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Les pseudokinases sont des protéines kinases inactives, du fait de l’absence ou de l’inactivation de leur domaine catalytique. Ce phénomène apparait généralement suite à une modification acquise de leur structure. On estime qu’elles représentent environ 10% du kinome humain, ce qui en fait un phénomène courant. Cependant, malgré l’absence de leur pouvoir catalytique, il apparait que 2/3 des pseudokinases sont impliquées dans de nombreuses pathologies, dont elles sont parfois à l’origine. Elles représentent donc un intérêt de taille pour la recherche. Nous présentons dans une première partie, l’implication des pseudokinases dans certaines pathologies et l’intérêt de leur ciblage en général. Dans une seconde partie, nous nous intéressons au pseudo récepteur protéine tyrosine kinase PTK7 et son implication dans le cancer colorectal dans le cadre du Master 2, effectué au sein de l’équipe « Polarité cellulaire, signalisation et cancer » du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille. Par la suite, nous étudions le développement de petites molécules ciblant la voie de signalisation WNT/β-caténine en nous focalisant l’interaction PTK7/β-caténine. Le blocage de la voie semble effectif, toutefois les doses utilisées dans notre étude sont trop importantes pour être administrées in vivo et de nouveaux essais seront nécessaires afin de mieux comprendre les mécanismes d’action de ces molécules. Nous proposons, dans le quatrième et dernier chapitre, l’utilisation d’un couple théranostique ciblant le pseudo-récepteur tyrosine kinase PTK7 par Tomographie par Emission de Positons (TEP). Ce concept, relevant du domaine de la thérapie interne vectorisée (RIV), permet d’associer imagerie diagnostique et thérapie.En outre, nous proposons le développement d’un anticorps à domaine unique ciblant PTK7, radiomarqué par le couple de radionucléides 68Ga/177Lu. Cette méthode pourrait permettre de développer un nouveau traitement contre le cancer colorectal, par le ciblage de la pseudokinase PTK7, qui représenterait également un espoir dans toutes les autres pathologies impliquant un pseudo-récepteur tyrosine kinase.

L'article propose de revenir sur la question du flou de la frontière entre communication et information en prenant le point de vue moins documenté des agences de publicité et de communication. On reviendra dans un premier temps sur les routines de travail de cet espace et sur comment la modification de ces routines amènent les communicants à investir les « codes légitimes de l’information ». La seconde partie de l’article reviendra sur l’organisation du travail informationnel au sein de ces agences se présentant dans certains cas en tant que rédactions. On proposera le concept de « façade médiatique » pour caractériser ces cas limites d’effacement de la frontière entre information et communication. This paper proposes to reconsider the question of the blurring of the boundary between communication and information by taking the less documented point of view of advertising and communication agencies. We will first come back to the work routines of this space and how the modification of these routines leads communicants to invest the “legitimate codes of information”. The second part of the article will come back to the organization of this informational work within these agencies, in some cases presenting themselves as redaction. The concept of “mediatic facade” will be proposed to characterize these borderline cases of obliteration of the boundary between information and communication.

Understanding human interactions and behavior in modern social contexts is a necessary condition, for the design of public policies to face the challenges induced by digital technology today and understand its functioning and impact on the society. The form that social influence takes and the way it operates rely on the technology or the medium used. Therefore, it is essential to include features of modern social networks in theoretical models and study the relevance of regulations of digital technology. This is precisely the goal pursued in this present dissertation. Chapter 1, joint with Francis Bloch, considers a targeting problem with peer effects where the identity of individuals is anonymized. Chapter 2 studies opinion formation in social networks, by taking into account the inequality of attention towards expressed opinions. Chapter 3, joint with Alexia Lochmann, models the behavior of individuals when cultural identity is at play and when individuals interact in two different contexts with their peers.; La compréhension des interactions et des comportements humains dans les contextes sociaux modernes est une condition nécessaire à la conception de politiques publiques permettant de relever les défis induits par la technologie numérique aujourd’hui et de comprendre son fonctionnement et son impact sur la société. La forme que prend l’influence sociale et son mode de fonctionnement dépendent de la technologie ou du support utilisé. Il est donc essentiel d’inclure les caractéristiques des réseaux sociaux modernes dans les modèles théoriques et d’étudier la pertinence des réglementations de la technologie numérique. C’est précisément l’objectif poursuivi dans le cadre de la présente thèse. Le chapitre 1, en collaboration avec Francis Bloch, examine un problème de ciblage avec des effets de pair où l’identité des individus est anonymisée. Le chapitre 2 étudie la formation de l’opinion dans les réseaux sociaux, en prenant en compte l’inégalité d’attention envers les opinions exprimées. Le chapitre 3, en collaboration avec Alexia Lochmann, modélise le comportement des individus lorsque l’identité culturelle est en jeu et lorsque les individus interagissent dans deux contextes différents avec leurs pairs.

While targeting job postings is a common practice for recruiters, they can now personalize their ads by embedding the recipients' names and photographs in the advertisement. Research shows divergent results on the effects of personalization. This experiment, conducted among 236 participants, assesses the combined effect of recruitment advertisement personalization and job targeting on attitudinal reactions. Our results show that personalization and targeting help increase self-referencing, which in turn positively influences the attitude about the advertisement, click intention, and job-pursuit intention. However, personalization has a negative main effect on these attitudinal reactions., Alors que le ciblage d’une offre d’emploi est une pratique courante pour les recruteurs, ils peuvent désormais personnaliser leurs publicités en y intégrant le prénom et la photographie des destinataires. La recherche présentant des résultats contrastés sur les effets de la personnalisation, une expérimentation réalisée auprès de 236 participants évalue l’effet combiné de la personnalisation d’une publicité de recrutement et du ciblage de l’offre d’emploi sur leurs réponses attitudinales. Les résultats montrent que la personnalisation et le ciblage contribuent à générer de la référence à soi qui influence à son tour positivement l’attitude vis-à-vis de la publicité, l’intention de cliquer et l’intention de poursuivre le processus de recrutement. En revanche, la personnalisation exerce un effet négatif sur ces réponses attitudinales.

Dans de nombreux pays, dont la France, le non-recours à l’offre sociale fait l’objet d’une attention croissante qui se traduit par la production de statistiques ou le développement d’actions dédiées. Il rencontre un intérêt fort de plusieurs acteurs, en partie pour sa capacité à offrir un regard critique et renouvelé sur les évolutions du système de protection sociale. Pour autant, la popularité de la lutte contre le non-recours intervient à un moment où des réformes complexifient l’accès aux dispositifs sociaux ou réduisent la portée de droits sociaux, ce qui la place au coeur des ambivalences de l’État social., In many countries, including France, the non-take-up of social services is a subject of increasing attention, which is reflected in the production of statistics or the development of specific actions. It meets a strong interest from several actors, partly for its capacity to offer a critical and renewed look on the evolutions of the social protection system. However, the popularity of the fight against non-take-up comes at a time when reforms make access to social systems more complex and/or reduce the scope of social rights, which places it at the heart of the ambivalence of the social state.

Le « scandale » Cambridge Analytica aura permis de rendre visibles les mécanismes et les conséquences de la collecte de données personnelles, à savoir le ciblage non seulement publicitaire mais aussi politique, consistant à exposer l’internaute à des messages politiques personnalisés en temps de campagne électorale. L’auteure se demande si la mise en lumière du scandale aurait contribué à la discussion, dans la scène médiatique, des questions liées à la surveillance des données personnelles en rapport au modèle économique des entreprises du Net. Elle a étudié la publicisation de l’événement à travers un corpus de 62 articles du journal Le Monde selon des approches pragmatiste et discursive. The Cambridge Analytica “scandal” made the mechanisms and consequences of personal data collection visible. We now know that Internet users can be targeted not only for advertising but also for political purposes, by exposing them to personalized political messages during election periods. The author asks if the revelations fueled a discussion, in the media, of personal data surveillance and the economic model of GAFAs. Using pragmatist and discursive approaches, the author examines how the event was reported based on a corpus of 62 articles published in Le Monde. El “escándalo” Cambridge Analytica habría permitido hacer visible los mecanismos y consecuencias de la recopilación de los datos personales, es decir, la selección no solamente publicitaria sino también política, que consiste en exponer al internauta a mensajes políticos personalizados durante la campaña electoral. La autora se cuestiona sobre la puesta en relieve del escándalo, el cual habría contribuido en la discusión, en el ámbito mediático, sobre las preguntas relacionadas con la vigilancia de los datos personales en relación con el modelo económico de las empresas de Red (Net). Dicha autora ha estudiado la publicidad del evento mediante un corpus de 62 artículos del periódico Le Monde a partir de enfoques pragmatista y discursivo.

L’article est consacré à la culture de jeunesse et aux productions littéraires et audiovisuelles destinées à la jeunesse. Il traite de la distinction entre les publics enfantins et adolescents dans la culture populaire contemporaine, envisagée à la fois du point de vue de la production et de la réception. L’article s’interroge sur les raisons de la confusion entre les catégories d’enfant et d’adolescent, et s’emploie à définir les critères possibles permettant de distinguer ces deux publics, en croisant psychologie, études culturelles et analyses internes des œuvres. L’enjeu est de délimiter le champ des productions culturelles ciblant spécifiquement un public adolescent, bien distinct, en dépit d’apparentes analogies, du public familial. This paper deals with youth culture, focusing on literary, film, and television works. It examines the distinction between two types of audiences, namely children and teenagers, in contemporary popular culture, addressing both the production and reception of the works. It brings out the defining features which characterize these two audiences, through a multidisciplinary approach that pertains to psychology, cultural studies, and narratology. The purpose of this study is to delineate the field of youth culture by contrasting it with productions targeting family audiences.

La possibilité de cibler des cassures double-brin (CDBs) à des sites prédéterminés du génome eucaryote conduisant à des crossovers (COs) a été démontrée chez la levure par expression d'une fusion de la protéine SP011 avec le domaine de liaison (BD) à l'ADN du facteur de transcription GAL4 ainsi qu'avec d'autres facteurs de transcription. Plus récemment, la possibilité de guider SP011 à des sites spécifiques par sa fusion avec un domaine TALE ou un ensemble CRISPR/dCas9 a permis une augmentation d'un facteur 2 à 6 des COs aux sites ciblés. Ces deux stratégies de redistribution et de ciblage de la recombinaison ont été abordées chez le riz, en utilisant un fonds hybride distant F1: la première utilisant l'accumulation de la protéine de fusion GAL4BD::SP0i1-1 (SpiXl) et la seconde une fusion dCas9::SP011-1 guidée par un ARN guide. Le génotypage par séquençage de la population F2 SpiXl n'a pas montré d'inflation de la carte génétique mais des intervalles présentant des excès ou des déficits de recombinants par rapport à la population témoin. Globalement, un effet modéré mais significatif de la présence de sites UAS dans les intervalles avec excès de recombinants a été mis en évidence. Les cos excédentaires tendaient à se retrouver au voisinage des sites cibles UAS dans les intervalles analysés. Le ciblage de la recombinaison à un site prédéterminé du génome par accumulation d'une fusion dCas9::SP011-1 guidée par deux sgRNA spécifiques a été tenté sur deux chromosomes différents du riz. Si une première région n'a pas révélé d'augmentation du nombre de recombinants, le nombre de recombinants a doublé sur la seconde, les recombinants surnuméraires se localisant dans un intervalle de 900pb situé à 3-4 kpb des sites de fixation de la dCas9. Ces premiers résultats sont encourageants pour indiquer qu'une redistribution et/ou un ciblage de la recombinaison sont possibles chez le riz.

