vazão do ar de aspersão nas propriedades dos extratos secos obtidos. Tanto o material de partida quanto os produtos obtidos através dele, foram caracterizados por vários ensaios físico-químicos e físicos. Ainda, foi avaliado o potencial antioxidante in vitro do extrato hidroalcoólico e dos extratos secos por meio de um método colorimétrico empregando o radical livre DPPH . O ácido rosmarínico, componente majoritário e um dos principais responsáveis pelas atividades farmacológicas da espécie, foi selecionado como marcador químico e, em todas as etapas do processo, foi quantificado por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) acoplada a detector de arranjo de fotodiodos (DAD). Para tanto um método analítico foi validado seguindo os parâmetros e critérios de aceitação propostos pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), o qual provou ser de fácil execução, rápido, seletivo, linear, sensível, preciso, exato e robusto. Na caracterização da droga vegetal, foram verificados teores de voláteis, cinzas totais, cinzas insolúveis em ácido, polifenóis totais, taninos totais, flavonóides totais e ácido rosmarínico de 9,1 ± 0,23, 7,32 ± 0,045, 0,378 ± 0,016, 3,81 ± 0,043, 0,49 ± 0,01, 1,73 ± 0,07 e 1,05 ± 0,03% (m/m), respectivamente, além de índice de intumescência de 2,33 ± 0,11 e tamanho médio de partículas de 437,94 ± 7,00 μm. O extrato hidroalcoólico apresentou densidade de 0,964 ± 0,002 g/mL, resíduo seco de 9,66 ± 0,07%, pH 5,106 ± 0,005, teor alcoólico de 38,2 ± 0,53% e viscosidade de 5,2 ± 0,09 mPas. Ainda, foi obtida uma concentração inibitória (CE50) de 17,29 μg/mL nos ensaios de atividade antioxidante e os teores de polifenóis totais, taninos totais, flavonóides totais e ácido rosmarínico foram de 30,19 ± 0,24, 9,13 ± 0,01, 8,78 ± 0,1 e 10,68 ± 0,43% (m/m), respectivamente. Os rendimentos de secagem variaram de 17,1 a 74,96%, sendo que em todos os produtos secos, foram observados teores de voláteis e atividade de água abaixo de 5% (m/m) e 0,5, respectivamente. Apesar dos produtos secos terem perdido parte de seus compostos polifenólicos, eles ainda apresentaram CE50 variando de 17,58 a 24,83 μg/mL. Entretanto, a maioria dos extratos secos apresentou propriedades de fluxo e compressibilidade inadequadas para fins farmacêuticos. As fotomicrografias obtidas para esses produtos mostraram partículas de tamanho variável e formato esférico. Análises de Variância(ANOVAs) demonstraram que ambos os fatores estudados e algumas de suas interações afetaram significativamente a maioria das respostas investigadas, sendo que a melhor condição a ser empregada na obtenção de extratos secos padronizados com indícios de estabilidade, assim como propriedades físico-químicas e funcionais adequadas é aquela realizada com alto fluxo de extrato de alimentação, temperatura do ar de admissão intermediária e baixa vazão do ar de aspersão. Assim, a técnica de spray drying pode ser uma alternativa atrativa e promissora para a obtenção de produtos fitofarmacêuticos intermediários da R. officinalis. In this work, standardized spray-dried extracts of Rosmarinus officinalis L.(Lamiaceae), were obtained. The work started with the obtainment and characterization of the R. officinalis dried and powder leaves. A hydroalcoholic extract was obtained by percolation using as solvent ethanol at 80 % (v/v). The drying experiments followed a Box-Behnken (33) factorial design in order to obtain dry powders with optimized properties. In this way, the influence of several in-process parameters e. g. extract feed rate, drying air inlet temperature and spray nozzle airflow rate, on the dried extracts properties were investigated. The herbal raw material as well as both hydroalcoholic and dried extracts were analyzed by several physic-chemical and physical techniques. Additionally, the in vitro antioxidant activity from both hydroalcoholic and dried extracts were assessed by DPPH free radical scavenging test. Rosmarinic acid, the major component on the specie and one of the main compounds responsible for these pharmacological activities, was used as chemical marker in High Performance Liquid Chromatography (HPLC) coupled to photodiode array detection (PDA) quantification assays in all steps of this work. The analytical method was validated following Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA Brazilian National Health