Search

Toplumların sağlıklı eğitim politikaları ile yetiştirilmesi ve desteklenmesi, siyasal sistemlerin devamlılığı ve geliştirilebilirliği açısından oldukça büyük önem taşımaktadır. Toplumlar kendi moral değerler sistemlerini gelecek kuşaklara aktarabilmek, toplumsal benlik oluşturmak için eğitim politikalarını, eğitim programlarını ve eğitim kurumlarını titizlikle şekillendirmenin yanı sıra eğitim kurumlarında okutacakları en temel materyallerden biri olan ders kitaplarını da aynı titizlikle hazırlamak mecburiyetindedirler. Bu çalışmada, 2005-2017 yılları arasında uygulanan Türkçe Öğretim Programları yapıları, taşıdıkları eğitim felsefesi, hedeflenen davranış ve kazanımlar açısından değerlendirmeye alınmıştır. 1981 Türkçe Dersi Programı ile 2005 Türkçe Dersi Programı'nın karşılaştırılması yapılmıştır. 2015 yılında programda yapılan düzenlemeler ele alınmıştır. Bu programlar aracılığıyla okullarda verilmek istenen moral değerlerin tespitine gidilmiştir. Türkçe dersinde kullanılan metinlerin önemi, tartışılmaz bir gerçekliktir. 2005-2017 tarihleri arasında Millî Eğitim Bakanlığı onaylı ilköğretim ikinci kademe öğrencilerine sunulan ders kitaplarındaki metinler tema-metin ilişkisi, metin-tür ve metin-yazar ilişkisi bakımından incelemeye alınmıştır. Moral değerlerin ders kitaplarındaki metinlerde hangi kavramlarla aktarıldığı üzerinde durulması gereken bir noktadır. Türkçe ders kitaplarında yer alan olaya ve duyguya dayalı türler, moral değerler açısından incelemeye alınmıştır. Çocuk Edebiyatı içinde yer alan bu metinler vasıtasıyla, çocuklara verilmek istenen moral değerler sisteminin neler olduğunun değerlendirmesine gidilmiştir. Anahtar Kelimeler: Öğretim Programı, Türkçe dersi, Çocuk Edebiyatı metinleri, olaya ve duyguya dayalı türler, moral değerler, kavramlar Raising and supporting the societies with healthy education policies is essential in terms of continuity and progression of political systems. Societies need to shape educational policies, curriculum and educational institutions meticulously for forming social identity and transferring their own moral values systems to the next generations. Besides they need to prepare the lesson books which are the basic materials to be studied in the educational institutions with the same care. In this study Turkish Curricula applied between 2005-2017 are reviewed in terms of their structure, their educational philosophy, targeted behaviours and attainments. A comparison is made between Turkish Lesson Program of 1981 and Turkish Lesson Program of 2005. The regulations made in the curriculum in 2015 are adressed. Moral values intended to be conveyed in school through these curricula are identified. Importance of the texts used in Turkish lessons is an indisputable reality. The texts in the Ministry of National Education certified lesson books presented to secondary school students are reviewed in terms of theme-text relationship, text-type relationship and text-author relationship. Which type of concepts are used to convey moral values in the texts of lesson books needs to be considered. Event and emotion driven genres in Turkish lesson books are reviewed in terms of moral values. Trough these texts in Children's Literature, the question of what is the moral values system that is intended to be conveyed to children is discussed. Keywords: Curriculum, Turkish Lesson, Children's Literature texts, event and emotion driven genres, moral values, concepts. 284

