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CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Neste trabalho os complexos [Ir(ppy)2(pbi)] (Ir1), [Ir(pq)2(pbi)] (Ir2) e [Ir(ppz)2(pbi)] (Ir3) em que ppy = 2-fenilpiridina, pq = 2-fenilquinolina, ppz = 1-fenilpirazol, e pbi = 2-(2-piridil)benzimidazolo foram sintetizados e caracterizados juntamente com seus respectivos ácidos conjugados [Ir(pq)2(pbiH)]+ (Ir1-H), [Ir(ppy)2(pbiH)]+ (Ir2-H), [Ir(ppz)2(pbiH)]+ (Ir3-H). A influência da protonação do sítio imidazol do ligante 2-(2-piridil)benzimidazol nas propriedades fotofísicas e eletroquímicas dos complexos foi investigada em detalhe e indicaram significativa estabilização dos orbitais HOMO diante da protonação do grupo imidazol. Os complexos neutros por sua vez, apresentam rendimentos quânticos de emissão (Φem) entre 22 e 44% maiores que seus respectivos ácidos conjugados o que foi justificado por meio dos dados de TD-DFT que mostraram maior separação energética entre seus estados excitados tripletos em comparação aos complexos catiônicos. Experimentos de emissão a baixa temperatura (77 K) permitiram classificar os complexos em função da natureza do estado emissor. Os complexos Ir1-H, Ir3-H e Ir3 são agrupados no sistema A que caracteriza-se por possuir estado emissor de caráter 3MLCT enquanto os complexos Ir1, Ir2 e Ir2-H compõem o sistema B com emissão majoritariamente 3IL. Os tempos de vida no estado excitado mostraram-se significativamente maiores para emissores 3IL e ao passo que os dados de emissão estacionária com variação de temperatura (110 a 300 K), mostraram a existência de processos não-radiativos complexos para os sistemas estudados neste trabalho. Ensaios de biomarcação foram realizados para apontar o potencial uso dos complexos como biomarcadores. %uptake (taxa de incorporação) em células HeLa variaram entre 19 (Ir2) e 45% (Ir3). Ensaios de citometria mostraram marcação celular acima de 70% da população de células entre todos os complexos, além de mostrar que não houve mudanças de morfologia nas células incubadas, sugerindo baixa citotoxicidade. Por último, ensaios de microscopia confocal mostraram marcação perinuclear de todos os complexos distribuídos pelo citoplasma celular com potencial especificidade para marcação de lisossomos. In this work the [Ir(ppy)2(pbi)] (Ir1), [Ir(pq)2(pbi)] (Ir2) and [Ir(ppz)2(pbi)] (Ir3) complexes where ppy = 2 -phenylpyridine, pq = 2-phenylquinoline, ppz = 1-phenypyrazole, and pbi = 2-(2-pyridyl)benzimidazole were synthesized and characterized along with their respective conjugated acids [Ir(ppy)2(pbiH)]+ (Ir1-H), [Ir(pq)2(pbiH)]+, (Ir2-H), [Ir(ppz)2(pbiH)]+ (Ir3-H). The influence of the protonation of the imidazole site of the 2-(2-pyridyl)benzimidazole ligand on the photophysical and electrochemistry properties of the complexes was investigated in detail, evidencing a significant stabilization of the HOMO orbitals with the protonation of the imidazole group. The neutral complexes exhibit emission quantum yields (Φem) between 22 and 44% higher than their respective conjugated acids, which is justified by greater energetic separation between their triplets excited states as shown by TD-DFT calculations. Complementary low temperature emission experiments (77 K) allowed classifying the complexes according to the nature of their emitting state. The Ir1-H, Ir3-H and Ir3 complexes are grouped in the A system, which are characterized by having a 3MLCT state, while the Ir1, Ir2-H and Ir2-H complexes are grouped in the B system in which emission is mainly 3IL in character. The excited state lifetimes are significantly higher for 3IL emitters and revealed, together with temperature-dependent steady-state emission measurements (110 to 300 K) the existence of complex non-radiative processes for the systems studied in this work. Biomarking assays were performed to point out the potential use of the complexes as biomarkers. %uptake in HeLa cells ranged between 19 (Ir2) and 45% (Ir3). Flow cytometry assays showed cell staining above 70% of the cell population among all complexes. Additionally, no morphological changes are observed in the incubated cells, suggesting low cytotoxicity. Finally, confocal microscopy assays showed perinuclear labeling of all complexes distributed throughout the cytoplasm with potential specificity for labeling lysosomes. Dissertação (Mestrado)

Orientador: Paulo Cesar Muniz de Lacerda Miranda Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Com o ligante tipo pincer 2,3,5,6-tetra(pirazin-2-il)pirazina – tpzpz – desenvolvido pelo grupo de pesquisa, a partir de um processo sintético de cinco etapas, foram feitos estudos da preparação e algumas caracterizações de novos complexos metálicos do grupo de transição como de ferro (II), rutênio (II). A partir de sais contendo metais em diferentes estados de oxidação foi possível preparar os complexos [Fe(tpzpz)]2+, [Ru(tpzpz)]2+ com rendimentos de até 80%. Os complexos foram caracterizados por ressonância magnética nuclear (RMN), espectrometria de massas de alta resolução (HRMS), difratometria de raios-X (DRX), voltametria cíclica (VC) e estudos magnetoquímicos dependendo do caso. As espectroscopias eletrônica e vibracional nas regiões de UV-Vis e infravermelho (IV) complementaram a caracterização das estruturas. O preparo e os testes preliminares de atividade catalítica fotoinduzida com os complexos [Ru(tpzpz)2]Cl2, [Ru(timpz)2](PF6)2, previamente desenvolvidos pelo grupo de pesquisa, assim como com o [Ru(tppz)2](PF6)2 foram realizados em uma reação modelo descrita na literatura para o complexo [Ru(bpy)3]Cl2 Abstract: This work describes the preparation and characterization of two new metal complexes with the 3N-pincer ligand 2,3,5,6-tetra(pirazin-2-yl)pyrazine - tpzpz - developed by our research group using a five-step protocol. Several metallic salts with different anions and oxidation states of metals were used, and they provided the formation of [Fe(tpzpz)2]2 and [Run(tpzpz)n+1]2n+ with yields up to 80%. NMR, HRMS, XRD, cyclic voltammetry, and magnetochemical studies corroborate the structure of the complexes. Electronic and vibrational spectroscopy using UV-Vis and FTIR complemented the characterization of the structures. Preliminary tests of photoinduced catalytic activity were performed with [Ru(tpzpz)2]Cl2, [Ru(timpz)2](PF6)2 - previously reported by our research group, and also with [Ru(tppz)2](PF6)2, using a model reaction previously described in the literature for [Ru(bpy)3]Cl2 Mestrado Química Orgânica Mestre em Química CAPES 001

[Resumen] El presente Trabajo de Fin de Grado se centra en la síntesis y caracterización estructural de complejos de Pd (II) derivados de dos ligandos, un ligando hidrazona y un ligando tiosemicarbazona, que poseen en su estructura diversos átomos dadores, lo que les confiere la posibilidad de actuar como ligandos polidentados. El tratamiento de dichos ligandos con acetato de paladio (II) da lugar a la formación de los complejos 1a y 1b, en los que los ligandos se coordinan al centro metálico, actuando como tridentados [O,N,N] y [O,N,O] respectivamente. Una vez obtenidos los complejos de paladio, se ha estudiado su reactividad frente a ligandos fosfina mono- y bidentadas. [Resumo] O presente Traballo de Fin de Grao céntrase na síntese e caracterización estrutural de complexos de Pd (II) derivados de dous ligandos, un ligando hidrazona e un ligando tiosemicarbazona, que presentan na súa estrutura varios átomos dadores, o que lles concede a posibilidade de actuar como ligandos polidentados. O tratamento de ditos ligandos con acetato de paladio (II) da lugar á formación dos complexos 1a e 1b nos cales os ligandos se coordinan ao centro metálico, actuando como tridentados [O,N,N] e [O,N,O] respectivamente. Unha vez obtidos os complexos de paladio, estudiouse a súa reactividade frente a ligandos fosfina mono- e bidentadas. [Summary] The actual Final Degree Paper is based on the synthesis and structural characterization of Pd (II) complexes derivatives from two ligands, one ligand hydrazone and another ligand thiosemicarbazone, which have various giving atoms in their structure, enabling them the posibility to act like polydentate ligands. The treatment of these ligands with palladium acetate (II) produces the complexes 1a and 1b where the ligands are coordinated to the metal center, acting as tridentate [O,N,N] and [O,N,O] ligands respectively. Once we obtain the Palladium complexes, it has been studied its reactivity against mono- and bidentate phosphine ligands. Traballo fin de grao (UDC.CIE). Química. Curso 2021/2022

Orientador: Bernard Waldman Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Eletrica Resumo: Apresentamos neste trabalho os aspectos mais importantes da técnica MOVPE com ênfases na construção do sistema, no crescimento de camadas epitaxiais e na caracterização destes. Relataremos a utilização de dois sistemas: um que participamos do projeto e construção e operamos à pressão atmosférica e o aprimoramento e utilização de um outro sistema que funciona a baixa pressão. Nos sistemas acima citados obtivemos materiais básicos e estruturas quânticas de: GaAs, GaAlAs, InP, GaInAs, AlGaInAs e GaInAsP, estruturas estas que possuem o mesmo parâmetro de rede que o substrato. Obtivemos também estruturas tensionadas do tipo GaInAs/GaAs, onde o substrato e as camadas possuem parâmetros de rede diferentes. A qualidade destes crescimentos foi avaliada através de várias técnicas de caracterização como fotoluminescência, efeito Hall, ataques químicos, microscopia óptica e eletrônica, AES, TEM, SIMS, etc. Estruturas de dispositivos laser de GaAs/GaAlAs e AlGaAs/InP também serão apresentadas. A parte inicial deste trabalho é dedicada à descrição de vários métodos de crescimento e à comparações entre eles. Em seguida apresentamos o projeto, construção e utilização do sistema MOVPE. Nos capítulos seguintes serão apresentadados o crescimento e caracterização de camadas binárias, ternárias e quaternárias; incluindo no capítulo IV a solução do problema de flutuação de composição, reportada na literatura mas sem que tenha sido encontrada a causa real desta. No Anexo 1 apresentamos a literatura publicada ou apresentada durante o trabalho de lactação desta tese Abstract: Not informed. Doutorado Doutor em Engenharia Elétrica

Orientador: Gilson Herbert Magalhães Dias Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Resumo: Esta tese teve como objetivo o estudo dos efeitos estéricos e eletrônicos dos zeólitos faujasita HY, LiY, NaY e CsY na estrutura, reatividade e comportamento térmico do organometálico [MnCp(CO)3]ocluído. As diversas formas alcalinas do zeólito Y foram preparadas por troca iônica no zeólito Na56Y comercial e os estudos das interações, do comportamento térmico e da reatividade do complexo ocluído nos zeólitos foram feitos por espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) em um sistema especialmente construído para essa finalidade. O organometálico [MnCp(CO)3] adsorvido nos zeólitos apresentou, no mínimo, cinco bandas nos espectros FTIR, que foram atribuídas a diferentes sítios de ancoramentos localizados na superfície e na supercavidade. A decomposição do convidado ocluído ocorre com velocidades maiores nos sítios de ancoramento que possuem interações cátion-carbonila mais fracas. Os espectros obtidos para a oclusão do organometálico em zeólitos parcialmente hidratados mostraram que as interações carbonilas-cátions no zeólito parcialmente hidratado são tão intensas quanto às interações do convidado no hospedeiro desidratado. Os cálculos computacionais, que simularam as interações entre o zeólito e o organometálico, forneceram informações sobre energias de interações, comprimentos e ângulos de ligação. Os espectros simulados exibiram bandas de estiramentos de carbonilas próximas às bandas dos espectros obtidos experimentalmente Abstract: This thesis aimed to study the steric and electronic effects of faujasita zeolites HY, LiY, NaY and CsY on the structure, reactivity and thermal behavior of [MnCp(CO)3] organometallic compound occluded. Various alkaline forms of zeolite Y were prepared by ion exchange in the zeolite Na56Y. Study of the interactions, the thermal behavior and reactivity of the organometallic compound occluded in zeolites were done using FTIR spectroscopy in a system especially constructed for this purpose. The FTIR spectra of [MnCp(CO)3] compound adsorbed in zeolites displays at least 5 bands that were attributed to different anchoring sites located on the surface and in the supercages. The decomposition of the occluded guest was faster in the anchoring sites where the interactions cation-carbonyl were weaker. The occluded organometallic spectra in partially hydrated zeolites have showed the same strength for carbonyl-cation and water-cation interactions. The computational calculations, that have simulated the interactions of the organometallic with zeólito, provided information on interaction energy, lengths and angles of bonds. The simulated spectra have showed carbonyl stretching bands in similar way to experimental spectra Doutorado Química Inorgânica Doutor em Ciencias Quimicas

Orientador : Marco Aurelio De Paoli Tese (doutorado) - Universidade Estadualde Campinas, Instituto de Quimica Doutorado

Orientador : Maria D. Vargas Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Mestrado

Orientador : Ronaldo Aloise Pilli Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Mestrado