Surveillance Agency) guidelines. This method proved to be simple, rapid, selective, linear, sensible, precise, accurate a robust. On the herbal raw material characterization, it were observed a swelling índex of 2.33 ± 0.11, a mean powder size of 437.94 ± 7.00 μm, as well as moisture, total ashes, acid insoluble ashes, total polyphenols, total tannins, total flavonoids and rosmarinic contents of 9.1 ± 0.23, 7.32 ± 0.045, 0.378 ± 0.016, 3.81 ± 0.043, 0.49 ± 0.01, 1.73 ± 0.07 and 1.05 ± 0.03% (w/w), respectively. The concentrated hydroalcoholic extract presented density of 0.964 ± 0.002 g/mL, solids content of 9.66 ± 0.07%, pH 5.106 ± 0.005, alcoholic content of 38.2 ± 0.53% and a viscosity of 5.2 ± 0.09 mPas. The levels of total polyphenols, total tannins, total flavonoids and rosmarinic contents were of 30.19 ± 0.24, 9.13 ± 0.01, 8.78 ± 0.1 and 10.68 ± 0.43% (w/w), respectively. Also, in the antioxidant assessment, the extract presented an inhibitory concentration (IC50) of 17.29 μg/mL. Results showed drying yields ranging from 17.1 to 74.96%. Also, all dried products showed moisture contents and water activities below 5% (w/w) and 0.5, respectively. Although dry products having lost some of their polyphenols they still presented antioxidant activities (IC50) ranging from 17.58 to 24.83 μg/mL. However, most recovered products presented inadequate flowability and compressibility. In general, the particles showed spherical shape and various sizes. Analysis of variance (ANOVAs) proved that the factors studied and some of their interactions significantly affected most of the investigated responses. Moreover, the best condition for obtaining dry extracts of rosemary with stability evidence as well as adequate physicochemical and functional properties is the one performed with a high extract feed rate, an intermediate drying air inlet temperature and a low spray nozzle air flow rate. Accordingly, spray drying technique may be an attractive and promising alternative to develop intermediate phytopharmaceutical products of rosemary.

Orientadores: Michelle Franz Montan Braga Leite, Francisco Carlos Groppo Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba Resumo: O uso de formulações tópicas na cavidade oral apresenta baixa eficácia devido à complexidade e variabilidade da mucosa de revestimento e difícil acessibilidade aos tecidos profundos, como a polpa dental. Microagulhas têm sido relatadas como eficiente e indolor sistema transdérmico e transmucosa de fármacos para ação local e/ou sistêmica e poderia melhorar ação de fármacos tópicos em Odontologia. Visando a melhora da biodisponibilidade de formulações tópicas, estudos de permeação in vitro são muito importantes pois podem permitir a previsão do comportamento destas frente à barreira utilizada. No entanto, não existe um modelo de barreira que mimetize as condições reais da cavidade oral. Nesse contexto, este estudo teve como objetivos padronizar barreiras de tecidos espessos da cavidade oral de suínos, adaptar células de difusão e condições experimentais para realização de estudos de permeação in vitro com essas barreiras, visando o desenvolvimento de produtos tópicos em Odontologia. Além disso, avaliar a eficiência e aplicabilidade de microagulhas revestidas ou não como promotores de absorção in vitro, na metodologia desenvolvida. Artigo 1: foram padronizados os tecidos espessos de palato de porco (com e sem osso) como barreiras e condições experimentais para realização de ensaios de permeação in vitro. Em seguida, o sistema de microagulhas Dermaroller® (0,2, 0,5 e 1 mm de comprimento) foi aplicado naqueles tecidos, os quais foram montados em células de difusão vertical (Franz) adaptadas. Foram avaliados o fluxo, quantidade total permeada e o fator de promoção de permeação (EF) para os anestésicos locais lidocaína e prilocaína. Os tecidos foram padronizados com sucesso e a célula de Franz adaptada permitiu manter as condições ao longo das 12h dos experimentos de permeação. A permeação dos fármacos analisados ocorreu eventualmente, demonstrando a resistência das barreiras à difusão de fármacos. A aplicação prévia das microagulhas nos tecidos aumentou a permeação das drogas-teste em relação aos grupos-controle. Artigo 2: microagulhas de 0,7 mm foram revestidas com a droga Sulforrodamina B, aplicadas na superfície de mucosa jugal de suínos, seguida de ensaios