The project will address the problem of unstable atherosclerotic plaque rupture, which is the mechanistic cause of about 70 % of all sudden and often fatal heart attacks. Atherosclerotic lesions are lipid-rich focal thickenings in the walls of the arteries. Engineering targeted contrast agents to assess the components that underlie the risk of rupture is of crucial interest. Molecular imaging requires highly sensitive and specific probes grafted with ligands for targeting. Here single chains fragments variables of human antibodies (scFv) are proposed as specific ligands to functionalize multi-modal nanoparticles loaded with (1) iron oxide for non-invasive in vivo magnetic resonance imaging (MRI) and (2) Near InfraRed (NIR) fluorophores for fluorescence imaging at the tissular and cellular level. Iron oxide-based particles (USPIOs) are used in MRI for their superparamagnetic properties which locally induce (in the tissues where they accumulate) an hyposignal. These particles are also characterized by their ability to reduce the tissue values of a temporal physical parameter called T2 *. The quantitative evaluation of the accumulation of USPIOs in atheroma plaque by parametric MRI has been a growing field of investigation for about ten years. Although the pre-clinical research of new molecular imaging probes dedicated to atherosclerosis is very active, it also requires the development and validation of robust parametric imaging protocols dedicated to small animals. The aim of this thesis was to develop imaging tools allowing the preclinical characterization of atheromatous plaque in small animals (imaging protocol and targeting contrast agents). The first part of the project allowed the synthesis and characterization of different multimodal contrast agents (MRI / PIR). In a second step, work has been devoted to the production of recombinant human antibodies specific for atheroma plaque (scFv). In a quality state of mind approach inspired by the "Six Sigma" method, a parametric MRI imaging protocol was developed and validated to allow a robust characterization of the T2 * values of atheromatous plaque in ApoE-/- mice. In a final step, the scFv products were functionalized on the USPIOs by different grafting pathways. Thanks to the validated imaging protocol, the accumulation of targeting contrast agents into the atheroma plaque during time was finally assessed in vivo in ApoE-/- mice., La rupture de la plaque athéromateuse est la cause d'environ 70% des attaques cardiaques soudaines et souvent mortelles. Les lésions athéroscléreuses sont des épaississements focaux riches en lipides dans les parois des artères. Développer un (ou des) agent de contraste ciblant est d'un intérêt clinique crucial pour évaluer les composants à l’origine du risque de rupture. L'imagerie moléculaire nécessite des sondes hautement sensibles et spécifiques constituées de ligands pour le ciblage. Les ligands sont ici des fragments d’anticorps humains recombinants (scFv) qui sont fonctionnalisés sur des nanoparticules multimodales chargées (1) d'oxyde de fer pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) non-invasive et (2) de fluorophores dans le proche infrarouge (PIR) pour l'imagerie de fluorescence au niveau tissulaire et cellulaire. Les particules à base d’oxyde de fer (USPIOs) sont employées en IRM pour leurs propriétés superparamagnétiques qui induisent localement (au niveau des tissus d’accumulation) un hyposignal. Ces particules sont aussi caractérisées par leur capacité à diminuer les valeurs tissulaires d’un paramètre physique temporel appelé T2*. L’évaluation quantitative de l’accumulation des USPIOs au sein de la plaque d’athérome par IRM paramétrique est depuis une dizaine d’années un champ d’investigation en plein essor. Bien que la recherche pré-clinique en imagerie moléculaire soit très active dans le domaine de la conception de sondes dédiées à l’athérosclérose, elle nécessite en parallèle le développement et la validation de protocoles d’imagerie paramétrique robustes chez le petit animal. L’objectif de cette thèse a été de développer des outils d’imagerie permettant la caractérisation pré-clinique de la plaque d’athérome chez le petit animal (protocole d’imagerie et agents de contraste ciblants). La première phase du projet a permis la synthèse et la caractérisation de différents agents de contraste multimodaux (IRM/PIR). Dans un second temps, un travail a été consacré à la production d’anticorps humains recombinants spécifiques de la plaque d’athérome (scFv). Dans une optique de démarche qualité s’inspirant de la méthode « Six Sigma », un protocole d’imagerie paramétrique par IRM a ensuite été développé et validé afin de permettre une caractérisation robuste du T2* de la plaque d’athérome chez des souris ApoE-/-. Au cours d’une dernière étape, les scFv produits ont été fonctionnalisés sur les USPIOs par différentes voies de greffage. La cinétique d’accumulation des agents de contraste ciblant a finalement été étudiée in vivo chez la souris ApoE-/- à partir du protocole d’imagerie validé.

The transferrin receptor (TfR1) is a highly conserved receptor that allows the entry of iron (Fe) linked to transferrin (Fe-Tf) into cells. Once internalized, Fe separates from the Tf and is exported in the cytoplasm whereas the complex Tf/TfR1 is recycled to the cell membrane. TfR1 is internalized by a clathrin mediated endocytosis and can be either recycled to the cell membrane through the rapid pathway or be routed towards the endosomal recycling compartment (ERC). Once in the ERC, the TfR1 can be either recycled to the cell membrane through the slow pathway or be routed towards lysosomes. Many proteins regulates the routing of internalized proteins such as Rab proteins. They are small GTPases involved in molecular exchanges between the different cellular compartments.Being the main mode of entry of iron into cells, TfR1is expressed by almost every cells and is overexpressed by highly proliferative cells including some cancer cells. TfR1 is extensively studied as a therapeutic target for the development of new anti-cancer strategies. A24 is a murine anti-TfR1 whose anti-proliferative and pro-apoptotic roles were demonstrated in several hematological malignancies.We wondered how A24 binding on TfR1 can produce different effects from Fe-Tf binding. By the manufacturing of a Fab fragment, we first demonstrated that TfR1 fate depends on its ligand’s valency. We then demonstrated that the monovalent binding of TfR1 with Fe-Tf or the Fab leads to its recycling without going through the ERC. We also showed that the divalent binding of the TfR1 by A24 leads to its routing from the ERC to lysosomes through a Rab12 dependent pathway.; Le récepteur à la transferrine (TfR1) est un récepteur très bien conservé au cours de l’évolution qui permet l’entrée du fer (Fe) lié à la transferrine (Fe-Tf) dans les cellules. Une fois internalisé, le fer se détache de la Tf et est exporté dans le cytoplasme tandis que le complexe Tf/TfR1 est recyclé à la membrane plasmique. Le TfR1 est internalisé par un mécanisme clathrine dépendant et peut être soit recyclé à la membrane plasmique par la voie rapide, soit être dirigé vers le compartiment endosomal de recyclage (ERC). Une fois dans l’ERC, le TfR1 peut être soit recyclé à la membrane plasmique par la voie lente, soit être dirigé vers les lysosomes. De nombreuses protéines régulent le routage des protéines internalisées comme les protéines Rab. Il s’agit de petites GTPases impliquées dans les échanges moléculaires entre les différents compartiments cellulaires.Etant la principale voie d’entrée du fer dans la cellule,le TfR1 est exprimé par la plupart des cellules et est surexprimé par les cellules hautement prolifératives dont certaines cellules cancéreuses. Le TfR1 est très étudié comme cible thérapeutique dans le développement de nouvelles stratégies anti-cancéreuses. A24 est un anticorps murin anti-TfR1 dont l’action anti-proliférative et pro-apoptotique ont été démontrées dans plusieurs hémopathies malignes.Nous nous sommes demandés comment la fixation de A24 sur le TfR1 peut produire des effets différents de la fixation de la Fe-Tf. En générant un fragment Fab, nous avons d’abord démontré que le routage du TfR1 dépend de la valence de son ligand. Nous avons ensuite démontré que la fixation monovalente du TfR1 par la Fe-Tf et le Fab induisent son recyclage sans passer par l’ERC. Nous avons également démontré que la fixation divalente du TfR1 par A24 induit son routage depuis l’ERC vers les lysosomes par une voie dépendante de Rab12.

This thesis provides three empirical essays on the design and evaluation of social safety nets. Chapter 1 adds to the literature on the performances of targeting methods in general and Proxy Means Testing in particular. Using a unique survey experiment conducted in Tanzania, it investigates whether and to what degree Proxy Means Testing targeting performances are biased when household consumption data are subject to non-random errors. The results indicate that Proxy Means Testing performances are quite vulnerable to non-random errors when the objective is to target absolutely poor households, but remain largely unaffected when the objective is to target a fixed share of the population. Chapter 2 studies the impact on migration of a cash-for-work program in Comoros that randomly offered poor households cash transfers in exchange for their participation in public works projects. Using first-hand data, this chapter shows that the program increased migration to Mayotte – the neighboring and richer French Island. Between 2016 and 2018, treated households received up to USD320 in cash and, as a result, were three percentage points more likely to have a household member migrating to Mayotte (a statistically significant 38 percent increase relative to the control group). This result appears to be driven by the alleviation of liquidity and risk constraints to migration. Chapter 3 explores the productive effects of cash-for-work programs in the context of the Productive Safety Net Project in Ethiopia. With more than 8 million beneficiaries, the Productive Safety Net Project is among the largest safety net programs in Africa. It is also often considered as Africa’s largest climate change adaptation program due to its focus on activities such as land improvements and soil and water conservation measures. This chapter relies on satellite and geo-referenced data to evaluate the effects of these activities and overcome the lack of household data. Difference-in-differences estimates covering whole Ethiopia over the 2000-2013 period show no evidence to support that public works had measurable impacts on agricultural productivity and resilience to climate shocks., Cette thèse fournit trois essais sur le design et l'évaluation des filets sociaux de sécurité. Le Chapitre 1 contribue à la littérature sur les performances des méthodes de ciblage en général et sur le Proxy Means Testing en particulier. En utilisant une enquête expérimentale en Tanzanie, ce chapitre cherche à mesurer si les performances de ciblage du Proxy Means Testing sont biaisées lorsque les données de consommation sont sujettes à des erreurs de mesure non-aléatoires. Les résultats indiquent que les performances du Proxy Means Testing sont assez vulnérables aux erreurs de mesure non-aléatoires quand l'objectif est de cibler les ménages pauvres dans l'absolu, mais qu'elles restent en grande partie non affectées quand l'objectif est de cibler une part fixe de la population. Le Chapitre 2 étudie l'impact sur la migration d'un programme argent-contre-travail aux Comores. Ce programme a alloué de manière aléatoire à des ménages pauvres des transferts monétaires en échange de leur participation dans des travaux publics. En utilisant des données de première main, ce chapitre montre que le programme a augmenté la migration vers Mayotte -- l'île Française voisine et plus riche. Entre 2016 et 2018, les ménages traités ont reçu jusqu'à 320USD et, par conséquent, étaient trois points de pourcentage plus susceptibles d'avoir un membre du ménage qui migre à Mayotte (une hausse statistiquement significative de 38 pourcent comparé au groupe de contrôle). Ce résultat semble être expliqué par la réduction des contraintes de liquidité et de risque à la migration. Le Chapitre 3 explore les effets productifs des programmes argent-contre-travail dans le contexte du Productive Safety Net Project en Ethiopie. Avec plus de 8 millions de bénéficiaires, le Productive Safety Net Project est parmi les plus grands programmes de filets sociaux d'Afrique. Il est aussi souvent considéré comme le programme d'adaptation au changement climatique le plus large d'Afrique avec ses activités concentrées sur l'amélioration des terres et des mesures de conservation des sols et des eaux. Des estimations en différence-en-différence couvrant toute l'Ethiopie sur la période 2000-2013 ne montrent aucune évidence pour supporter que les travaux publics aient eu des impacts mesurables sur la productivité agricole et sur la résilience aux chocs climatiques.