Orientador: Claudia Bincoletto Trindade Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Neste trabalho avaliamos o potencial farmacológico e toxicológico de um novo composto organometálico contendo paládio como metal de transição e estabilizado com ligantes bifosfínico e aminoácido, denominado neste estudo Paladaciclo ferroceno 1 :2. Portanto, para avaliar o potencial antitumoral in vivo, analisamos o crescimento e diferenciação de células precursoras hematopoiéticas para granulócitos e macrófagos (CFU-GM) num modelo experimental de implantação tumoral, com células do tumor ascítico de Erhlich. Nesta análise, verificamos que o Paladaciclo ferroceno 1:2 não foi capaz de reverter a mielossupressoão induzi da pelo T AE e também não preveniu a hematopoiése extramedular (esplênica), que é uma característica marcante do desenvolvimento tumoral. A hematopoiése esplênica não foi observada nos animais que receberam apenas o Paladaciclo ferroceno 1:2, sugerindo. uma baixa toxicidade sistêmica para este composto. Os estudos in vitro, utilizando a técnica de cultura clonal de precursores hematopoiéticos para granulócitos e macrófagos (CFU-GM), demonstraram .uma mielotoxicidade dose-dependente, sendo que a menor concentração testada nesta metodologia (1,18 flM) não alterou o número de CFU-GM em relação ao controle. Essa mesma concentração (1,18 flM), quando adicionada ao meio de cultura líquida de longa duração, para avaliar os efeitos do composto em estudo 1: sobre o estroma medular, demonstrou um efeito hematoprotetor do Paladaciclo ferroceno 1:2 sobre a medula óssea. Nesta cultura observamos um aumento significativo no número de células aderentes do estroma medular quando as células foram incubadas com o Paladaciclo ferroceno 1:2 em relação ao controle sem tratamento. Este aumento no número de células aderentes nas culturas tratadas com o composto foi acompanhado por um maior número de áreas denominadas cobblestone, locais de alojamento de células jovens em culturas de longa duração. A avaliação da citotoxicidade deste composto pelos testes de exclusão do Azul de Trypan e redução do MTT demonstraram um IC de 2,5 flM e 5,3 !-1M, respectivamente. A diferença obtida nas concentrações inibitórias descritas acima poderia ser explicada, pelo menos em parte, através dos diferentes princípios dos métodos, pois o teste de redução do MTT avalia a capacidade da enzima succinato desidrogenase mitocondrial de reduzir o MTT a cristais de formazan enquanto que o teste de exclusão do azul de Trypan avalia a integridade da membrana plasmática pela sua capacidade da excretar o corante tóxico para a célula. Ao avaliarmos a expressão da proteína Bc1-2, que está intimamente ligada ao controle da morte celular programada e/ou à resistência das células malignas aos quimioterápicos, verificamos que a expressão desta proteína não se alterou na presença de diferentes concentrações do Paladacic10 Ferroceno 1:2. Esta ausência de efeitos sobre a expressão deste gene foi" verificada pela metodologia de imunocitoquímica, (método de fosfatase alcalina, anti-fosfatase alcalina- AP AAP) e pela técnica de R T-PC R, sugerindo que o processo apoptótico em células HL60 tratadas com o composto em questão envolve outras vias de indução da apoptose celular. Levando todos os nossos dados em consideração, podemos sugerir que este composto, em baixas concentrações, possui um potencial modulador da resposta hematopoiética e também apresenta uma maior citotoxicidade as células leucêmicas HL60 (células de leucemia mielóide aguda). Estudos in vivo estão em andamento para melhor caracterizarmos o mecanismo de ação desta droga sobre a resposta hematopoiética Abstract: In this work we have investigated the pharmacological and toxicological potential of a new organometallic compound containing palladium as transition metal, wich was called in this study by Palladacycle ferrocene 1:2. Thus, to evaluate the antitumoral activity in vivo, we have analysed the growth and differentiation of granulocyte-macrophage progenitor cells (GM-CFU) in the well established Ehrlich ascites tumor (EAT) experimental model. Our results have demonstrated that the Palladacycle ferrocene 1:2, administered for four consecutive days at a dose of 1 mgkg (se), was not able to revert the myelosuppression induced by the EA T development. Similar results were obtained when we studied the splenic hematopoiesis, since this pathological condition that is induced by the tumor, was not inhibited by the administration of Palladacycle ferrocene 1:2. This .characteristic was not observed in normal mice that received the same treatment schedule suggesting a low sistemic toxicity for this drug. The in vitro studies, using the c10nal culture technique, have demonstrated a dose-dependent reduction in the number of granulocyte-macrophage progenitor cells (GM-CFU) of cultures treated with Palladacycle ferrocene 1:2. However, the smallest concentration (1,18J,tM) analyzed in this assay, showed no toxicity to the bone marrow progenitor cells. This same concentration (1,18 J,tM), when added to the long-term bone marrow culture, significant1y increased the number of adherent stromal cells in relation to the control non-treated cultures. This effect was accompanied by a larger number of cobblestone areas, site of lodging of the young cells in the long-term cultures, in these cultures. The citotoxicity of this compound, analyzed by the Trypan Blue exclusion test and the MTT colorimetric assay, showed an IC of 2,5 J,tM and 5,3 J,tM, respectively. The difference obtained for the ihibitory concentrations described above could be explained, at least in part, by the different methods used. The MTT test evaluates the capacity of the mitochondrial enzyme succinato desidrogenase to reduce the MTT to formazan crystals and the Trypan Blue exclusion test evaluates the cell integrity of the membrane. The Bcl-2 expression, which controls the programmed cell death and/or the resistance of the malignant cells to chemotherapeutic agents, was unaltered in the presence of different Palladacycle ferrocene 1:2 concentrations. This absence of effects on the expression of this gene was verifyied by immunocytochemistry (method of alkaline phosphatase, anti-alkaline phosphatase-AP AAP) and by R T -PCR techniques. These results suggest that other mechanisms are involved in the induction of apoptosis by this compound (which was verified in studies that are in progress in our laboratory using Feulgen reaction). Finally, we suggest that this compound, in low concentrations, modulates the hematopoietic response and it also presents citotoxicity in HL60 cell line. Studies in vivo are in progress in our laboratory to characterize the molecular events involved in the hematopoietic response to this drug Mestrado Mestre em Farmacologia

Orientador : Fernando Galembeck Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Mestrado

Orientador: Oswaldo Luiz Alves Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Quimica Mestrado

Orientadores: Eduardo J. S. Vichi, Heloise de Oliveira Pastore Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Resumo: Este trabalho apresenta estudos sobre os efeitos estéricos e eletrônicos dos zeólitos faujasita M'Y, onde M' = H+, Li+, Na+, Cs+, na estrutura, comportamento térmico e reatividade do complexo Cr(CO)3(h6-C6H6) ocluído. As diversas formas alcalinas do zeólito Y foram preparadas por troca iônica no zeólito Na56 Y e os estudos das interaçães, do comportamento térmico e da reatividade do complexo ocluído nos zeólitos M'Y foram feitos por espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) em um sistema especialmente construído para essa finalidade. O organometálico [Cr(CO)3(h6-C6H6)] ocluído nos zeólitos M'Y ancora em diferentes sítios nas supercavidades dos zeólitos. O tratamento térmico dos sistemas [{Cr(CO)3(h6-C6H6)}-M'y] gerados proporciona a total decomposição do complexo, gerando C6H6, CO e Cr. Esta decomposição ocorre com velocidades maiores nos sítios de ancoramentos que possuem interações cátioncarbonila mais fracas. A incorporação do organometálico a baixa, média e alta concentrações revelou que, para o NaY, os sítios de ancoramentos nas supercavidades são quase que igualmente favorecidos, enquanto que nos zeólitos LiY e HY, os sítios de menor estabilidade térmica possuem maior população em carregamentos médio e alto. O [Mo(CO)3(h6-C6H6)] em NaY mostrou-se bem mais reativo do que o [Cr(CO)3(h6-C6H6)] ocluído no mesmo zeólito. A adição de trimetilfosfina ao sistema [{Mo(CO)3(h6-C6H6)-M'Y] resultou na formação do complexo [Mo(CO)3(PMe3)3]. Inesperadamente, os resultados obtidos para a oclusão do complexo [Cr(CO)3(h6-C6H6)] nos zeólitos NaY e LiY parcialmente hidratados indicam que as interações cátion-carbonila são semelhantes ou até mais intensas que nos zeólitos desidratados termicamente Abstract: This work presents studies on the esteric and electronic effects of faujasite zeolites M'Y where M' = H+, Li+, Na+, Cs+, on the structure, thermal behavior and reactivity of complex occluded [Cr(CO)3(h6-C6H6)]. Various alkaline forms of zeolite Y were prepared by ion-exchange in the Na56Y. Studies of the interactions, the thermal behavior and the reactivity of the complex inside the zeolite were done using FTIR spectroscopy in a system especially constructed for this purpose. The occluded organometallic [Cr(CO)3(h6-C6H6)] in zeolites M'Y anchors in different sites inside the supercages of the zeolites. The thermal treatment of the {Cr(CO)3(h6-C6H6)}-M'Y systems generated provides total decomposition of the complex producing C6H6, CO e Cr. The decomposition is faster in the anchoring sites where the interactions cations-carbonyls are weaker. The adsorption of low, medium and high loading of the organometallic in the zeolites reveals that, for the NaY, the anchoring sites in the supercages is almost equally favored, while that in the zeolites LiY and HY, the sites of lesser thermal stability is more populated in medium and high loading, compared to low loading. Unexpectedly, the results obtained for the occlusion of the complex [Cr(CO)3(h6-C6H6)] in the zeolites NaY and LiY partially hydrated indicate that the cations-carbonyls interactions are similar or even more intense than in the thermally dehydrated zeolites. The [Mo(CO)3(h6-C6H6)] complex inside NaY showed to be more reactive than [Cr(CO)3(h6-C6H6)] complex occluded in the same zeolite. The addition of trimethylphosphine to the {Mo(CO)3(h6-C6H6)}-M¿Y system resulted in the [Mo(CO)3(PMe3)3] complex Mestrado Química Inorgânica Mestre em Química

Orientadors: Marcos Nogueira Eberlin Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Resumo: Os dois primeiros capítulos desta tese foram desenvolvidos em um espectrômetro de massas pentaquadrupolar. No capítulo 1 foi proposto uma definição mais extendida para os íons distônicos: "íons distônicos são aqueles que apresentam alto grau de separação dos sítios de carga e spin". Escolheu-se o composto 2-metileno-1,3-dioxolano, que pela definição corrente é considerado um íon clássico, para estudos de reações íon-molécula diagnósticas de classes para íons distônicos. Os resultados experimentais e corroboraram a natureza distônica do íon em estudo como previsto através de cálculos teóricos. O capítulo 2 mostra estudos da reatividade intrínseca em fase gasosa de íons N-acilimínios cíclicos com viniloxitrimetilsilano em reações do tipo Manich. Os íons N-acilimínios com grupos carbonil endocíclicos reagem via uma interessante reação em tandem. Os produtos iônicos foram estruturalmente caracterizados por espectrometria de massas de triplo estágio. Cálculos Becke3LYP/6-311G(d,p) corroboraram o mecanismo proposto. Os capítulos 3 e 4 foram desenvolvidos em um espectrômetro de massas híbrido com geometria QqTof. O capítulo 3 descreve a caracterização de porfirinas supramoleculares obtidas através da coordenação de cátion[Ru(bipy)2Cl] ao átomo de nitrogênio das séries meta e para dos isômeros meso-fenilpiridil porfirinas por ESI-MS e ESI-MS/MS. Os dados de MS e MS/MS se mostraram consistentes com as estruturas propostas e indicaram que a ligação Ru-N(pyP) é a mais fraca e por isso, a mais suscetível a dissociações. O Capítulo 4 descreve a identificação por ESI(+)-MS e ESI(+)-MS/MS de séries de paladaciclos, sendo elas, dímeros neutros de cloro, compostos do tipo pinça e também, paladaciclos monoméricos. O objetivo principal foi o estudo das espécies de paladaciclos que podem ser formadas em solução, considerando que a maioria das aplicações para estes compostos envolvem sua dissolução em solventes orgânicos. O estudo de soluções de acetonitrila destes compostos revelou que é possível a formação de vários derivados iônicos de paladaciclos em solução. No capítulo 5 vários complexos catiônicos do tipo [Ru3O(CH3COO)6(py)2(L')] contendo dois ligantes piridina (ligante de referência) e outro ligante L' ao centro metálico catiônico [Ru3O] foram transferidos intactos para a fase gasosa com o auxílio da ionização por electropray a partir de soluções metanólicas dos sais destas espécies. Através da seleção de massas destes complexos gasosos e pode-se medir a força relativa das ligações metal-ligante pela primeria vez para este tipo de composto Abstract: The first and second parts of this theses are based on experiments carried out on a pentaquadrupole mass spectrometer. In the first part is proposed a revised and more general definition for distonic ions: "distonic ions should be those displaying high degree of actual charge and spin separation". We choose the ionized compound 2-methylene 1,3-dioxolane to be submitted on some ion-molecule reations that have been used as diagnostic for distonic ion. These results experimentally corroborate the distonic ion nature of this ion as predicted by the theoretical calculations. In the second part is shown the intrinsic gas-phase reactivity of cyclic N-acyliminium ions in Mannish-type reactions with the parent enol silane (vinyloxytrimethylsilane). N-acyliminium ions with endocyclic carbonyl groups locked in s-trans forms participate in an interesting tandem N-acyliminium ion reaction. Product ions were isolated by mass-selection, and structurally characterized by triple-stage mass spectrometric experiments. Becke3LYP/6-311G(d,p) calculations corroborate the proposed reaction mechanisms. The third and fourth parts were carried out on a Q-Tof mass spectrometer using electrospray ionization. The third part is on the caracterization of supermolecular porphyrin species obtained by the coordination of [Ru(bipy)2Cl]+ cations to the pyridyl N-atoms of the meta and para series of isomers of meso-(phenylpyridyl) porphyrins by ESI-MS and ESI-MS/MS. All MS and MS/MS data are fully consistent with the proposed structures showing that the Ru-N(pyP) bond is the weakest bond and the most susceptible to dissociation. The fourth chapter is on the identification of a series of neutral chloro dimers, pincer type, and monomeric palladacycles by ESI(+)-MS and ESI(+)-MS/MS. In most of the applications that involves the use of palladacycles dissolved in organic solvents is often assumed that the neutral nature of the halogen dimers or pincer type structures is usually maintained. The investigations of its acetonitrile solution revealed several of their derived ionic species. In the last part variety of [Ru3O(CH3COO)6(py)2(L')] cationic complexes with three mixed ligands rather loosely bonded via the ruthenium atoms to a central, entirely symmetrical tridentaded and spherical Ru3O-cation and with two pyridines as "anchor" reference ligands have been synthesized and transferred intact and efficiently from methanol solutions to the gas phase environment of a mass spectrometer by soft electrospray ionization (ESI). Using these gaseous and isolated (by mass-selection) complexes, the relative strengths of ligand-metal binding of organometallic complexes have been, for the first time, measured. Doutorado Química Orgânica Doutor em Ciências

Orientador : Oswaldo Luiz Alves Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Doutorado

The design of new Ru(II) organometallics is a subject of interest to the field of anticancer metallodrugs. This work reports the interaction of the Ru(II)-η6-p-cymene framework with naproxen-pyridineamide (Npxpya, L1), a structurally modified form of the naproxen (HNpx, HL2) drug, to give the new organometallic [Ru(η6-p-cymene)(L1)Cl2] (1) bearing the Npxpya ligand. The reported naproxenate-derived, [Ru(η6-p-cymene)(L2)Cl] (2), is re-prepared, also from the precursor [Ru(η6-p-cymene)Cl2]2 (3), and additional investigation is performed. The two Ru(II)-arenes and the L1 ligand are fully characterized by ESI-MS, NMR, ATR/FT-IR and UV/VIS, and their structures corroborated by DFT computational calculations. Time-dependent 1H MNR studies show that both Ru(II)-arenes, despite being stable in non-coordinating solvents, undergo distinct step dissociation in dimethylsulfoxide solvent to give the corresponding drug ligands and [Ru(η6-p-cymene)(dmso)Cl2] (4) species. Electronic absorption spectroscopy experimental data show good correlation with DFT calculations. Organometallics 1 and 2, as well as their corresponding parent drug ligands, exhibit luminescence properties mainly associated to the naproxen moiety. Screening in NCI-H460 and A549 lung cancer cells reveals lack of activity for 2 and L2, while the new organometallic 1 is found to inhibit cell proliferation of both types of cell lines in similar way to the L1 drug. The structural modification, by inserting the pyridineamide moiety into the original structure of naproxen to form the Npxpya conjugated drug, is shown to be crucial for the anticancer activity. Compound 1, despite having IC50 close to the IC50 of L1, does not show significant effect on the mitochondrial membrane potential (MMP), in contrast to the behavior of the free L1 parent drug which significantly decreases the MMP in NCI-H460 cells. Interestingly, since 1H MNR studies indicate that organometallic 1 is completely dissociated in dmso (the solvent used to prepare the drug solutions for cell treatment in the biological assays) to give the L1 free drug and species 4, it is plausible to infer that the presence of Npxpya-free Ru species, probably in the form of species 4, might play a role in inhibiting the mechanism related to the mitochondrial function when the cells are treated with 1, in comparison with the cell treatment with the L1 free drug.

