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Voriconazole is a triazole antifungal used empirically for the treatment of complicated meningitis associated with Cryptococcus neoformans. Biopsy studies show that the drug exhibits adequate brain penetration although levels of cerebral spinal fluid (CSF) are highly variable. Considering that CSF is one of the main surrogates for CNS exposure, the present work proposed the building of a population pharmacokinetic modeling (popPK) model able to describing the exposure achieved by voriconazole in the plasma, interstitial cerebral fluid and CSF of healthy and infected rats. The developed popPK model was described by four compartments, including total plasma, free brain and total CSF concentrations. The following PK parameters were determined: Km = 4.76 mg/L, Vmax = 1.06 mg/h, Q1 = 2.69 L, Qin = 0.81 h−1 and Qout = 0.63 h−1. Infection was a covariate in the Michaelis–Menten constant (Km) and intercompartmental clearance from the brain tissue compartment to central compartment (Qout). Simulations performed with the popPK model to determine the probability of reaching the therapeutic target of fAUC > MIC showed that VRC has sufficient tissue exposure in the interstitial fluid and in the CSF for the treatment of fungal infections in these tissues at prevalent minimum inhibitory concentrations.

Description of the population pharmacokinetic model used to evaluate the inter-occasion (inter-day and inter-cycle) variability.

Full and reduced covariate equations obtained from the model-building dataset (n = 58 patients)

Purpose: We aimed to evaluate the performance of therapeutic drug monitoring (TDM) approach in controlling interpatient variability of carboplatin exposure (AUC) in patients treated with TI-CE high-dose chemotherapy for advanced germ cell tumors and to assess the possibility of using a formula-based dosing method as a possible alternative.Experimental Design: Eighty-nine patients receiving carboplatin for 3 consecutive days during 3 cycles were evaluable for pharmacokinetic study. Blood samples were taken on day 1 to determine the carboplatin clearance using a Bayesian approach (NONMEM 7.2) and to adjust the dose on day 3 to reach the target AUC of 24 mg.min/mL over 3 days. On days 2 and 3, samples were taken for retrospective assessment of the actual AUC. A population pharmacokinetic analysis was also performed on 58 patients using NONMEM to develop a covariate equation for carboplatin clearance prediction adapted for future TI-CE patients, and its performance was prospectively evaluated on the other 29 patients along with different methods of carboplatin clearance prediction.Results: The mean actual AUC was 24.4 mg.min/mL per cycle (22.4 and 26.8 for 10th and 90th percentiles, respectively). The new covariate equation [CL (mL/min) = 130.7 × (Scr/83)−0.826 × (BW/76)+0.907 × (Age/36)−0.223 with Scr in μmol/L, BW in kilograms, age in years] allows unbiased and more accurate prediction of carboplatin clearance compared with other equations.Conclusions: TDM allows controlling and reaching the target AUC. Alternatively, the new equation of carboplatin clearance prediction, better adapted to these young male patients, could be used if TDM cannot be implemented. Clin Cancer Res; 23(23); 7171–9. ©2017 AACR.

Cu isotopic analysis can provide valuable insight when investigating Wilson's disease (WD), but one of the problems related to this type of study is that usually low sample volumes are available and/or low Cu concentrations are found in these samples. This paper presents a new approach for Cu isotope ratio determination that requires only 1 μL of pre-treated serum sample per replicate (after Cu separation and preconcentration to a Cu concentration range between 0.3 and 4 mg L−1). Cu determination was carried out by direct μ-injection of 1 μL of pretreated serum samples into an ICP-MS, offering a LOD of 3 μg L−1. For Cu isotopic analysis, the method presented is based on micro-volume deposition on a pure silicon wafer and subsequent ablation analysis by fsLA-MC-ICP-MS. Cu isotopic analysis of NIST 3114 at 1 mg L−1 Cu concentration with the self-bracketing method provided average δ65Cu values of −0.01 ± 0.19‰ (2SD) and an internal precision value of 517 ppm. This method was deployed for the analysis of serum samples from WD patients under different treatments, as well as healthy newborns and patients with other liver disorders. The results seem to link decreased δ65Cu values to Cu release from the liver, further demonstrating the potential of this type of analysis in the biomedical context.

Aims We aimed at assessing the effectiveness of renal replacement therapy in patients severely self-poisoned with baclofen and with normal kidney function. Methods A population pharmacokinetic model was built using analytical data extracted from 26 baclofen poisoning cases reported to a French Poison Centre: 8 patients underwent renal replacement therapy (RRT), 18 did not. In the RRT group, 2 patients suffered from kidney failure. Mechanical ventilation was required for 20 patients with normal kidney function; 15 were not treated by RRT and 5 were. Pharmacokinetic profiles of baclofen were measured in 28 patients and further modelled by a non-parametric approach (PMetrics®). The total data set was divided into a building data set (26 patients, 57 observations) and a validation set (2 external patients, 6 observations). Then, the estimated elimination half-life of baclofen and the duration of intubation were compared in patients with or without RRT using Wilcoxon–Mann–Whitney test. Results A model using three parameters plus a lag time and bioavailability was necessary to determine the pharmacokinetics of baclofen. Estimated elimination half-life in the ‘RRT’ group and the ‘no RRT’ group were respectively 3.1 [2.2−4.8] h (n = 6 patients) and 3.4 [1.4−5.5] h (n = 19 patients, p = 0.53). The median duration of intubation was not significantly different between groups (72 [48−72] h and 72 [24−96] h, respectively; p = 0.38). Conclusion Renal replacement therapy did not appear to significantly increase baclofen clearance in patients without kidney failure.

