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Programa Oficial de Doutoramento en Ciencias da Saúde. 5007V01 [Abstract]Objectives: The purpose of this thesis was to investigate the potential value of biophysical and biochemical markers at the third trimester of pregnancy in the prediction of adverse perinatal outcome. Methods: We performed a prospective screening for adverse perinatal outcomes in singleton pregnancies assessed at 30-34 weeks' gestation or at 35-37 weeks' gestation as part of a routine prenatal visit. We screened more than 30 .000 women at 30-34 weeks' gestation and more than 3.900 at 35-37 weeks' gestation. Ethical approval was obtained for these studies. Multivariate regression analysis was used to define the contribution of each maternal characteristic and biomarker in predicting each adverse outcome, including preeclampsia (PE), birth of small for gestational age (SGA) neonate, stillbirth, fetal distress before or during labor leading to cesarean section, low cord blood pH, low Apgar score or neonatal unit admission. Results: The combined predictive models could correctly identify the vast majority of pregnancies complicated with PE and SGA and the prediction was better if these occurred befo re 37 weeks' gestation. Prediction of cesarean section for fetal distress before labor was also possible with these models. Prediction for stillbirth, fetal distress during labor, low cord blood pH, low Apgar score or neonatal unit admission was poor for cases other than those with PE and/or SGA. Conclusion: Third trimester assessment by biophysical and biochemical markers of impaired placentation provides good prediction for PE, SGA and fetal distress before labor, but poor or no prediction for stillbirth and adverse events in labor or after birth. [Resumen]Objetivos: El propósito de esta tesis fue investigar el valor potencial de los marcadores biofísicos y bioquimicos en el tercer trimestre del embarazo en la predicción de resultados perinatales adversos. Métodos: Se realizó un cribado prospectivo de resultados perinatales adversos en embarazos con feto único que acudían a su visita prenatal de rutina. Las gestantes fueron valoradas entre las semanas 30-34 de gestación o entre las semanas 35-37 de gestación. Evaluamos a más de 30.000 gestantes de 30-34 semanas y más de 3.900 a las 35-37 semanas de gestación. Se obtuvo la aprobación del comité ético para realizar estos estudios. Se usó un análisis de regresión multivariable para definir la contribución de cada característica materna y biomarcador en la predicción de cada resultado adverso, incluida preeclampsia (PE), nacimiento de neonato pequeño para edad gestacional (SGA), muerte fetal intrauterina, cesárea por sufrimiento fetal previo parto o intraparto, pH bajo en sangre de cordón umbilical, puntuación baja en el test de Apgar o ingreso en la unidad de cuidados neo natales. Resultados: Los modelos combinados de predicción identificaron correctamente a la gran mayoría de los embarazos complicados con PE y SGA y la predicción fue mejor si estos eventos ocurrían antes de la semana 37 de gestación. La predicción de cesárea por sufrimiento fetal previo inicio del trabajo de parto también fue posible con estos modelos. La predicción de muerte fetal intraútero, sufrimiento fetal intraparto, pH bajo en sangre de cordón umbilical, puntuación baja en el test de Apgar o el ingreso en la unidad de cuidados neo natales fue pobre los casos no complicados con PE y/o SGA. Conclusión: La evaluación mediante marcadores biofísicos y bioquímicos de placentación alterada en el tercer trimestre de la gestación proporciona una buena predicción de PE, SGA y sufrimiento fetal previo parto, pero es pobre o inexistente para los casos de muerte fetal y para aquellos eventos adversos ocurridos durante el trabajo de parto o tras el mismo. [Resumo]Obxectivos: o obxectivo desta tese foi investigar o valor potencial dos marcadores biofísicos e bioquímicos no terceiro trimestre da xestación na predición de resultados perinatais adversos. Métodos: Realizamos un cribado prospectivo de resultados perinatais adversos en xestacións únicas que acoden á súa visita prenatal rutineira. As xestantes foron valoradas entre as 30-34 semanas de xestación ou entre