Understanding the mechanisms governing meiotic recombination in bread wheat (Triticum aestivum L.) is essential since it is the main tool used by breeders for genetic admixing and obtaining new elite varieties with introgression of regions of interest from exotic genetic resources. To this end, the use in bread wheat of a new biotechnology targeting meiotic recombination developed in yeast by Meiogenix seems to be promising. This biotechnology, named SpiX, involves a DNA-binding domain fused to the SPO11 protein responsible for DNA double-strand breaks, initiating meiotic recombination or crossovers (CO). The development of a new conservation protocol for wheat immature embryos has improved the conditions for bread wheat transformation through biolistic, and thus for the application of SpiX technology. The exploitation of the wheat genome sequence made it possible to isolate the bread wheat genes for SPO11 proteins. A novel heterologous complementation of Arabidopsis thaliana mutants for SPO11s with the bread wheat orthologous freshly discovered shows their great conservation of sequence and function within plants and their potential functionality for SpiX biotechnology. Finally, the testing of different DNA-binding domains and different targets along bread wheat 3B chromosome shows that SpiX biotechnology requires adjustments depending on the species in which it has to function. These results are the opportunity to uncover the targeting of meiotic recombination in a widely cultivated crop species and to understand the mechanisms determining sites for double-strand breaks prior to meiotic recombination in wheat.; La compréhension des mécanismes régissant la recombinaison méiotique chez le blé tendre (Triticum aestivum L.) devient essentielle puisqu’elle est le levier principal utilisé par les sélectionneurs pour le brassage génétique et obtenir de nouvelles variétés élites comportant des introgressions de régions d’intérêt provenant de ressources génétiques exotiques. A cette fin, l’utilisation chez le blé tendre d’une nouvelle biotechnologie de ciblage de la recombinaison méiotique développée chez la levure par la société Meiogenix semble être prometteuse. Cette biotechnologie, nommée SpiX, fait intervenir un domaine protéique de liaison à l’ADN couplé à la protéine SPO11 responsable des cassures double-brins de l’ADN, initiatrices de la recombinaison méiotique ou crossovers (CO). Le développement d’une nouvelle technique de conservation des embryons immatures a permis d’améliorer les conditions de transformation par biolistique du blé tendre pour l’application de la technologie SpiX. L’exploitation de la séquence du génome du blé a permis d’isoler les gènes codant pour les protéines SPO11 du blé tendre. La complémentation hétérologue inédite de mutants pour les protéines SPO11 d’Arabidopsis thaliana avec les orthologues ainsi découverts chez le blé tendre montre leur grande conservation de séquence et de fonction au sein des plantes et leur potentielle fonctionnalité pour la biotechnologie SpiX. Enfin le test de différents domaines de liaison à l’ADN et de différentes cibles le long du chromosome 3B de blé tendre montre que la biotechnologie SpiX requiert des ajustements en fonction de l’espèce chez laquelle celle-ci doit fonctionner. Ces résultats sont ainsi l’opportunité de lever un premier voile sur le ciblage de la recombinaison méiotique chez une espèce de grande culture et de mieux comprendre les mécanismes de détermination des sites de cassures double-brins initiatrices de la recombinaison méiotique chez le blé tendre.

Deep brain stimulation (DBS) is a surgical treatment for some forms of Parkinson's disease, essential tremor and dystonia. The main step in this procedure is the targeting of the brain structure in which the current will be delivered by the implanted electrodes (target). Targets of the SCP are of the order of a millimeter, corresponding to sub-parts of basal ganglia (subthalamic nucleus - STN, globus pallidus internal - GPi, ventral intermediate nucleus of the thalamus - VIM) or regions around these nuclei in which pass the white fibers destined for these nuclei. Magnetic resonance imaging (MRI) allows viewing some of these nuclei, but with insufficient resolution to guide accurate implantation of electrodes to the STN and the VIM, making for some authors essential intraoperative electrophysiology. On the other hand, the anatomic target definition is controversial and the nature of the target structure varies between different centers. These elements are sources of error in targeting and can account for the lack of efficiency of the surgery, or its partial effectiveness in some patients. The objective of this work was to optimize targeting in DBS by setting a functional target and non-anatomically: for a given patient, to find the position of a target whose stimulation will lead to an excellent clinical outcome. For this, we resolved a reverse problem through statistical learning methods. The training base was formed by the position of the electrodes implanted in patients with an excellent postoperative clinical result on the one hand, and the position of anatomical structures nearby visible on an MRI at 1.5 Tesla in these same patients, on the other hand. We used three machine-learning approches: RKHS (Reproducing Kernel Hilbert Space), SVR (support vector regression) as well as deep neural networks. 15 patients with an essential tremor (29 electrodes) operated with an excellent result have been included to the definition of a 'VIM' target. 18 points of reference by hemisphere have been defined in the region of the basal ganglia. The prediction model has been validated by calculating the Euclidean distance between the predicted target and the 'real' target distance, which is the center of the active contact of the implanted electrode. The validation was done according to leave-one-out cross-validation approach. We also normalized the position of active contacts and targets predicted on an average brain (MNI template) and have calculated the minimum distance between the predicted target and the VIM given by an atlas (Ewert) normalized on this template, on the one hand, and between the active contact and the VIM of this atlas on the other hand. We were able to compare the distances predicted targets - VIM and active contact - VIM. In parallel, we developed a software (OptimDBS), to visualize directly the target predicted from landmarks on the MRI of any patient to be operated on. Finally, we set up and started a multi-center prospective study to validate the "VIM" target on essential tremor. It is planned to include 22 patients in 2 years who will be operated under general anesthesia without intraoperative electrophysiology using the target developed in this work to implant the electrode., La stimulation cérébrale profonde (SCP) constitue un traitement chirurgical validé pour certaines formes de maladie de Parkinson, de tremblement essentiel ou de dystonies.La principale étape de cette procédure est le ciblage de la structure cérébrale dans laquelle sera délivré le courant par les électrodes implantées (cible). Les cibles de la SCP sont de l’ordre du millimètre, correspondant à des sous-parties de noyaux gris centraux (noyaux sous-thalamique – NST, globus pallidus interne – GPi, noyau ventral-intermédiaire du thalamus – VIM) ou à des régions autour de ces noyaux dans lesquelles transitent les faisceaux de fibres blanches à destination de ceux-ci. L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) permet de visualiser certains de ces noyaux, mais avec une résolution insuffisante pour guider avec précision l’implantation des électrodes pour ce qui est du STN et du VIM, rendant pour certains auteurs l’électrophysiologie peropératoire indispensable. D’autre part, la définition anatomique des cibles est sujette à controverses et la nature même de la structure visée varie entre les différents centres. Ces éléments constituent des sources d’erreur dans le ciblage et peuvent rendre compte de l’absence d’efficacité de la procédure, ou de son efficacité partielle, chez certains patients. L’objectif de ce travail était d’optimiser le ciblage en SCP en définissant une cible non pas anatomique mais fonctionnelle : pour un patient donné, trouver la position d’une cible dont la stimulation aboutira à un excellent résultat clinique.Pour cela, nous avons résolu un problème inverse, grâce à des méthodes d’apprentissage statistique. La base d’entrainement était constituée par la position des électrodes implantées chez des patients ayant un excellent résultat clinique post-opératoire d’une part, et la position de structures anatomiques avoisinantes visibles sur une IRM à 1,5Tesla chez ces mêmes patients, d’autre part. Trois approches d’apprentissage ont été utilisées : la régression de type RKHS, puis les SVR (support vector régression) et les réseaux de neurones (apprentissage profond). 15 patients atteints d’un tremblement essentiel (29 électrodes) opérés avec un excellent résultat ont été inclus pour la définition d’une cible « VIM ». 18 points de repères par hémisphère ont été définis dans la région des noyaux gris centraux.Les modèles de prédiction ont été validés en calculant la distance euclidienne entre la cible prédite et la cible « réelle », à savoir le centre du contact actif de l’électrode implantée. Ensembles d’apprentissage et de validation étaient partitionnés de manière itérative selon la méthode de validation croisée type leave-one-out. Nous avons également normalisé la position des contacts actifs et des cibles prédites sur un cerveau moyen (MNI template) et avons calculé la distance minimale entre la cible prédite et le VIM donné par un atlas (Ewert) normalisé sur ce template, d’une part, et entre le contact actif et le VIM de cet atlas d’autre part. Nous avons ainsi pu comparer les distance cibles prédites – VIM et contact actif – VIM.En parallèle, nous avons développé un logiciel (Optim DBS), permettant de visualiser directement la cible prédite à partir des points de repères sur l’IRM de n’importe quel patient devant être opéré.Enfin, nous avons mis en place et démarré une étude prospective multicentrique permettant de valider la cible « VIM » sur le tremblement essentiel. Il est prévu d’inclure22 patients en 2 ans et de les opérer sous anesthésie générale sans électrophysiologie peropératoire en utilisant la cible développée dans ce travail pour implanter l’électrode.