Levamisole is a drug originally prescribed as an antihelmintic. Because of the occurrence of severe cases of agranulocytosis and leukoencephalitis it was removed from the French market in 1998 for human use, while it remains available for veterinary use. Nowadays in France its only use in humans is regulated by authorization for temporary use for its immunomodulatory properties in the treatment of nephritic syndrome. A 52-year-old man was found dead at his farm. Injection points were observed on his arm and a syringe containing a dark orange-brown liquid was found near the body. At his home, the discovery of a letter highlighted suicidal intent. Analysis of the aforementioned liquid, peripheral blood and urine confirmed the unique presence of levamisole. The femoral blood concentration of levamisole was of 25 mg/L whereas the femoral blood concentrations reported in cases of fatalities after cocaine use do not exceed 0.0056 mg/L. In humans, levamisole can be detected in biological samples after cocaine use as this drug is also an adulterant and one of its metabolites (aminorex) seems to have amphetamine-like properties. In this case, the man consumed levamisole from time to time for its stimulant and strengthening effects. Cases of fatal poisoning using levamisole are very rare and poorly documented, which makes the interpretation of postmortem blood levamisole concentration difficult.

Resume Contexte et objectifs A la demande de la Direction generale de la sante, la Haute Autorite de sante (HAS), en partenariat avec la Societe de toxicologie clinique (STC) et avec la collaboration de la Societe francaise de medecine du travail (SFMT), la Societe francaise de sante publique (SFSP), la Societe francaise de toxicologie analytique (SFTA) et la Societe francophone de sante-environnement (SFSE) a elabore des recommandations pour le depistage des surexpositions environnementales a l’arsenic inorganique (Asi) et la prise en charge des populations concernees. Methode La methode d’elaboration utilisee est celle des Recommandations pour la pratique clinique (RPC) de la HAS (HAS, 2010). Resultats Les recommandations elaborees identifient : les sites susceptibles d’entrainer des surexpositions environnementales, a partir de la concentration d’Asi dans leur sol ; la fraction des residents qui constitue la population cible du depistage ; les modalites de ce depistage qui utilise le dosage de l’Asi et de ses metabolites dans les urines. En fonction des resultats du primo-depistage, elles precisent les indications et le deroulement de la surveillance biometrologique. Elles indiquent la fraction de la population exposee qui constitue la cible de la recherche de complications de la surexposition environnementale a l’Asi. Elles precisent les modalites de cette recherche. Enfin, elles proposent des mesures pour le traitement et la prevention des contaminations par l’Asi de l’environnement.

Summary Paliperidone (9-hydroxyrisperidone), the primary active metabolite of risperidone, is a benzisoxazole derivative of the second-generation antipsychotics. Paliperidone palmitate or PP (the palmitate ester of paliperidone) is available as a once-daily oral tablet, a once-monthly injection or PP1M, and a 3-monthly injection or PP3M (marketed under the name of Trevicta® in the European Union). Despite the recent availability of PP3M, several cases of intoxication have been reported worldwide, including lethal cases. However, in Europe, no case of fatal poising has been reported to date. A 33-year-old man was found dead in his room at his parents’ home. His only medical background was a history of schizophrenia. The external examination was without any particularity except a runny nose of brownish liquid with an alcoholic smell. Given the context and the lack of evidence of a third party intervention, an autopsy was not considered necessary. Toxicological analysis of right femoral blood highlighted the presence of paliperidone (240 μg/L) only. The risk associated with the use of PP3M formulation is still imperfectly evaluated and several cases of intoxication have been reported worldwide, including fatal cases. In this case, paliperidone poisoning appears to be the highly likely cause of death. In fact, the blood concentration of paliperidone is high, twice the toxicity threshold used in therapeutic monitoring, and no other substances have been identified. This case highlights: the necessity to always evaluate the benefit-risk balance when prescribing this sustained-release form of paliperidone and the difficulties in interpreting paliperidone concentration in forensic cases.

In developed countries, lead intoxication is decreasing in adults as sources of contamination were considerably reduced. Hence, cases of lead encephalopathy have become scarcer. We report the case of a 50-year-old woman who developed a systemic intoxication due the persistence of lead fragments in her abdomen and back. The patient was shot with homemade gun bullets, which were immediately surgically removed. During the eight following months, she presented progressive worsening signs of systemic and cerebral lead intoxication. On admission to hospital, her blood lead concentration was of 1650 µg/L. Despite surgeries and the use of lead chelators, she died 8 days later. Organs were harvested during postmortem autopsy for pathological investigations, and cerebral lead concentration was determined using inductively coupled plasma–mass spectrometry. Lead encephalopathy was confirmed based on elevated lead concentration measured in brain (3.04 µg/g in cortex and 2.70 µg/g in nucleus lentiformis). Furthermore, neuropathological examination highlighted a strong blood brain barrier (BBB) disruption. Based on this fatal lead intoxication case, it appears that BBB leakage is a major pathological sign of lead encephalopathy and that lead titration in formalin-fixed brain tissue is a valuable tool for diagnosis.