as 35-37 semanas. Analizamos máis de 30.000 mulleres ás 30-34 semanas de xestación e máis de 3.900 ás 35-37 semanas de xestación coa aprobación do comité ético para a realización destes estudos. Usamos un modelo de análise de regresión multivariante para definir a contribución de cada un ha das características maternas e biomarcadores na predición de cada resultado adverso, incluíndo a preeclampsia (PE), o nacemento de neonatos pequenos para a idade xestacional (SGA), morte fetal intraútero, cesárea por sufrimento fetal previo inicio do traballo de parto ou durante o mesmo, pH baixo en sangue do cordón umbilical, puntuación baixa no test de Apgar ou ingreso na unidade de coi dados neonatais. Resultados: Os modelos combinados de predición identificaron axeitadamente a gran maioría das xestacións complicadas con PE e SGA e a previsión foi mellor se estes eventos se producían antes das 37 semanas de xestación. A previsión da cesárea por sufrimento fetal previo parto tamén foi posible con estes modelos. A predición da mortalidade fetal intraútero, cesárea por sufrimento fetal intraparto, pH baixo na sangue de cordón umbilical, a puntuación baixa no test de Apgar ou a admisión na unidade de coidados neonatais foron pobres en casos distintos aos complicados con PE e/ou SGA. Conclusión: A avaliación por medio de marcadores biofisicos e bioquímicos de placentación alterada no terceiro trimestre de xestación proporciona unha boa predición para PE, SGA e sufrimento fetal previo parto, pero pouca ou ningunha predición de mortes fetais intraútero e dos eventos adversos acontecidos durante o traballo do parto ou despois do mesmo.

Programa Oficial de Doutoramento en Ciencias da Saúde. 5007V01, Tese por compendio de publicacións, [Resumen] La introducción del tratamiento antirretroviral (TAR) de alta eficacia ha disminuido de manera significativa la morbimortalidad de los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH) convirtiendo a la infección por VIH en una patología crónica y al paciente VIH+ en un paciente cada vez más mayor, no exento de otras comorbilidades médicas o eventos no SIDA. En este nuevo escenario, se hace indispensable mejorar el conocimiento acerca de las diferentes comorbilidades y los factores de riesgo que las condicionan con el propósito de establecer estrategias en el ámbito de la prevención, del diagnóstico y del tratamiento específicas para la población con infección por VIH. Una de las principales comorbilidades en las personas infectadas por VIH es la coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC), que condiciona en gran medida el desarrollo de enfermedad hepática y también extrahepática. En base a lo anteriormente expuesto, es importante conocer las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes VIH+ de nuestra área sanitaria, sus comorbilidades y los eventos que condicionan su vida como las hospitalizaciones y la mortalidad. Además, es pertinente analizar el impacto que supone la coinfección en términos de morbimortalidad de causa hepática y no hepática. En la presente tesis se desarrollaron tres estudios: ‐ ESTUDIO 1. Analizó todas las hospitalizaciones de pacientes VIH en el CHUAC en el periodo 1993‐2013. Se incluyeron 6917 hospitalizaciones que correspondieron a 1937 pacientes (37% coinfectados VIH/VHC). La tasa de hospitalización mostró una reducción progresiva desde 30,7/100 pacientes (IC95%:27,7‐33,8) en 1993 a 19,9/100 pacientes (17,7‐22,2) en 2013, siendo esta reducción más significativa después de 1996 (4,9% anual), pero este descenso fue menos acusado en los pacientes coinfectados VIH/VHC (1,7% anual). Las hospitalizaciones motivadas por enfermedades infecciosas y trastornos psiquiátricos disminuyeron significativamente en el segundo periodo de estudio (2003‐2013), mientras que aumentaron aquellas relacionadas con neoplasias, enfermedad cardiovascular, gastrointestinal y enfermedades respiratorias crónicas. En los pacientes coinfectados VIH/VHC, buena parte de las hospitalizaciones y de las muertes fueron motivadas por enfermedad hepática. ‐ ESTUDIO 2. Comparó la mortalidad relacionada con enfermedad hepática y las hospitalizaciones motivadas por causa hepática en pacientes con infección por VIH que han sido expuestos o no al