Orientador: Oswaldo Luiz Alves Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Doutorado

As atividades humanas geram efluentes e contaminantes, como surfactantes e medicamentos, que resultam em um grande aporte de substâncias químicas e seus metabólitos nos corpos hídricos, além de gases que aumentam o efeito estufa, tal como o metano. Na literatura há estudos que mostram a ecotoxicidade dos surfactantes ácido dodecilssulfonato de sódio (SDBS) e cloreto de dodecilpiridínio (DPC), além de quantidades significativas do medicamento paracetamol (PCT) em corpos d’água. Isso é um problema ambiental visto que em muitas cidades não há nem mesmo tratamento de esgoto disponível. Com relação ao metano uma alternativa é o biometano, que pode ser obtido pela purificação do biogás, removendo seus poluentes gasosos, que entre muitos processos, a dessulfurização é essencial. O Brasil, por conta do agronegócio, tem grande potencial no setor de biometano, podendo aproveitar para unir o tratamento de efluentes orgânicos à geração de energia. Existem várias tecnologias para remoção de poluentes aquáticos e gasosos, como por exemplo, a adsorção, porém, apesar da infinidade de materiais existentes, a limitação do seu desempenho possibilita a pesquisa de novos materiais. Uma classe de material promissor são as estruturas metalorgânicas (MOFs), pois possuem propriedades superiores aos materiais convencionais e têm sido estudadas em sistemas de sorção gás-sólido e mais recentemente em sistemas líquido-sólido. O presente estudo visa avaliar de forma preliminar o desempenho da MOF Fe-TPA em água para a remoção de paracetamol e dos surfactantes DPC e SDBS, bem como a remoção de gás sulfídrico (H2S) de biogás. A MOF foi sintetizada pelo processo solvotérmico descrito na literatura, com algumas adaptações visando um possível escalonamento industrial. A caracterização da MOF foi realizada por DRX, fisissorção de N2, FTIR e MEV. O sólido sintetizado apresentou as características esperadas, tais como, cor, porosidade e padrão de cristalinidade. A MOF apresentou limitações quanto à aplicação em meio aquoso e elevado desempenho na remoção de H2S. Human activities generate effluents and pollutants, such as surfactants and medicines, which results in a large contribution of chemical substances and their metabolites in water bodies, in addition to gases that increase the greenhouse effect, such as methane. Literature reports studies on the ecotoxicity of the surfactants and the significant amounts of the drug paracetamol in bodies of water. This is an environmental problem since in many urban centers there is not even sewage treatment available. The biomethane, which may be obtained by purifying biogas to remove mainly H2S and CO2 is an interesting alternative. Due to agribusiness, Brazil has great potential in the biomethane sector, being able to join the treatment of organic effluents to the generation of energy. There are several technologies for removing water and gaseous pollutants, such as adsorption, however, despite the infinity of existing materials, some limiting features makes it possible to search for new ones. One class of promising material is metal-organic structures (MOFs), which presents superior properties in relation to conventional materials and has been studied in gas-solid sorption systems and more recently in liquid-solid systems. The present study aims to evaluate in a preliminary way the performance of the iron- terephthalic acid-based MOF Fe-TPA in water for the removal of paracetamol (PCT) and the surfactants sodium dodecylsulfonate acid (SDBS) and dodecylpyridinium chloride (DPC), as well as,in the removal of hydrogen sulphide (H2S) from biogas. The MOF was synthesized by the solvothermal process described in the literature, with some adaptations aiming at a possible industrial scaling. The characterization of MOF was performed by XRD, N2 physisorption, FTIR and SEM. The synthesized solid presented the expected characteristics, such as color, porosity and crystallinity pattern. MOF presented limitations regarding the application in aqueous medium and high performance in removing H2S.

A malária é uma das doenças parasitárias mais importantes no mundo, causada por cinco espécies de parasitas do género Plasmodium. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que, em 2019, ocorreram 229 milhões de casos de malária no mundo e cerca de 409 000 mortes. Atualmente, a OMS recomenda a utilização de uma terapia combinada à base de artemisinina (ART) e derivados (ACTs), que conjuga um derivado de semivida curta com um derivado de longa semivida. Contudo, o maior desafio nestas terapêuticas é o facto do parasita Plasmodium desenvolver resistências aos antimaláricos mais rapidamente do que são introduzidos novos compostos. Já estão descritas resistências à grande maioria dos fármacos, incluindo aos derivados de artemisinina que fazem parte da terapêutica atualmente recomendada. O desenvolvimento de complexos organometálicos no campo da medicina tem progredido rapidamente na última década, sendo explorado o seu potencial como agentes antimaláricos. A ferroquina, um análogo ferroceno da cloroquina, tem sido um agente organometálico antimalárico particularmente bem-sucedido, uma vez que apresenta uma atividade elevada e grande seletividade contra estirpes resistentes de P. falciparum. Apesar do sucesso da ferroquina, com o constante aparecimento de resistências, continua a ser necessário procurar novas alternativas. Desta forma, foram realizados testes in vitro com dois objetivos: otimizar as condições do teste de suscetibilidade com SYBR™ Green I e avaliar a atividade antimalárica de cinco compostos organometálicos (RuGly1, RuGly2, TM34, PF1 e PF2) em culturas de três estirpes de P. falciparum (3D7, IPC5202 (1240) e Dd2). Os resultados obtidos permitiram concluir que foram otimizadas as condições do teste de suscetibilidade e que todos os compostos testados apresentavam atividade antimalárica em pelo menos uma das estirpes resistentes, corroborando o potencial antimalárico dos complexos organometálicos. Os compostos TM34 e PF1 foram os compostos mais promissores, apresentando valores de IC50 inferiores a 100 nM. Malaria is one of the most important parasitic diseases in the world, caused by five species of parasites of the genus Plasmodium. The World Health Organization (WHO) estimates that, in 2019, there were 229 million new cases and around 409 000 deaths. Currently, the WHO recommends the use of artemisinin-based combination therapy (ACTs), combining a short half-life drug with a long half-life drug. The Plasmodium parasite develops resistance to antimalarials faster than new compounds are developed and approved, and there is already resistance to most available therapies, including artemisinin derivatives that are part of the currently recommended therapy. The development of organometallic complexes in the medical field has progressed rapidly over the past decade. Ferroquine, a ferrocene analog of chloroquine, has been a particularly successful antimalarial organometallic agent since it has high activity and high selectivity against resistant strains of P. falciparum. Despite the success of ferroquine, with the constant appearance of new resistances, it is still necessary to look for new alternatives. Thus, in vitro tests were carried out with two objectives: to optimize the conditions of the susceptibility test with SYBR ™ Green I and to evaluate the antimalarial activity of five organometallic compounds (RuGly1, RuGly2, TM34, PF1 and PF2) in cultures of three different strains of P. falciparum (3D7, IPC5202 (1240) and Dd2). The results obtained allowed to conclude that the conditions of the susceptibility test were optimized and that all tested compounds had antimalarial activity in at least one of the resistant strains. Compounds TM34 and PF1 were the most promising, with IC50 values below 100 nM.

[Resumen]: El objetivo del presente Trabajo de Fin de Grado es la síntesis y caracterización estructural de complejos organometálicos de paladio (II) derivados de ligandos bases de Schiff. Para la preparación de estos ligandos (a-d) se ha hecho reaccionar una amina (2-aminofenol) con aldehídos diferentemente sustituidos. A continuación, se estudió la metalación de los ligandos a-d bajo tratamiento con una sal comercial de paladio, acetato de paladio (II). En el caso de los ligandos a y b, la reacción condujo a la obtención de los compuestos ciclometalados esperados 1a y 1b, en los que el ligando base de Schiff se encuentra actuando como ligando terdentado [C, N, O], uniéndose al paladio a través del nitrógeno imínico, del carbono metalado correspondiente y el oxígeno fenólico: la cuarta posición de coordinación del paladio está ocupada por un oxígeno fenolato de otra unidad monomérica, que se encuentra actuando como bidentado puente entre dos fragmentos ciclometalados, obteniéndose una especie de estructura tetramérica en la que los ligandos metalados se encuentran enfrentados dos a dos. Sin embargo, en el caso de los ligandos c y d, se obtuvieron los compuestos de coordinación 1c y 1d, que presentan una estructura tetramérica similar a los derivados 1a y 1b, pero en la que los ligandos base de Schiff actúan como terdentados [O, N, O]. [Resumo]: O obxectivo deste Traballo Fin de Grao é a síntese e caracterización estrutural de complexos organometálicos de paladio (II) derivados de ligandos de base de Schiff. Para a preparación destes ligandos (a-d) fixose reaccionar unha amina (2-aminofenol) con aldehídos diferentemente substituídos. A continuación, estudouse a metalación dos ligandos a-d baixo tratamento cunha sal comercial de paladio, acetato de paladio (II). No caso dos ligandos a e b, a reacción conduciu á obtención dos compostos ciclometalados esperados 1a e 1b, nos que o ligando base de Schiff atópase actuando como ligando terdentado [ C, N, O], uníndose ao paladio a través do nitróxeno imínico, do carbono metalado correspondente e o osíxeno fenólico: a cuarta posición de coordinación do paladio está ocupada por un osíxeno fenolato doutra unidade monomérica, que se atopa actuando como bidentado ponte entre dous fragmentos ciclometalados, obténdose unha especie de estrutura tetramérica na que os ligandos metalados atópanse enfrontados dous a dous. Con todo, no caso dos ligandos c e d, obtivéronse os compostos de coordinación 1c e 1d, que presentan unha estrutura tetramérica similar aos derivados 1a e 1b, pero na que os ligandos base de Schiff actúan como terdentados [O, N, O]. [Abstract]: The objective of this Final Degree Paper is the synthesis and structural characterization of organometallic complexes of palladium (II) derived from Schiff base ligands. For the preparation of these ligands (a-d) an amine (2-aminophenol) has been reacted with differently substituted aldehydes. Next, the metalation of the a-d ligands was studied under treatment with a commercial palladium salt, palladium acetate (II). In the case of ligands a and b, the reaction led to obtaining the expected cyclometalated compounds 1a and 1b, in which the Schiff base ligand is found to act as a terdentate ligand [C, N, O], binding to palladium through of imine nitrogen, of the corresponding metallated carbon and phenolic oxygen: the fourth coordination position of palladium is occupied by a phenolate oxygen of another monomeric unit, which is found acting as a bidentate bridge between two cyclometalated fragments, obtaining a kind of tetrameric structure in the one in which the metalated ligands are faced two by two. However, in the case of ligands c and d, the coordination compounds 1c and 1d were obtained, which have a tetrameric structure like derivatives 1a and 1b, but in which the Schiff base ligands act as terdentates [O, N, O]. Traballo fin de grao (UDC.CIE). Química. Curso 2020/2021

International audience; Herein we report a one pot organometallic strategy to access alumina-embedded Pd nanoparticles. Unexpectedly, the decomposition of the organometallic complex tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), Pd2(dba)3, by dihydrogen in the presence of aluminum isopropoxide, Al(iPrO)3, and without extra stabilizers, was found to be an efficient method to generate a Pd colloidal solution. Careful characterization studies revealed that the so-obtained Pd nanoparticles were stabilized by an aluminum isopropoxide tetramer and 1,5-diphenyl-pentan-3-one, which was produced after reduction of the dba ligand from the organometallic precursor. Moreover, calcination of the obtained nanomaterial in air at 773 K for 2 h resulted in a nanocomposite material containing Pd nanoparticles embedded in Al2O3. This stabilization strategy opens new possibilities for the preparation of transition metal nanoparticles embedded in oxides.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Física, Programa de Pós-Graduação em Física, 2019. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Este estudo consiste em uma investigação em duas vertentes, uma se referindo à estabilidade de certas moléculas orgânicas com respeito a um tipo específico de fotodegradação, e outra dizendo respeito à caracterização computacional de uma série de compostos organometálicos. Na linha referente aos orgânicos, investigou-se a viabilidade de que estas moléculas sofram degradação iniciada pela transferência eletrônica para oxigênio molecular, após fotoexcitação do orgânico. Isto foi feito determinando-se quão favorável energeticamente é este processo, e a taxa correspondente. Foram comparadas as situações na fase gasosa, e naquela em que consideram-se certos efeitos devidos a solvente. Dentre as moléculas estudadas, pôde-se apontar aquelas para as quais existem indicadores mais fortes de que esta forma de degradação deve ocorrer. No que diz respeito à investigação de um conjunto de organometálicos, foi explorada a viabilidade da transição entre duas configurações de um dos organometálicos, determinando-se o correspondente estado de transição, e a natureza das ligações feitas pelo átomo de metal central nesta classe de moléculas. Verificou-se apenas uma ligação de natureza fortemente covalente, as demais sendo ligações coordenadas. Observou-se que a interação axial entre o átomo de metal e o oxigênio da forma endodentada da molécula organometálica não é significativa. Por outro lado, ao substituir-se o oxigênio axial por enxofre, verifica-se um pequeno aumento desta interação. This study consisted in an investigation with two components, one pertaining to the investigation of the stability of certain organic molecules with respect to a specific kind of photodegradation, while the other component refers to the computational characterization of a series of organometallic compounds. On the branch corresponding to the organics, one explored whether it was theoretically possible for the selected molecules to go trough a degradation process initiated by the electron transfer to molecular oxygen, after photoexcitation of the organic donor. This was done by determining how energetically favorable this process is, and the corresponding rate. Gas phase calculations where compared with those in which some implicit solvent effects were considered. Among the studied molecules, it was possible to pinpoint those which exhibited the strongest indicators of being compatible with this degradation mechanism. Regarding the investigation of a set of organometallics, the viability of the transition between two configurations of one of the studied organometallics was explored, with the corresponding transition state being determined. The nature of the bonds made by the metal center within this class of molecules was also assessed. It possible to verify that only one bond was of strongly covalent nature, the others being dative bonds. It was also observed that the axial interaction between metal and oxygen in endodentate form of the organometallic molecule is not significant. On the other hand, by replacing the axial oxygen by sulfur, a small increase on the strength of this interaction was detected.