Gold nanoparticles (Au NPs) have shown promising results in nanomedicine applied to oncology. They are capable of accumulating in tumor areas, inducing a therapeutic effect by delivering drugs or a photo-/radiotherapeutic effect thanks to their energy absorption properties. They also allow diagnosis by different imaging techniques. This dual activity defines them as theranostic agents. Gold nanoclusters (Au NCs) define an interesting sub-family of Au NPs. They are composed of about ten to hundred gold atoms stabilized by organic molecules. Their size smaller than ~8 nm allows them to be eliminated by the kidneys and to exhibit photoluminescence (PL) properties until infrared wavelengths, which are suitable for in vivo optical imaging. They can also induce cell death under irradiation due to the intrinsic properties of gold. Their optical features, pharmaco-kinetic and tumor accumulation are highly sensitive to size and surface chemistry modification. Currently, preclinical results are not sufficient for clinical transfer and it is necessary to improve the characterization of Au NCs and to study their behaviour in vitro and in vivo.In this context, my thesis project focused on the functionalization of Au NCs in order to improve their accumulation in tumors. The first strategy is based on the self-aggregation of Au NCs in the tumor microenvironment. For this purpose, the surface of the Au NCs was either functionalized with i) molecules promoting bioorthogonal click chemistry reactions, or ii) complementary oligonucleotides that can hybridize. The self-aggregation of Au NCs in solution confirmed the increase in PL by inter-particle energy transfer. The self-agregation of Au NCs could potentially improve the therapeutic effect, but the Au NCs still need to be characterized in vivo. The second strategy consisted in increasing the affinity of Au NCs for cells by adding controlled amounts of arginine on their surface. Indeed, arginine is known to promote electrostatic interaction with plasma membranes and cellular internalization. We have determined the maximum arginine threshold per Au NCs, allowing to increase the PL while keeping their small size with high colloidal stability. The best candidates have a high capacity for electrostatic interaction with artificial membranes even in the presence of serum, suggesting that the opsonization of Au NCs is low. Their interaction (< 5min) and internalization (, Les nanoparticules d’or (Au NPs) ont montré des résultats prometteurs en nanomédecine appliquée à la cancérologie. Elles sont capables de s’accumuler dans les zones tumorales, d’induire un effet thérapeutique en délivrant des principes actifs ou un effet photo/radiothérapeutique grâce à leurs propriétés d’absorption d’énergie. Elles permettent aussi le diagnostic par différentes techniques d’imagerie. Cette double activité les définit comme des agents théranostics. Les nanoclusters d’or (Au NCs) forment une sous-famille intéressante de Au NPs. Ils sont composés d’une dizaine à une centaine d’atomes d’or stabilisés par des molécules organiques. Leur taille inférieure à ~8 nm leur permet d’être éliminé par les reins et d’avoir des propriétés de photoluminescence (PL) jusque dans l’infrarouge, une fenêtre spectrale adaptée à l’imagerie optique in vivo. Ils peuvent aussi induire la mort cellulaire sous irradiation en raison des propriétés intrinsèques de l’or. Leurs propriétés optiques, de circulation sanguine et d’accumulation tumorale sont sensibles à de faibles modifications de la taille des Au NCs et de leur chimie de surface. Actuellement, les résultats précliniques sont encore insuffisants pour espérer un transfert en clinique et il est nécessaire d’améliorer la caractérisation des Au NCs et d’étudier leur comportement in vitro et in vivo.Dans ce contexte, mon projet de thèse a consisté à fonctionnaliser ces Au NCs pour améliorer leur accumulation tumorale. La première stratégie repose sur l’auto-agrégation des Au NCs dans le microenvironnement tumoral. Pour cela la surface des Au NCs a été soit i) fonctionnalisée avec des molécules chimiques favorisant des réactions de chimie click bioorthogonale, soit ii) fonctionnalisée avec des monobrins d’oligonucléotides complémentaires pouvant s’hybrider. L’auto-agrégation des Au NCs en solution a confirmée l’augmentation de la PL par transfert d’énergie inter-particules. Cette propriété pourrait éventuellement améliorer l’effet thérapeutique, mais ils doivent encore être caractérisés in vivo. La seconde stratégie a consisté à augmenter l’affinité des Au NCs pour les cellules en ajoutant de l’arginine à la surface des Au NCs de façon contrôlée. En effet, l’arginine est connue pour favoriser l’interaction électrostatique avec les membranes plasmiques et l’internalisation cellulaire. Nous avons déterminé le seuil maximum d’arginine par Au NCs permettant d’augmenter la PL tout en conservant leur petite taille. Les meilleurs candidats ont une forte capacité d’interaction électrostatique avec des membranes artificielles même en présence de sérum, suggérant que l’opsonisation des Au NCs est faible. Leurs capacités d’interaction (< 5min) et d’internalisation (

This work focuses on strategies to target glucocorticoids to alveolar macrophages. We have synthesized a budesonide prodrug, budesonide palmitate (BP), increasing its lipophilicity to extend drug half-life in the lungs. BP PEGylated nanoparticles were developed and studied to obtain a stable formulation with suitable physicochemical characteristics and high drug loading to enter alveolar macrophages, key players in lung inflammation. In vitro tests on RAW 264.7 macrophages confirmed the anti-inflammatory activity and absence of cytotoxicity of nanoparticles. These were then encapsulated into Trojan microparticles obtained by spray-drying to facilitate their delivery to the lung as dry powders and release nanoparticles directly to the pulmonary alveoli. Spherical hollow microparticles containing from 0 % to 20 % of BP nanoparticles presented suitable aerodynamic diameters and fine particle fraction for lung delivery. In vivo pharmacokinetic studies demonstrated high and extended budesonide concentrations in the lungs, with low plasma concentrations. In the second part of this thesis, another macrophage targeting strategy was assessed by decoration of nanoparticle surface with mannose. After synthesis of a mannosylated lipid, nanoparticles were formulated and characterized, demonstrating high drug loading and stability up to 30 days. In vitro tests on RAW 264.7 macrophages showed that the presence of mannose on the surface increases nanoparticles internalization 2 fold after 48 h incubation, as compared with PEGylated nanoparticles., Au cours de ce travail de thèse nous avons proposé une stratégie de ciblage des macrophages alvéolaires afin d’y vectoriser des glucocorticoïdes. Une prodrogue de budésonide, le palmitate de budésonide (BP) a été synthétisée dans le but de prolonger sa demi-vie dans les poumons après inhalation. Des nanoparticules PEGylées de BP ont été développées et étudiées pour obtenir une formulation stable avec des caractéristiques physico-chimiques appropriées et un taux de charge élevé pour pénétrer dans les macrophages alvéolaires, cellules centrales dans l'inflammation pulmonaire. Des tests in vitro sur les macrophages RAW 264.7 ont confirmé l'activité anti-inflammatoire et l'absence de cytotoxicité des nanoparticules. Celles-ci ont ensuite été séchée au sein de microparticules Troyennes obtenues par atomisation-séchage afin de faciliter leur administration pulmonaire sous forme de poudres et libérer les nanoparticules à proximité des alvéoles pulmonaires. Les microparticulessphériques creuses contenant de 0 % à 20 % de nanoparticules de BP présentent des diamètres aérodynamiques et une fraction de particules fines appropriés pour la délivrance pulmonaire. Les études pharmacocinétiques in vivo montrent des concentrations élevées et prolongées de budésonide dans les poumons, avec de faibles concentrations plasmatiques. Dans la deuxième partie de cette thèse, une autre stratégie de ciblage des macrophages a été évaluée par la décoration de la surface des nanoparticules avec du mannose. Après la synthèse d'un lipide mannosylé, des nanoparticules ont été formulées et caractérisées, démontrant un taux de charge élevé et une bonne stabilité jusqu'à 30 jours. Des tests in vitro sur les macrophages RAW 264.7 ont montré que la présence du mannose à la surface augmente l'internalisation des nanoparticules d’un facteur 2 après 48 h d'incubation, par rapport aux nanoparticules PEGylées.

During development, axons branch at precise points to innervate a specific brain target, yet the mechanisms at hand are still unclear. To address this question, I used retinal axons forming the optic tract that innervate two principal targets of the visual system: the dorsal lateral geniculate nucleus (dLGN) and the superior colliculus. I investigated the role of the guidance receptor Plexin-A1and its ligand Semaphorin-6D (Sema6D) in this targeting process. Here I highlight a new type of phenotype in Plexin-A1-/- or Sema6D-/- mice. In these mice, the optic tract enters in the dLGN instead of circumscribing it and some retinal axons innervate ectopic regions at the other side of the optic tract. Furthermore, the analysis of simple or double heterozygotes mice reveals that Plexin-A1 and Sema6D interact together with a dose-dependent effect. Using loss and gain of function experiments (via retinal in utero electroporation), I showed that both are necessary in the retina for proper retinal innervation through non-cell autonomous effects. All these results reveal for the first time a dose-dependent mechanism, in which Sema6D and Plexin-A1 interact together. They monitor axon-axon communication to allow the correct innervation of the dLGN by a subpopulation of retinal axons.; Durant le développement, l’innervation d’une zone précise du cerveau par certaines branches axonales est un mécanisme encore mal compris. Afin d’aborder cette question, je me suis intéressée aux axones rétiniens qui innervent deux cibles principales du système visuel : le corps genouillé latéral dorsal (CGLd) et le colliculus supérieur. J’ai étudié le rôle de la protéine de guidage Sémaphorine 6D et de son récepteur Plexine-A1 dans l’innervation spécifique du CGLd par les axones rétiniens. J’ai ainsi découvert que chez les souris Sema6D-/- et Plexine-A1-/-, le tractus optique (formé par les axones rétiniens) entre dans le CGLd au lieu de le contourner et certains axones rétiniens innervent des régions ectopiques de l’autre côté du tractus optique. De plus, l’analyse des souris simple ou double hétérozygotes indique que ces deux protéines interagissent avec un mécanisme dose-dépendant. Grâce à des expériences de perte et de gain de fonction par électroporation rétinienne in utero, j’ai pu montrer la nécessité de Sema6D et de Plexine-A1 dans la rétine pour l’innervation des axones rétiniens et ce via des effets non cellulaire autonomes. Ces résultats révèlent un mécanisme dose-dépendant dans lequel Sema6D et PlexineA1 interagissent et assurent une communication axone-axone permettant l’innervation précise du CGLd par une sous-population d’axones rétiniens.

La figure sociale est une construction sociétale faite pour représenter une entité dans l’imaginaire collectif. La figure sociale est une métaphore construite à partir d’un stéréotype qui dépend du destinateur et du destinataire, le signifiant de la figure est presque inexistant au contraire du signifié. Le côté stéréotypé dans la figure aide à faire passer un message désagréable ou une charge morale sur l’individu. Les marques utilisent cette construction sociale pour asseoir leur légitimité et se rapprocher du consommateur. La figure de la mère a peu évolué depuis les années 50. La figure classique est celle de la bonne mère qui peut tout faire pour son bébé. Cette figure permet aux marques de garder leur autorité sans offrir beaucoup de preuves, le produit aide à la bonne mère d’accomplir pleinement sa maternité. Cet état d’idéalisation de la maternité s’appelle dans le domaine de la psychologie la rêverie, c’est un levier utilisé par les marques pour construire la figure de la bonne mère. Cette sacralisation de la maternité a empêché l'évolution de la figure dans tout ce temps. Les tendances de la grande consommation comme le bio et la transparence de production demandent aux marques du baby-food de revoir leurs plateformes de marque. Cette remise en question donne naissance à une nouvelle figure sociale pour Blédina appelée la mère curieuse. Ici, les marques doivent placer le produit dans le récit publicitaire pour permettre à la figure interagir avec, le produit n’est plus un adjuvant mais un objet. La figure sociale n’est pas une création publicitaire mais un phénomène emprunté.