VHC. Se incluyeron resultados de 2379 pacientes VIH (1390 VIH monoinfectados, 146 aclaradores espontáneos de VHC y 843 con coinfección crónica VIH/VHC) en el periodo 1993‐2014. La tasa de mortalidad relacionada con enfermedad hepática en los pacientes coinfectados VIH/VHC fue de 10,01 por 1000 paciente‐años frente al 3,84 por 1000 paciente‐años en el grupo de VIH monoinfectados (p, [Abstract] High efficacy antiretroviral treatment (ART) introduction has significantly decreased the morbidity and mortality of HIV+ patients, making HIV infection a chronic disease. and HIV+ patient an older patient with other medical comorbidities or non‐ AIDS events. In this new scenario, it is essential to improve knowledge about the different comorbidities and risk factors with the purpose of perfom new strategies in the area of prevention, diagnosis and treatment specific to HIV population . One of the main comorbidities in people infected with HIV is HCV coinfection, which could modified liver and extrahepatic disease. Therefore, it is important to know the epidemiological and clinical characteristics of HIV + patients in our health area, their comorbidities and the events such as hospitalizations and mortality. In addition, it is necessary to analyze the impact of coinfection in terms of hepatic and non‐hepatic morbidity and mortality. In this thesis, three studies has been developed: ‐ STUDY 1. All the hospitalizations of HIV patients in the CHUAC in the period 1993‐2013 were analysed. We included 6917 hospitalizations corresponding to 1937 patients (37% HIV/HCV coinfected). The hospitalization rate showed a progressive reduction from 30.7/100 patients (IC95%: 27.7‐33.8) in 1993 to 19.9/100 patients (17.7‐22.2) in 2013; a higher reduction was seen after 1996 (4.9% per year), but this decrease was less pronounced in HIV / HCV coinfected patients (1.7% per year). Hospitalizations motivated by infectious diseases and psychiatric disorders decreased significantly in the second period (2003‐2013), while those related to malignancies, cardiovascular diseases, gastrointestinal diseases and chronic respiratory diseases increased. In HIV/HCV coinfected patients, a large proportion of hospitalizations and deaths were due to liver disease. ‐ STUDY 2. Liver disease related mortality and hospitalizations due to hepatic causes were compared in patients with HIV infection who have been exposed to HCV or not. 2,379 HIV patients (1390 HIV monoinfected, 146 with HCV spontaneous clearence and 843 HCV / HCV coinfected) were included between 1993‐2014. Liver disease related mortality rate in coinfected HIV/HCV patients were 10.01 per 1000 patient‐years versus 3.84 per 1000 patient‐years in the HIV monoinfected group (p, [Resumo] A introducción do tratamiento antirretroviral (TAR) de alta eficacia disminui de maneira significativa a morbimortalidade dos doentes con infección polo virus da inmunodeficiencia humana (VIH) convertindo a infección por VIH nunha patoloxía crónica e ó doente nun doente cada vez máis maior, non exento de outras comorbilidades médicas ou eventos non SIDA. Neste novo escenario, faise indispensable mellorar o coñecemento acerca das diferentes comorbilidades e os factores de risco que as condicionan co propósito de establecer estratexias no ámbito da prevención, do diagnóstico e do tratamento específicas para a poboación con infección por VIH. Unha das principais comorbilidades nas persoas infectadas é a coinfección polo virus da hepatite C (VHC), que condiciona en gran medida o desenvolvemento de enfermidade hepática e tamén extrahepática. En base ó anteriormente exposto, é importante coñecer as características epidemiolóxicas e clínicas dos doentes VIH+ da nosa área sanitaria, as súas comorbilidades e os eventos que condicionan a súa vida, como as hospitalizacións e a mortalidade. Ademáis, e pertinente analizar o impacto que supón a coinfección en termos de morbimortalidade de causa hepática e extrahepática. Na presente tese desenvolvéronse tres estudos: ‐ ESTUDO 1. Analizou todas as hospitalizacións does doentes VIH no CHUAC no periodo 1993‐2013. Incluíronse 6917 hospitalizacións que corresponderon a 1937 doentes (37% coinfectados VIH/VHC). A tasa de hospitalización mostrou unha reducción progresiva