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Auch wenn sich das Überleben von Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom in den letzten Jahren durch den deutlichen Fortschritt in der Systemtherapie durch Aufnahme von Kombinationstherapien aus TKI und ICI bzw. dualer ICI in die Leitlinien verbessert hat, sprechen nicht alle Patienten auf die Therapie an, die Entwicklung von Resistenzen ist häufig zu beobachten und die Therapie ist doch immer mit Toxizität für den Patienten verbunden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Daten von 105 Patienten, die zwischen 2003 und 2013 an der Universitätsklinik für Urologie Tübingen eine Metastasenresektion, Systemtherapie und/oder Radiotherapie bei synchron oder metachron metastasiertem Nierenzellkarzinom erhalten haben, retrospektiv ausgewertet. Ein Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss der Metastasenresektion auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben in Abgrenzung zur alleinigen Systemtherapie zu untersuchen. Die Datenerhebung zeigte ein medianes progressionsfreies Überleben des Gesamtkollektivs nach der ersten Therapie in der metastasierten Situation von 11,3 Monaten. Patienten, die sich einer kurativ intendierten Metastasenresektion unterzogen, zeigten ein längeres medianes progressionsfreies Überleben von 13,9 Monaten im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Systemtherapie (medianes progressionsfreies Überleben: 9,2 Monate). Für das Gesamtkollektiv betrug das Gesamtüberleben 36,9 Monate mit einer 5-JÜR von 36,6%. Auch hier zeigte sich ein Vorteil der Metastasenresektion (Gesamtüberleben: 58 Monate, 5-JÜR: 47,7%) im Vergleich zur alleinigen Systemtherapie (Gesamtüberleben: 24,4 Monate, 5-JÜR: 17,3%). Ein weiteres Ziel der Arbeit beschäftigte sich mit der Identifikation von prognostischen Determinanten, die das Überleben von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom signifikant beeinflussen. Als positive prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben aller Patienten wurden die metachrone Metastasierung und die Metastasenresektion als erste Therapie in der metastasierten Situation, als negative Faktoren eine palliative Radiotherapie und die Einteilung in die schlechte MSKCC-Gruppe identifiziert. Die ersten beiden Determinanten konnten in der multivariaten Analyse bestätigt werden. In Bezug auf das Gesamtüberleben der Subgruppe von metastasenresezierten Patienten ergaben die Analysen das Vorhandensein eines positiven Resektionsrandes und die Durchführung einer Radiotherapie als signifikante negative Kovariate. Des Weiteren traf auch auf unser Patientenkollektiv die Prognoseeinschätzung gemäß der Einteilung in den MSKCC-Prognosescore zu. Patienten, die wir gemäß der Klassifizierung der guten MSKCC-Gruppe zuteilten, zeigten mit 58 Monaten das längste mediane Gesamtüberleben, gefolgt von Patienten der intermediären (medianes Gesamtüberleben: 31,2 Monate) und der schlechten (medianes Gesamtüberleben: 20,1 Monate) Gruppe. Zwar waren viele dieser Einflussfaktoren bereits bekannt, doch können wir diese in unserer Arbeit, im Vergleich zu älteren Studien, die häufig aus der Interferon- oder Interleukin-Ära stammen, im Zeitalter der TKI- und mTOR-Inhibitoren einordnen. So zeigen auch unsere Daten, dass in der Ära der zielgerichteten Systemtherapien, deren Verfügbarkeit und stete Weiterentwicklung zu einer deutlichen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens mit metastasiertem Nierenzellkarzinom geführt hat, die Metastasenresektion allerdings weiterhin eine erfolgreiche Therapieoption für eine Subgruppe von Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom darstellt. Auch wenn es ungewiss ist, ob eine Metastasenresektion zur Heilung des Krebsleidens führen kann, so zeigt sich besonders in den verbesserten Überlebensraten, dass diese ein wichtiger Behandlungspfeiler mit relevantem Einfluss auf die Therapie und das Überleben von Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom hat. Durch die chirurgische Resektion als erste Therapie in der metastasierten Situation besteht außerdem die Möglichkeit den Beginn einer Systemtherapie hinauszuzögern. Des Weiteren ist auch die symptomatische palliative Metastasenresektion ein wichtiger Bestandteil der multimodalen Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms, da sie die tumorbedingten Krankheitssymptome lindern kann. Folglich sollte bei jedem Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom die Indikation für eine Metastasenresektion interdisziplinär und abhängig vom individuellen Krankheitsverlauf und Allgemeinzustand geprüft werden, bevor eine Systemtherapie begonnen wird. Es gilt, dass die R0-Resektion den wichtigsten prognostischen Faktor im Rahmen der Metastasenresektion darstellt. Obwohl zahlreiche retrospektive Studien vorliegen, bleiben zum Teil wesentliche Fragen offen. Aufgrund dessen werden prospektive und randomisierte Studien in der Zukunft benötigt, um bisher vorliegende Ergebnisse zu bestätigen und individuellere Therapieansätze zu ermöglichen. Endpunkte dieser Studien sollten u.a. der Vergleich der Metastasenresektion zur bestmöglichen Standardsystemtherapie für die Erstlinientherapie in der metastasierten Situation als auch deren Einfluss auf die Gesamttherapie sein. Auch für die Zukunft gilt: Entscheidend sind und bleiben beim metastasierten Nierenzellkarzinom die multimodalen Therapieansätze. Die bisher viel gelobte TKI-Ära wird aktuell großteils von der neuen ICI-Ära ergänzt bzw. teilweise „abgelöst“. Genau dieses Zusammenspiel aus Immuntherapie und Metastasenchirurgie könnte eine vielversprechende neue Chance bieten.