As reações de metátese tem aparecido nas últimas décadas como importantes ferramentas para sínteses orgânicas diversas, aliando altos rendimentos ao caráter sustentável e ecologicamente viável deste processo. Apesar de intensos estudos e otimizações, a utilização de solventes é obrigatória para na maioria dos casos, sobretudo na química fina. Para essas reações, as classes mais utilizada são os solventes clorados, tais como o dicloroetano, ou solventes aromáticos, tais como o tolueno, todos solventes tóxicos e ambientalmente nocivos, o que compromete o caráter sustentável da metátese de olefinas. Estudou-se neste trabalho a substituição dos solventes ambientalmente nocivos tradicionalmente utilizados por solventes biodegradáveis e menos agressivos. Como reações-modelo foram escolhidas a metátese de fechamento de anel do dietildialilmalonato e a metátese cruzada do anetol com acrilato de metila. Avaliou-se pela primeira vez a utilização de anisol, limoneno, pinano, [alfa] e ß pinenos, assim como a mistura de pinano e p-cimeno como solventes para este tipo de reação. Foram obtidos resultados satisfatórios com alguns destes solventes, especialmente na utilização de anisol, p-cimeno e uma mistura pinano e p-cimeno, indicando que a substituição dos solventes nocivos tradicionalmente utilizados por esses solventes é factível e promissora. Metathesis reactions have emerged in the last few decades as important tools for a wide variety of organic synthesis, combining high yields and sustainability. In spite of intense studies in this area and developments optimizing metathesis conditions, in many cases solvent utilization is mandatory, especially in fine chemistry. The most widely employed classes of solvents are aromatics and chlorinated ones, suchas toluene and 1,2 -dichloroethane, that are rather toxic and harmful to the environment, which compromises the sustainable utilization of olefin metathesis. In this study, the substitution of those traditional and environmentally problematic solvents for biodegradable and less aggressive options was evaluated. The chosen test reactions were: ring closing metathesis of diethylallylmalonate and cross metathesis of anethole and methylacrylate. Anisole, e pinenes, pinane, limoneneand a mixture of pinane and p-cymene were employed for the first time for this reaction. High yields were achieved, specially with anisole and the mixture pcymene/pinane, showing that they can replace harmful traditional solvents.

Submitted by Bárbara Regina Santos Feitoza (barbara.chemistry@gmail.com) on 2019-03-20T14:58:11Z No. of bitstreams: 1 Dissertação B.R.S.Feitoza (Repositório).pdf: 4154173 bytes, checksum: 0633903609093bde59ceb7530b0006c6 (MD5) Approved for entry into archive by Ana Carolina Gonçalves Bet null (abet@iq.unesp.br) on 2019-03-21T19:10:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 feitoza_brs_me_araiq_int.pdf: 4066900 bytes, checksum: 9171f94f46e030e9c3e062ecb05a97c0 (MD5) Made available in DSpace on 2019-03-21T19:10:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 feitoza_brs_me_araiq_int.pdf: 4066900 bytes, checksum: 9171f94f46e030e9c3e062ecb05a97c0 (MD5) Previous issue date: 2019-02-27 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Compostos ciclometalados de paládio(II) vêm sendo sistematicamente investigados não somente pelas suas propriedades catalíticas e mesogênicas mas, também, pela sua potencial aplicação como metalofármacos. Os complexos ciclopaladados contendo ligantes fosfínicos são uma classe bastante estudada por apresentarem mecanismos de ação diferentes daqueles conhecidos pelos agentes antitumorais tradicionais de platina. Nesse sentido, o objetivo central desse trabalho é sintetizar compostos organometálicos de Pd(II) contendo ligante benzaldeído-oxima e 1,1’-bis(difenilfosfina)ferroceno a fim de investigar seu potencial biológico. Esses novos complexos serão caracterizados no estado sólido e em solução pelas técnicas de análise elementar (CHN), espectroscopia de absorção vibracional na região do infravermelho, difração de raios X em monocristal, espectroscopia de RMN em solução. Com a determinação das propriedades químicas e físicas desses novos complexos, os mesmos serão aplicados em ensaios de citotoxicidade in vitro com células MCF-7, A549 e MRC-5 a fim de avaliar seu potencial antineoplásico, além de ensaios bactericidas frente a bactérias gram positivas e gram negativas. Cyclometalated complexes of palladium(II) have been systematically investigated not only for their catalytic and mesogenic properties but for the application as metallopharmaceuticals as well. Cyclopalladated containing phosphinic ligands are a notable class with an alternative biological mechanism different from that in platinum compounds regarding the anticancer activity. With this in mind, the purpose of this work is to synthesize organometallic compounds of Pd(II) derivated from benzaldehyde-oxime and 1,1’-bis(diphenilphosphino)ferrocene ligands to investigate their biological activity. The complexes were characterized in solid state and in solution techniques through CHN analysis, Infrared vibrational spectroscopy, Single crystal X ray diffraction and NMR spectroscopy in solution. Knowing the physical and chemical properties of these new compounds, in vitro cytotoxic assays with MCF-7, A549 and MRC-5 cells are performed to evaluate the antineoplastic potential, besides bactericidal activity against gram positive and gram negative bacteria.

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Este trabalho descreve a síntese, caracterização, estudo teórico das estruturas eletrônicas e atividade leishmanicida in vitro de oito novos complexos de rutênio(II), sendo quatro derivados do precursor do tipo cis-[RuCl2(dppm)2], onde dppm = 1,1-bis(difenilfosfina)metano e quatro derivados do precursor [RuCl2(ƞ6-p-cimeno)]2. Os complexos sintetizados apresentaram como fórmula geral cis-[Ru(O-O)(dppm)2]PF6 e [RuCl(O-O)(ƞ6-p-cimeno)], onde O-O corresponde às β-dicetonas inseridas, a saber: 1,3- butanodiona-1-fenil-4,4,4-trifluoro (BTA), 2-tenoiltrifluoroacetona (TTA), 1,3-butanodiona -1-(4-bromofenil)-4,4,4-trifluoro (TFBr) e 1,3-butanodiona-1-(4-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro (TFF). As formulas empíricas, bem como os modo de coordenação bidentado (O-O) dos ligantes inseridos e as geometrias dos complexos sintetizados foram sugeridos pelas técnicas de análise elementar (CHN), espectroscopia no infravermelho (ATR-FTIR), ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H (próton), 31P{1H} (fósforo) e de 19F{1H} (flúor). As transições eletrônicas observadas nos espectros de UV-Vis foram confirmadas pelos cálculos teóricos e para os cristais obtidos do complexo [RuCl(TFBr)(ƞ6-p-cimeno)], a técnica a difração de raios X por monocristal permtiu confirmar a estrutura proposta. Por meio dos ensaios de viabilidade in vitro contra a espécie Leishmania (L.) amazonensis, verificou-se que todos os complexos foram ativos, tendo maior desempenho os complexos derivados do precursor cis-[RuCl2(dppm)2]. Os valores de IC50 obtidos foram entre 24, 7 μM e 3,9 μM, sendo comparáveis a valores referentes aos compostos de segunda escolha usados atualmente no tratamento contra a leishmaniose, o que torna os complexos sintetizados promissores agentes leishmanicidas. This work describes the synthesis, characterization, theoretical study of electronic structures and in vitro leishmanicidal activity of eight new ruthenium(II) complexes obtained from the cis-[RuCl2(dppm)2] and [RuCl2(ƞ6-p-cymene)]2 precursors, where dppm=1,1-bis(diphenylphosphine)methane. The synthesized complexes were defined as cis-[Ru(O-O)(dppm)2]PF6 and [RuCl(O-O)(ƞ6-p-cymene)], where O-O corresponds to the chelating β-diketones ligand: 1,3-butanedione-1-phenyl-4,4,4-trifluoro (BTA), 2-thenoyltrifluoroacetone (TTA), 1,3-butanedione-1-(4-bromophenyl)-4,4,4-trifluoro (TFBr) and 1,3-butanedione-1-(4-fluorophenyl)-4,4,4-trifluoro (TFF), respectively. The empirical formulas, as well as the bidentate coordination (OO) modes of the inserted ligands and the geometries of the synthesized complexes were suggested by the techniques of elemental analysis (CHN), infrared spectroscopy (ATR-FTIR), 1H (proton), 31P{1H} (phosphorus) and 19F{1H} (fluorine) nuclear magnetic resonance (NMR). The electron transitions observed in the UV-Vis spectra were confirmed by the theoretical calculations and for the crystals obtained from the [RuCl (ƞ6-p-cymene)] complex, the technique for single-crystal X-ray diffraction confirmed the proposed structure . In vitro viability assays against the Leishmania (L.) amazonensis species, all the complexes were found to be active, with complexes derived from the cis-[RuCl2(dppm)2] precursor. The IC50 values obtained were between 24.7 μM and 3.9 μM, being comparable to values referring to the second choice compounds currently used in the treatment against leishmaniasis, which makes the complexes synthesized promising leishmanicidal agents. Dissertação (Mestrado)

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: A dissertação de tese trata dos estudos direcionados à síntese total e avaliação estrutural dos policetídeos tipo I brevipolida A, criptoconcatonas H, K e L, e fosdiecina A isolados de "Hyptis brevipes", "Cryptocarya concinna" e "Streptomyces sp". SS99BA-2, respectivamente. Esforços sintéticos dirigidos à brevipolida A e a primeira síntese total enantiosseletiva e confirmação estrutural da criptoconcatona H (12 etapas, 3.6% de rendimento) e fosdiecina A (13 etapas, 0.87-1.0% de rendimento) são apresentadas. A revisão estrutural das criptoconcatonas K e L é também analisada. Devido à incerteza da configuração final destes produtos naturais, as sínteses exploradas das estruturas mais prováveis foram guiadas por estudos computacionais empregando-se parâmetros de RMN. A fim de desenvolver sínteses eficientes em termos de convergência e número de etapas, as rotas sintéticas exploradas para cada produto natural foram desenhadas através da aplicação de metodologias catalíticas modernas de síntese orgânica, por exemplo, epoxidação assimétrica de Sharpless, reação de metátese de olefinas mediada por complexos de rutênio, reações de acoplamentos cruzados de Suzuki-Miyaura, substituição alílica mediada por complexos de paládio e reações de alilação de carbonilas mediada por complexos de irídio, entre outras Abstract: Herein we described our synthetic efforts towards the total synthesis and structural validation of type I polyketides brevipolide A, cryptoconcatones H, K and L and phosdiecin A isolated from "Hyptis brevipes", "Cryptocarya concinna" e Streptomyces sp". SS99BA-2, respectively. Our synthetic efforts towards brevipolide A and the first enantioselective total synthesis and structural confirmation of cryptoconcatone H (12 steps, 3.6% yield) and phosdiecin A (13 steps, 0.87-1.0% yield) are presented. A structural revision of cryptoconcatone K and L is also discussed. Since the final configuration of these natural products were uncertain, the assessment of the most likely structures were guided by computational studies based on NMR parameters. In order to develop convergent, step-efficient synthetic routes, the synthesis of these natural products envisaged the application of modern catalytic asymmetric methodologies: Sharpless asymmetric epoxidation, ruthenium-mediated olefin metathesis, Suzuki-Miyaura coupling, palladium-mediated allylic substitution and iridium-mediated carbonyl allylations, among others Doutorado Química Orgânica Doutor em Química FAPESP 2014/25474-8; 2017/18487-4