de permeação (24h). Dois tipos de fluxo salivar (estático e dinâmico) foram simulados no compartimento doador da célula e comparados com a presença de umidade como controle negativo. Foram avaliados o tempo para início da permeação, fluxo e o EF. Ambos os tipos de fluxos salivares alteraram o perfil de permeação da droga modelo, aumentando a quantidade de droga permeada, em comparação com o controle, demonstrando a importância da saliva na realização de testes de permeação in vitro. Conclusões gerais: os tecidos foram padronizados e permitiram realizar ensaios de permeação nas células de Franz adaptadas. O uso de microagulhas foi eficaz em aumentar a permeação de fármacos nas condições avaliadas. A presença de fluxo salivar demonstrou ser importante para simular as condições reais da cavidade oral em permeação in vitro, pois pode ser fundamental na dinâmica da permeação através do tecido. O presente estudo representa um aprimoramento na realização de experimentos de permeação in vitro visando a melhora de formulações tópicas e promotores de absorção para uso em Odontologia Abstract: The use of topical formulations in the oral cavity presents low efficiency because of the complexity and variability of the mucosal lining and hard accessibility of deep tissues, as dental pulp. Microneedles have been reported as efficient and painless transdermal and transmucosal drug systems for local and/or systemic effect and could improve action of topical drugs in Dentistry. Aiming at improving the bioavailability of topical formulations, in vitro permeation studies are very important because it may allow predicting the behavior of these formulations in front of the barrier used. However, there is no barrier model that mimics the actual conditions of the oral cavity. In this context, this study aimed to standardize thick tissue barriers of the oral cavity from pigs, adapt diffusion cells and experimental conditions for performing in vitro permeation studies with these barriers, in order to develop topical products in Dentistry. Moreover, to evaluate the efficiency and applicability of microneedles coated or not as in vitro absorption enhancers in this methodology. Article 1: pig thick palate tissues (with and without bone) and experimental conditions were standardized to carry out in vitro permeation experiment. The microneedle device Dermaroller® (0.2, 0.5 and 1 mm length) was applied in those tissues, which were mounted in adapted Franz-type vertical diffusion cells. The Flux and the permeation enhancement factor (EF) of the local anesthetics lidocaine and prilocaine were evaluated. Tissues were successfully standardized and the adapted Franz cell allowed to maintain the experimental conditions through the 12h of permeation assay. The permeation of the analyzed drugs has occurred eventually, demonstrating the effectiveness of the barriers. The microneedles pretreatment on tissues increased the permeation flux of the tested drugs, in comparison to control groups. Article 2: microneedles of 0.7 mm were coated with the drug Sulforhodamine B, and applied on the porcine buccal mucosa surface, followed by permeation tests (24h). Two types of salivary flow (static and dynamic) were simulated inside the donor chamber and were compared with a moistened gauze as a negative control. We evaluated the onset time to permeation (Lag Time), flux and EF. Either of the simulated salivary flux affected the permeation profile of the model drug, by means of increasing drug permeation, as compared to the negative control, demonstrating the importance of saliva during in vitro permeation studies. General conclusions: tissues were standardized and allowed to perform permeation assays with adapted Franz cells. The use of microneedles in those barriers was effective to increase the permeation of drugs under the conditions evaluated. The presence of salivary flow has proved to be important to simulate the real conditions of the oral cavity in in vitro permeation, which might have an essential role on permeation dynamics across the tissue. This study represents an advancement to perform in vitro permeation assays, aiming at the improvement of topical formulations and absorption enhancers for use in Dentistry Doutorado Farmacologia, Anestesiologia e Terapêutica Doutor em Odontologia FAPESP 2012/02492-5, 2011/18113-0, 2012/06974-4 CAPES 7353/13-8