Kanser, dünyadaki ana ölüm nedenlerinden biri olmaya devam etmekte ve bu nedenle de, yeni ve etkin tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi ihtiyacı her geçen gün artmaktadır. Daha önce araştırma ekibimiz tarafından yürütülen ön çalışmalarda SNB178 daha ileri geliştirilebilecek öncü bileşik olarak tespit edilmiştir. Etkin bileşiklere ulaşılması amacıyla SNB178'den hareketle ara zincir üzerinde yapılacak türevlendirmeler sonucunda yeni kimyasal bileşik kütüphanesi oluşturulması amaçlanmıştır. Bu amaçla tasarladığımız tez çalışmamızda indol yapısı taşıyan iki farklı grupta indol-pirazol (20 adet) ve indol-izoksazol (21 adet) türevleri sentezlenmiştir. Yapılan testler ile öncelikle bileşiklerin hücreler üzerindeki sitotoksik etkilerinin belirlemesi hedeflenmiş ve daha sonra etkili bulunan bileşikler için ileri deneyler ile devam edilmiştir (tübülin polimerizasyonu inhibisyonu, kolşisin bağlanma testi, RT-CES, apoptoz ve hücre döngüsü analizi). Kanser hücre hatlarına (Huh7, MCF7 ve HCT116) karşı sentezlenen bileşiklerin çoğunun 5-FU kadar ve daha fazla antikanser aktiviteye sahip oldukları tespit edilmiştir. Bileşik 8a Huh7 kanser hücre hattına karşı çok yüksek aktivite (IC50 =0.1 µM) göstermiştir. Tübülin polimerizasyonunun inhibisyonu deney sonuçlarına göre bileşik 7i (IC50= 19 μM) ve 8a (IC50=18 μM), öncü bileşik SNB178 (IC50= 17 μM) kadar antitübülin aktivite göstermiştir. Bileşik 7i'nin hücre çekirdeklerinde gösterdiği morfolojik değişim sebebiyle farklı bir mekanizma üzerinden etkin olduğu ve mitotik katastrofiye sebep olabileceği düşünülmektedir. Cancer remains one of the leading causes of death worldwide and requires a pressing need for the development of novel and more effective treatments. In this study, based on the structure activity relationship (SAR) research we aimed to design synthesis and evaluate Indole-Pyrazole hybrid derivatives and Indole-Izoxsazole hybrid derivatives. These derivatives may play a main role in the cell division as an anticancer agents. Our group preliminary screening showed that compound SNB178 is a lead compound to develop, design and synthesize new active compounds, using these new synthesized compound we aimed to establish new chemical derivatives library, and based on this target we synthesized two different indole groups, Indole-Pyrazole hybrid (20 derivatives) and Indole-Izoxazole hybrid (21 derivatives). These derivatives were investigated firstly by sulforhodamine B method to evaluate their cytotoxic activities. Letter, the most active derivatives were evaluated by more advanced anticancer activity tests (Inhibition of tubulin polymerization, colchicine binding assay, RT-CES, apoptosis and cell cycle analysis). Most of the derivatives owned anticancer activities equal to or more than 5-FU against cancer cell lines. We found that compound 8a possessed the highest activity against Huh7 cancer cell line (IC50 =0.1 µM). According to our results, the Inhibition of tubulin polymerization for the chosen derivatives 7i (IC50= 19 μM) and 8a (IC50= 18 μM) were very close to the lead compound SNB178 (IC50= 17 μM). We observed that compound 7i induced morphological changes in the cell nucleus. These morphological changes can confirm that this compound had potent activity and the main mechanism of action may be according to mitotic catastrophe.

A series of (E)-3-(3-(2,3-dihydro-3-methyl-2-oxo-3H-benzoxazole- 6-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-yl)acry- lamides (7a--k) were synthesized and evaluated for their in vitro inhibitory activities on COX-1 and COX-2 isoforms using a human whole blood assay as well as their antiplatelet profile against human platelet aggregation using arachidonic acid as agonists. Among the synthesized derivatives 7a--k, especially compound 7g exhibited dual anti-inflammatory and antiplatelet activity with selective COX-2 inhibition.

Eleven antipyrine/pyridazinone hybrids were synthesized and evaluated for their in vivo analgesic and anti-inflammatory activities by p-benzoquinone-induced writhing test and carrageenan-induced paw edema model, respectively. The test results indicated that compounds 6a, 6c, and 6d were equally or more potent analgesic and anti-inflammatory agents than aspirin and indomethacin, respectively. Side effects of the compounds were examined on gastric mucosa. Most of the compounds were found to be non-ulcerogenic under test conditions.