Resume L'issue des grossesses apres chirurgie bariatrique semble favorable, avec une reduction de l'incidence du diabete gestationnel, des troubles hypertensifs et de la macrosomie. Neanmoins, une augmentation de l'incidence des nouveau-nes de petit poids pour l'âge gestationnel et de la prematurite est constatee. Des carences nutritionnelles de severite variable pour la mere et le nouveau-ne et des complications chirurgicales de pronostic potentiellement severe sont observees. Notre groupe de travail multidisciplinaire propose des recommandations elaborees selon la methodologie de la Haute Autorite de sante (HAS) et concernent les questions suivantes : delai entre chirurgie et grossesse, choix de contraception, technique chirurgicale privilegiee pour les femmes en âge de procreer, specificite du parcours obstetrical, modalites de depistage des carences et supplementations nutritionnelles, depistage et gestion du diabete gestationnel, prise de poids optimale, serrage de l'anneau gastrique, conduite a tenir devant une suspicion d'urgence chirurgicale, soins specifiques pendant la periode post-partum et pour les nouveau-nes.

L’évolution des grossesses après chirurgie bariatrique apparaît favorable avec une diminution des risques de diabète gestationnel, d’hypertension et de macrosomie fœtale, mais une augmentation des risques de petit poids de naissance pour l’âge gestationnel et de prématurité des nouveau-nés. Sont également reportées des carences nutritionnelles plus oumoins sévères chez les mères et les nouveau-nés, ainsi que des complications chirurgicales de pronostic parfois défavorable. BARIA-MAT est un groupe de travail multidisciplinaire, proposant des recommandations de bonnes pratiques cliniques, élaborées selon la méthodologie de la Haute Autorité de santé. Les questions abordées par le groupe ont inclus : délai entre chirurgie et grossesse, choix de contraception, technique chirurgicale privilégiée pour les femmes en âge de procréer, spécificité du parcours obstétrical, modalités de dépistage des carences et supplémentations nutritionnelles, dépistage et gestion du diabète gestationnel, prise de poids optimale, ajustement de l’anneau gastrique, conduite à tenir devant une suspicion d’urgence chirurgicale, soins spécifiques pendant la période post-partum et pour les nouveau-nés.

International audience; Although old molecules, alkylating agents and platinum derivatives are still widely used in the treatment of various solid tumors. However, systemic toxicity and cellular resistance mechanisms impede their efficacy. Innovative strategies, including local administration, optimization of treatment schedule/dosage, synergistic combinations, and the encapsulation of bioactive molecules in smart, multifunctional drug delivery systems, have shown promising results in potentiating anticancer activity while circumventing such hurdles. Furthermore, questioning of the old paradigm according to which nuclear DNA is the critical target of their anticancer activity has shed light on subcellular alternative and neglected targets that obviously participate in the mediation of cytotoxicity or resistance. Thus, rethinking of the use of these pivotal antineoplastic agents appears critical to improve clinical outcomes in the management of solid tumors.

International audience

Background High‐dose chemotherapy (HDCT) with TI‐CE regimen is a valid option for the treatment of relapsed advanced germ cell tumors (GCT). We report a phase II trial with therapeutic drug monitoring of carboplatin for optimizing area under the curve (AUC) of this drug. Methods Patients with unfavorable relapsed GCT were treated according to TI‐CE regimen: two cycles combining paclitaxel and ifosfamide followed by three cycles of HD carboplatin plus etoposide administered on 3 days. Carboplatin dose was adapted on day 3 based on carboplatin clearance (CL) at day 1 in order to reach a target AUC of 24 mg.min/mL per cycle. The primary endpoint was the complete response (CR) rate. Results Eighty‐nine patients who received HDCT were included in the modified intent‐to‐treat (mITT) analysis. Measured mean AUC was 24.4 mg.min/mL per cycle (22.4 and 26.8 mg.min/mL for 10th and 90th percentiles). Thirty‐five (44.3%) patients achieved a CR with or without surgery of residual masses and 20 patients achieved a partial response with negative tumor markers. With a median follow‐up of 44 months (m), median PFS was 12.3 m (95% CI: 7.5–25.9) and OS was 46.3 m (95% CI: 18.6–not reached). For high‐ and very high‐risk patients, according to the International Prognostic Score at first relapse or treated after at least one salvage treatment (n = 51), 2‐year PFS rate was 41.1%. Conclusion The rates of complete and favorable responses were clinically relevant in this very poor risk population. Individual monitoring of carboplatin plasma concentration permitted to control more accurately the target AUC and avoided both underexposure and overexposure to the drug., The superiority of HDCT over standard chemotherapy as initial salvage treatment of patients with relapsed or refractory germ cell tumors remains a valid question. In the TI‐CE regimen, TDM was demonstrated to be feasible in routine practice and really allowed to control target AUC more accurately compared to previous reports, avoiding both underexposure and overexposure to carboplatin. In our study, the rate of CR observed in this population with very poor prognosis was 44.3% and increased to 69.6% of favorable responses. Based on our study and if the benefit of HDCT is proven in the TIGER trial, we suggest that the use of carboplatin TDM for dose individualization in current practice should be considered.