[Resumen]: El objetivo del presente Trabajo Fin de Grado es la obtención de compuestos que puedan actuar como metalofármacos anticancerígenos derivados del fragmento Ru(p-cimeno), que se han postulado en la bibliografía como una alternativa a los tradicionales compuestos de platino. Para ello, se ha llevado a cabo en primer lugar la síntesis de distintos ligandos base de Schiff (ligandos a-e) por reacción de condensación entre aminas primarias y aldehídos, presentando ambos tipos de moléculas orgánicas diferentes sustituyentes, y centrando principalmente el interés en el estudio de aquellas que presenten en su estructura un éter corona, debido a la capacidad de éstos para alojar iones de distinto radio en su interior. Seguidamente se estudió la síntesis, a partir de bis(dicloro(p-cimeno)rutenio(II)), de diferentes compuestos organometálicos de rutenio derivados de dichos ligandos con potencial actividad antitumoral, empleando dos métodos sintéticos con el fin de conseguir, por un lado, que los ligandos base de Schiff experimentaran una reacción de ciclometalación a la hora de enlazarse al rutenio, formando un anillo quelato con un enlace  Ru-C, y, por otro, que los ligandos base de Schiff coordinaran al rutenio sin ciclometalar, formando un anillo quelato con enlaces Ru-heteroátomo. Las rutas sintéticas han precisado la utilización de acetato de sodio, actuando como base, o de triflato de plata, para abstraer ligandos cloro de la esfera de coordinación del metal. La determinación estructural de los distintos compuestos se ha llevado a cabo mediante espectrometría de masas, espectroscopia de RMN de 1H, 13C-{1H} y DEPT-135, y en determinados casos FT-IR. [Resumo]: O obxectivo do presente Traballo Fin de Grao é a obtención de compostos que poidan actuar como metalofármacos anticanceríxenos derivados do fragmento Ru(p-cimeno), que son postulados na bibliografía como unha alternativa ós tradicionais compostos de platino. Para elo, levouse a cabo en primeiro lugar a síntese de distintos ligandos base de Schiff (ligandos a-e) por reacción de condensación entre aminas primarias e aldehídos, presentando os dous tipos de moléculas orgánicas diferentes substituíntes, e centrando principalmente o noso interese no estudo daquelas que presenten na súa estrutura un éter coroa, debido á capacidade destes para aloxar ións de distinto radio na súa cavidade. Entón estudouse a síntese, a partir de bis(dicloro(p-cimeno)rutenio(II)), de diferentes compostos organometálicos de rutenio derivados dos devanditos ligandos con potencial actividade antitumoral, seguindo dous métodos sintéticos co fin de acadar, por un lado, que os ligandos base de Schiff experimentaran unha reacción de ciclometalación para enlazarse ao rutenio, formando un anel quelato con un enlace  Ru-C, e por outro, que os ligandos bases de Schiff coordinaran ao rutenio sen ciclometalar, formando un anel quelato con enlaces Ru-heteroátomo. As rutas sintéticas precisaron a utilización de acetato de sodio, actuando como base, ou de triflato de plata, co fin de abstraer os ligandos cloro da esfera de coordinación do metal. A determinación estrutural dos distintos compostos levouse a cabo mediante espectrometría de masas, espectroscopia de RMN de 1H, 13C-{1H} e DEPT-135, e en certos casos FT-IR. [Abstract]: The objective of this Final Degree Project is to obtain compounds that can act as anticancer metallodrugs derived from the Ru(p-cymene) fragment, which have been postulated in the bibliography as an alternative to the traditional platinum compounds. The project has been developed in two parts. Firstly, the synthesis of different Schiff base ligands (ligands a-e) was carried out by condensation reaction between primary amines and aldehydes, both types of organic molecules presenting different substituents, and mainly focusing our interest on the study of those that present a crown ether group in its structure, due to their capacity to accommodate ions of different radius in its cavity. Secondly, the synthesis of different ruthenium organometallic compounds with potential antitumor activity was studied, using bis(dichloro(p-cymene)ruthenium(II)) as starting product, according with two synthetic methods in order to achieve, on the one hand, that the Schiff base ligands undergo a cyclometallation reaction in which a quelate ring with a  Ru-C bond is formed, and on the other hand, that the Schiff base ligands coordinate to ruthenium without cyclometalation and give rise to a quelate ring with Ru-heteroatom bonds. The synthetic routes have needed the presence of sodium acetate, acting as a base, and silver triflate, to eliminate chloro ligands from the ruthenium coordination sphere The structural determination of the different compounds is carried out by mass spectrometry, 1H, 13C- {1H} and DEPT-135 NMR spectroscopy, and in certain cases FT-IR. Traballo fin de grao (UDC.CIE). Química. Curso 2018/2019

Objective: To compare an albumin-bound gadolinium chelate (gadofosveset trisodium) and an extracellular contrast agent (gadobenate dimeglumine), in terms of their effects on myocardial longitudinal (T1) relaxation time and partition coefficient. Materials and Methods: Study subjects underwent two imaging sessions for T1 mapping at 3 tesla with a modified look-locker inversion recovery (MOLLI) pulse sequence to obtain one pre-contrast T1 map and two post-contrast T1 maps (mean 15 and 21 min, respectively). The partition coefficient was calculated as ΔR1myocardium /ΔR1blood , where R1 is 1/T1. Results: A total of 252 myocardial and blood pool T1 values were obtained in 21 healthy subjects. After gadolinium administration, the myocardial T1 was longer for gadofosveset than for gadobenate, the mean difference between the two contrast agents being −7.6 ± 60 ms (p = 0.41). The inverse was true for the blood pool T1, which was longer for gadobenate than for gadofosveset, the mean difference being 56.5 ± 67 ms (p < 0.001). The partition coefficient (λ) was higher for gadobenate than gadofosveset (0.41 vs. 0.33), indicating slower blood pool washout for gadofosveset than for gadobenate. Conclusion: Myocardial T1 times did not differ significantly between gadobenate and gadofosveset. At typical clinical doses of the contrast agents, partition coefficients were significantly lower for the intravascular contrast agent than for the extravascular agent. Resumo Objetivo: Avaliar o efeito da utilização de um agente de contraste intravascular baseado em gadolínio quelado a albumina (gadofosveset) no tempo T1 e no coeficiente de partição do miocárdio, quando comparado com um agente de contraste extravascular baseado no gadolínio não quelado a albumina (gadobenato). Materiais e Métodos: Os participantes do estudo foram submetidos a dois exames para aquisições do mapeamento T1 em aparelho de 3 tesla. Utilizando uma sequência de pulso modificada - modified look-locker inversion recovery (MOLLI) -, realizou-se uma etapa pré-contraste e duas etapas pós-contraste do mapa T1 (média de 15 e 21 minutos). O coeficiente de partição foi calculado como: ΔR1miocárdio /ΔR1sangue. Resultados: Um total de 252 valores de mapa T1 no miocárdio e no sangue foi obtido em 21 indivíduos saudáveis. Após a administração do meio de contraste, a diferença média do tempo T1 do miocárdio entre os agentes de contraste foi -7,6 ± 60 ms (p = 0,41) (isto é, gadobenato T1 < gadofosveset T1). Já no sangue, a diferença média de tempo T1 foi 56,5 ± 67 ms (p < 0,001) (isto é, gadobenato T1 > gadofosveset T1). O coeficiente de partição foi maior para o gadobenato (λ = 0,41) do que para o gadofosveset (λ = 0,33), refletindo uma eliminação mais lenta do gadofosveset em comparação com o gadobenato. Conclusão: Os tempos T1 do miocárdio não foram significativamente diferentes entre gadobenato e gadofosveset. Os coeficientes de partição foram significativamente mais baixos para o agente de contraste intravascular em comparação com o agente extravascular em doses clínicas típicas de cada contraste.

Orientador: Prof. Dr. Herbert Winnischofer Coorientadora: Prof.a Dr.a Sheila Maria Brochado Winnischofer Colaborador: Dr. Attilio Di Pietro (IBCP-França) Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Química. Defesa : Curitiba, 19/01/2018 Inclui referências: p.160-170 Resumo: RESUMO Os complexos organometálicos de ?6-arenorutênio(II) oferecem propriedades químicas que podem ser moduladas para melhorar sua aplicação como potenciais agentes antitumorais. Uma série de compostos anfifílicos de ?6-arenerutênio(II) contendo ligantes fenilazo (grupo I: compostos 1a, 1b, 2a e 2b) e ligantes feniloxadiazo (grupo II: compostos 3a, 3b, 4a e 4b) foram sintetizados, caracterizados e seu potencial efeito citotóxico foi avaliado em células de glioblastoma humano (linhagens U251, U87MG e T98G). O forte caráter ?-aceitador dos ligantes azo/oxadiazo e a retroligação ? ao centro metálico de Ru(II) levam a reação de substituição e saída do ligante benzeno, numa cinética de primeira ordem, mas essa reação não influencia na citotoxicidade dos compostos e nem a explica. Os complexos ?6-arenorutênio(II) do derivado azo (grupo I) exibiram citotoxicidade mais elevada em todas as linhagens celulares avaliadas, enquanto a maioria dos complexos derivados de oxadiazol (grupo II) foram pouco citotóxicos, exceto o composto 4a. Os complexos catiônicos 2a, 2b e 4a foram os mais citotóxicos. Todos os compostos que apresentaram elevada citotoxicidade foram capazes de promover alteração na progressão do ciclo celular de células T98G (com redução significativa na porcentagem de células na fase G0 / G1 e aumento da porcentagem de células na fase G2 / M), concomitante ao aumento da porcentagem de células com DNA fragmentado, sugerindo indução de morte celular por apoptose. Os compostos de ?6-arenorutênio(II) também foram avaliados quanto a sua capacidade de serem efluxados das células por transportadores ABC, especificamente P-gp, MRP1 e ABCG2. Os compostos 2b e 4a foram substratos para a proteína P-gp, com índice de resistência de 8,6 e 1,9, respectivamente. O composto 2b também foi um substrato para proteínas ABCG2 e MRP1, com menor índice de resistência (1.8 e 1.6, respectivamente). Ainda, foi verificado que o composto 2b interage com glutationa, o que poderia explicar seu efluxo por MRP1 e seu efeito citotóxico, uma vez que essa interação diminui a concentração intracelular de glutationa, podendo melhorar o resultado clínico. O composto 1b apresentou menor valor de IG50 = 31.04 ?mol?L-1 para a linhagem celular T98G, que apresentou ser a mais resistente das linhagens aos compostos estudados. Nossos resultados mostram que os complexos anfifílicos de ?6-arenorutênio(II) são compostos com ação citotóxica para glioblastomas, destacando os compostos 2b e 1b; o primeiro foi citotóxico para as três linhagens celulares testadas, embora seja transportado pelos três principais transportadores ABC, enquanto o segundo apresentou ser mais citotóxico para a linhagem T98G em comparação com seu efeito nas linhagens U87MG e U251. Palavras-chave: ?6-arenorutênio(II), estabilidade, solvólise, agentes antitumorais, glioblastoma, transportadores ABC. Abstract: The organometallic ?6-areneruthenium(II) complexes provide chemical properties that can be modulated to improve their application as potential antitumor agents. A series of amphiphilic ?6-areneruthenium(II) compounds containing phenylazo ligands (group I: compounds 1a, 1b, 2a and 2b) and phenyloxadiazole ligands (group II: compounds 3a, 3b, 4a and 4b) were synthesized, characterized and the cytotoxicity evaluated in human glioblastoma cell lines (U251, U87MG and T98G). The strong ?-acceptor character of the azo / oxadiazole ligands and the ?-back-bonding with Ru(II) center lead to a substitution reaction of the benzene ligand in a first order kinetics. This substitution reaction does not influence the biological activity of the compounds and does not explain their cytotoxicity. The azo derivative ?6-areneruthenium(II) complexes (group I) exhibited higher cytotoxicity on all cell lines evaluated, whereas the majority of oxadiazole-derived complexes (group II) are less-cytotoxic, except compound 4a. The cationic complexes 2a, 2b and 4a were the most cytotoxic. All cytotoxic compounds were able to promote alterations in the cell cycle progression of the T98G cells (with reduction in the percentage of cells into G0 / G1 phase and increase in the percentage of cells into G2 / M phase), with concomitant increase in the percentage of cells exhibiting DNA fragmentation, suggesting induction of cell death by apoptosis. The ?6-areneruthenium(II) compounds were also investigated for their ability to be effluxed by ABC transporters, specifically P-gp, MRP1 and ABCG2. Compounds 2b and 4a were substrates for the P-gp protein, with resistance indexes of 8.6 and 1.9, respectively. Compound 2b was also a substrate for ABCG2 and MRP1 proteins, with lower resistance indexes (1.8 and 1.6, respectively). Furthermore, it was verified that compound 2b interacts with glutathione, which could explain its efflux by MRP1 and its cytotoxic effect, since this interaction decreases the intracellular amount of glutathione and may improve clinical results. Compound 1b presented the lowest IG50 = 31.04 ?mol?L-1 for the T98G cell line which is the most resistant glioblastoma cell line studied. Our results show that the amphiphilic complexes of ?6-areneruthenium(II) are promising cytotoxic compounds for glioblastomas, especially compounds 2b and 1b; The compound 2b was cytotoxic to three cell lines tested, although it was transported by three main ABC transporters, whilst the compound 1b was the most cytotoxic to the T98G cell line in comparison to its effect in the U87MG and U251 cell lines. Keywords: ?6-areneruthenium(II), stability, solvolysis, antitumor agents, glioblastoma, ABC transporters.

[Resumen]: El presente trabajo se ha centrado en el estudio de la síntesis, reactividad y caracterización de los complejos organometálicos de rutenio. [Figura 1: Reacción global de la adición nucleófila al doble enlace] El objetivo de este trabajo es la síntesis del compuesto de partida (Ru-vdpp) a partir del compuesto tipo semi-sándwich tetraclorobis(p-cimeno)dirutenio(II) y el ligando 1,1- bis(difenilfosfino)eteno (vdpp). Una vez que se realiza la síntesis del compuesto de partida Ru-vdpp, se estudia el comportamiento de este frente a la adición de nucleófilos al doble enlace C=C de la vdpp coordinada, usando como nucleófilos: [Figura 2: Nucleófilos utilizados] Este estudio muestra que la fosfina libre es poco susceptible a sufrir ataques nucleófilos pero cuando está coordinada a un centro metálico se polariza y activa, permitiendo adiciones nucleófilas que conducen a la formación de nuevas especies organometálicas con fosfinas funcionalizadas. Los compuestos obtenidos se han caracterizado mediante las técnicas de espectrometría de masas, espectroscopía de RMN de 1H, 13C-{1H}, 31P-{1H}, espectroscopía de IR y también por espectroscopía de RMN bidimensional COSY, HSQC y HMBC. [Resumo]: O presente traballo centrouse no estudo da síntese, reactividade e caracterización dos complexos organometálicos de rutenio. [Figura 3: Reacción xeral da adición nucleófila ao dobre enlace] O obxectivo deste traballo é obter como produto o composto de partida (Ru-vdpp) a partir do composto tipo semi-sándwich tetraclorobis(p-cimeno)dirutenio(II) e o ligando 1,1-bis(difenilfosfonio)eteno (vdpp). Unha vez que se realiza a síntese do composto de partida Ru-vdpp, estúdase o comportamento deste frente á adición de nucleófilos ao dobre enlace C=C da vdpp coordinada, empregando como nucleófilos: [Figura 4: Nucleófilos empregados] Este estudo mostra que a fosfina libre é pouco susceptible a sufrir ataques nucleófilos pero cando está coordinada a un centro metálico polarízase e actívase, permitindo adicións nucleófilas que conducen á formación de novas especies organometálicas con fosfinas funcionalizadas. Os compostos obtidos caracterizáronse mediante as técnicas de espectrometría de masas, espectroscopía de RMN de 1H, 13C-{1H}, 31P-{1H}, espectroscopía de IR e tamén por espectroscopía de RMN bidimensional COSY, HSQC e HMBC. [Abstract]: The present work has focused on the study of the synthesis, reactivity and characterization of ruthenium organometallic complexes. [Figura 5: Global reaction of the nucleophilic addition to the double bond] The objective of this work is the synthesis of the starting compound (Ru-vdpp) from the semi-sandwich compound tetrachlorobis(p-cymene)diruthenium(II) and the ligand 1,1- bis(diphenylphosphine)ethene (vdpp). Once the synthesis of the starting compound Ru-vdpp is carried out, its behavior against the addition of nucleophiles to the C=C double bond of the coordinated vdpp is studied, using as nucleophiles: [Figura 6: Nucleophiles used] This study shows that free phosphine is not very susceptible to nucleophilic attacks but when it is coordinated to a metal center it is polarized and activated, allowing nucleophilic additions that lead to the formation of new organometallic species with functionalized phosphines. The compounds obtained were characterized by the techniques of mass spectrometry, NMR spectroscopy of 1H, 13C-{1H}, 31P-{1H}, IR spectroscopy and also by twodimensional NMR spectroscopy COSY, HSQC and HMBC. Traballo fin de grao (UDC.CIE). Química. Curso 2017/2018