Kanser; insidansı son yıllarda hızla artan, faklı yöntemler kullanılmasına rağmen tedavisinde yüksek klinik başarılar elde edilemeyen ölümcül bir hastalıktır. Bu nedenle Dünya'da yeni molekül araştırma ve geliştirme çalışmaları devam etmektedir. Hücre döngüsünde rol alan birçok enzimi bağlanma bölgelerinde inhibe ederek antimitotik etki, antitümör etki ve antiproliferatif etki sergileyen pirazol türevi bileşikler bu özellikleriyle birçok yapı-aktivite çalışmasında yer alarak ilaç olarak tasarlanmaları hedeflenmiştir. Bu amaçla; tez çalışmamızda 3-/4-asetilpiridinden yola çıkılarak 14 adet 1,3-diarilpirazolkalkon türevi sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, ¹H-NMR, HRMS ve elementel analiz yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin sitotoksik etkileri MCF7, HCT-116 ve Huh-7 kanser hücrelerinde sülforodamin B testiyle incelenmiş ve değerlendirilmiştir. Tüm bileşiklerin test edilen kanser hücre hatlarında yüksek sitotoksik etkiye sahip oldukları belirlenmiştir. Özellikle bileşik 10, 14 ve 17 tüm hücre hatlarına karşı en yüksek sitotoksisiteyi gösteren bileşikler olduğu görülmüştür. Cancer is a fatal disease, which incidence has increased rapidly in the recent years. Although different methods are currently used in cancer treatment have not been achieved high clinical success. Therefore, the research and development of new molecules continues in the world. Pyrazole derivatives inhibit many enzymes involved in cell cycle, and exhibit antimitotic, antitumor and antiproliferative effects. In this thesis, starting from 3-/4-acetylpyridine, 1,3-diarylpyrazole chalcone derivatives were synthesized. The structures of these compounds were confirmed by HRMS, IR and 1H-NMR spectral data and elementary analysis. All synthesized compounds were investigated for inhibition of cell proliferation against three human cancer cell lines, namely MCF7, HCT-116 and Huh-7, using the sulforhodamine B assay. All tested compounds showed significant antiproliferative activity against MCF7, HCT-116 and Huh-7, cell lines with IC50 values lover than of 5 µM. Moreover, compounds 10, 14, and 17 were determined most active compounds against all cell lines.

Non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAEİ) ağrı ve enflamasyonun tedavisinde en yaygın olarak kullanılan terapötik ajanlardır. Etkin bir antienflamatuvar tedaviye ihtiyacı olan ve aynı zamanda mide kanaması ve/veya kardiyovasküler tromboz riski bulunan hastalarda selektif COX-2 inhibitörlerinin bir antiplatelet ajanla (ör,tromboksan sentaz (TxSI) enzim inhibitörleri) beraber kullanılması tavsiye edilmektedir. Bu sebeple, enflamasyon tedavisinde COX-2 inhibitörü ve antiplatelet bilesiklerin ayrı ayrı tek olarak kullanılmasına kıyasla, bu iki farmakolojik etkiyi gösterebilecek bilesiklerin gelistirilmesi uygun bir yaklasım olarak belirlenmistir. Bu amaçla, diarilpirazol ana yapısına bağlı kalarak, yirmi yedi adet bilesik tasarlanıp sentezlenmis ve bu bilesiklerin olası COX-1 ve COX-2 inhibitör aktiviteleri, EIA-COX inhibitör tarama yöntemi (Cayman Chemical) ile incelenmistir. İnsan PRP hücrelerinde antiplatelet inhibisyon etkileri arastırılmıstır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıstır. Sentezlenen yirmi yedi bilesiğin COX ve antiplatelet inhibisyonu etkileri değerlendirildiğinde, (2E)-3-{1-[4- (Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(piridin-3-ilmetil) akrilamit (5n), (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1Hpirazol- 4-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamit (5p), (2E)-3-{1-[4- (Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(2-piridin-4-iletil) akrilamit (5s), (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N- (piridin-2-il-metil)akrilamit (10d) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1Hpirazol- 4-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamitin (10g) 100 μM konsantrasyonda, AA ile indüklenen platelet agregasyonunu sırasıyla %89, %90, %100, %100, %100 oranlarında inhibe ettiği ve COX-2 enzimlerine karsı %58, %66, %66, %43, %49 oranlarında potent inhibitör etkiye sahip oldukları belirtilmistir. Ayrıca bilesik (2E)-3-(1- Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-3-il-etil)akrilamit (10h) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-4-iletil) akrilamitin (10i) COX enzimini inhibe etmeksizin AA ile indüklenen platelet