dende 30,7/100 doentes (IC 95%:27,7‐33,8) en 1993 a 19,9/100 doentes (IC 95%:17,7‐22,2) en 2013, sendo esta reducción máis significativa despóis de 1996 (4,9% anual), pero este descenso foi máis acusadonos doentes coinfectados VIH/VHC. As hospitalizacións motivadas por enfermidades infecciosas e trastornos psiquiátricos disminuíron significativamente no segundo periodo do estudo (2003‐2013), mentras que aumentaron aquelas relacionadas con neoplasias, enfermidades cardiovasculares, gastrointestinales e enfermidades respiratorias crónicas. Nos doentes coinfectados VIH/VHC, boa parte das hospitalizacións e das mortes foron motivadas por enfermidade hepática. ‐ ESTUDO 2. Comparou a mortalidade relacionada con enfermidade hepática e as hospitalizacións motivadas por causa hepática nos doentes con infección por VIH que foron expostos ou non ó VHC. Incluíronse resultados de 2379 doentes VIH (1390 VIH monoinfectados, 146 aclaradores espontáneos do VHC e 843 con coinfección crónica por VHC) no periodo 1993‐2014. A tasa de mortalidade relacionada con enfermidade hepática nos doentes coinfectados VIH/VHC foi de 10,01 por 1000 doentes‐anos fronte ó 3,84 por 1000 doentes‐anos propio dos VIH monoinfectados (p

[Resumen] Objetivos: el objetivo principal del presente estudio es determinar la prevalencia de fibrosis avanzada y definir los factores asociados a la misma, medida mediante EH, en pacientes con HCB clasificados como portadores inactivos, no portadores inactivos (en tratamiento o no) y coinfectados por VIH. Como objetivos secundarios se encuentran: evaluar el efecto del tratamiento antiviral en la fibrosis hepática, valorar la progresión de la fibrosis hepática en las distintas fases de la HCB y comparar la EH para evaluar la fibrosis hepática con los test serológicos de APRI y FIB-4 en pacientes monoinfectados por el VHB y coinfectados por el VIH. Método: estudio prospectivo, observacional, abierto que incluye 221 pacientes con HCB seguidos en el Hospital Universitario de A Coruña entre mayo de 2010 y junio de 2014. Se realizó EH a todos los pacientes de manera basal y durante el seguimiento. Se recogieron en una base de datos unificada todas las variables clínicas, epidemiológicas y de laboratorio. Se realizaron análisis univariantes y de regresión logística con objeto de determinar los factores asociados a fibrosis avanzada y a probable cirrosis. Se realizó un estudio de correlación y concordancia diagnóstica entre la EH y los tests de APRI y FIB-4. Resultados: la prevalencia de fibrosis avanzada en portadores inactivos fue 25,0%, en pacientes con HCB no tratada no portadores inactivos 44,4%, en pacientes tratados 47,7 % y en coinfectados por el VIH 57,4%. En portadores inactivos, los factores metabólicos se han relacionado con la presencia de fibrosis avanzada y posible cirrosis. En pacientes no tratados con ADN VHB >2.000UI/mL, la carga viral y el aumento de transaminasas fueron los factores asociados. En los pacientes con tratamiento antiviral, tanto mono como VIH coinfectados, los factores metabólicos, la persistencia del AgHBe y la coinfección por VHD fueron los factores asociados. Tras 24 meses de seguimiento, el 6,6% de los portadores inactivos y el 22,2% de los pacientes no tratados presentan progresión de la fibrosis, mientras que el 14,3% de los pacientes monoinfectados tratados y el 9,6% de los coinfectados presentan regresión. El coeficiente de correlación entre el índice de APRI y la EH fue r=0,614, y entre el FIB-4 y la EH r=0,642. Conclusiones: la EH se ha mostrado eficaz para la caracterización y monitorización de la fibrosis en pacientes con HCB, así como en los coinfectados por el VIH. Además de los factores dependientes de la propia HCB, el perfil metabólico juega un papel importante en el desarrollo de fibrosis hepática., [Resumo] Obxectivos: O obxectivo principal do presente estudo é determinar a prevalencia de fibrose avanzada e definir os factores de risco asociados á mesma, medida mediante EH, en doentes con HCB clasificados como portadores inactivos, non portadores inactivos (en tratamento ou non) e coinfectados por VIH. Como obxectivos secundarios atópanse: avaliar o efecto do tratamento antiviral na fibrose hepática, valorar a progresión da fibrose hepática nas