Figures and rights. Data mining or statistics for checking claimants. Since 2011, the Family branch of the French social security system has been using data mining as a statistical tool to select claimants for checks. This tool serves to strengthen the policy of inspection of which it itself forms a central aspect. The type of probabilistic and predictive thinking which it implements is in line with managerial thinking in terms of " risk management", the use of which has redefined checks on claimants. This article recounts the history of the importation and use of this technique and reveals what is at stake in organisational (centralising the inspection policy and reducing the initiatives of field operatives) and socioeconomic terms (by necessarily targeting inspections on the most vulnerable claimants)., Depuis 2011, la branche Famille de la Sécurité sociale a recours à l’outil statistique du data mining pour la sélection des dossiers d’allocataires à contrôler. Cet outil participe au renforcement de la politique de contrôle dont il constitue, en retour, un élément central. Le mode de raisonnement probabiliste et prédictif qu’il met en oeuvre est en affinité avec la pensée managériale en termes de «maîtrise des risques » , à partir de laquelle le contrôle des allocataires a été re-défini. Cet article restitue l’histoire de l’importation et de l’usage de cette technique, et en révèle les enjeux au plan organisationnel (centralisation de la politique de contrôle et réduction des initiatives des agents de terrain) et au plan socioéconomique, avec la focalisation de fait du contrôle sur les allocataires précaires à laquelle il conduit., Dubois Vincent, Paris Morgane, Weill Pierre-Édouard. Des chiffres et des droits. Le data mining ou la statistique au service du contrôle des allocataires. In: Revue des politiques sociales et familiales, n°126, 2018. Dossier « Formes de parenté ». pp. 49-60.

Ifosfamide (IFO) and cyclophosphamide (CPM) are oxazaphosphorines, prodrugs requiring bioactivation to be active. Regarding IFO, its biotransformation leads to a low release of the active hydroxylated compound with associated toxic side effects. Preactivated IFO analogs with saturated or unsaturated C1-C30 chains have been developed to circumvent these toxicities related to the toxicogenic pathway of metabolism. As part of IFO's pharmaco-modulation strategy, the cytotoxic evaluation of these compounds, synthesized by engraftment of poly-isoprenyloxy chains, was carried out in vitro on human cancer cell lines. In vivo study of the lead shows the better pharmacokinetic profile of Geranyloxy-IFO compared to IFO. These analogs were then vectorized as nanosystems, either by self-assembly or by lipidic encapsulation leading to 1st generation nanosystems. They are still under investigation in order to bring specificity by passive or active targeting.Furthermore, CPM is known for having an activity on the immune system at low dose. Due to the structural proximity of IFO and CPM, we fulfilled studies to highlight the effect of IFO on the immune system at low dose in comparison to the immunomodulatory dose of CPM.The combination of these two strategies (preactivation & immunomodulatory effect) could lead to the development of novel derivatives showing an antitumor synergy of the antiproliferative and immunomodulatory effects of these oxazaphosphorines.; L’ifosfamide (IFO) et le cyclophosphamide (CPM) sont des oxazaphosphorines, prodrogues nécessitant une bioactivation pour être actif. Dans le cas de l’IFO, sa biotransformation conduit à une faible libération du composé hydroxylé actif accompagnée d’effets secondaires toxiques. Des analogues préactivés de l’IFO avec des chaines C1-C30 saturées ou non ont été développés, afin de contourner ces toxicités liées à la voie toxicogène du métabolisme. Dans le cadre de la stratégie de pharmacomodulation de l’IFO, l’évaluation cytotoxique de ces composés synthétisés a été réalisée in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses humaines. Une étude in vivo du Géranyloxy-IFO, un candidat potentiel, a démontré un meilleur profil pharmacocinétique pour le G-IFO comparativement à l’IFO. Ces analogues ont ensuite été vectorisés sous forme de nano-systèmes, soit par auto-assemblage ou par encapsulation lipidique constituant des vecteurs de 1ère génération. Ceux-ci continuent d’être développés afin de leur conférer une spécificité par ciblage passif ou actif.Par ailleurs, le CPM est connu pour son activité sur le système immunitaire à faible dose. Au vue de la proximité structurale entre l’IFO et el CPM, nous avons étudié l’effet immunomodulateur de l’IFO à faibles doses, en comparaison à la dose immunomodulatrice du CPM.La combinaison de ces deux stratégies (préactivation & effet immunomodulateur) pourrait conduire au développement de nouveaux dérivés démontrant une synergie antitumorale des effets antiprolifératif et immunomodulateur de ces oxazaphosphorines.

Les millennials, prétendue génération rassemblant les jeunes âgés de 18 à 36 ans, ne laissent personne indifférent. Générations précédentes, marques, agences, presse… tout le monde y va de sa vision et de ses opinions sur ses enfants du nouveau millénaire mais personne ne semble vraiment les saisir. Potentiel vivier de consommateurs pour les marques, ils représentent un enjeu business pour des enseignes émergentes mais aussi et surtout pour des marques qui peinent à se mettre aux goûts du jour et ne cesse d’occuper la scène médiatique. Une omniprésence qui a conduit à la construction d’une multitude de stéréotypes sur la génération Y. Cependant, depuis 2013, un titre de presse a émergé de cette cacophonie médiatique en ne publiant pas sur les millennials mais pour les millennials. NEON est le premier magazine à cibler les digital natives et à le préempter. Probablement face au succès rencontré par le titre de presse, un challengeur a vu le jour en juin 2017. En toute originalité, il a décidé de porter le nom de sa cible : Millennials. Ces deux entités sont à ce jour les seuls titres de presse officiellement dédiés à la génération Y. L’objet de ce mémoire est d’étudier les représentations médiatiques qu’ils émettent sur ces millennials si difficile à cerner.

Patients will have a different response to the same treatment according to their lifestyle, their environment, and their biologic and molecular properties. In addition, the side effects vary from person to person. Each patient is unique and should receive a treatment that has the best chances of success. Since treatment modalities are based on the patient’s condition, we are able to perform customized treatments: it is the personalized medicine. To learn which patients would benefit from a particular drug therapy or, conversely, which patient should not receive the medication, the drug manufacturers and device manufacturers are developing tests called “companion diagnostic”. These tests will make it possible to increase the effectiveness of drugs, target categories of patients for whom such and such products will be the most effective. The companion diagnostic is essential to the safe and effective use of the drug. How are these tests going to be marketed? What are the major issues that must be addressed by the pharmaceutical industry to ensure these products are available for the patients? What are the economic and regulatory issues?, En fonction de son mode de vie, de son environnement, et de ses spécificités biologiques et moléculaires, chaque patient réagira différemment face à un même traitement. D’autant plus que les effets secondaires peuvent varier entre les individus. Chaque patient est unique et doit recevoir un traitement présentant les meilleures chances d’efficacité. Il est désormais possible de cibler les traitements sur la base de ces spécifiés individuelles : c’est ce que l’on appelle la médecine personnalisée. Pour savoir quels seront les patients qui pourront bénéficier d’un traitement ou quels sont ceux qui n’en tireront aucun bénéfice, les industriels du médicament et du diagnostic développent des tests appelés les « tests compagnons ». Ces tests permettent d’augmenter l’efficacité des médicaments et de cibler une catégorie de patients sur laquelle un produit sera le plus efficace. Ces tests sont essentiels pour utiliser les médicaments en toute sécurité et pour une meilleure efficacité. Mais comment ces types de tests sont-ils mis sur le marché et à quelles problématiques les industriels doivent-ils faire face pour les mettre à disposition des patients ? Quels en sont les enjeux économiques et réglementaires ?

Medecine shows a growing interest regarding nanobiotechnologies. Among them are poly(lactic acid) (PLA) nanoparticles, which represent a biocompatible and competent nanosystem to heighten the specificity and efficacy of diverse therapeutic and vaccine treatments, following mucosal and intravenous administration. However, the further optimization of such nanosystem is poised by the lack of informations regarding their in vivo biodistribution, especially at the cellular level.The main objective of this PhD is to increment the knowledge about PLA nanoparticles biodistribution in vivo, after muquous and intravenous administration, to further expand their optimisation and use perspectives. The zebrafish model has been utilized to perform this research because of his conserved complexity as well as his suitability for whole-organism studies.To fulfill this project, a precise methodology has been developed to analyze the PLA nanoparticles biodistribution. Which allowed, after bathing administriation, to unveil their robust innate tropism toward mucous dendritic cells. From these data has been established a targeting strategy, utilizing the peanut agglutinin lectin, which has been proved to enhance nanoparticle uptakes by both gills and skin mucosae. Finally, the study of PLA nanoparticles behavior and destiny after intravenous injection, revealed numerous elaborated interactions with the circulatory system.Overall, this work has been able to strengthen our understandings of PLA nanoparticles among living organisms, furthermore highlighting their promizing potential as nanovehicles for mucosal vaccines, L'utilisation des nanobiotechnologies dans le domaine de la santé est en plein essor. Les nanoparticules de poly(acide lactique) (PLA) représentent un nanosystème biocompatible capable d'accroître la spécificité et l'efficacité de traitements thérapeutiques et vaccinaux administrables par voie muqueuse et intraveineuse. Toutefois, l'optimisation de ces nanosystèmes se heurte à une caractérisation incomplète de leur biodistribution in vivo, en particulier à l'échelle cellulaire.L'objectif de ce travail de thèse est d'enrichir les connaissances sur la biodistribution des nanoparticules de PLA in vivo après administration muqueuse ou intraveineuse, dans le but d'élargir les perspectives d'optimisation et d'utilisation. Animal complexe et adapté pour les études sur organisme-entier, le modèle du poisson-zèbre (Danio rerio) a été utilisé. Pour mener à bien ce projet, une méthodologie rigoureuse d'analyse de la biodistribution des nanoparticules de PLA a été développée. Ce qui permit, après administration par balnéation, d'en révéler le fort tropisme inné envers les cellules dendritiques muqueuses. Ces données ont servi à élaborer une stratégie de ciblage, utilisant la lectine agglutinine de cacahuète, capable d'augmenter la prise en charge des nanoparticules de PLA par les branchies et la peau. Enfin, l'étude du devenir de ces nanoparticules après injection intraveineuse, a révélé de nombreuses interactions avec le système circulatoire. Ce travail a permis d'approfondir la connaissance des interactions des nanoparticules de PLA avec le vivant, soulignant le potentiel prometteur de ces nanoparticules pour la vaccination muqueuse

The Iaboratory discovered the presence of tubulin binding sites (TBS) on intermediate filaments, like on the neurofilaments (NF) that are specifically expressed by neurons. The NFL-TBS.40-63 peptide, which corresponds to the sequence of TBS on the light subunit of NF, has showed an anti-glioblastoma property in vitro and in vivo, without effect on surrounding healthy cells (neurons and astrocytes). Moreover, it induces the differentiation and maturation of oligodendrocyte precursors without impacting the viability of these cells. Our studies during the PhD, allowed us to exploit the NFL-TBS.40-63 peptide as a possible therapeutic agent for regenerative medicine. Indeed, we showed that the peptide penetrates passively in neural stem cells (NSCs) in vitro and in vivo, and it is not toxic for cells. After several days with the peptide, the "stem" cell properties of cells, including the capacity to proliferate and self-renew, diminish and the cells differentiate into more mature cells.These data indicate that the NFL-TBS.40-63 peptide could be a promising therapeutic agent to target endogenous brain NSCs in neurodegenerative disorders to stimulate the differentiation of these cells., Les travaux menés au laboratoire ont mis en évidence des sites de liaison de la tubuline (TBS pour Tubulin Binding Site) sur les filaments intermédiaires, tels que les neurofilaments (NFs), qui sont spécifiquement exprimés par les neurones. Le peptide NFL-TBS.40-63 qui correspond à la séquence en acide aminés du TBS situé sur la sous unité légère des NFs, a montré des propriétés anti-glioblastomes in vitro et in vivo, sans effet sur les cellules saines environnantes (neurones et astrocytes). De plus, Il est aussi capable d’induire la différenciation et la maturation des précurseurs d’oligodendrocytes sans affecter la viabilité de ces cellules.Les travaux menés au cours de cette thèse ont permis de valoriser le peptide NFL-TBS.40-63 comme agent thérapeutique possible pour la médecine régénérative. En effet, nous avons montré que le peptide est capable de pénétrer dans les cellules souches neurales (CSNs) in vitro de manière passive et in vivo, et n’est pas toxique pour les cellules. Après plusieurs jours en présence du peptide, les propriétés dites « souches » des cellules, telle que la capacité à proliférer et à s’auto-renouveler diminuent, et les cellules se différencient en cellules plus matures. Ces résultats indiquent que le peptide pourrait être un agent thérapeutique intéressant pour cibler les CSNs endogènes du cerveau dans le cas de maladies neurodégénératives afin de stimuler la différenciation de ces cellules.