agregasyonunu %93 ve %71 oranlarında inhibe ettiği belirlenmistir. Tez çalısmamız kapsamında elde ettiğimiz bu sonuçlar daha ileri çalısmaların temelini olusturacaktır. NSAI drugs commonly used as a therapeutic agent for treatment of pain and inflammation. In a patient who needs ffective anti-inflammatory treatment and has a high risk of both gastrointestinal bleeding and cardiovascular thrombosis, the use of selective COX-2 inhibitors with antiplatelet agents is recommended. Therefore in comparison to treatment of inflammation using COX-2 inhibitors and thromboxane synthase enzyme inhibitors separately, the development of an inhibitor of both enzymes at the same time as dual COX-2/TxS inhibitors has been identified appropriate approach. For this purpose we decided to synthesize new compounds possessing both anti-inflammatory and antiplatelet activities. The committed to diarylpyrazol structure, twenty seven new compounds were synthesized. COX-1, COX-2 and antiplatelet activities were demonstrated. They were fully elucidated using spectral techniques and elemental analysis. The obtained twenty seven compounds reported herein were evaluated for their ability to inhibition of platelet aggregation and COX enzyme. (2E)-3-{1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridin-3-yl- 1H-pyrazol-4-yl}-N-(pyridin-3-yl-methyl)acrylamide (5n), (2E)-3-{1-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-yl}-N-(2-pyridin-2- yl-ethyl)acrylamide (5p), (2E)-3-{1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3- pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-yl}-N-(2-pyridin-4-yl- thyl)acrylamide (5s), (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(pyridin-2-ylmethyl) acrylamide (10d) and (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1Hpyrazol- 4-yl)-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)acrylamide (10g) demonstrated COX-2 inhibition as well as inhibition of AA-induced platelet aggregation. Their COX-2 inhibition values are 58%, 66%, 66%, 43%, and 49%, respectively and inhibition of platelet aggregation values are 89%, 90%, 100%, 100%, 100%, respectively. Additionally, it is found that (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2- pyridin-3-yl-ethyl)acrylamide (10h) and (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4- yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)acrylamide (10i) derivatives have shown inhibition on AA-induced platelet aggregation, 93% and 71%, respectively, with no inhibition on COX enzyme. To obtain more efficient compounds for platelet aggregation this thesis will form basis for our further research.

Kanser, kalp-damar hastalıklarından sonra dünyadaki ikinci ölüm sebebidir ve tüm dünyada önemli bir sağlık problemi olmaya devam etmektedir. Daha önce araştırma ekibimiz tarafından sitotoksik etkinliği belirlenen öncü bileşik EK101'den yola çıkarak daha etkili bileşiklere ulaşmak amacıyla 1,2,4-triazolün 4. konumundaki azot grubu üzerinde farklı türevlendirmeler yaparak, yeni kimyasal bileşik kütüphanesi oluşturulması amaçlanmıştır. Bu amaçla tasarladığımız tez çalışmamızda indol-triazol yapısı taşıyan türevler sentezlenmiştir. Yapılan testler ile bileşiklerin sitotoksik etkilerinin belirlenmesi hedeflenmiş ve daha sonra etkili bulunan bileşiklerle ileri deneylere devam edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin çoğunun Huh7, HCT116 ve MCF7 hücre hatlarına karşı antikanser aktivitiye sahip olduğu gösterilmiştir. Bileşiklerin antikanser aktiviteleri değerlendirildiğinde bileşik 21, 23, 25, 27, 28, 29 ve 30'un Huh7, HCT116, MCF7 hücre hatlarına karşı IC50 değerleri 10 µM'ın altında bulunmuştur. Huh7 hücre hattına karşı en etkili iki bileşik olan 23 (IC50: 4.3 µM) ve 30 (IC50: 4.5 µM) karaciğer kanseri hücre hatlarına karşı ileri deneylere alınmıştır.Anahtar Kelimeler : Kanser, Antitümör, İndol-triazol hibrit, Hepatosellüler karsinoma Cancer is one of the most important health conditions in the World. Main purpose of this study is to generate a new coming chemical compound library by obtaining different derivatives to the nitrogen group located at 4th position of the 1,2,4-triazole by making modification on lead compound EK101. Then, cytotoxic effects of the synthesized compounds are aimed to test. Having this aim, 10 different derivatives structured of indole-trizole is synthesized. In this study, it is