Le site de Sanofi situé à Mourenx, dans le bassin industriel de Lacq (64), produit un médicament antiépileptique, la Dépakine®, dont le principe actif est le valproate de sodium (VPS). Ce site est une installation classée pour la protection de l’environnement (ICPE) soumise à autorisation au titre de l’article L.511-1 et suivants du Code de l’environnement. Les rejets dans l’environnement d’une telle installation sont encadrés par des limites établies sur la base d’une évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS). En 2017, Sanofi Chimie a réalisé une évaluation de l’impact sur la santé et l’environnement des rejets atmosphériques de valproate, en utilisant des valeurs toxicologiques de référence (VTR) à seuil par voie orale, cutanée et respiratoire proposées par le bureau d’étude CEHTRA (Consultancy for Environmental & Human Toxicology and Risk Assessment). Parmi les différentes VTR proposées par CEHTRA, Sanofi a utilisé les VTR fondées sur des effets tératogènes. L’EQRS conduite par la société AECOM pour le compte de Sanofi, en vue d’estimer les risques pour les riverains et les professionnels travaillant à proximité du site, a conclu que « les risques sanitaires liés aux rejets actuels et passés de valproate [étaient] inférieurs aux valeurs de référence » proposées par CEHTRA. L’Anses a été saisie le 29 juin 2018 par la DGS et la DGPR afin de mener, en urgence, une analyse critique des VTR du valproate élaborées pour le compte de Sanofi et utilisées dans le cadre de cette EQRS. Dans son avis du 12 juillet 2018, l’Anses n’a pas remis en cause le choix de construire une VTR à seuil mais n’a pas retenu les VTR élaborées par les deux bureaux d’études, EQUITOX (2015) et CEHTRA (2017), à partir des données animales et/ou humaines car de nombreuses données chez l’Homme disponibles dans la littérature n’avaient pas été prises en compte (Anses, 2018). Dans ce contexte, et au titre de la sécurité des professionnels exposés au valproate, une campagne de mesures de la concentration d’acide valproïque (VPA) dans le sang des employés de l’usine a été organisée par le service de santé au travail de l’entreprise du 27 novembre à la mi-décembre 2018. Le groupe d'alerte en santé travail (GAST) de Nouvelle-Aquitaine a été associé au suivi de cette campagne. Pour l’analyse de cette campagne de mesures, l’entreprise Sanofi s’est référée à une valeur biologique repère dans le sang de 5 mg.L-1. Ainsi, la DGT, la DGS et la DGPR ont saisi l’Anses, le 5 avril 2019, pour mener, en urgence, une analyse critique de la valeur biologique utilisée comme repère par Sanofi pour évaluer l’imprégnation de ses travailleurs. Au vu des données disponibles, le choix du dosage du valproate dans le sang n’a pas été remis en cause. Néanmoins, au regard de la cinétique d’élimination plasmatique de cette substance et de l’existence de métabolites urinaires, il n’a pas été exclu qu’un autre biomarqueur puisse être un meilleur témoin de l’exposition agrégée sur une période plus longue. Concernant le calcul de la valeur limite biologique (VLB), l’approche basée sur la dose thérapeutique est à privilégier mais la dose thérapeutique de 1200 mg.j-1 retenue pour le calcul de la VLB est critiquable compte tenu des données actuellement disponibles. En effet, des effets indésirables, notamment reprotoxiques, pourraient être observés à des doses inférieures à 1200 mg.j-1. Par ailleurs, plusieurs incohérences ou un manque de justification de certains choix ont été relevés lors du calcul de VLB, en particulier au niveau de l’application des facteurs d’incertitude/de protection. Par conséquent, la VLB de 5 mg.L-1 utilisée par Sanofi n’a pas été retenue. Enfin, ne disposant pas de suffisamment d’informations, il n’a pas été possible d’apporter un regard critique et de se prononcer sur la méthode d’analyse et les modalités de prélèvement. L’Anses a, par conséquent, recommandé : ‐ de réaliser une revue approfondie de la littérature prenant en compte les données les plus récentes, en particulier chez l’Homme ; ‐ d’évaluer de manière approfondie la possibilité de recommander des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au valproate (Anses, 2019). Au regard des différents éléments, l’Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la DGS et la DGPR pour élaborer une VTR chronique par inhalation pour le valproate de sodium, puis en avril 2019 par la DGT, la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance des expositions professionnelles au valproate.

Objectives Occupational exposure to molybdenum has been poorly documented to date. Here, we present a retrospective study evaluating urinary molybdenum concentration before and after shift over a period of 2 years in exposed workers. Methods This retrospective study was conducted across eight industrial sites in France and included all workers undergoing medical follow-up for occupational molybdenum exposure. A mean of six sequential samples (before and after shift) was performed for each worker. The urinary molybdenum concentration was determined using a validated method of inductively coupled plasma-mass spectrometry. A mixed linear model was built and linear regression was used to verify the extent to which the urinary molybdenum concentration depends on the age of the workers and the sampling period. Additionally, an analysis based on individual trajectory was also performed. Results Seventy-seven workers were included in the present study. Post-shift urinary molybdenum concentrations were significantly higher than pre-shift values [median (95th percentile) 37.9 (91.1), versus 60.6 (190.0) µg g−1 creatinine, respectively, P < 0.009]. No accumulation of molybdenum over time was observed. The urinary molybdenum concentrations were not influenced by age. Four workers presented high post-shift values as a result of not adhering to protection measures (maxima of 529.8, 359.7, 386.3, and 1459.7 µg g−1 creatinine, respectively). Conclusions To our knowledge, this is the first study of occupational molybdenum exposure in France to include an individual trajectory analysis. No accumulation of molybdenum was seen but high post-shift molybdenum urinary concentrations were observed for some workers. The study emphasizes the importance of molybdenum monitoring in exposed workers.