Inhibitoren der mTOR-Signalkaskade stellen im Rahmen der Therapie fortgeschrittener Nierenzellkarzinome eine bedeutsame Option dar. Um bestehende Lücken hinsichtlich Expressionsuntersuchungen dieses Signalstoffwechselweges bei Nierenzellkarzinommetastasen zu schließen, wurde im Rahmen der vorliegenden Studie die immunhistochemische Expression von mTOR und p-mTOR anhand von 168 Metastasenproben von 91 Patienten im Vergleich zu Gewebe aus nicht gematchten Primärtumoren und benignem Nierengewebe untersucht. Mittels Tissue Micorarray und nachfolgender immunhistochemischer Färbung wurden semiquantitative Scores für mTOR und p-mTOR gebildet sowie deren Verhältnis zueinander berechnet. Die erhobenen Expressionswerte wurden zudem auf mögliche Zusammenhäng mit klinisch- pathologischen Charakteristika sowie Auswirkungen auf das Überleben hin untersucht. Metastasen von Nierenzellkarzinomen zeigten im Vergleich zu Primärtumoren signifikant erhöhte Expressionen für mTOR und p-mTOR (jeweils p

Die prognostische Klassifikation von Prostatakarzinomen unterliegt seit Jahren einer kontroversen Diskussion. Es liegen nur eingeschränkt geeignete Mittel zur frühzeitigen Detektion behandlungsbedürftiger Prostatakarzinome und zur postoperativen Bestätigung und Überwachung des Therapieerfolgs vor. Diese Problematik äußert sich u. a. in einer intensiven Suche nach molekularen Markern. Die kürzlich in den klinischen Einsatz eingeführten Proteine Apo10 und TKTL1 könnten als Marker für eine gestörte Apoptose (Apo10) bzw. Metabolismus (TKTL1) eine Ergänzung zur etablierten Diagnostik darstellen. Durch die Anwendung der „epitope detection in monocytes“ (EDIM-Methode) können sie intrazellulär in Makrophagen nachgewiesen werden. Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung von EDIM-Apo10 und EDIM-TKTL1 auf ihre prognostische Aussagekraft beim Prostatakarzinom. Dazu wurde ein Kollektiv von 145 Patienten mit histologisch gesichertem Prostatakarzinom (pT2-3, pN0-1, M0), das sich in der Tübinger Universitätsklinik für Urologie einer radikalen Prostatektomie unterzogen hatte, nachbeobachtet. Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 44 Monaten (MW 41,53 Monate). Bereits durchgeführte prä- und postoperative Messungen der EDIM-Scores (n = 145 bzw. n = 59) wurden im Mittel 41 ± 4,2 Monate (Median 41 Monate) nach der Operation durch eine Follow-Up-Blutentnahme (n = 53) ergänzt. Apo10-Score (Antikörper DJ28D4) und TKTL1-Score (Antikörper JFC12T10) wurden mittels EDIM-Methode bestimmt. Die gemessenen EDIM-Scores und ihre individuelle Entwicklung zwischen den Messzeitpunkten wurden mit den klinischen Verlaufsdaten der Patienten verglichen. Darüber hinaus wurde die Summe beider Scores, die sog. EDIM-Summe, in allen Auswertungen berücksichtigt. Als Ergebnis dieser Arbeit zeigte sich, dass ein geringerer postoperativer Rückgang von EDIM-Apo10, EDIM-TKTL1 und der EDIM-Summe signifikant mit einem gehäuften Auftreten von biochemischen Rezidiven und Metastasierungen korrelierte. Bei isolierter Betrachtung der prä- oder postoperativen Messwerte konnte allerdings keine derartige Assoziation aufgezeigt werden. In den neu durchgeführten Follow-Up-Blutentnahmen zeigten sich signifikant höhere EDIM-Scores bei jenen Patienten, die ein biochemisches Rezidiv im postoperativen Verlauf erlebt hatten. Weiterhin korrelierte auch im individuellen Längsschnitt, zwischen präoperativer- und Follow-Up-Blutentnahme, ein insuffizienter Rückgang der EDIM-Summe oder sogar ein Anstieg des Apo10-Scores mit dem gehäuften Auftreten von biochemischen Rezidiven. Die vorliegende Studie konnte erstmalig einen Nachweis über signifikante Zusammenhänge zwischen erhöhten EDIM-Scores und dem Auftreten von postoperativen Events beim Prostatakarzinom aufzeigen. Die Ergebnisse deuten auf einen möglichen klinischen Nutzen der Marker EDIM-Apo10 und EDIM-TKTL1 zur Erfolgskontrolle nach operativer Tumorentfernung und zur postoperativen Überwachung auf Tumorprogress beim Prostatakarzinom hin.