observed that the most of the synthesized final compounds have anticancer activities for the cancer cell lines of Huh7, HCT116 and MCF7. Conciderly the anticancer activities of products labeled 21, 23, 25, 27, 28, 29 and 30 are observed to have IC50 values less than 10 µM against specified cancer cell lines. The bioactivity findings of synthesized indole-triazole hybrid derivatives showed that the most effective products against Huh7 cell line are labeled as 23 (IC50 value of 4.3 µM), and 30 (IC50 value of 4.5 µM). Both of the compounds were tested against liver cancer cell lines.Key Words : Cancer, Antitumor, İndole-triazole hybride, Hepatocellular 105

Kanser, dünyadaki ana ölüm nedenlerinden biri olmaya devam etmekte ve bu nedenle de, yeni ve etkin tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi ihtiyacı her geçen gün artmaktadır. Daha önce araştırma ekibimiz tarafından yürütülen ön çalışmalarda SNB178 daha ileri geliştirilebilecek öncü bileşik olarak tespit edilmiştir. Etkin bileşiklere ulaşılması amacıyla SNB178'den hareketle ara zincir üzerinde yapılacak türevlendirmeler sonucunda yeni kimyasal bileşik kütüphanesi oluşturulması amaçlanmıştır. Bu amaçla tasarladığımız tez çalışmamızda indol yapısı taşıyan iki farklı grupta indol-pirazol (20 adet) ve indol-izoksazol (21 adet) türevleri sentezlenmiştir. Yapılan testler ile öncelikle bileşiklerin hücreler üzerindeki sitotoksik etkilerinin belirlemesi hedeflenmiş ve daha sonra etkili bulunan bileşikler için ileri deneyler ile devam edilmiştir (tübülin polimerizasyonu inhibisyonu, kolşisin bağlanma testi, RT-CES, apoptoz ve hücre döngüsü analizi). Kanser hücre hatlarına (Huh7, MCF7 ve HCT116) karşı sentezlenen bileşiklerin çoğunun 5-FU kadar ve daha fazla antikanser aktiviteye sahip oldukları tespit edilmiştir. Bileşik 8a Huh7 kanser hücre hattına karşı çok yüksek aktivite (IC50 =0.1 µM) göstermiştir. Tübülin polimerizasyonunun inhibisyonu deney sonuçlarına göre bileşik 7i (IC50= 19 μM) ve 8a (IC50=18 μM), öncü bileşik SNB178 (IC50= 17 μM) kadar antitübülin aktivite göstermiştir. Bileşik 7i'nin hücre çekirdeklerinde gösterdiği morfolojik değişim sebebiyle farklı bir mekanizma üzerinden etkin olduğu ve mitotik katastrofiye sebep olabileceği düşünülmektedir. Cancer remains one of the leading causes of death worldwide and requires a pressing need for the development of novel and more effective treatments. In this study, based on the structure activity relationship (SAR) research we aimed to design synthesis and evaluate Indole-Pyrazole hybrid derivatives and Indole-Izoxsazole hybrid derivatives. These derivatives may play a main role in the cell division as an anticancer agents. Our group preliminary screening showed that compound SNB178 is a lead compound to develop, design and synthesize new active compounds, using these new synthesized compound we aimed to establish new chemical derivatives library, and based on this target we synthesized two different indole groups, Indole-Pyrazole hybrid (20 derivatives) and Indole-Izoxazole hybrid (21 derivatives). These derivatives were investigated firstly by sulforhodamine B method to evaluate their cytotoxic activities. Letter, the most active derivatives were evaluated by more advanced anticancer activity tests (Inhibition of tubulin polymerization, colchicine binding assay, RT-CES, apoptosis and cell cycle analysis). Most of the derivatives owned anticancer activities equal to or more than 5-FU against cancer cell lines. We found that compound 8a possessed the highest activity against Huh7 cancer cell line (IC50 =0.1 µM). According to our results, the Inhibition of tubulin polymerization for the chosen derivatives 7i (IC50= 19 μM) and 8a (IC50= 18 μM) were very close to the lead compound SNB178 (IC50= 17 μM). We observed that compound 7i induced morphological changes in the cell nucleus. These morphological changes can confirm that this compound had potent activity and the main mechanism of action may be according to mitotic catastrophe. 150

