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Glioblastoma patients are currently treated following the Stupp protocol which consists of surgical removal of the tumor, followed by radio and chemotherapy using temozolomide (TMZ). One of the causes for treatment resistance is the expression of O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT). MGMT naturally removes alkyl groups from DNA to protect and repair it [1]. However, the pharmacological action of TMZ is to add methyl groups to DNA to eliminate tumor cells. TMZ action is thus inhibited by MGMT and the proportion of patient with a MGMT-expressing glioblastoma is of around 45% [2]. The aim of this study is to inhibit the expression of MGMT to restore TMZ sensitivity. Here, ursolic acid (UA) has been used as a MGMT inhibitor. UA decreases the transcripts of MGMT and so the expression of the protein and improves TMZ toxicity with cotreatment on MGMT-positive cells [3]. UA has then been formulated in about 200 nm nanocrystals using an antisolvent crystallization method, in order to develop a local administration strategy post-resection. FRET signal inducing dyes were added to the UA nanocrystal formulation to allow the study of their internalization (effective after a 6h contact with MGMT-positive cells) and their degradation in cellulo (seeable after 48h). UA nanocrystals were also able to improve the sensitivity to TMZ even better than unimolecular UA. All together these preliminary results seem promising in the resensitization of TMZ-resistant glioblastoma patients.

Les patients atteints de glioblastome sont actuellement pris en charge suivant le protocole de Stupp, qui consiste en une exérèse de la tumeur, suivie d'un protocole de radio/chimiothérapie au témozolomide (TMZ). Une des causes de résistance au traitement est l'expression de la 6-Ométhylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT). La MGMT retire naturellement les groupements méthyles de l'ADN pour le protéger/réparer [1]. Cependant, l'action pharmacologique du TMZ est d'ajouter des groupements à l'ADN pour éliminer les cellules tumorales. L'action du TMZ étant inhibée par l'expression de la MGMT et la proportion de patients atteints de glioblastome exprimant la MGMT étant d'environ 45% [2], le but de cette étude est d'inhiber l'expression de la MGMT pour restaurer l'efficacité du TMZ. Un inhibiteur de la MGMT pouvant être utilisé pour cet objectif est l'acide ursolique (UA) [3]. L'UA diminue l'expression de la protéine et des transcrits de MGMT, améliorant ainsi la toxicité du TMZ en cotraitement sur les cellules MGMT-positives. L'UA a ensuite été formulé en nanocristaux d'environ 200nm en utilisant une méthode de cristallisation par effet antisolvant dans le but d'une administration locale. Des fluorochromes induisant un signal FRET ont été ajoutés aux formulations de nanocristaux d'UA ce qui a permis l'étude de leur internalisation (effective après 6h de contact avec des cellules MGMT-positives) et leur déstabilisation in cellulo. L'efficacité des nanocristaux d'UA à diminuer l'expression de la MGMT reste à étudier mais ces résultats préliminaires semblent prometteurs dans la resensibilisation des patients atteints de glioblastome résistants au TMZ.

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Malgré sa faible prévalence, le glioblastome (GBM), tumeur maligne du cerveau, présente un fort taux de morbidité et de mortalité avec une médiane de survie de 14 mois avec les traitements standards actuels (résection chirurgicale combinée à une radiothérapie et/ou chimiothérapie adjuvante(s)). Les cellules de GBM infiltrées à la périphérie de la résection sont la principale cause des récurrences. L’objectif de ce projet de recherche est de développer un hydrogel implantable directement après résection, comblant le gap thérapeutique entre la résection chirurgicale et l’initiation des traitements.Dans ce projet, un hydrogel, sans polymères, préparé à partir de nanocapsules lipidiques biodégradables (NCLs), va libérer de manière prolongée les nanoparticules thérapeutiques ciblant spécifiquement les cellules cancéreuses. Cette technologie a pour but de limiter les récurrences du GBM i) en conservant des concentrations en agents anticancéreux thérapeutiques à la périphérie de la résection (sans nécessité de traverser la barrière hémato-encéphalique) et ii) en ciblant spécifiquement les cellules de GBM par utilisation d’un peptide de ciblage (NFL-TBS.40-63) (NFL).Les données préliminaires montrent que le peptide NFL peut s’adsorber à la surface des NCLs, ainsi, les NCLs chargées en médicament peuvent cibler les cellules de GBM in vivo, et améliorer leur efficacité thérapeutique. En parallèle, en présence d’un agent de réticulation, les NCLs peuvent s’autoassocier et former un hydrogel sans polymère. Chargé en médicaments, cet hydrogel peut fournir une libération prolongée des drogues, bénéfique sur l’efficacité thérapeutique. Le projet GLIOGEL combinera ces deux technologies dans le but de créer une synergie unique et répondre à un besoin clinique existant.