Die Fettgewebsinvasion stellt einen pathologischen Parameter dar, dessen Bedeutung für Prognose, Diagnostik und Therapie des Nierenzellkarzinoms zum Teil widersprüchlich diskutiert wird. Diese retrospektive Arbeit betrachtet deshalb die Fettgewebsinvasion bei 754 Patienten mit Nierenzellkarzinom, die zwischen 1990 und 2013 eine operative Therapie in der Klinik für Urologie in Tübingen erhalten hatten. Hierfür wurden zum einen Korrelationsanalysen mit anderen standardmäßig erfassten klinikopathologischen Parametern, zum anderen – auch für ein T3a- und ein T3a/M0-Subkollektiv - Überlebensanalysen durchgeführt. Diese Analysen umfassten die Unterscheidung in eine perirenale, eine perihiläre und eine kombiniert perirenal-perihiläre Fettgewebsinvasion. Die Betrachtungen des Gesamtkollektivs ergaben in den univariaten, nicht jedoch in den multivariaten Analysen sowohl für das Gesamt- als auch für das tumorabhängige Überleben signifikante Überlebensnachteile von Patienten mit Fettgewebsinvasion. Während auch die Unterscheidung der einzelnen Fettgewebskompartimente im Gesamtkollektiv keinen unabhängigen Prognosefaktor darstellte, ergab sich für das T3a-Subkollektiv auch in der multivariaten Cox-Regressionsanalyse ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben bei Patienten mit perirenal-perihilärer Fettgewebsinvasion im Vergleich zur Invasion in nur eines der Kompartimente. Hieraus ergibt sich die Frage nach einem aggressiveren Therapie- und Nachsorgeschema bei Patienten im T3a-Stadium mit perirenal-perihilärer Fettgewebsinvasion. Die Analysen zeigten außerdem zahlreiche Korrelationen zwischen der Fettgewebsinvasion und anderen klinikopathologischen Parametern. Klinisch relevant ist beispielsweise der signifikante Zusammenhang zwischen Fettgewebsinvasion und Metastasierung. Die Ergebnisse legen hier eine intensivierte Metastasensuche bei Patienten mit Fettgewebsinvasion und insbesondere mit perirenal-perihilärer Fettgewebsinvasion nahe. Die Arbeit gibt Anlass zu weiteren – auch prospektiven – Betrachtungen der Fettgewebsinvasion als Prognosefaktor, diagnostischer Marker und auch im Hinblick auf mögliche biomolekulare und hormonelle Zusammenhänge.