Kanser; insidansı son yıllarda hızla artan, faklı yöntemler kullanılmasına rağmen tedavisinde yüksek klinik başarılar elde edilemeyen ölümcül bir hastalıktır. Bu nedenle Dünya'da yeni molekül araştırma ve geliştirme çalışmaları devam etmektedir. Hücre döngüsünde rol alan birçok enzimi bağlanma bölgelerinde inhibe ederek antimitotik etki, antitümör etki ve antiproliferatif etki sergileyen pirazol türevi bileşikler bu özellikleriyle birçok yapı-aktivite çalışmasında yer alarak ilaç olarak tasarlanmaları hedeflenmiştir. Bu amaçla; tez çalışmamızda 3-/4-asetilpiridinden yola çıkılarak 14 adet 1,3-diarilpirazolkalkon türevi sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, ¹H-NMR, HRMS ve elementel analiz yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin sitotoksik etkileri MCF7, HCT-116 ve Huh-7 kanser hücrelerinde sülforodamin B testiyle incelenmiş ve değerlendirilmiştir. Tüm bileşiklerin test edilen kanser hücre hatlarında yüksek sitotoksik etkiye sahip oldukları belirlenmiştir. Özellikle bileşik 10, 14 ve 17 tüm hücre hatlarına karşı en yüksek sitotoksisiteyi gösteren bileşikler olduğu görülmüştür.Anahtar Kelimeler : Kalkon, Pirazol, Kombretastatin A4, Sitotoksisite, Cancer is a fatal disease, which incidence has increased rapidly in the recent years. Although different methods are currently used in cancer treatment have not been achieved high clinical success. Therefore, the research and development of new molecules continues in the world. Pyrazole derivatives inhibit many enzymes involved in cell cycle, and exhibit antimitotic, antitumor and antiproliferative effects. In this thesis, starting from 3-/4-acetylpyridine, 1,3-diarylpyrazole chalcone derivatives were synthesized. The structures of these compounds were confirmed by HRMS, IR and 1H-NMR spectral data and elementary analysis. All synthesized compounds were investigated for inhibition of cell proliferation against three human cancer cell lines, namely MCF7, HCT-116 and Huh-7, using the sulforhodamine B assay. All tested compounds showed significant antiproliferative activity against MCF7, HCT-116 and Huh-7, cell lines with IC50 values lover than of 5 µM. Moreover, compounds 10, 14, and 17 were determined most active compounds against all cell lines.Key words : Chalcone, Pyrazole, Combretastatin A4, Cytotoxicity 74

ÖZETNon-steroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAEİ) ağrı ve enflamasyonun tedavisinde en yaygın olarak kullanılan terapötik ajanlardır. Etkin bir antienflamatuvar tedaviye ihtiyacı olan ve aynı zamanda mide kanaması ve/veya kardiyovasküler tromboz riski bulunan hastalarda selektif COX-2 inhibitörlerinin bir antiplatelet ajanla (ör,tromboksan sentaz (TxSI) enzim inhibitörleri) beraber kullanılması tavsiye edilmektedir. Bu sebeple, enflamasyon tedavisinde COX-2 inhibitörü ve antiplatelet bileşiklerin ayrı ayrı tek olarak kullanılmasına kıyasla, bu iki farmakolojik etkiyi gösterebilecek bileşiklerin geliştirilmesi uygun bir yaklaşım olarak belirlenmiştir. Bu amaçla, diarilpirazol ana yapısına bağlı kalarak, yirmi yedi adet bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve bu bileşiklerin olası COX-1 ve COX-2 inhibitör aktiviteleri, EIA-COX inhibitör tarama yöntemi (Cayman Chemical) ile incelenmiştir. İnsan PRP hücrelerinde antiplatelet inhibisyon etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıştır.Sentezlenen yirmi yedi bileşiğin COX ve antiplatelet inhibisyonu etkileri değerlendirildiğinde, (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(piridin-3-il-metil)akrilamit (5n), (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamit (5p), (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(2-piridin-4-il-etil)akrilamit (5s), (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(piridin-2-il-metil)akrilamit (10d) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamitin (10g) 100 µM konsantrasyonda, AA ile indüklenen platelet agregasyonunu sırasıyla %89, %90, %100, %100, %100 oranlarında inhibe ettiği ve COX-2 enzimlerine karşı %58, %66, %66, %43, %49 oranlarında potent inhibitör etkiye sahip oldukları belirtilmiştir. Ayrıca bileşik (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-3-il-etil)akrilamit (10h) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-4-il-etil)akrilamitin (10i) COX enzimini inhibe etmeksizin AA ile indüklenen platelet agregasyonunu %93 ve %71 oranlarında inhibe ettiği belirlenmiştir. Tez çalışmamız kapsamında elde ettiğimiz bu sonuçlar daha ileri çalışmaların temelini oluşturacaktır. SUMMARYNSAI drugs commonly used as a therapeutic agent for treatment of pain and inflammation. In a patient who needs effective anti-inflammatory treatment and has a high risk of both gastrointestinal bleeding and cardiovascular