Orientador: Daniela Zanchet Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: O sistema Pt-FeOx tem mostrado excelente desempenho em diversas reações catalíticas que envolvem mecanismos bifuncionais. Neste trabalho, catalisadores bimetálicos com contato íntimo entre esses dois metais foram sintetizados a partir do método organometálico e testados nas reações selecionadas da cadeia de produção de hidrogênio. Duas rotas principais de síntese foram exploradas: a deposição de Pt no Fe utilizando complexos oligoméricos carbonil de Chini, [Pt3(?2-CO)3(CO)3]n2-; e também o reverso, utilizando reações controladas de superfície (CSR, do inglês controlled surface reactions) para depositar [Fe(?4-C6H8)(CO)3] em nanopartículas de Pt (Pt-NP, do inglês Pt nanoparticles). No primeiro método, o precursor de Pt foi ancorado em maguemita, ?-Fe2O3, gerando Pt-NPs com diâmetro médio em torno de 1.5 nm. Os catalisadores foram testados na oxidação preferencial de CO sob ambiente rico em hidrogênio (PROX-CO, do inglês preferential oxidation of CO under H2 rich atmosphere), aumentando a conversão de CO (CO%) em torno de 363 K (70% H2, 1% CO e 1% O2) em quase 3 vezes. Os catalisadores também foram ativos sem pré-tratamentos. Nas mesmas condições, o suporte Fe2O3 puro, assim como um catalisador preparado pela deposição dos clusteres em SiO2, apresentaram conversões de CO desprezíveis. A caracterização detalhada do sistema mostrou que o suporte passa por uma mudança de fase cristalina, de ?-Fe2O3 para Fe3O4, a temperaturas mais baixas devido à presença de Pt-NPs. Os resultados também indicaram que espécies Fe(II) são estabilizadas sob condições reacionais e contribuem para o desempenho do catalisador como um todo. No segundo método, os catalisadores de FePt foram preparados a partir de Pt-NPs pré-formadas e pré-tratadas em H2. Os estudos mostraram que a carga de Fe depositada pode ser aumentada pela execução de múltiplos ciclos de CSR, e também que a eficiência do processo está ligada à renovação dos sítios de ancoramento em decorrência do pré-tratamento redutivo. A atividade catalítica dos catalisadores bimetálicos em reações de deslocamento gás d'água (WGSR, do inglês water gas shift reaction) pode ser aumentada em até 5x, o que é devido à promoção do ferro e está provavelmente ligado à ativação da H2O em espécies Fe(II)Ox próximas ou na superfície das Pt-NPs. Portanto, foi possível observar o efeito promotor das espécies FeOx em diferentes reações da cadeia de produção de hidrogênio. Em ambos os casos a modificação do comportamento catalítico do catalisador está ligado à presença de espécies Fe(II) que atuam como um segundo sítio catalítico no qual as moléculas oxigenadas são ativadas Abstract: O sistema Pt-FeOx tem mostrado excelente performance em diversas reações catalíticas que envolvem mecanismos bifuncionais. Neste trabalho, catalisadores bimetálicos com contato íntimo entre esses dois metais foram sintetizados a partir do método organometálico. Duas rotas principais foram explorada: a deposição de Pt no Fe utilizando complexos oligoméricos carbonil de Chini, [Pt3(?2-CO)3(CO)3]n2-; e também o oposto, utilizando reações controladas de superfície (CSR, do inglês controlled surface reactions) para depositar [Fe(?4-C6H8)(CO)3] em nanopartículas de Pt (Pt-NPs, do inglês Pt nanoparticles). No primeiro, o precursor de Pt foi ancorado em maguemita, ?-Fe2O3, e se obteve Pt-NPs com diâmetro médio de partículas em torno de 1.5 nm. A atividade catalítica em oxidação preferencial de CO sub ambiente rico em hidrogênio (PROX-CO, do inglês preferential oxidation of CO under H2 rich atmosphere) com 70% H2, 1% CO e 1% O2 chega a 60% de conversão de CO a baixas temperaturas, em torno de 363 K. Os catalisadores também são ativos sem pretratamentos. Uma caracterização detalhada do sistema foi executada e mostrou que o suporte passa por uma mudança de fase cristalina, de ?-Fe2O3 para Fe3O4, a temperaturas mais baixas devido à presença de Pt-NPs. Os resultados também indicam que espécies Fe(II) são estabilizadas sob condições reacionais e contribuem para a performance do catalisador como um todo. Ao comparar-se com o suporte Fe2O3 puro, assim como um catalisador preparado pela deposição dos clusteres em SiO2, se vê que a baixas temperaturas às conversões de CO desses últimos são negligíveis. No segundo método, as amostras de FePt foram preparadas a partir de Pt-NPs preformadas e pretratadas em H2. A adsorção do precursor de Fe também foi estudada e mostrou que a carga de Fe depositada pode ser aumentada pela execução de múltiplos ciclos de CSR, e também que a eficiência do processo está ligada a renovação dos ítios de ancoramento em decorrência do pretratamento redutivo. A atividade catalítica dos catalisadores bimetálicos em reações de deslocamento gás d¿água (WGSR, do inglês water gas shift reaction) pode ser aumentada em até 5x, o que é devido à promoção do ferro e está provavelmente ligado à ativação da H2O em espécies Fe(II)Ox próximas ou na superfície das Pt-NPs. Portanto, foi possível observar o efeito promotor das espécies FeOx em diferentes reações da cadeia de produção de hidrogênio. Em ambos os casos a modificação do comportamento catalítico do catalisador está ligado à presença de espécies Fe(II) que atuam como um segundo sítio catalítico no qual as moléculas oxigenadas são ativadas Doutorado Química Inorgânica Doutor em Ciências FAPESP 2011/50727-9, 2014/21988-7, 2015/20477-1 CNPQ 406879/2013-3, 309373/2014-0, 140449/2014-0

Three new compounds have been synthesized and completely characterized by analytical and spectroscopic techniques. The new bipyridine-perfluorinated ligand L1 and the new organometallic complex [Ru(η 5 -MeCp)(PPh 3 ) 2 Cl] (Ru1) crystalize in the centrosymmetric triclinic space group P1¯. Analysis of the phenotypic effects induced by both organometallic complexes Ru1 and [Ru(η 5 -MeCp)(PPh 3 )(L1)][CF 3 SO 3 ] (Ru2), on human colorectal cancer cells (SW480 and RKO) survival, showed that Ru2 has a potent anti-proliferative activity, 4–6 times higher than cisplatin, and induce apoptosis in these cells. Data obtained in a noncancerous cell line derived from normal colon epithelial cells (NCM460) revealed an intrinsic selectivity of Ru2 for malignant cells at low concentrations, showing the high potential of this compound as a selective anticancer agent., FCT - Fundação para a Ciência e a Tecnologia(UID/BIA/04050/2013), This work was financed by the Portuguese Foundation for Science and Technology (Fundaçao para a Ci ~ encia e Tecnologia, FCT) ^ within the scope of the strategic programmes UID/QUI/00100/2013 and UID/BIA/04050/2013 (POCI-01-0145-FEDER-007569) and by the ERDF through the COMPETE2020 - Programa Operacional Competitividade e Internacionalizaçao (POCI). Andreia Valente and ~ Anabela Sanches acknowledge the Investigator FCT2013 Initiative for the project IF/01302/2013 (acknowledging FCT, as well as POPH and FSE - European Social Fund). AV acknowledges the Royal Society of Chemistry's Research Fund. Leonor Corte-Real thanks FCT ^ for her Ph.D. Grant (SFRH/BD/100515/2014). The authors acknowledge the COST action CM1302 (SIPs)., info:eu-repo/semantics/publishedVersion