Deregulated cellular energetics has been recently proposed as an emerging hallmark of cancer. Cancer cells, in aerobic conditions, show an increased glucose uptake and lactate secretion in order to support their rapid proliferation. Transketolase like 1 (TKTL1) helps cancer cells meet their energy demands and combat oxidative stress and has been reported to be over-expressed in several human tumours including urothelial carcinomas, ovarial, colon and breast carcinoma. However, there is few data on TKTL1 in prostatic adenocarcinoma (PCa). Prostate cancer is the second most common cancer among men worldwide, and an urgent need exists for new diagnostic, prognostic and predictive tests. In order to investigate TKTL1 expression in PCa in different stages of progression we included 124 tissue samples. Tumour tissue of 53 patients who underwent prostatectomy, as well as corresponding adjacent non-neoplastic prostate tissue were analyzed. A total of 45 patients with metastatic prostate cancer were also included. 26 patients were included as controls. From the TMA slides, we evaluated the expression of the TKTL1 protein, using the Hscore (score range from 0 until 300) by immunohistochemical analysis. Due to artefacts or insufficient data, tissues from 24 patients were excluded from the study, leaving a total of number of 100 eligible patients. TKTL1 expression was significantly higher in tumour tissue in comparison with normal tissue (243.13 (187.04, 295) compared to 100 (57.5, 105), p

In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von CD147 beim klarzelligen Nierenzellkarzinom untersucht. CD147 wird weitreichend in menschlichen Tumoren exprimiert und spielt eine Schlüsselrolle bei der Förderung von Tumorinvasion, -progression und Metastasierung durch u.a. Hochregulierung der MMPs in den umliegenden Fibroblasten. Das Ziel dieser Studie war es, die Expression von CD147 auf Protein- sowie mRNA- Ebene im Gewebe des klarzelligen Nierenzellkarzinoms und korrespondierenden Normalgewebe in 3 unabhängigen Kohorten nachzuweisen und im Anschluss dessen prognostische Bedeutung im Vergleich zur Proteinexpression von MCT4 zu bewerten.

Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene MUC1-Expressionsmuster und die klinisch-pathologische sowie prognostische Relevanz von MUC1 in ccRCC-Primärtumoren und ccRCC-Metastasen genauer zu betrachten. Gewebestanzen von 151 ccRCC-Metastasen, 61 ccRCC-Primärtumoren und dazu korrespondierendem benignem Nierenparenchym wurden auf einen TMA übertragen. Anschließend wurden die Arrays mit einem Antikörper gegen MUC1 immunhistochemisch gefärbt und semi-quantitativ ausgewertet, wobei die IR-Scores als Produkt des relativen Anteils der gefärbten Zellen und der Intensität der Färbungen gebildet wurden. Die MUC1-Expression in benigem Nierenparenchym, primären ccRCC und RCC-Metastasen wurde miteinander verglichen und es wurde nach Assoziationen mit klinisch-pathologischen Parametern und der Prognose der Patienten gesucht. Dabei wurde beobachtet, dass die mediane zytoplasmatische MUC1-Expression in benignem Nierengewebe am stärksten ausgeprägt war (medianer IRS=1,04). Im Vergleich dazu zeigten primäre ccRCC (medianer IRS=0,50) und ccRCC-Metastasen (medianer IRS=0,12) eine signifikant geringere zytoplasmatische MUC1-Expression. Im Gegensatz dazu war die membranöse MUC1-Expression in benignem Nierenparenchym signifikant geringer (medianer IRS=0,21) als in primären ccRCC (medianer IRS=0,59) und RCC-Metastasen (medianer IRS=0,57). Deutliche Unterschiede in der zytoplasmatischen und der membranösen MUC1-Expression wurden v.a. zwischen verschiedenen Lokalisationen von RCC-Metastasen gefunden. Dabei zeigte sich insbesondere eine signifikant stärkere membranöse MUC1-Expression in pulmonalen Metastasen im Vergleich zu nicht-pulmonalen Metastasen (p=0,014). Im Gegensatz dazu war der Unterschied zwischen der zytoplasmatischen MUC1-Expression in pulmonalen und nicht-pulmonalen Metastasen nicht signifikant (p=0,113). Signifikante Assoziationen konnten auch zwischen der membranösen MUC1-Expression in ccRCC-Metastasen und dem männlichen Geschlecht (p=0,045) und einer Kreatinin-Erhöhung (p=0,040) gezeigt werden. Die prognostische Relevanz von MUC1 in dieser Arbeit war limitiert. Hingegen zeigten sich in dieser Arbeit im Rahmen der univariaten Analysen für das Patientenkollektiv mit ccRCC-Primärtumoren ein T-Stadium >T2, ein Fuhrmann-Grading >G2, eine sarkomatoide Differenzierung des Tumors und ein positiver Nodal- und Metastasenstatus als negative prognostische Faktoren. In den univariaten Analysen für das Patientenkollektiv der ccRCC-Metastasen zeigten sich ein Fuhrmann-Grading >G2, eine Anämie, eine LDH-Erhöhung und ein Karnofsky-Index

Die vorliegende Arbeit berichtet unsere prospektive Studie, die TKTL1 und Apo10 mittels der EDIM-Technologie als Blutmarker bei Prostatakarzinom-Patienten vor und nach radikaler Entfernung der Prostata untersucht. Es wurde die Veränderung der beiden Marker durch diesen operativen Eingriff untersucht, sowie Zusammenhänge mit anderen tumorbezogenen Patientendaten.