thrombosis, the use of selective COX-2 inhibitors with antiplatelet agents is recommended. Therefore in comparison to treatment of inflammation using COX-2 inhibitors and thromboxane synthase enzyme inhibitors separately, the development of an inhibitor of both enzymes at the same time as dual COX-2/TxS inhibitors has been identified appropriate approach.For this purpose we decided to synthesize new compounds possessing both anti-inflammatory and antiplatelet activities. The committed to diarylpyrazol structure, twenty seven new compounds were synthesized. COX-1, COX-2 and antiplatelet activities were demonstrated. They were fully elucidated using spectral techniques and elemental analysis.The obtained twenty seven compounds reported herein were evaluated for their ability to inhibition of platelet aggregation and COX enzyme. (2E)-3-{1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-yl}-N-(pyridin-3-yl-methyl)acrylamide (5n), (2E)-3-{1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-yl}-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)acrylamide (5p), (2E)-3-{1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-yl}-N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)acrylamide (5s), (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)acrylamide (10d) and (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)acrylamide (10g) demonstrated COX-2 inhibition as well as inhibition of AA-induced platelet aggregation. Their COX-2 inhibition values are 58%, 66%, 66%, 43%, and 49%, respectively and inhibition of platelet aggregation values are 89%, 90%, 100%, 100%, 100%, respectively. Additionally, it is found that (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-pyridin-3-yl-ethyl)acrylamide (10h) and (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)acrylamide (10i) derivatives have shown inhibition on AA-induced platelet aggregation, 93% and 71%, respectively, with no inhibition on COX enzyme. To obtain more efficient compounds for platelet aggregation this thesis will form basis for our further research. 121

Yapılan bu çalışmada, yeni 2 adet 4-Benzil/fenil-2-[(1-metil-1-H-indol-2-il)karbonil]hidrazin karbotiyoamit, 2 adet 4-Benzil/fenil-3-[(1-metil-1-H-indol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-tiyon ve 16 adet 2-[4-Benzil/fenil-5-(sübstitüe-benziltiyo)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1H-indol türevi bileşik sentezlenmiştir. Sentezi yapılan bileşiklerin yapıları, IR, HRMS, 1H-NMR spektrumları ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin kimyasal yapıları ve fiziksel özellikleri Tablo 2'de verilmiştir.4-Benzil/fenil-3-[(1-metil-1-H-indol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-tiyon ve 2-[4-Benzil/fenil-5-(sübstitüe-benziltiyo)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1H-indol türevlerinin antimikrobiyal aktiviteleri araştırılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal aktivite tayini Mikrobroth dilüsyon metodu kullanılarak belirlenmiştir. Elde edilen sonuçlar doğrultusunda, bileşiklerin Gentamisin ve Flukonazol ile karşılaştırıldığında aktivite göstermediği gözlenmiştir. Sentezlenen bileşikler kendi içerisinde değerlendirildiğinde ise Bileşik 15'in test edilen tüm mikroorganizmalara karşı etkinlik gösterdiği belirlenmiştir. In this study, new two 4-Benzyl/phenyl-2-[(1-methyl-1-H-indole-2-yl)carbonyl]hydrazine carbothioamide, two 4-Benzyl/phenyl-3-[(1-methyl-1-H-indole-2-yl)-1H-1,2,4-triazole-5(4H)-thion and sixteen 2-[4-Benzyl/phenyl-5-(substituted-benzylthio)-4H-1,2,4-triazole-3-yl]-1-methyl-1H-indole derivatives were synthesized. The chemical structures of the compounds synthesized have been confirmed by IR, HRMS, 1H-NMR spectral data and elemental analysis. The chemical structures and physical properties of the compounds were given in Table 2.The antimicrobial activities of 4-Benzyl/phenyl-3-[(1-methyl-1-H-indole-2-yl)-1H-1,2,4-triazole-5(4H)-thion and 2-[4-Benzyl/phenyl-5-(substituted-benzylthio)-4H-1,2,4-triazole-3-yl]-1-methyl-1H-indole derivatives have been investigated.Antimicrobial activity of synthesized compounds were tested using Microbroth dilution method. According to the results, compounds have not shown activity compared with Gentamicin and Fluconazole. Among the compounds synthesized, Compound 15 has slightly shown antimicrobial activity against all test microorganisms. 103