Objectifs Avec le vieillissement, certains changements physiologiques, notamment neurosensoriels, ou pathologiques peuvent alterer la capacite a la conduite automobile [1] . Ainsi, bien qu’experimentes, les conducteurs âges (> 65 ans) apparaissent assez fortement representes dans les statistiques des accidents mortels de la circulation routiere (26 % en 2019). Parallelement a ces changements, se pose la question de l’impact de la iatrogenie. En effet, le vieillissement represente un facteur important de surconsommation medicamenteuse qui peut selon les medicaments prescrits avoir un impact, notamment en matiere de securite routiere. Dans ce contexte, nous rapportons le cas d’un homme de 92 ans, responsable d’un accident mortel de la circulation, alors qu’il avait pris du sildenafil. L’objectif de cette presentation est de discuter l’influence du sildenafil, inhibiteur de la phosphodiesterase 5 prescrit pour le traitement des troubles de l’erection, sur l’aptitude a la conduite automobile, notamment chez le sujet âge. Methode Un homme de 92 ans, traite par bisoprolol 2,5 mg et aspirine 100 mg par jour pour un accident ischemique transitoire ancien, est hospitalise en reanimation pour prise en charge d’un polytraumatisme complique d’un choc hemorragique, dans les suites d’un accident mortel de la circulation. D’apres les informations fournies par les enqueteurs, l’homme aurait perdu le controle de son vehicule, heurte de face a haute cinetique un autre vehicule arrivant dans le sens inverse, conduisant au deces des passagers du deuxieme vehicule. Compte tenu du contexte, un premier prelevement sanguin (plvt 1) a ete realise sur le lieu de l’accident pour recherche de stupefiants (CL-SM/SM) et determination de l’ethanolemie (CG-DIF). Un autre prelevement sanguin (plvt 2) a quant a lui ete realise en milieu hospitalier afin de rechercher d’eventuels medicaments/autres toxiques (CL-UV et CG-SM). Resultats Hormis la presence de sildenafil, a une concentration plasmatique de 67 μg/L (plvt 2), aucune autre substance n’a ete detectee dans le sang du patient (plvt 1 et 2). Par ailleurs, en dehors des lesions/complications en lien avec l’accident (polytraumatisme, deglobulisation), le bilan biologique/radiologique etait sans particularite. Conclusion La part des accidents de la route imputable a la consommation de medicaments reste difficile a evaluer. Il apparait que les medicaments les plus frequemment identifies dans les accidents de la route sont les benzodiazepines et hypnotiques [2] . Cependant, d’autres familles de medicaments, en raison de leurs proprietes pharmacologiques et/ou des effets indesirables associes, peuvent avoir des effets sur l’aptitude a la conduite automobile et, par consequent, etre impliquees dans la survenue d’accidents. De telles proprietes ont ete rattachees au sildenafil du fait des effets neurosensoriels voire cardiovasculaires (sensations vertigineuses, cephalees, troubles visuels, …) associes a son utilisation et ont conduit a le classer en niveau 1 de risque concernant la conduite automobile [3] , en depit d’un manque de donnees experimentales et/ou pharmaco-epidemiologiques. Dans le cas present, il est impossible de savoir qu’elle etait la concentration plasmatique exacte de sildenafil retrouvee chez le patient du fait de la perte importante de sang et des transfusions massives recues/solutes de remplissage administres. Par ailleurs, il n’existe pas de concentration minimale efficace ni de concentration minimale toxique pour le sildenafil [4] . Pour autant, les sujets âges etant en general plus sensibles aux effets pharmacodynamiques des medicaments, lesquels pouvant etre differents chez chaque patient en fonction des comorbidites, la presence de sildenafil a une concentration au moins egale a celle generalement retrouvee 6 heures apres la prise d’une dose standard de 100 mg, chez un homme de plus de 90 avec antecedent d’AIT, peut etre consideree comme une des causes possibles de la survenue de l’accident.