Cet article etudie la communication omnicanal et vise a comprendre les effets de l’activation d’un canal de communication supplementaire aupres d’un client connecte. Deux experimentations combinant des canaux numeriques et mobiles (email, SMS et bannieres en RTB), menees respectivement aupres de plus de 300 000 et 700 000 individus, montrent que l’activation d’un canal supplementaire genere un increment de conversions online et offline. L’etude permet par ailleurs de comprendre l’origine de cet increment de conversions. Elle identifie egalement les sources de synergie entre les canaux et demontre le role de l’omnicanal pour tirer profit du potentiel de certains clients.

Le Paradoxe de la redistribution de Walter Korpi et Joakim Palme (1998) postule que les États-providences qui ont des dépenses sociales moins ciblées redistribuent davantage. Ive Marx, Lina Salanauskaite et Gerlinde Verbist (2013) ont toutefois constaté que le paradoxe démontré grâce à une corrélation entre un indice de redistribution et un indice de ciblage des dépenses sociales n'était plus valide dans les années 2000. En reproduisant les corrélations, il apparaît que l'augmentation importante du ciblage dans des pays qui redistribuent beaucoup comme le Danemark et la Suède est la principale cause de la disparition de la corrélation entre redistribution et ciblage. Lors des crises économiques dans les années 1980 et 1990, les prestations maximales déjà relativement faibles ainsi que la volonté de maintenir les prestations minimums et les taux de remplacement de la part des partis sociaux-démocrates ont poussé les gouvernements danois et suédois à réduire les prestations maximales afin de limiter l’augmentation des dépenses, augmentant ainsi le ciblage des dépenses sociales tout en préservant le caractère universel des programmes. L’augmentation du ciblage des dépenses sociales n’a pas eu d’effets négatifs sur la redistribution particulièrement au Danemark où la redistribution a augmenté et les inégalités diminué entre la fin des années 80 et le milieu des années 2000., The Paradox of redistribution by Walter Korpi and Joakim Palme (1998) posits that welfare states that have less targeted social spending redistribute more. However, Ive Marx, Lina Salanauskaite and Gerlinde Verbist (2013) found that the correlation between the social spending targeting index and the redistribution index that demonstrates the paradox has weakened in the 2000s. By replicating the correlations, it seems that the increase targeting of social spending in countries with high redistribution like Denmark and Sweden is the main cause behind the weakening of the correlation between targeting and redistribution. During the economic crisis of the 80s and 90s, the already low maximum benefits and the will of social-democratic parties to maintain the minimal benefits and replacement rate led Danish and Swedish governments to reduce maximum benefits to restrain the increase of social spending, thus increasing the targeting of social spending without sacrificing universalism.

تعتبر السياسة النقدية أحد أشكال سياسات الاستقرار التي تنتهجها الدولة من أجل مكافحة الاختلالات الاقتصادية الدختلفة التي صاحبت التطور الاقتصادي. و كونها تمثل الجانب النقدي للسياسة الاقتصادية، إلا أن التضخم يظل انعكاسا و نتيجة للسياسات الاقتصادية الدتبعة، وفي تحقيق أحد أىم أىدافها ألا و ىو ىدف الحفاظ على الاستقرار العام للأسعار. وتهدف ىذه الدراسة إلى معرفة مدى إمكانية السياسة النقدية في التحكم في معدلات التضخم في الجزائر، وبالتالي تطبيق سياسة استهداف التضخم. حيث تم القيام بدراسة قياسية بالاعتماد على أربعة متغيرات وىي وقد تم التوصل إلى أنو لا يمكن تطبيق - الناتج الدخلي الخام، معدل التضخم، تطور الكتلة النقدية ومعدل الصرف وىذا خلال الفترة -2014-1990 سياسة استهداف التضخم في الجزائر لعدم توفر شروطو الأولية وأهمها استقلالية البنك الدركزي، وىذا لأن التضخم في الجزائر يرجع لأسباب هيكلية.La politique monétaire est considérée comme une forme de politiques de stabilité menées par l'Etat afin de lutter contre les divers déséquilibres économiques qui ont accompagné le développement économique. Et ils représentent un aspect essentiel de la politique économique, mais que l'inflation demeure un reflet et le résultat des politiques économiques suivies et dans la réalisation d'un des objectifs les plus importants et il est pas le but de maintenir la stabilité globale des prix. Cette étude vise à déterminer la possibilité de la politique monétaire pour contrôler les taux d'inflation en Algérie, et donc l'application de l'inflation politique de ciblage. Là où il a été fait une étude standard basée sur quatre variables sont le produit intérieur brut, taux d'inflation, l'évolution de la masse monétaire et le taux de change, et ce durant la période de 1990 à 2014, et a été atteint qu'il ne peut pas être appliqué à cibler l'inflation en Algérie à l'absence de politique des conditions initiales et le plus important de l'indépendance de la banque centrale, et cela est parce que l'inflation en Algérie est due à des raisons structurelles.Monetary policy is considered a form of stability policies pursued by the state in order to combat the various economic imbalances that have accompanied economic development. And they represent a critical aspect of economic policy, but that inflation remains a reflection and result of the economic policies followed, and in the achievement of one of the most important objectives and it is not the goal of maintaining the overall stability of prices. This study aims to determine the possibility of monetary policy to control inflation rates in Algeria, and therefore the application of inflation targeting policy. Where he was doing a standard study based on four variables are total output of crude, inflation rate, the evolution of the money supply and the exchange rate, and this during the period 1990-2014, and has been reached that it can not be applied to target inflation in Algeria to the lack of initial conditions Policy and most important of the independence of the central bank, and this is because inflation in Algeria is due to structural reasons.

Les nouvelles technologies et l’arrivée de l’Internet ont considérablement facilité les échanges transnationaux de données entre les entreprises publiques et/ou privées et également entre les personnes elles-mêmes. Cependant cette révolution numérique n’a pas été sans conséquences sur l’utilisation de nos données personnelles puisque cette abondance de données à la portée de tiers peut conduire à des atteintes : la commercialisation des données personnelles sans le consentement de l’intéressé par des entreprises ou encore la diffusion de sa photographie, de son nom, de son prénom à son insu en sont des exemples. La question qui vient alors se poser est en cas de litige, c’est-à-dire en cas d’atteintes au droit à la protection de nos données personnelles, présentant un ou des éléments d’extranéité, quels tribunaux pouvons-nous saisir ? Et quelle est la loi qui sera applicable ? Les droits québécois, de l’Union européenne, et suisse présentent différents critères de rattachement intéressants et adaptés à des situations prenant place hors et sur internet. Le droit commun de chacun de ces systèmes est envisagé, puis appliqué aux données personnelles dans le cadre d’une situation normale, et ensuite à internet si la situation diffère. La doctrine est également analysée dans la mesure où certaines solutions sont tout à fait intéressantes, et cela notamment sur internet. Un premier chapitre est consacré à la compétence internationale des tribunaux et aux critères de rattachement envisageables en droit commun à savoir notamment : le tribunal de l’État de survenance du préjudice, le tribunal de l’État de la faute ou encore le tribunal du domicile de la victime. Et ceux prévus ou non par la doctrine tels que l’accessibilité et le ciblage par exemple. Les conflits de lois sont étudiés dans un deuxième chapitre avec également l’énumération les différents facteurs de rattachement envisageables en droit commun comme la loi de l’État du préjudice, la loi de l’État de la faute ou encore la loi de l’État favorisant la victime. Et également ceux prévus par la doctrine : la loi de l’État « offrant la meilleure protection des données à caractère personnel » ou encore la loi de l’État où est établi le « maître du fichier ». Le tribunal le plus compétent au regard des principes généraux de droit international privé en cas d’atteintes au droit de la protection des données personnelles hors et sur internet est le tribunal de l’État du domicile de la victime. Et la meilleure loi applicable est la loi de l’État du domicile ou de la résidence principale du demandeur et du défendeur à l’instance, et dans le cas où la situation ne présente pas d’éléments d’extranéité, la meilleure loi est la loi favorisant la victime., New technologies and the rising of the Internet boosted international data trade between public and/or private companies and even between individuals. However, this digital revolution is coming with its consequences: this exchange of data leads to personal data transactions (personal information or pictures for example) without users’ will. In case of violation of personal data, it is still unclear how to bring a case before the courts? Which Law is applicable? Quebec Law, European Union Law and Swiss Legislation show similarities in real life and on the internet. First, we consider the common law, then personal data real life and on the Internet if there are any differences. The conceptual doctrine is also analysed as it reveals new Internet specific issues. The first chapter tackles the international jurisdiction of the courts, potential criteria of ordinary law: the court where the damage occurs, the court where the conduct occurred or the court where the plaintiff lives; and those that are and are not covered by the doctrine as the accessibility and the targeting for example. Law conflicts and multiple potential criteria of ordinary law are studied in the second chapter. The State of the damage, the State of the misconduct and the State that benefit to the victim among others. The regulation that ensures the best personal data protection and the law that identifies the file master. From the international private law perspective, the most competent court is the one located in the State where the plaintiff is living when damage occurs. And the best regulation to follow is the he law of the country of domicile or the law of the law that promotes and protects the victim.