O presente estudo consistiu na investigação de complexos de rênio(I) e cobalto(III) com bases de Schiff com atividade antiproliferativa visando o desenvolvimento de novos candidatos a metalofarraacos antitumorais. Complexos de rénio(I) têm sido pouco investigados quanto às suas aplicações como agentes citotóxicos. No presente trabalho foram obtidos os complexos [ReCI(C0)3(H2AcPh)] (1). [ReCl(C0)3(MAcpCIPh)10,5C7H8 (2) e [ReCI(C0)3(I2AcpNO2Ph)]-0,5C7Hs (3) com 2-acetilpiridina-fenilhidrazona (H2AcPh), 2-acetilpiridina-para-clorofenilhidrazona (H2AcpCIPh) e 2-acetilpiridina-para-nitrofenilhidrazona (H2AcpNO2Ph). Os complexos (1-3) apresentaram atividade antiproliferativa frente a células de carcinoma pulmonar humano NCI-H460, sendo que o melhor resultado foi obtido para 3. Além disso. os complexos foram mais ativos do que as hidrazonas livres. Os complexos 1-3 também apresentaram citotoxicidade frente a células não tumorais HUVECs (células endoteliais de veia umbilical humana), sugerindo que poderiam apresentar atividade anti-angiogênica. 2 e 3 induziram apoptose com subsequente ruptura mitocondrial em células NCI-H460 e exibiram alta atividade antioxidante (redução da produção de espécies reativas de oxigênio) de maneira dose-dependente. Os complexos não foram ativos contra diferentes espécies de fungos do género Candida e contra bactérias Gram-positivas e Grani-negativas. Estes resultados se mostram promissores do ponto de vista do desenvolvimento de novos metalofárraacos antitumorais, tornando relevante a investigação de complexos análogos de 1863SsRe como potenciais metaloradiofármacos. Complexos de cobalto(Ill) com ligantes antineoplásicos têm sido utilizados como pró-drogas biorredutiveis para serem seletivamente ativadas em regiões de hipóxia. Sendo assim, foram obtidos os complexos [Co(2AcPh)2]C1.2H20 (4), [Co(2AcpCIP12)2]C1.3,5H20 (5) e [Co(2AcpNO2Ph)2]C1-2,5H20 (6) com H2AcPh, H2AcpCIPh e H2AcpNO2Ph, assim como [Co(2Ac4Ph)2]C1-CH3OH-0,5H20 (7), [Co(2Ac4pC1Ph)2]C1-1,5H20 (8), [C0(2Ao4oCIPh)2]C1-3,5H20 (9), [Co(2Ac4pNO2Ph)2]C1.3H20 (10) e [Co(2Ac4oNC2Ph)2]C1-3H20 (11), com 2-acetilpiridina-N(4)-feniltiossemicarbazona (H2Ac4Ph), 2-acetilpiridina-N(4)-para-clorofeniltiossemicarbazona (H2Ac4pC1Ph). 2-acetilpiridina-N(4)-orto-clorofeniltiossemicarbazona (H2Ac4oCIPh), 2-acetilpiridina-N(4)- para-nitrofeniltiosserakarbazona (H2Ac4pNO2Ph) e 2-acetilpiridina-N(4)-orto-nitrofeniltiossemicarbazona (H2Ac4oNO2Ph). Estudos eletroquímicos mostraram que os complexos de cobalto(BI) com hidrazonas (4-6) possuem potenciais de redução mais favoráveis do que complexos análogos com tiossemicarbazonas (7-11). Os valores de potencial de meia-onda (E.) obtidos para os complexos (4-6) encontram-se na faixa de redutores celulares. Além disso, observou-se que o processo de redução Com/Con ocorre cria mecanismo quasi-reversível. Estudos de redução, acompanhados por espectroscopia eletrônica e espectrometria de massas, mostraram que o complexo (4) seria reduzido na presença de 3 equivalentes molares de ditionito de sódio (Na2S204) com subsequente liberação do ligante H2AcPh. Por outro lado, a redução do complexo análogo com tiossemicarbazona (7) não foi observada na presença de 3 ou 10 equivalentes molares de Na2S204 em um período de 24 horas. Considerando-se que nos complexos de cobalto(111) há dois ligantes por átomo de cobalto, verificou-se que, de modo geral, as hidrazonas e tiossemicarbazonas se mostraram mais ativas do que seus complexos frente a células leucêmicas (FIL60. Jurkat e THP-1) e de tumores sólidos (MCF-7, MDA-MB-231 e HCT-116). Os melhores resultados foram observados para os complexos (7) e (8), que se mostraram consideravelmente menos ativos do que os ligantes H2Ac4Ph e H2Ac4pC1Ph frente a células de tumores sólidos. Além disso, esses compostos apresentaram baixa citotoxicidade frente a células não tumorais Vero (rim de macaco verde). No entanto, não foi observada diferença na atividade dos complexos (4-5 e 7-8) quando testados frente células MCF-7 cultivadas nos modelos monocamada (2D) e tridimensional soft-agar (3D). Apesar de os complexos (4-5) não apresentarem seletividade frente células MCF-7 cultivadas no modelo 3D, as propriedades citotóxicas e o comportamento eletroquimico dos complexos de cobalto(111) com hidrazonas os tornam potencialmente adequados para serem utilizados como pró-drogas biorredutiveis. Dessa forma, a investigação citotóxica desses compostos frente a diferentes linhagens celulares de tumores sólidos e em câmera de hipóxia se torna uma estratégia interessante. Considerando-se a relevância de se conhecer outras bioatividades de potenciais candidatos a fármacos antineoplásicos, foi realizado um estudo do efeito antimicrobiano dos complexos de cobalto(M). De modo geral, os complexos com tiossemicarbazonas mostraram-se mais ativos do que os complexos com hidrazonas frente a bactérias Grani-positivas. Os complexos de hidrazonas mostraram ação antifúngica frente a fungos do gênero Condida. Tanto os complexos de rênio(I) quanto os de cobalto(BI) mostraram-se capazes de suprimir a fluorescência exibida pela albumina sérica humana (ASH) através da formação de um complexo na proporção 1:1 (complexo metálico ¿ ASH). As interaçôes ocorrem por meio de um mecanismo estático, sugerindo que os complexos poderiam ser transportados por essa proteína que possui diversas fiações fisiológicas no organismo. Desse modo, a coordenação de rênio(1) e cobalto(111) a ligantes citotóxicos da classe das bases de Schiff, tais como hidrazonas e tiossemicarbazonas, revelaram-se estratégias interessantes para o planejamento de novos candidatos a metalofármacos antitumorais. O presente trabalho constitui importante contribuição à Quimica Medicinal Inorgânica. The present study involved the investigation of rhenium(I) and cobalt(M) complexes coitaining Schiff bases with antiproliferative activity for the development of new antitumor metallopharmaceuticals candidates. Rhenium(I) complexes have not been investigated extensively for their applications as cytotoxic agents. In the present work the complexes [ReCI(CO)3(H2AcPh)] (1), [ReCl(C0)3(H2AcpCIPh)].0.5C711,3 (2) and [ReCI(C0)3(H2AcpNO2Ph)].0.5C711.3 (3) were obtained with 2-acetylpyridine-phenyilaydrazone (12AcPh), 2-acetylpyridine-para-chlorophenylhydrazone (H2AcpC1Ph) and 2-acetylpyridine-para-nitrophenylhydrazone (H2AcpNO2Ph). Complexes (1-3) showed antiproliferative activity against NCI-H460 human lung carcinoma cells, with 3 showing the best result. Moreover, the complexes were more active than the free hydrazones. Complexes 1-3 also presented cytotoxicity against non-malignant HUVECs (human umbilical vein endothelial) cells, suggesting that they could also have antiangiogenic activity. 2 and 3 induced apoptosis with subsequent mitochondrial disruption on NCI-H460 cells and showed a dose-dependent high antioxidant activity (reduction on reactive oxygen species production). The complexes were not active against different species of Candida genus' fungi and Gram-positive and Gram-negative bacteria. These results are promising from the point of view of development of new antitumor metallopharmaceuticals making relevant the investigation of 186.1ssRe analog complexes as potential metalloradiopharmaceuticals. Caban(:II) complexes with antineoplastic ligands have been used as bioreductive pro-drugs to be selectively activated at hypoxia regions. Therefore, complexes [Co(2AcPh)21C12H20 (4), (Co(2AcpCIPh)21C1.3.5H20 (5) and [Co(2AcpNO2Ph)21C12.5H20 (6) were obtained with H2AcPh, H2AcpCIPh and H2AcpNO2Ph, as well as [Co(2Ac4Ph)21CI-C11.30H-0.5H20 (7), [Co(2Ac4pCIPh)2]C1-1.5H20 (8), [Co(2Ac4oCIPh)21C1-3.5H20 (9), [Co(2Ac4pNO2Ph)2]C1-3H20 (10) and ro(2Ac4oNO2Ph)2.1C1-3H20 (11) with 2- acetylpyridine-N(4)-phenylthiosemicarbazone (H2Ac4Ph), 2-acetylpyridine-N(4)-para-chlorophenykhiosemicarbazone (H2Ac4pC1Ph), 2-acetylpyridine-N(4)-orto-chlorophenyltbiosemicarbazone (H2Ac4oCIPh), 2-acetyliFidine-N(4)para-nitrophenylthioseinicarbazone (InAc4pNO2Ph) and 2-acetylpyridine-N(4)-orto-nitrophenylthiosenncarbazone (H2AoloNO2Ph). Electrochemical studies showed that cobalt(111) complexes with hydrazones (4-6) have a more favorable reduction potential than the analogs with thiosemicarbazones (7-11). The half-wave potential values (Ern-) obtained for complexes (4-6) are within the cellular reductants range. Furtheraore, it was observed that the Com/Co° reduction process happens by a quasi-reversible mechanism. Reduction studies, accompanied by electronic spectroscopy and mass spectrometry, showed that complex (4) was reduced in the presence of 3 mol equivalents of sodium dithionite (Na2S204) with subsequent H2AcPh ligand release. On the other hand, the reduction of the analogue complex with thiosemicarbazone (7) was not observed in the presence of 3 or 10 mol equivalents of Na2S204 in a 24-hours period. Considering that the cobalt(III) complexes have two ligands per cobalt atom, it was verified that, in general, the hydrazones and thiosemicarbazones showed to be more active than their complexes against HL60, Jurkat and THP-1 leukemia and MCF-7, MDA-MB-231 and HCT-116 solid tumor cells. The best results were observed for complexes (7) and (8) which proved to be considerably less active than the F2Ac4Ph and H2Ac4pCIPh ligands against the solid tumors cells. In addition, these compounds presented low cytotoxicity against Vero (green monkey kidney) non-malignant cells. However, no difference in the activity was observed for complexes (4-5 and 7-8) against MCF-7 cells when the cells were cultured in monolayer (2D) or in the three-dimensional soft-agar (3D) models. Although complexes (4-5) do not show selectivity against MCF-7 cells cultured in the 3D model, the cytotoxic properties and the electrochemical behavior of cobalt(M) complexes with hydrazones make them potentially suitable to be used as bioreductible pro-drugs. In this way, the investigation of the cytotoxic effects of these compounds against other solid tumor cell lines in hypoxia chamber is of utmost relevance. Considering the need to understand the other bioactivities of potential antineoplastics drug candidates, an evaluation of the antimicrobial effects of the cobalt(M) complexes under study was carried out. Overall the complexes with thiosemicarbazones showed higher activity against Gram-positive bacteria than those with hydrazones. The hydrazone complexes showed antifungal activity against Candida genus' fungi. Both rhenium(I) and cobalt(Ill) complexes were able to suppress humam serum albumin (HSA) fluorescence with formation of a 1:1 metal complex-HSA system. The interaction occurs by means of a static mechanism, suggesting that the complexes could be transported by this protein which has several physiological functions in the organism. Thus, coordination of rhenium(I) and cobalt(M) to cytotoxic Schiff base ligands, such as hydrazones and thiosemicarbazones, revealed to be an interesting strategy for the planning of new antitumor metallophannaceutical candidates. The present work constitutes an important contribution to Inorganic Medicinal Chemistry.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, 2017. No presente estudo investigou-se a natureza das ligações químicas de Complexos Cíclicos Trinucleares (CTCs) sob a forma de dímeros e sanduíches, onde os compostos do tipo sanduíche correspondem a dímeros contendo um íon ou molécula intercalada entre dois monômeros posicionados face a face. A escolha dos CTCs deste estudo foi baseada na natureza dos íons (Au+ e Hg2+, que apresentam pronunciados efeitos relativísticos) e o bulk dos ligantes que formam o anel de nove membros, e também nos íons metálicos (Ag+ e Tl+) e pequenas moléculas aromáticas (C6F6) intercalados para formar a estrutura do sanduíche. Estas características são responsáveis por fenômenos de luminescência e fosforescência, os quais estão associados à natureza das ligações químicas e ao grau de hapticidade. Observou-se que os CTCs coordenam estruturas pequenas, como íons e pequenas moléculas aromáticas, conforme a acidez ou a basicidade. Onde as interações vão além das interações metalofílicas reportadas na literatura e se estendem aos demais átomos, carbono e nitrogênio, que formam o anel de nove membros, e são descritas conforme o caráter eletrostático e covalente, levando em conta os efeitos de retrodoação, deslocalização, repulsão e dispersão eletrônica; os quais são importantes descritores para se definir as ligações químicas e se repensar oconceito de hapticidade, uma vez que a IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) não reconhece descritores de ligações químicas para definir o grau de hapticidade. Como resultado, pode-se definir que os compostos do tipo sanduíche intercalados com os íons Ag+ e Tl+ são do tipo s-bonded, e quando intercalados com hexafluorbenzeno são do tipo p-bonded. Propõe-se que a ordem de hapticidade e a natureza destas ligações, questionando-se também o que é necessário para se definir quando há uma ligação formal ou apenas uma interação. Neste sentido, concluiu-se que o caráter covalente e a magnitude energética das ligações são os principais descritores para diferenciar uma ligação de uma interação, e que a natureza dos ligantes e dos íons levam a distintas conformações estruturais e consequentemente diferentes graus de hapticidade. Abstract : The present study investigated the nature of chemical bonds of Cyclic Trinuclear Complexes in the form of dimers and sandwiches, where the sandwich-like compounds correspond to dimers containing an ion or molecule interspersed between two monomers positioned face-to-face, taking into account the nature of these structures in forming a nine membered heterocycle ring containing the Ag and Tl metals; and Au and Hg, which possess pronounced relativistic effects, responsible for the luminescence and phosphorescence phenomena, which are associated with the nature of the chemical bonds and the degree of hapticity. It was observed that CTCs are selective to coordinate small structures, such as ions and small aromatic molecules, depending on acidity or basicity; at where it was observed that the interactions go beyond the metallophilic interactions reported in the literature, and extend to the other atoms, carbon and nitrogen, which form the nine membered ring, and are described according to the electrostatic and covalent character, taking into account the effects of back-bonding, delocalization, repulsion and electronic dispersion; to define and rethink the concept of hapticity, since IUPAC does not recognizes chemical bond descriptors to determine the degree of hapticity. As a result it can be defined that the sandwich-like compounds intercalated with the Ag+ e Tl+ ions are of the - bonded type, and when intercalated with hexafluorbenzene are of the type -bonded; proposing the order of hapticity and the nature of these chemical bonds, questioning what is needed to define when there is a formal chemical bond or an interaction. In this sense, it was concluded that the covalent character and the energetic magnitude of the chemical bonds are the main factors to differentiate a bond from an interaction.

Agradecimentos: We thank the Institut Laue-Langevin (Grenoble, France) for the neutron beam time on INS and Dr. J. Ollivier for his help during experiment. G.M. thanks Institut Universitaire de France for its support. F.P. is supported by the National Science Foundation through Award No. DMR-1305101. D.D.B acknowledges FAPESP for financial support through Grant No. 2015/14703-9. We also thank Farid Nouar and Christian Serre from the Institut des Materiaux Poreux de Paris, FRE 2000 CNRS, Ecole Normale Superieure, Ecole Superieure de Physique et de Chimie Industrielles de Paris, Paris Sciences Lettres, for the MOF samples Abstract: The UiO-66(Zr)-(CO2H)(2) metal-organic framework been recently revealed as a promising proton conducting material under humidification. Here, aMS-EVB3 molecular dynamics simulations are performed to reveal at the molecular level the structure, thermodynamics, and dynamics of the hydrated proton in three-dimensional (3D)-cages MOF as a function of the water loading. It is found that the most stable proton solvation structure corresponds to a H7O3+ cation and that a transition between this complex and a Zundel cation likely governs the proton transport in this MOF occurring via a Grotthuss-type mechanism. It is further shown that the formation of a H2O hydrogen-bonded bridge that connects the cages occurs only at high water concentration and this creates a path allowing the excess proton to jump from one cage to another. This leads to a faster self-diffusivity of proton at high water concentration, thereby supporting the increase of the proton conductivity with the water loading as experimentally evidenced FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP Fechado

Agradecimentos: D.D.B. thanks the Research Foundation FAPESP, Grant 2015/14703-9, for financial support. R.B. acknowledges the National Computing Infrastructure (NCI), CSIRO Pearcey cluster, and the Pawsey supercomputing facilities for the computing support and the Australian Research Council for the DECRA fellowship (Grant DE160100987). We thank Jong-San Chang from KRICT for the shaped samples and acknowledge the financial support through the R&D Convergence Program (CRC-14-1-KRICT) funded by NST (National Research Council of Science& Technology) of Korea. We also thank Dr. U.-H. Lee and A. H. Valekar from KRICT for their contributions to shaping and F. Nouar from IMAP for the synthesis of the material. The research leading to these results has received funding from the European Community Seventh Program (FP7/2007-2013) under Grant Agreement 608490 (Project M4CO

Tese de mestrado em Química, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2017 Submitted by Cristina Manessiez (camanessiez@fc.ul.pt) on 2018-02-14T14:26:14Z No. of bitstreams: 1 ulfc124082_tm_Patricia_Girio.pdf: 2718665 bytes, checksum: 82ffbac0bdd01dc36af0b977fe266ecc (MD5) Made available in DSpace on 2018-02-14T14:26:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ulfc124082_tm_Patricia_Girio.pdf: 2718665 bytes, checksum: 82ffbac0bdd01dc36af0b977fe266ecc (MD5) Previous issue date: 2017

The antiproliferative activity of four Ru(II) dyes incorporating the cyclometallated ligand phpy– (deprotonated 2-phenylpyridine) have been tested against HeLa cells. All of the compounds exhibit cytotoxic activity similar to that of cisplatin. The most active compound, [Ru(phpy)(bpy)(dppn)]+ (4; bpy = 2,2′-bipyridine, dppn = benzo[i]dipyrido[3,2-a:2′,3′-c]phenazine), is 6 times more active than the platinum drug, and it is able to disrupt the mitochondria membrane potential. In addition, [Ru(phpy)(biq)2]+ (3; biq = 2,2′-biqinoline), with strong absorption at 640 nm, exhibits enhanced activity upon irradiation with 633 nm light. These findings demonstrate that coordinatively saturated cyclometallated Ru dyes have the potential to emerge as a new family of organometallic anticancer compounds, both in the dark and upon irradiation with low-energy light. The compound [Ru(phpy)(pap)(NCCH3)2]+ (5; pap = 2-(phenylazo)pyridine) was also synthesized and structurally characterized as a new precursor for the prepar...