Objectifs Les questions relatives aux droits en faveur des malades et des personnes en fin de vie font, depuis quelques annees, l’objet d’intenses debats tant parlementaires que doctrinaux. Pour l’heure, en France, seule l’euthanasie dite « passive » est admise. L’euthanasie « active » et le suicide assiste (ou aide au suicide), quant a eux, restent penalement condamnes (Loi n°2016-87 du 2 fevrier 2016). Cependant, ces pratiques, legales ou tout du moins non incriminables, chez certains de nos voisins, tendent a essaimer chez nous, en temoigne la saisie record de pentobarbital en date du 15 octobre 2019. Dans ce contexte, nous rapportons un cas de suicide au pentobarbital chez un homme de 61 ans. Methode Le corps sans vie d’un homme de 61 ans, avec un antecedent de maladie de Charcot, a ete retrouve a son domicile. L’examen realise au cours de la levee de corps etait sans particularite. Compte tenu du contexte, une recherche large des toxiques, des medicaments et des stupefiants a ete realisee dans le sang (peripherique sous-clavier) par HPLC-UV-DAD, GC-MS et LC-MS/MS. Resultats Les analyses ont mis en evidence la presence de pentobarbital (34 mg/L) et d’oxazepam (1,6 mg/L). L’ethanol a ete quantifie par GC-FID a 0,44 g/L. Conclusion Le pentobarbital est un barbiturique a action rapide, synthetise en 1928, et commercialise, soit sous forme d’un acide libre, soit sous forme de sel de sodium. En France, il est actuellement utilise en medecine veterinaire uniquement. Apres administration par voie intraveineuse, son delai d’action est quasi instantane. Administre par voie orale, son absorption est rapide, et le delai d’action oscille entre 20 et 60 min. Cette molecule est presque exclusivement metabolisee au niveau hepatique et eliminee par voie renale sous forme de metabolites inactifs (Tamlihat YA et al. Ann Toxicol Anal 2013). Tres liposoluble, le pentobarbital atteint rapidement les organes riches en lipides tels que l’encephale et le tissu adipeux (ce dernier constituant d’ailleurs un reservoir). Tres reglemente dans nombre de pays, le pentobarbital reste accessible via internet et/ou dans certains pays ou sa vente est moins controlee. Par consequent, et bien que rares, plusieurs cas d’intoxications mortelles, intentionnelles, n’impliquant ni du personnel medical ni des professionnel du monde veterinaire, ont ete decrits dans la litterature. Melo et al. rapporte ainsi un cas de suicide chez un homme de 37 ans, sans contact avec le milieu medical/veterinaire. Dans ce cas, les analyses toxicologiques mettaient en evidence la presence de pentobarbital dans le sang cardiaque a une concentration de 111 mg/L, associee a la presence d’ethanol (0,94 g/L), de diazepam (0,033 mg/L), de nordiazepam (0,050 mg/L), d’oxazepam (0,003 mg/L), temazepam (0,005 mg/L) et de metoclopramide (non quantifie) (Melo P et al. Forensic Sci. Int. 2017). Dans le cas rapporte ici, La concentration mesuree dans le sang peripherique sous-clavier (34 mg/L) est situee dans la zone de toxicite aigue. Concernant le mode du deces, le contexte clinique et les donnees de l’enquete sont clairement en faveur d’une origine intentionnelle. La seule question demeurant la participation ou non d’un tiers au suicide i.e. suicide assiste, et donc relevant d’une potentielle incrimination. En effet, comme mentionne a l’article 223-6 du Code penal, la loi punit la non-assistance a personne en danger : « quiconque s’abstient volontairement de porter a une personne en peril l’assistance que, sans risque pour lui ou les tiers, il pouvait lui preter (…) sera puni de 5 ans d’emprisonnement et 75,000 euros d’amende ».

Background In France, the prevalence of childhood lead poisoning is becoming rare since the avoidance of lead in paints in 1949 and the gradual replacement of water pipes. Chronic lead toxicity is well known and is well correlated to blood lead concentration. Aim Here we report a case of severe lead poisoning occurring in a young female child with a pica behavior. Methods A blood sample and four environmental samples were analyzed using inductively coupled plasma- mass spectrometry (ICP-MS). Lead concentration, lead isotopes and elemental ratios were compared. Results The determination of 208Pb/206Pb, 206Pb/207Pb and Cd/Pb has allowed us to identify the origin of lead poisoning. Discussion-conclusion The source of contamination was eliminated and the child benefited from a psychological and medical follow up. Her outcome was positive. This case illustrated the potential interest of the use of elemental and isotopic ratios for clinical practice as the ICP-MS measurement has allowed a quick response and a rapid eviction of the contamination’s source.

Background Silver is used in various industrial applications, but also in confectioneries and for therapeutic use due to its antibiotic properties. Its toxicity is not well documented and most often only in the context of professional exposure. Aim Here we report two cases of high silver concentrations in biological samples in two women: the first patient presented grey marks around her cuticles, probably due to her consumption of silvered sweets and the second patient presented agranulocytosis and thrombocytopenia occurring within 24 h after the topical application of a cream containing sulfadiazine and silver to burns over a large surface area. Methods Silver concentrations were determined in blood and urine samples and sweets using inductively coupled plasma- mass spectrometry (ICP-MS). Results The silver concentrations were elevated compared to population reference values and confirmed the hypotheses for the patients: the significant consumption of sweets coated with silver nanoparticles and the topical application of a cream containing silver to burns over a large area. Discussion-conclusion After initial questioning by the dermatologist, Patient 1 explained that she consumed more than 30 bags of the sweets per year. She decreased her consumption of the sweets and the control performed one year later showed a plasma silver concentration of 1.5 μg/L. For Patient 2, the absorption of silver through burns over a large area appeared relatively significant, whereas it is very low through undamaged skin. The haematological cells counts returned to normal levels quickly and no other major effects were highlighted. To apply these findings to a larger population, further investigation to determine sulfadiazine and silver concentrations in plasma and urine have been initiated in a cohort of patients with burns over a large area.

Objective The objectives were to define the maximum tolerated dose (MTD), safety profile and pharmacokinetics (PKs) of intraperitoneal oxaliplatin delivered by pressurised intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) in patients with advanced peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal tract cancers. Methods PIPAC was applied every 4–6 weeks, for 5 cycles, in a phase I dose-escalation study using a 3 + 3 design. The first dose level was 90 mg/m2 with planned increases of 50 mg/m2 per level. Platinum concentration was measured in plasma, tissues and intraperitoneal fluid samples. The trial was registered at ClinicalTrials.gov ( NCT03294252 ). Results Ten patients with 33 PIPAC sessions were included. No dose limiting toxicity (DLT) occurred at 90 mg/m2 and two at 140 mg/m2. The MTD was therefore set at 90 mg/m2. Overall treatment included a median number of three PIPAC sessions (range: 1–5) and secondary complete cytoreductive surgery for two patients. Overall safety showed 67 grade I–II and 11 grade III–IV toxicities, usually haematologic, digestive (nausea/vomiting, abdominal pain), and fatigue. Oxaliplatin concentrations were three- to four-fold higher in tissue in contact with aerosol than in muscle without contact. At 140 mg/m2, the plasma oxaliplatin concentration was high with Cmax and area under the curve (AUC)0–48h of 1035 μg/l and 9028 μg h/L, respectively. Conclusions The MTD of oxaliplatin during PIPAC is 90 mg/m2. PK data demonstrate a high tumour concentration and a significant systemic absorption.