This work is focused on improving the biospecificity properties of fluorescent polymer probes, with controlled architectures, for two main applications: the in vivo targeting of cancer tumors and the labeling of proteins for in cellulo studies. For a targeted imaging of tumor angiogenesis in vivo, targeting systems presenting two levels of multivalency were developed by combining both i) well-controlled polymers synthesized by RAFT polymerization and the PISA process, ii) peptide tetravalent clusters exhibiting a high affinity for the αvβ3 integrins and iii) fluorophores emitting in the far red / near-infrared for a monitoring in vitro and in vivo by optical microscopy. Two types of probes were synthesized, linear conjugates and hairy nanoparticles. Multivalent presentation of the peptide cluster induced a significant increase of the affinity for αvβ3 integrins. The first biological evaluations also indicated an efficient cellular internalization of polymer probes mediated by the peptide clusters and a selective labeling of cells over-expressing αvβ3 integrins. For protein labeling, two strategies were explored: the labeling of native proteins by covalent coupling of ω-functional polymer probes and the labeling of recombinant proteins by probes bearing a specific ligand at one chain-end. For the first strategy, an activated ester function was introduced at the ω-end of polymer probes by thiol-ene chemistry to label the lysine residues of native proteins. This approach resulted in a poly-labeling, difficult to control but providing highly bright bioconjugates. For the second strategy, a nitrilotriacetic acid group (NTA) was introduced at the α-end of polymers probes to specifically label Histidine tagged proteins. This approach enabled an efficient labeling of different proteins with a more precise control of the number of probes per protein and of the binding site. Finally, following this work, a new synthetic strategy of sequenced polymers by successive addition of hetero-bifunctional monomers using highly efficient, selective and orthogonal chemical reactions was proposed and validated.; Ce travail est axé sur l’amélioration des propriétés de biospécificité de sondes polymères fluorescentes, d’architectures contrôlées synthétisées par polymérisation RAFT, pour deux applications principales : le ciblage de tumeurs cancéreuses in vivo et le marquage de protéines pour des études in cellulo. Pour une imagerie ciblée de l’angiogénèse tumorale in vivo, des systèmes de ciblage multivalents à deux niveaux ont été élaborés en combinant à la fois i) des polymères bien contrôlés synthétisés par polymérisation RAFT et par le procédé PISA, ii) des clusters peptidiques tétravalents présentant une forte affinité pour les intégrines αvβ3 et iii) des fluorophores émettant dans le rouge lointain/proche-infrarouge pour un suivi in vitro et in vivo par microscopie optique. Deux types de sondes ont été synthétisés, des conjugués linéaires et des nanoparticules chevelues. La présentation multivalente du cluster peptidique permet d’augmenter considérablement l’affinité pour les intégrines αvβ3. Les premières évaluations biologiques indiquent une internalisation cellulaire des sondes polymères médiée par les clusters peptidiques ainsi qu’un marquage sélectif des cellules sur-exprimant les intégrines αVβ3. Pour le marquage de protéines, deux stratégies ont été explorées : le marquage de protéines natives par couplage covalent de sondes ω-fonctionnelles et le marquage de protéines recombinantes par des sondes porteuses d’un ligand spécifique. Pour la première stratégie, une fonction ester activé a été introduite en extrémité ω de sondes polymères par chimie thiol-ène pour marquer les résidus lysines des protéines natives. Cette approche a abouti à un poly-marquage difficile à contrôler mais offrant une brillance élevée. Pour la seconde stratégie, un groupement acide nitrilotriacétique (NTA) a été introduit en extrémité α des sondes polymères afin de marquer spécifiquement les protéines taguées Histidines. Cette approche a permis un marquage efficace de différentes protéines et permet de contrôler précisément le nombre de sondes par protéine ainsi que leur site de fixation sur la protéine. Finalement, suite à ces travaux, une nouvelle stratégie de synthèse de polymères séquencés par addition successive de monomères hétéro-bifonctionnels en utilisant des réactions chimiques très efficaces, sélectives et orthogonales a été proposée et validée.

Les modèles incrémentaux sont des modèles statistiques qui ont été développés initialement dans le domaine du marketing. Ils sont composés de deux groupes, un groupe contrôle et un groupe traitement, tous deux comparés par rapport à une variable réponse binaire (le choix de réponses est « oui » ou « non »). Ces modèles ont pour but de détecter l’effet du traitement sur les individus à l’étude. Ces individus n’étant pas tous des clients, nous les appellerons : « prospects ». Cet effet peut être négatif, nul ou positif selon les caractéristiques des individus composants les différents groupes. Ce mémoire a pour objectif de comparer des modèles incrémentaux d’un point de vue bayésien et d’un point de vue fréquentiste. Les modèles incrémentaux utilisés en pratique sont ceux de Lo (2002) et de Lai (2004). Ils sont initialement réalisés d’un point de vue fréquentiste. Ainsi, dans ce mémoire, l’approche bayésienne est utilisée et comparée à l’approche fréquentiste. Les simulations sont e ectuées sur des données générées avec des régressions logistiques. Puis, les paramètres de ces régressions sont estimés avec des simulations Monte-Carlo dans l’approche bayésienne et comparés à ceux obtenus dans l’approche fréquentiste. L’estimation des paramètres a une influence directe sur la capacité du modèle à bien prédire l’effet du traitement sur les individus. Nous considérons l’utilisation de trois lois a priori pour l’estimation des paramètres de façon bayésienne. Elles sont choisies de manière à ce que les lois a priori soient non informatives. Les trois lois utilisées sont les suivantes : la loi bêta transformée, la loi Cauchy et la loi normale. Au cours de l’étude, nous remarquerons que les méthodes bayésiennes ont un réel impact positif sur le ciblage des individus composant les échantillons de petite taille., Uplift modelling is a statistical method initially developed in marketing. It has two groups (a control group and a treatment group) that are compared using a binary response variable (the response can be « yes » or « no »). The goal of this model is to detect the treatment e ect on prospects. This e ect can be either negative, null or positive. It depends on characteristics of each individual in each group. The purpose of this master thesis is to compare the Bayesian point of view with the frequentist one on uplift modelling. The uplift models used in this thesis are Lo model (2002) and Lai model (2004). Both of them are originally modeled using the frequentist point of view. Therefore, the Bayesian approach is modeled and compared to the frequentist one. Simulations are done on generated data from logistic regressions. Then regression parameters are estimated with Monte- Carlo simulations for Bayesian approach. They are then compared to parameter estimations from the frequentist approach. Parameter estimations have direct influences on the ability of the modelling to predict treatment e ect on individual. Three priors are considered for the Bayesian estimation of the parameters. These densities are chosen such that they are non-informative. They are the following : transformed beta, Cauchy and normal. In the course of the study, we will notice the Bayesian method has a real positive impact on targeting individual from the small size sample.

This work is focused on improving the biospecificity properties of fluorescent polymer probes, with controlled architectures, for two main applications: the in vivo targeting of cancer tumors and the labeling of proteins for in cellulo studies. For a targeted imaging of tumor angiogenesis in vivo, targeting systems presenting two levels of multivalency were developed by combining both i) well-controlled polymers synthesized by RAFT polymerization and the PISA process, ii) peptide tetravalent clusters exhibiting a high affinity for the αvβ3 integrins and iii) fluorophores emitting in the far red / near-infrared for a monitoring in vitro and in vivo by optical microscopy. Two types of probes were synthesized, linear conjugates and hairy nanoparticles. Multivalent presentation of the peptide cluster induced a significant increase of the affinity for αvβ3 integrins. The first biological evaluations also indicated an efficient cellular internalization of polymer probes mediated by the peptide clusters and a selective labeling of cells over-expressing αvβ3 integrins. For protein labeling, two strategies were explored: the labeling of native proteins by covalent coupling of ω-functional polymer probes and the labeling of recombinant proteins by probes bearing a specific ligand at one chain-end. For the first strategy, an activated ester function was introduced at the ω-end of polymer probes by thiol-ene chemistry to label the lysine residues of native proteins. This approach resulted in a poly-labeling, difficult to control but providing highly bright bioconjugates. For the second strategy, a nitrilotriacetic acid group (NTA) was introduced at the α-end of polymers probes to specifically label Histidine tagged proteins. This approach enabled an efficient labeling of different proteins with a more precise control of the number of probes per protein and of the binding site. Finally, following this work, a new synthetic strategy of sequenced polymers by successive addition of hetero-bifunctional monomers using highly efficient, selective and orthogonal chemical reactions was proposed and validated., Ce travail est axé sur l’amélioration des propriétés de biospécificité de sondes polymères fluorescentes, d’architectures contrôlées synthétisées par polymérisation RAFT, pour deux applications principales : le ciblage de tumeurs cancéreuses in vivo et le marquage de protéines pour des études in cellulo. Pour une imagerie ciblée de l’angiogénèse tumorale in vivo, des systèmes de ciblage multivalents à deux niveaux ont été élaborés en combinant à la fois i) des polymères bien contrôlés synthétisés par polymérisation RAFT et par le procédé PISA, ii) des clusters peptidiques tétravalents présentant une forte affinité pour les intégrines αvβ3 et iii) des fluorophores émettant dans le rouge lointain/proche-infrarouge pour un suivi in vitro et in vivo par microscopie optique. Deux types de sondes ont été synthétisés, des conjugués linéaires et des nanoparticules chevelues. La présentation multivalente du cluster peptidique permet d’augmenter considérablement l’affinité pour les intégrines αvβ3. Les premières évaluations biologiques indiquent une internalisation cellulaire des sondes polymères médiée par les clusters peptidiques ainsi qu’un marquage sélectif des cellules sur-exprimant les intégrines αVβ3. Pour le marquage de protéines, deux stratégies ont été explorées : le marquage de protéines natives par couplage covalent de sondes ω-fonctionnelles et le marquage de protéines recombinantes par des sondes porteuses d’un ligand spécifique. Pour la première stratégie, une fonction ester activé a été introduite en extrémité ω de sondes polymères par chimie thiol-ène pour marquer les résidus lysines des protéines natives. Cette approche a abouti à un poly-marquage difficile à contrôler mais offrant une brillance élevée. Pour la seconde stratégie, un groupement acide nitrilotriacétique (NTA) a été introduit en extrémité α des sondes polymères afin de marquer spécifiquement les protéines taguées Histidines. Cette approche a permis un marquage efficace de différentes protéines et permet de contrôler précisément le nombre de sondes par protéine ainsi que leur site de fixation sur la protéine. Finalement, suite à ces travaux, une nouvelle stratégie de synthèse de polymères séquencés par addition successive de monomères hétéro-bifonctionnels en utilisant des réactions chimiques très efficaces, sélectives et orthogonales a été proposée et validée.

Dans un contexte de ressources budgetaires limitees et suite au constat que la croissance et l’aide publique au developpement ne beneficiaient pas forcement aux pauvres, la communaute internationale a eu recours a des outils specifiques permettant d’atteindre en priorite les pauvres. Le ciblage des politiques de lutte contre la pauvrete est l’un de ces outils. Cet article vise a dresser un bilan des experiences de ciblage menees dans les pays en developpement. Il cherche pour cela a degager les facteurs de reussite ou d’echec de ces experiences et fait le point sur les questions qui font toujours debat.Classification JEL : I38, O12, H23

article intégral en ligne : revue-projet.com; National audience; Nombre de citoyens ne bénéficient pas des prestations sociales (RSA, cotisations familiales…) auxquelles ils ont droit. Un phénomène aux lourdes conséquences sociales. Si le ciblage des prestations et la complexité des dispositifs sont pointés du doigt, c’est parfois le bien-fondé d’une politique que les ayants droit remettent en cause en refusant d’y avoir recours.

