Yeni diarilpirazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi

Non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAEİ) ağrı ve enflamasyonun tedavisinde en yaygın olarak kullanılan terapötik ajanlardır. Etkin bir antienflamatuvar tedaviye ihtiyacı olan ve aynı zamanda mide kanaması ve/veya kardiyovasküler tromboz riski bulunan hastalarda selektif COX-2 inhibitörlerinin bir antiplatelet ajanla (ör,tromboksan sentaz (TxSI) enzim inhibitörleri) beraber kullanılması tavsiye edilmektedir. Bu sebeple, enflamasyon tedavisinde COX-2 inhibitörü ve antiplatelet bilesiklerin ayrı ayrı tek olarak kullanılmasına kıyasla, bu iki farmakolojik etkiyi gösterebilecek bilesiklerin gelistirilmesi uygun bir yaklasım olarak belirlenmistir. Bu amaçla, diarilpirazol ana yapısına bağlı kalarak, yirmi yedi adet bilesik tasarlanıp sentezlenmis ve bu bilesiklerin olası COX-1 ve COX-2 inhibitör aktiviteleri, EIA-COX inhibitör tarama yöntemi (Cayman Chemical) ile incelenmistir. İnsan PRP hücrelerinde antiplatelet inhibisyon etkileri arastırılmıstır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıstır. Sentezlenen yirmi yedi bilesiğin COX ve antiplatelet inhibisyonu etkileri değerlendirildiğinde, (2E)-3-{1-[4- (Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(piridin-3-ilmetil) akrilamit (5n), (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1Hpirazol- 4-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamit (5p), (2E)-3-{1-[4- (Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(2-piridin-4-iletil) akrilamit (5s), (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N- (piridin-2-il-metil)akrilamit (10d) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1Hpirazol- 4-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamitin (10g) 100 μM konsantrasyonda, AA ile indüklenen platelet agregasyonunu sırasıyla %89, %90, %100, %100, %100 oranlarında inhibe ettiği ve COX-2 enzimlerine karsı %58, %66, %66, %43, %49 oranlarında potent inhibitör etkiye sahip oldukları belirtilmistir. Ayrıca bilesik (2E)-3-(1- Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-3-il-etil)akrilamit (10h) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-4-iletil) akrilamitin (10i) COX enzimini inhibe etmeksizin AA ile indüklenen platelet agregasyonunu %93 ve %71 oranlarında inhibe ettiği belirlenmistir. Tez çalısmamız kapsamında elde ettiğimiz bu sonuçlar daha ileri çalısmaların temelini olusturacaktır. NSAI drugs commonly used as a therapeutic agent for treatment of pain and inflammation. In a patient who needs ffective anti-inflammatory treatment and has a high risk of both gastrointestinal bleeding and cardiovascular thrombosis, the use of selective COX-2 inhibitors with antiplatelet agents is recommended. Therefore in comparison to treatment of inflammation using COX-2 inhibitors and thromboxane synthase enzyme inhibitors separately, the development of an inhibitor of both enzymes at the same time as dual COX-2/TxS inhibitors has been identified appropriate approach. For this purpose we decided to synthesize new compounds possessing both anti-inflammatory and antiplatelet activities. The committed to diarylpyrazol structure, twenty seven new compounds were synthesized. COX-1, COX-2 and antiplatelet activities were demonstrated. They were fully elucidated using spectral techniques and elemental analysis. The obtained twenty seven compounds reported herein were evaluated for their ability to inhibition of platelet aggregation and COX enzyme. (2E)-3-{1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridin-3-yl- 1H-pyrazol-4-yl}-N-(pyridin-3-yl-methyl)acrylamide (5n), (2E)-3-{1-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-yl}-N-(2-pyridin-2- yl-ethyl)acrylamide (5p), (2E)-3-{1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3- pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-yl}-N-(2-pyridin-4-yl- thyl)acrylamide (5s), (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(pyridin-2-ylmethyl) acrylamide (10d) and (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1Hpyrazol- 4-yl)-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)acrylamide (10g) demonstrated COX-2 inhibition as well as inhibition of AA-induced platelet aggregation. Their COX-2 inhibition values are 58%, 66%, 66%, 43%, and 49%, respectively and inhibition of platelet aggregation values are 89%, 90%, 100%, 100%, 100%, respectively. Additionally, it is found that (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2- pyridin-3-yl-ethyl)acrylamide (10h) and (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4- yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)acrylamide (10i) derivatives have shown inhibition on AA-induced platelet aggregation, 93% and 71%, respectively, with no inhibition on COX enzyme. To obtain more efficient compounds for platelet aggregation this thesis will form basis for our further research.