Resume Objectif L’objectif de cette revue est de demontrer que la determination d’elements inorganiques ne figurant pas actuellement a la nomenclature des actes de biologie medicale (NABM), peut etre essentielle au diagnostic et a la prise en charge de patients presentant une carence ou une surcharge. Methodes Une recherche des recommandations concernant la determination d’elements inorganiques dans les matrices biologiques a ete effectuee aupres de differentes agences et organismes de sante publique et de societes savantes. Resultats Ces recommandations sont resumees dans cette revue pour les populations a risque du fait de conditions environnementales, nutritionnelles, metaboliques, genetiques ou en lien avec l’introduction de dispositifs medicaux implantables. Conclusion Afin d’eviter un retard dans le diagnostic ou une prise en charge inadaptee conduisant a une perte de chance pour le patient, nous estimons que plusieurs de ces dosages devraient etre integres rapidement a la NABM.

International audience; A new method for Cu isotopic analysis was developed using a commercially available electrothermal vaporization (ETV) device coupled to multicollector-inductively coupled plasma mass spectrometry (MC-ICP-MS). The method demonstrated potential for the isotopic analysis of microsamples (e.g., 5 μL) in a biological context. For example, Cu isotopic analysis of NIST 3114 (diluted to 1 mg L−1 Cu) using self-bracketing provided average δ65Cu values of 0.00 ± 0.17‰ (2SD, n = 10) and internal precision values of 712 ppm. In order to achieve this level of accuracy and precision, it is critical to properly deal with the short transient signals generated by the ETV-MC-ICP-MS, which implies using point by point calculations and time lag detector correction (TDC), as well as a criterion to reject potential outliers. The results of this technique were compared with the results obtained via femtosecond-laser ablation-MC-ICP-MS using the same pre-treated serum samples. No significant differences were observed among the results obtained in both cases, while external precision was 0.26‰ for ETV-MC-ICP-MS and 0.24‰ for fs-LA-MC-ICP-MS, expressed as median value of 2SD (n = 27), further proving the usefulness of the approach proposed in this context, as the use of ETV results in a more straightforward approach.

Objectif Les cas de saturnisme en France sont devenus rares. Nous rapportons le cas d’un saturnisme infantile pour lequel la comparaison de profils isotopiques du plomb et de ratios elementaires entre les prelevements biologiques et environnementaux a permis d’identifier la source de contamination. Historique du cas Une fillette de 8 ans au comportement de pica presente un tableau associant des troubles digestifs, une asthenie, des douleurs des membres inferieurs avec une anemie microcytaire. L’hypothese de saturnisme est confirmee par la plombemie (946 μg/L). Les examens radiologiques de l’abdomen (presence d’elements radio-opaques) et des membres inferieurs (opacites en bande au niveau des metaphyses des os longs) sont compatibles avec une impregnation chronique. Les EEG et EMG sont normaux, il n’y a pas de repercussion renale, ni de trouble du developpement psychomoteur. Une chelation par succimer et EDTA calcique puis succimer seul ont ete mises en place. La survenue de rebonds de plombemie post-chelation a montre la persistance d’un contact avec la source de contamination. Une nouvelle enquete environnementale a ete effectuee afin d’identifier l’origine de la contamination, la premiere ayant ete infructueuse. Methodes Les prelevements sanguins de l’enfant et 4 prelevements environnementaux (ecoles) ont ete effectues pour dosage du plomb (total et isotopes), du cadmium et du strontium par ICP-MS (Elan DRC-e, Perkin Elmer®). Les calibrations s’etendent de 10 a 400 μg/L. Apres mineralisation, les echantillons sont dilues au 1/20 dans une solution acide contenant du rhenium (etalon interne). La determination isotopique du plomb est effectuee avec des reglages specifiques et en intercalant un materiau de reference NIST 981 entre chaque echantillon pour corriger les biais de masse (bracketting). Les analyses ont ete faites en duplicat. Resultats Les resultats sont donnees dan le Tableau 1 . Discussion Les analyses ont permis d’identifier la source de contamination (env. 1). Le portail avait plusieurs couches de peinture, dont les plus anciennes etaient riches en plomb. La fillette ingerait regulierement des ecailles de peinture. La plombemie de la fillette 5 mois apres son admission etait de 388 μg/L. Conclusion L’utilisation combinee de l’analyse des isotopes du plomb et des ratios elementaires (Sr/Pb et Cd/Pb) a permis d’identifier une source environnementale d’exposition au plomb. La prise en charge medicale, l’eviction de la source de contamination a permis une amelioration progressive de l’etat clinique de la fillette.