Für einige Bestandteile der Wnt-/β-Catenin-Signalkaskade wurden jüngst Zusammenhänge zur Entwicklung und zum Fortschreiten von Nierenzellkarzinomen nachgewiesen. Für Wnt1, einem der Schlüsselliganden im Signalweg, liegen bezüglich des Nierenzellkarzinoms bislang allerdings kaum Daten vor. Daher wurde in dieser Studie der Einfluss von Alterationen der von Wnt1 ausgehenden Achse des Signalwegs auf das Haupteffektorprotein β-Catenin untersucht, ein besonderes Augenmerk war auf Zusammenhänge mit klinisch-pathologischen Daten sowie Langzeitüberlebensdaten gerichtet. In Tissue-Micro-Array-Technik wurden korrespondierende Areale von Tumor- und Normalgewebe von 278 Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom immunhistochemisch jeweils mit einem Wnt1- und einem β-Catenin-Antikörper gefärbt und anschließend die Expressionsmuster ausgewertet. Aus Färbeintensität und prozentualem Anteil der gefärbten Zellen wurden Scores errechnet und zwischen Karzinom- und Normalgewebe verglichen. Basierend auf dem jeweiligen Median des Maximalscores von Wnt1, membranöser und zytoplasmatischer β-Catenin-Expression wurden die Scores kategorisiert und mit klinischen und pathologischen Daten korreliert. Die Überlebensdaten wurden mit Logrank-Test und Kaplan-Meier-Schätzung analysiert, in Cox-Regressionsanalysen wurden Wnt1 und β-Catenin als Prognosefaktoren untersucht. Eine vermehrte Wnt1-Expression war mit größerem Tumordurchmesser, fortgeschrittenem Stadium und Gefäßinvasion assoziiert (p

Das Hauptziel dieser Arbeit war die immunhistochemische Untersuchung der Signalkaskade der Proteinkinase-B (AKT) vermittelten Proteine PTEN, p-AKT und p27Kip1 in nichtseminomatösen Hodentumoren, nicht zuletzt auch unter dem Gesichtspunkt, auf zukünftige, neue, zielgerichtete therapeutische Möglichkeiten einzugehen. Das Expressionsverhalten von PTEN, p-AKT und p27Kip1 wurde durch immunhistochemische Untersuchungen an dem Gewebematerial von insgesamt 17 Teratomen, 27 Embryonalzellkarzinomen, 6 Dottersacktumoren und 24 benignen Hodengeweben dokumentiert. Die zytoplasmatische und korrespondierende nukleäre Verteilung der jeweiligen Marker wurden miteinander verglichen und mit der jeweiligen Tumorentität korreliert. Die Ergebnisse lieferten zum einen eine deutliche Reduktion von PTEN in allen Subgruppen der nichtseminomatösen Hodentumoren. Ferner fanden sich in Teratomen und Embryonalzellkarzinomen konzentrierte, hohe nukleäre p27Kip1 Werte und gleichzeitig der Verlust der zytoplasmatischen Form. In dieser Arbeit wurde weder eine veränderte noch eine negative AKT Regulierung gefunden. Die Dottersacktumoren zeigten eine späte zytoplasmatische Verlagerung von PTEN und p27Kip1 . Als Ergebnis kann man festhalten, dass sowohl die fehlende Überexpression von p-AKT als auch die fehlende negative Korrelation zu PTEN und p27Kip1 andeuten, dass der Signalweg dieser Parameter bei den nichtseminomatösen Hodentumoren eher zusätzliche Mechanismen wie zum Beispiel eine Verbindung zu anderen Signalwegen einschliessen muss, als die klassische bei anderen Tumoren bekannte AKT Aktivierung. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Arbeit einen Überblick über die 3 genannten Parameter bei der AKT Signalkaskade liefert und einen Beitrag dazu leistet, dass sich auch in Zukunft die Forschung mit neuen, zielgerichteten Therapien beim nichtseminomatösen Hodentumor beschäftigt.