Nanocristaux d'acide ursolique comme inhibiteur de la MGMT dans le traitement du glioblastome

Les patients atteints de glioblastome sont actuellement pris en charge suivant le protocole de Stupp, qui consiste en une exérèse de la tumeur, suivie d'un protocole de radio/chimiothérapie au témozolomide (TMZ). Une des causes de résistance au traitement est l'expression de la 6-Ométhylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT). La MGMT retire naturellement les groupements méthyles de l'ADN pour le protéger/réparer [1]. Cependant, l'action pharmacologique du TMZ est d'ajouter des groupements à l'ADN pour éliminer les cellules tumorales. L'action du TMZ étant inhibée par l'expression de la MGMT et la proportion de patients atteints de glioblastome exprimant la MGMT étant d'environ 45% [2], le but de cette étude est d'inhiber l'expression de la MGMT pour restaurer l'efficacité du TMZ. Un inhibiteur de la MGMT pouvant être utilisé pour cet objectif est l'acide ursolique (UA) [3]. L'UA diminue l'expression de la protéine et des transcrits de MGMT, améliorant ainsi la toxicité du TMZ en cotraitement sur les cellules MGMT-positives. L'UA a ensuite été formulé en nanocristaux d'environ 200nm en utilisant une méthode de cristallisation par effet antisolvant dans le but d'une administration locale. Des fluorochromes induisant un signal FRET ont été ajoutés aux formulations de nanocristaux d'UA ce qui a permis l'étude de leur internalisation (effective après 6h de contact avec des cellules MGMT-positives) et leur déstabilisation in cellulo. L'efficacité des nanocristaux d'UA à diminuer l'expression de la MGMT reste à étudier mais ces résultats préliminaires semblent prometteurs dans la resensibilisation des patients atteints de glioblastome résistants au TMZ.