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Este trabalho descreve a síntese de 34 organometálicos de estanho(IV) derivados de N- R-sulfonilditiocarbimatos de potássio, com as seguintes fórmulas gerais: (Ph4P)2[Sn(Bu)2(RSO2N=CS2)2], [Ph4P = cátion tetrafenilfosfônio, R = C6H5 (3a), 4- FC6H4 (3b), 4-ClC6H4 (3c), 4-BrC6H4 (3d), 4-IC6H4 (3e), CH3 (3f), C2H5(3g) e C4H9 (3h); [Fe(phen)3][Sn(Bu)2(RSO2N=CS2)2], fenantrolina)ferro(II), R = CH3 (4f), [Fe(phen)3 C2H5 (4g) = cátion e C4H9 tris(1,10- (4h)]; (Ph4P)[Sn(C6H11)3(RSO2N=CS2)], [R = C6H5 (5a), 4-FC6H4 (5b), 4-ClC6H4 (5c), 4- BrC6H4 (5d), 4-IC6H4 (5e), CH3 (5f) e CH2CH3 (5g)]; (A)[Sn(C6H11)3(4- ClC6H5SO2N=CS2)] [A = metiltrifenisfosfônio (5c1), etiltrifenilfosfônio (5c2), butiltrifenilfosfônio (5c3) e tetrabutilamônio (5c4)]; (Ph4P)[Sn(Ph)3(RSO2N=CS2)2][R = C6H5 (6a), 4-FC6H4 (6b), 4-ClC6H4 (6c), 4-BrC6H4 (6d), 4-IC6H4 (6e), CH3 (6f)] e [Fe(phen)3][Sn(Ph)3(RSO2N=CS2)2] [R = C6H5 (7a), 4-FC6H4 (7b), 4-ClC6H4 (7c), 4- BrC6H4 (7d), 4-IC6H4 (7e), CH3 (7f)]. As técnicas utilizadas na caracterização dos compostos incluem: análises elementares de C, H, N, Fe e Sn, espectrometria de massa de alta resolução, espectroscopias vibracional, de ressonância magnética nuclear de 1H, 13 C e 119Sn; e Mössbauer. A atividade antifúngica dos organometálicos de estanho, 3f-h, 4f-h, 5a-g, 5c1-c4 e 7a-e, foi testada in vitro frente às espécies de fungos, Colletotrichum acutatum e Botrytis cinerea, ambas isoladas de frutos doentes de morango. Os resultados foram analisados por regressão não linear, utilizando a concentração versus o percentual de inibição. Todos os compostos avaliados se mostraram ativos, inibindo o crescimento de ambas as espécies de fungo. No teste com B. cinerea, 3g, 3h, 4g, 5a-g foram os que apresentaram os menores valores de IC50 e no teste com C. acutatum, destacaram-se os compostos 3g, 4g, 5b, 5d e 5f.Os complexos 3a-e e 5a-f mostraram-se ativos como aceleradores no processo de vulcanização da borracha nitrílica. Os compostos 3a, 3b, 3c, 3d, 5d e 5e, se destacaram por apresentarem menores valores de t90 que os demais organoestânicos testados e que os aceleradores comerciais TBBS e TMTD. This work describes the synthesis of 34 tin(IV) organometallic compounds derived from potassium N-R-sulfonyldithiocarbimates, having the following general formula: (Ph4P)2[Sn(Bu)2(RSO2N=CS2)2], [Ph4P = tetraphenylphosphoniumcation, R = C6H5 (3a), 4-FC6H4 (3b), 4-ClC6H4 (3c), 4-BrC6H4 (3d), 4-IC6H4 (3e), CH3 (3f), C2H5 (3g) e C4H9 (3h); [Fe(phen)3][Sn(Bu)2(RSO2N=CS2)2], phenanthroline)iron(II)cation, R = CH3 (4f), [Fe(phen)3 C2H5 (4g) and = tris(1,10- C4H9 (4h)]; (Ph4P)[Sn(C6H11)3(RSO2N=CS2)], [R = C6H5 (5a), 4-FC6H4 (5b), 4-ClC6H4 (5c), 4- BrC6H4 (5d), 4-IC6H4 (5e), CH3 (5f) and CH2CH3 (5g)]; (A)[Sn(C6H11)3(4- ClC6H5SO2N=CS2[A = methyltriphenylphosphonium(5c1), ethyltriphenylphosphonium (5c2), butyltriphenylphosphonium(5c3) and tetrabutylammonium (5c4)], (Ph4P)[Sn(Ph)3(RSO2N=CS2)2], [R = C6H5 (6a), 4-FC6H4 (6b), 4-ClC6H4 (6c), 4- BrC6H4 (6d), 4-IC6H4 (6e), CH3 (6f)] and[Fe(phen)3][Sn(Ph)3(RSO2N=CS2)2] [R = C6H5 (7a), 4-FC6H4 (7b), 4-ClC6H4 (7c), 4-BrC6H4 (7d), 4-IC6H4 (7e), CH3 (7f)]. The techniques used for the characterization of the compounds include: elemental analyzes of C, H, N, Fe and Sn; vibrational, Mössbauer and nuclear magnetic resonance of 1H, 13 C and 119 Sn spectroscopies, and high-resolution mass spectrometry. The antifungal activity of the tin organometallic compounds 3f-h, 4f-h, 5a-e, 5c1-c4 and 7a-e, was studiedin vitro against Colletotrichum acutatum and Botrytis cinerea isolated from strawberry infected fruits. The results were analyzed by nonlinear regression using concentration versus inhibition percentages. All tested compounds are active. Compounds 3g, 3h, 4g, 5a-g presented the lowest IC50 values against B. cinerea, and 3g, 4g, 5b, 5d and 5f were the most active against C. acutatum.The complexes 3a-e and 5a-f were also active as accelerators in the vulcanization of nitrile rubber. Compounds 3a, 3b, 3c, 3d, 5d and 5e presented the lowest values of t90, being faster than the commercial accelerators TBBS and TMTD.

Mestrado em Toxicologia e Ecotoxicologia Organotins are an important class man made organometallic compounds and tributyltin (TBT) is one of the most studied chemicals within this class. TBT is a potent endocrine disruptor being also considered as an obesogenic, immunotoxic and neurotoxic compound. Humans were exposed to this and other organotin compounds as a consequence of their widespread commercial applications including plastic stabilizers, catalytic agents and industrial biocides. Their utilization as catalytic agents in the production of silicones leads to the presence of these chemicals in silicone based products including those used in biomedical applications such as breast implants and cardiac valves which may constitute a potential source of exposure. According to the World Health Organization cardiovascular diseases are sharply increasing and constitute the prime cause of death globally. Taking this into account, regulatory agencies, recommend the study of organotin compounds toxicity. Considering the limited number of studies on the cardiovascular effects of organotins, the present thesis aims to elucidate the effects of TBT at the vascular level. The study of TBT effect on the contractility of rat artery (aorta) was performed by the organ bath technique and the L-type calcium channels in A7r5 (cell line derived from the smooth muscle of embryonic rat aorta) was measured by whole-cell configuration of the patch clamp technique. The obtained results demonstrated that TBT seems to relax the rat aorta without endothelium contracted by noradrenaline and potassium chloride but this effect is not significantly different from the respectively ethanol control. The electrophysiological experiments demonstrated that the inhibition of the calcium current by the L-type calcium channels in the A7r5 vascular smooth muscle cells was also not significantly different, which suggests that probably the mode of action of TBT is more complex and involves other pathways. Os compostos orgânicos de estanho são uma importante classe de compostos organometálicos produzidos pelo homem, e o tributilestanho (TBT) é um dos químicos mais estudados dentro desta classe. O TBT atua como um potente disruptor endócrino, sendo também considerado como um composto obesogénico, imunotóxico e neurotóxico. A exposição humana a este e outros compostos orgânicos de estanho deve-se à sua vasta utilização em aplicações comerciais como estabilizadores de plásticos, agentes catalíticos e biocidas industriais. A sua utilização como agentes catalíticos na produção de silicones faz com que estes compostos estejam presentes em vários produtos à base de silicone, incluindo os usados em aplicações biomédicas como implantes mamários e válvulas cardíacas, o que pode constituir uma fonte potencial de exposição para os humanos. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, as doenças cardiovasculares estão a aumentar e são consideradas como a principal causa de morte a nível mundial. Tendo isto em conta, as agências reguladoras recomendam o estudo da toxicidade dos compostos orgânicos de estanho. Considerando o número limitado de estudos sobre os efeitos cardiovasculares dos compostos orgânicos de estanho, o presente trabalho pretende elucidar os efeitos do TBT ao nível vascular. Os efeitos do TBT na contractilidade de artérias de rato (aorta) foram estudados pela técnica do banho de órgãos e a medição dos canais de cálcio tipo L foi realizada em A7r5 (linha celular de músculo liso vascular derivada de aorta embrionária de rato) através da técnica do patch clamp na configuração whole cell. Os resultados obtidos demonstram que o TBT parece induzir relaxamento nas artérias sem endotélio contraídas previamente com noradrenalina e com cloreto de potássio, mas esse efeito não é significativamente diferente do controlo de solvente usado. Nas experiências de eletrofisiologia a inibição das correntes de cálcio através dos canais de cálcio tipo L nas células A7r5 também não mostrou ser significativamente diferente do controlo, o que parece demonstrar que o modo de ação pelo qual o TBT induz efeito nas células vasculares é mais complexo e envolve outras vias.

Agradecimentos: This work was supported by the 973 Program (2012CB821701), the NSFC (Grant nos. 91222201, 21573291), the STP Project of Guangzhou (201504010031) and the NSF of Guangdong Province (S2013030013474) Abstract: The synthesis of stable porous materials with appropriate pore size and shape for desired applications remains challenging. In this work a combined experimental/computational approach has been undertaken to tune the stability under various conditions and the adsorption behavior of a series of MOFs by subtle control of both the nature of the metal center (Co2+, Cu2+, and Zn2+) and the pore surface by the functionalization of the organic linkers with amido and N-oxide groups. In this context, six isoreticular MOFs based on T-shaped ligands and paddle-wheel units with ScD0.33 topology have been synthesized. Their stabilities have been systematically investigated along with their ability to adsorb a wide range of gases (N-2, CO2, CH4, CO, H-2, light hydrocarbons (C-1-C-4)) and vapors (alcohols and water). This study has revealed that the MOF frameworks based on Cu2+ are more stable than their Co2+ and Zn2+ analogues, and that the N-oxide ligand endows the MOFs with a higher affinity for CO2 leading to excellent selectivity for this gas over other species Aberto

Mestrado em Toxicologia e Ecotoxicologia Submitted by Patrícia Correia (patriciacorreia@ua.pt) on 2016-12-05T11:13:15Z No. of bitstreams: 1 Efeitos do tributilestanho (TBT) ao nível vascular.pdf: 1804706 bytes, checksum: 01427eb92f3e420d7aac8fb84d29d184 (MD5) Made available in DSpace on 2016-12-05T11:13:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Efeitos do tributilestanho (TBT) ao nível vascular.pdf: 1804706 bytes, checksum: 01427eb92f3e420d7aac8fb84d29d184 (MD5) Previous issue date: 2016

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2016. O monóxido de carbono é uma das moléculas que atua ativamente no processo de sinalização celular, contudo, por muito tempo, apenas a sua alta toxicidade foi conhecida. Recentemente, muitos estudos vêm sendo realizados com o objetivo de identificar e empregar as propriedades benéficas do CO no organismo. Uma das maiores dificuldades no emprego do monóxido do carbono como agente terapêutico reside no controle da entrega do CO nas células desejadas, desta forma as foto-CORM surgem como uma alternativa no controle da distribuição exógena desse gás.Tendo isto em mente torna-se imperativo o estudo das propriedades e características de moléculas que possam atuar na liberação controlada de monóxido de carbono. Este trabalho tem como objetivo o estudo de seis compostos organometálicos que atuam como foto-CORM, onde foram variados duas propriedades fundamentais para a estabilidade da ligação metal carbono: a maciez dos átomos doadores presentes no ligante e a variação do número de membros do anel quelato formado após a coordenação do ligante. Os ligantes empregados foram caracterizados por RMN de 1H e espectroscopia no infravermelho, enquanto os compostos organometálicos foram caracterizados por teste de precipitação com AgClO4, espectroscopia no infravermelho e ultravioleta, espectrometria de massas, eletroquímica e difratometria de raios-X. Os estudos de liberação de monóxido de carbono frente a uma fonte de luz visível foram realizados de duas formas: acompanhamento da banda de transferência de carga metal ligante (MLCT) e pelo teste da hemoglobina em presença de um agente redutor. Através dos testes foi possível obter as constantes aparentes de liberação (pelo acompanhamento da MLCT) e os tempos de meia vida (acompanhamento das bandas Q da hemoglobina). Os parâmetros encontrados nos testes de liberação foram analisados e quando possível justificados pelas propriedades obtidas nos ensaios de caracterização. Abstract : Carbon monoxide is one of the molecules that actively acts in the cell signaling process, however, for a long time, only its high toxicity was known. Recently, many studies have been developed to identify and employ beneficial properties of CO in the organism. The control in CO delivery to the desired cells is one of the biggest concerns in the use of carbon monoxide as a therapeutic agent, thus photo-CORM emerge as one of the ways to control the exogenous distribution of this gas. Bearing this in mind it is imperative the study of the properties and characteristics of molecules that can act in the controlled release of carbon monoxide. This work has as objective the study of six organometallic compounds that can act as photo-CORM, where the influence of two fundamental properties on the stability of the metal carbon bond where analyzed: the hardness of the donor atoms present in the ligand and the variation of the chelate member numbers. The ligands were characterized by 1H NMR and infrared spectroscopy, while the organometallic compounds were characterized by the precipitation test with AgClO4 infrared and ultraviolet spectroscopy, mass spectrometry, electrochemistry and X ray difratometry. The carbon monoxide releasing studies towards visible light were analyzed by two distinct ways: following the changes of the metal ligand charge transfer band (MLCT) and by the hemoglobin test in the presence of a reducing agent. The tests made possible the attainment of the apparent CO releasing constants (by following the MLCT) and the half life times (by following the hemoglobin Q-bands). The parameters found in the CO releasing tests were analyzed and, when possible, justified by the properties obtained in the characterization assays.

Prostate cancer is a significant cause of morbidity and mortality. In Portugal alone, according to a study published in 2003, the rate of new prostate cancer cases were 53 per 100,000 men (in 2000), with an age-standardized mortality rate of about 28 per 100,000 (in 1995). Multiple bone metastases are one of the major complications of advanced prostate cancer. Samarium-EDTMP showed to be a safe and effective alternative for palliative treatment of bone metastases. The goal of this economic study is to assess the cost-effectiveness of Samarium-153-EDTMP for the treatment of pain due to multiple bone metastases in hormone-refractory prostate cancer versus conventional pain therapy, in Portugal.Cost-effectiveness study that compares the expected direct costs to the National Health System of managing patients with painful multiple bone metastases with Samarium-153-EDTMP versus conventional pain therapy, in Portugal, in a 4-moths period.The total direct 4 months cost was 2,311.91 euro for a patient treated with Samarium-153-EDTMP versus 2,450.74 euro for a patient under standard treatment. According to the model a patient treated with Samarium-153-EDTMP represents a 138.83 euros saving.Samarium-153-EDTMP was not only a very effective therapeutic option but also an option with less cost than the conventional pain therapy, in patients with pain due to multiple bone metastases, in Portugal.