distintas fases da HCB e comparar a EH parar avaliar a fibrose hepática con test serolóxicos de APRI e FIB-4 en doentes monoinfectados por VHB e coinfectados por VIH. Método: Estudo prospectivo, observacional, aberto que inclúe 221 pacientes con HCB seguidos no Hospital Universitario da Coruña entre maio de 2010 e xuño de 2014. Realizouse EH a todos os doentes de maneira basal e durante o seguemento. Recolléronse nunha base de datos unificada todas a variables clínicas, epidemiolóxicas e de laboratorio. Realizáronse análises univariantes e de regresión loxística con obxecto de determinar os factores de risco asociados á fibrose avanzada e a probable cirrose. Realizouse un estudo de correlación e concordancia diagnóstica entre a EH e os test de APRI e FIB-4. Resultados: A prevalencia de fibrose avanzada en portadores inactivos foi de 25%, en doentes con HCB non tratada non portadores inactivos 44%, en doentes tratados 47,7% e en coinfectados polo VIH 57,4%. Nos portadores inactivos, os factores metabólicos relacionáronse coa presenza de fibrose avanzada e posible cirrose. Nos doentes non tratados con ADN VHB >2000UI/mL, a carga viral e o aumento de transaminasas foron os factores asociados. Nos doentes con tratamento antiviral, tanto mono como VIH coinfectados, os factores metabólicos, a persistencia de AgHBe e a coinfección por VHD foron os factores asociados. Tras 24 meses de seguemento, o 6,6% dos portadores inactivos e o 22,2% dos doentes non tratados presentan progresión da fibrose, mentres que o 14,3% dos doentes monoinfectados tratados e o 9,6% dos coinfectados presentan regresión. O coeficiente de correlación entre o índice de APRI e a EH foi r=0,614 e entre o FIB-4 e a EH r=0,642. Conclusións: A EH mostrouse eficaz para a caracterización e monitorización da fibrose en doentes con HCB, así como nos coinfectados polo VIH. Ademais dos factores dependentes da propia HCB, o perfil metabólico xoga un papel importante no desenvolvemento da fibrose hepática., [Abstract] Objectives: the main objective of this study is to determinate the prevalence of significant fibrosis and probable cirrhosis measured by hepatic elastometry (HE), and to analyze the factors associated with fibrosis development. It has been carried in chronic HBV (CHB) infected patients classified as inactive carriers, non inactive carriers (treated or not) and HIV-coinfected. Secondary objectives were: evaluate the effect of antiviral treatment in liver fibrosis, analyze the fibrosis progression and compare the utility of HE with APRI and FIB-4 index to determinate the liver fibrosis in CHB infected patients mono and HIV-coinfected. Method: observational, prospective, open study including 221 patients with CHB followed in the University Hospital of A Coruña between May-2010 and June-2014. Basal HE was performed and during the follow up. Epidemiological and laboratory parameters were collected in a database. Univariate and multivariated adjusted logistic regression analyses were performed to explore factors associated with significant fibrosis and probable cirrhosis. A correlation and concordance analyses were used to compare HE with APRI and FIB-4. Results: the prevalence of significant fibrosis in inactive carriers was 25.0%, in untreated CHB (non inactive carriers) 44.4%, treated HCV patients 47.7% and HIVcoinfected 57.4%. In inactive carriers, metabolic factors were related with significant fibrosis and probable cirrhosis. In untreated patients with DNA-HBV >2,000UI/mL, HBV viral load and elevated transaminases were the related factors. In HBV treated patients and HIV-coinfected, metabolic factors, presence of HBeAg+ and HDV coinfection were the associated factors. After 24 months of follow-up, the fibrosis progressed in 6.6% of inactive carriers and 22.2% of untreated patients. Regression of fibrosis was observed in 14.3% of CHB treated patients and 9.6% of treated HIV-coinfected patients. Correlation coefficient was r=0.614 between HE and APRI and r=0.642 between HE and FIB-4. Conclusions: HE has proved useful to characterize and to measure the fibrosis in CHB infected patients mono and HIV-coinfected. In addition to viral factors associated with fibrosis development, metabolic profile has an important role too.