La stabilité des prix est parmi les objectifs les plus importants, des différents pays à travers leur politique globale notamment la politique monétaire. Ainsi, depuis le début des années 90, plusieurs pays ont adopté le système de ciblage de l'inflation, considéré comme un cadre d'analyse de la politique monétaire. A travers cette étude ; nous avons essayé de connaître l’influence de la politique monétaire sur le contrôle des taux de l'inflation en Algérie et en conséquence l'application de la politique de ciblage de l’inflation. Nous avons donné un état de l’art sur la politique monétaire et le ciblage de l'inflation, et la relation entre eux selon les différentes théories. Nous avons aussi appliqué le test du modèle vectoriel à correction d'erreur « VECM », en se basant sur cinq variables influentes: l'indice des prix à la consommation, taux de change, la masse monétaire, Taux de réescompte et le PIB. Cette étude couvre la période 1970-2012. Nous pouvons affirmer qu'il est impossible d'appliquer la politique de ciblage de l’inflation en Algérie en absence de conditions initiales et essentiellement l'indépendance de la banque centrale. Nous avons constaté aussi que la politique monétaire algérienne joue un rôle plus au moins relative dans le contrôle des taux d’inflation, car l'inflation en Algérie est non seulement une inflation monétaire, mais dépend aussi des raisons structurelles comme L'impact du marché parallèle et des facteurs externes tels que l'inflation importée et autres. يعتبر استقرار الأسعار من بين أهم الأهداف التي تسعى إلى تحقيقه مختلف الدول وذلك من خلال سياستها الكلية و من بينها السياسة النقدية، لذا منذ بداية التسعينات قامت عدة دول بتبني نظام استهداف التضخم الذي يعتبر اطارا تحليليا للسياسة النقدية . حاولنا من خلال دراستنا معرفة مدى إمكانية أن تقوم السياسة النقدية بالتحكم في معدلات التضخم في الجزائر وبالتالي تطبيق سياسة استهداف التضخم، وذلك من خلال إشارة للسياسة النقدية واستهداف التضخم والعلاقة بينهما حسب ما حددته النظريات. كما تم بالاعتماد على خمسة متغيرات تعكس المشكلة و تتمثل في: مؤشر أسعار الاستهلاك سعر الصرف، الكتلة النقدية و معدل ،VECM تطبيق اختبار نموذج متجه تصحيح الخطأ إعادة الخصم و الناتج الداخلي الخام، خلال الفترة الممتدة من 1970 إلى 2012 . و ما يمكننا قوله هو أنه لا يمكن تطبيق سياسة استهداف التضخم في الجزائر لعدم توفر الشروط الأولية للاستهداف وأهمها استقلالية البنك المركزي. كما أن للسياسة النقدية المتبعة في الجزائر دور في التحكم في معدلات التضخم وإن كان نسبيا، ذلك لأن التضخم في الجزائر ليس تضخم نقدي فقط وإنما يرجع لأسباب هيكلية كأثر السوق الموازية وعوامل خارجية كالتضخم المستورد وغيرها.

This dissertation addresses the question of how to enable decision-making to adopt Strategic Scanning (S.Scan). This work was motivated by an institutional request, reoriented by the findings from our exploratory study and supported by literature lack. This document follows a multi-paper model in which each connected study contributes to answer our main research inquiry. Our first study, Chapter 2, allowed us to understand that institutional pressures have an influence into the mental adoption of S.Scan. Chapter 3 and 4 focus into trial and allow the improvement of Target method aiding the identification of information needs for S.Scan. In addition, these improvements let to introduce two new concepts to S.Scan, helping practitioners identify their scan priorities. These studies are strongly linked, on one side, Chapter 3 contributes to identify the stakeholders and topics likely to represent information needs for managers in a particular context; on the other side, Chapter 4 combines the previous information with temporal considerations and a self-perceived anticipatory capacity within a meeting room system with the aim to facilitate S.Scan targeting and identifying scan priorities. In Chapter 5, we studied the interactions in collective targeting meetings in order to understand the contributions of such activities to develop organizational absorptive capacity. This work allowed the understanding of the main themes to be negotiated in order to ease the activity of targeting and to produce results, which represent the information needs of the organization as a whole. Finally, we present our: theoretical, research, and practice contributions., En réponse à une demande institutionnelle, réorientée par les conclusions d'une étude exploratoire et confirmée par une revue de littérature, cette thèse cherche à répondre à la question de recherche suivante : comment rendre possible la prise de décision d'adopter une veille stratégique (VS) ? Ce travail suit un modèle multipapier dans lequel chaque étude contribue à répondre à la question de recherche principale. Notre première étude (chapitre 2) nous a permis de comprendre que les pressions institutionnelles ont une influence sur la décision mentale d'adopter ou pas une VS. Les chapitres 3 et 4 ont contribué à essayer et à améliorer une méthode de ciblage permettant d'identifier les besoins en information pour la VS. En outre, ces améliorations ont permis l'introduction de deux nouveaux concepts pour aider les praticiens à identifier leurs priorités pour faire de la VS. Les deux études sont fortement liées. Le troisième chapitre contribue à identifier les parties prenantes et les thèmes susceptibles de représenter les besoins d'information des gestionnaires dans un contexte spécifique. Le chapitre 4 reprend ces éléments et les combine avec des considérations temporelles et une autoévaluation de capacité d'anticipation dans un système type salle de réunion avec le but de faciliter le ciblage et d'identifier les priorités pour la VS. Dans le chapitre 5, nous avons étudié les interactions dans les réunions collectives de ciblage afin de comprendre la contribution de ces activités au développement de la capacité d'absorption organisationnelle. Nos travaux ont permis d'identifier les thèmes à négocier afin de faciliter l'activité de ciblage et de produire des résultats qui représentent les besoins d'information de l'organisation dans son ensemble. Enfin, nous présentons nos contributions théoriques, à la recherche, et à la pratique.

La documentation sur les interventions de gratuité sélective des soins est encore insuffisante et surtout focalisée sur leurs effets au niveau de l’utilisation des services de santé ou de la réduction des dépenses catastrophiques. Leurs effets sociaux sont occultés par les recherches. L’originalité de cette thèse tient au fait qu’elle constitue la première recherche qui s’est consacrée à cela. Ses résultats sont structurés en quatre articles. Le premier article montre que la gratuité sélective des soins est socialement acceptée, car elle est vue comme contributive au renforcement du lien social. Toutefois, le choix des cibles bénéficiaires est remis en cause. Au nom d’arguments moraux et humanitaires, les communautés préfèrent inclure les personnes âgées dans le ciblage, quitte à les substituer aux plus pauvres, les indigents. Néanmoins, le ciblage des indigents n’a pas entrainé de stigmatisation. Le deuxième article souligne que la fourniture gratuite de soins aux populations par les villageois membres des comités de gestion des centres de santé a contribué au renforcement de leur pouvoir d’agir et celui de leur organisation. Cependant, pour que la participation communautaire soit effective, l’étude montre qu’elle doit s’accompagner d’un renforcement des compétences des communautés Le troisième article soutient que la suppression du paiement des soins a permis aux femmes de ne plus avoir besoin de s’endetter ou de négocier constamment avec leurs maris pour disposer de l’argent des consultations prénatales ou des accouchements. Ce qui a contribué à leur empowerment et rendu possible l’atteinte d’autres réalisations au plan sanitaire (augmentation des accouchements assistés), mais aussi social (renforcement de leur position sociale). Le quatrième article s’est intéressé à étudier la pérennité de ces interventions de gratuité des soins. Les résultats suggèrent que le degré de pérennité de la prise en charge des indigents (district de Ouargaye) est moyen correspondant au degré le plus élevé dans une organisation alors que celui de la gratuité des accouchements et des soins pour les enfants (districts de Dori et de Sebba) est précaire. Cette différence de pérennité est due principalement à la différence d’échelle (taille des populations concernées) et d’ampleur (inégalité des ressources en jeu) entre ces interventions. D’autres facteurs ont aussi influencé cette situation comme les modalités de mise en œuvre de ces interventions (approche projet à Dori et Sebba vs approche communautaire à Ouargaye) Au plan des connaissances, l’étude a mis en exergue plusieurs points dont : 1) l’importance de prendre en compte les valeurs des populations dans l’élaboration des réformes ; 2) la pertinence sociale du ciblage communautaire de sélection des indigents ; 3) la capacité des communautés à prendre en charge leurs problèmes de santé pourvu qu’on leur donne les ressources financières et la formation minimale ; 4) l’importance du processus de pérennisation, notamment la stabilisation des ressources financières nécessaires à la continuité d’une intervention et l’adoption de risques organisationnels dans sa gestion ; 5) l’importance de la suppression de la barrière financière au point de services pour renforcer l’empowerment des femmes et son corolaire leur recours aux services de soins., The present evidence on free selective assistance of health care is still insufficient and mostly focused on their effects on the use of health services or the reductions of catastrophic expenses. Most times, their social dimension is often hidden. The originality of this thesis lies on the fact that it is the first research that focused on the social effects of the free selective health care interventions. The results are structured under four articles. The first article shows that free selective health care interventions are well accepted since it is seen as a contributor to reinforce social connection. However, the choice of the target recipients is questioned. For moral and humanitarian reasons, communities prefer the inclusion of older people in the target population in place of the poor. Yet, targeting the poor did not lead to stigmatization. The second article showed that providing free health care to the population by the management committee members of the health centers contributed to strengthening their ability to act as well as that of their organization. Yet, for an effective involvement of the community, the study shows that their services must be followed by a reinforcement of their competence. The third article supports the evidence that the removal of health fees has enabled women to no longer have the need to borrow or negotiate the approval of their husbands to have money for antenatal and deliveries care. As a result, it contributed to their empowerment and helped them to reach other health (increased of assisted childbirth) and social goals (elevating their social status.) The fourth article explores the sustainability of free selective health care interventions. The results estimate that the sustainability level of free healthcare for indigent (Ouargaye) is medium corresponding to the highest level in an organization whereas the gratuity of childbirth and health care for children (Dori and Sebba) is precarious. This disparity is mainly caused by a scale difference (size of the population involved) and the magnitude (inequality of the resources involved) between these interventions. Other factors such as the modalities of implementations of these interventions (project strategy in Dori and Sebba vs communal strategy in Ouargaye) played a role. The study has lead to several outcomes such as: 1) The significance of taking into account the values of the population when planning reforms; 2) The efficiency and social significance of common targeting of the needy; 3) The ability of communities to get involved and take care of their health problems assuming that they are provided with financial resources and minimum training; 4) The importance of the process of sustainability especially the stabilization of financial resources necessary for the continuity of the intervention and the adoption of organizational risks in its management; 5) The importance of removing financial barriers to services in order to enhance women’s empowerment and its corollary , their use of social services.