[Resumen] Introducción: El asma y las enfermedades alérgicas son un importante problema de salud en la edad pediátrica. El estudio de su epidemiología nos ayudará a conocer su prevalencia y, en base a las diferencias detectadas entre regiones y paises, a plantear nuevas hipótesis para el estudio de las causas de dichas patologías. Las diferencias metodológicas los hacen dificilmente comparables. A principios de los 90 surge la iniciativa ISAAC cuya metodología estandarizada y validada ha sido aceptada y utilizada en centros de más de 100 países, permitiendo la comparación fiable de los resultados obtenidos entre los diferentes centros. En Galicia no existen estudios previos sobre la epidemiología de la rinitis alérgica y la dermatitis atópica. Sobre el asma existe un único estudio realizado en el año 1989 con una metodología que no permite una fácil comparación con los resultados obtenidos en otros centros españoles. Realizamos un estudio epidemiológico sobre el asma, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica, con la metodología ISAAC, para obtener datos actuales y comparables con otras regiones y países. Objetivo: Obtener datos de la prevalencia de asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica, y de sus formas más severas, en la población infantil de A Coruña. Comparar nuestros resultados con los obtenidos en otras regiones y países. Observar si existen diferencias según el género. Metodología: Estudio descriptivo transversal, a través de una encuesta poblacional, realizada en el medio escolar, dirigida a un grupo de niños de 6-7 años y otro de 13-14 años. Se aleatorizan los centros escolares hasta alcanzar una muestra de 3000 niños en cada grupo etario. Las encuestas son cumplimentadas por los padres de los niños pequeños y por los propios niños en el grupo de mayores. Se utiliza el cuestionario y videocuestionario ISAAC. El área de estudio es el municipio de A Coruña en el grupo de mayores y los de A Coruña, Oleiros y Culleredo en el grupo de pequeños. Resultados: Se obtuvo una prevalencia de asma del 12,9 % en el grupo de 6-7 años y del 15,2 % en el de 13-14 años. En cuanto a la rinitis un 11 % de los niños de 6-7 años y un 19, 9 % de los de 13-14 años, presentaron sintomas compatibles con la enfermad. El 8,7 % de los niños de 6-7 años y el 6,2 % de los de 13-14 años padecen dermatitis atópica. Es nuestra muestra el asma es más frecuente en varones en ambos grupos de edad. La rinitis es más frecuente en los varones en el grupo de 6-7 años, y en las niñas en el de 13-14 años. En el caso de la dermatitis atópica no hay diferencias significativas entre géneros en el grupo de menor edad, siendo más frecuente en las niñas en el grupo de 13-14 años. Hasta un 31 % de los pequeños y un 34,9 % de los mayores podrían tener su asma insuficientemente equilibrada. Un 29,9 % de los niños de 6-7 años con rinitis y un 35,7 % de los de 13-14 años tendrían síntomas más severos de la enfermedad. En la dermatitis atópica esto ocurre en el 8,4 % de los pequeños y en el 11,9 % de los mayores. Conclusiones: El asma, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica son enfermedades de elevada prevalencia en los grupos de edad analizados en nuestra área de estudio. Un elevado porcentaje de asmáticos podrían tener síntomas significativos de un insuficiente grado de control. Una importante proporción de niños con rinitis y dermatitis padecerían síntomas más severos de la enfermedad correspondiente. A Coruña es una de las ciudades con más prevalencia de asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica de entre aquellas en las que se han desarrollado estudios similares con la misma metodología en España.