Objectifs Le protoxyde d’azote (N2O) est un gaz a usage medical, utilise pour ses proprietes analgesiques. Egalement commercialise comme gaz de compression dans les cartouches pour siphon a chantilly, il est accessible librement sur internet et dans le commerce. Du fait de ses proprietes euphorisantes, le N2O connait un detournement de son usage initial a des fins recreatives qui tend a augmenter depuis quelques annees [1] . Cette consommation n’est cependant pas sans risques et de nombreux effets indesirables graves ont ete rapportes, notamment des cas de deces [2] . Dans ce contexte, nous rapportons un cas de deces, qui illustre les difficultes d’imputabilite inherentes a ces cas de deces supposes en lien avec la consommation de N2O. Methode Le corps sans vie d’une jeune femme de 19 ans est decouvert le lendemain d’une soiree festive ou, selon les temoignages, elle aurait consomme de l’alcool, du N2O et de la vodka/Redbull®, puis se serait endormie au petit matin apres avoir vomi plusieurs fois. Les enqueteurs ont en effet retrouve sur place une vingtaine de cartouches vides de N2O pour siphon a chantilly, des ballons de baudruche, des bouteilles de biere et d’alcool (vodka, rhum,..) mais pas de Redbull®. La defunte etait fumeuse et selon les parents elle etait asthmatique. Par ailleurs, elle avait consulte quelques mois plus tot pour des palpitations, qui apres exploration cardiologique, avaient ete etiquetees d’origine vagale. L’autopsie retrouvait un syndrome asphyxique (presence de spume a la section des bronches, poumons oedemateux, congestion polyviscerale, infiltrations hemorragiques du pancreas et de la muqueuse gastrique). Compte tenu du contexte, une recherche large des toxiques, des medicaments et des stupefiants a ete realisee dans le sang peripherique et l’urine par HPLC-DAD, GC-MS et LC-MS/MS. Par ailleurs, des prelevements cardiaques pour analyse anatomopathologique et genetique ont aussi ete realises. Resultats Les analyses ont mis en evidence la presence d’ethanol dans le sang peripherique (0,15 g/L) et l’urine (0,23 g/L). Le dosage sanguin de la cafeine par LC-DAD a mis en evidence une concentration de 1,2 mg/L. La recherche de N2O n’a pas pu etre realisee. Les examens anatomopathologiques/genetiques etaient sans particularite. Conclusion Compte tenu de la faible concentration de cafeine retrouvee dans le sang peripherique et de l’absence de cannettes de boissons energetiques dans les produits consommes, la piste d’une intoxication reliee a ces produits a ete ecartee et l’hypothese d’un deces lie a la consommation de N2O a ete retenue. Les risques lies a l’usage du N2O peuvent etre aigus ou chroniques et plus ou moins graves. En cas d’intoxication aigue, la gravite du tableau clinique est fonction de la dose absorbee et des substances associees. Ainsi, peuvent etre observes des troubles, digestifs, cutaneomuqueux, neuropscyhiatriques, respiratoires ou cardiaques. Plusieurs cas de deces imputes au N2O ont ainsi ete rapportes bien que les donnees de toxicologie analytique soient pauvres [3] . Les conditions de prelevement et de conservation des echantillons doivent etre rigoureuses afin d’eviter une perte du compose et necessitent d’avoir ete prealablement informe par les enqueteurs d’une eventuelle consommation de N2O. Par ailleurs, l’analyse necessite une technique disponible uniquement dans un petit nombre de laboratoires. Enfin, l’interpretation des resultats, qui doit prendre en compte l’ensemble des donnees anamnestiques, autopsiques et toxicologiques, demeure delicate, du fait de l’absence de valeurs seuils. Il est exceptionnel de pouvoir apporter la preuve analytique de l’exposition au N2O et ce faisant, l’imputabilite du N2O dans la survenue du deces repose dans la majorite des cas sur les seuls criteres chronologiques et semiologiques.

Objectifs L’acide gamma-hydroxybutyrique (GHB) est principalement connu pour son usage recreatif ainsi que son implication dans les cas de soumission chimique. Neanmoins, cette substance est egalement utilisee en therapeutique humaine, sous la forme d’un sel de sodium (oxybate de sodium), dans la prise en charge de la narcolepsie. Malgre un profil de securite acceptable, l’oxybate de sodium reste un medicament psychotrope a risque et plusieurs cas d’intoxication ont ete rapportes dans la litterature [1] . Plusieurs auteurs ont egalement souligne des alterations neuropsychiatriques associes a son usage. Dans ce contexte, nous rapportons un cas d’intoxication non mortelle associant une combinaison ethanol-oxybate de sodium. Methode Une femme de 40 ans, avec un antecedent de narcolepsie, a ete admise en soins intensifs pour la prise en charge d’un coma consecutif a l’ingestion volontaire (tentative de suicide) d’oxybate de sodium et d’alcool (delai suppose entre l’ingestion et les prelevements : entre 5 a 9 heures). Son traitement habituel comprenait de l’oxybate de sodium (4,5 g/j) et de l’escitalopram (10 mg/j). A son admission, elle etait eupneique et le score de Glascow etait de 3/15. Le reste des examens cliniques et biologiques etaient sans particularite, en dehors d’une legere hypernatremie (147 mmol/L). Compte tenu du contexte, des analyses toxicologiques, incluant le dosage de GHB, ont ete realisees dans le plasma et l’urine. Resultats Une recherche toxicologique large, effectuee par LC-UV et par GC-MS, s’est averee negative sur le plasma et l’urine. L’ethanolemie etait de 0,88 g/L. Le dosage du GHB, effectue par LC-MS/MS en mode ESI- et MRM, a mis en evidence des concentrations de 146 mg/L et 6923 mg/L dans le plasma et l’urine, respectivement. Conclusion Pharmacologiquement, le GHB est classe comme un depresseur du systeme nerveux central (SNC). Son mecanisme d’action implique une interaction avec les recepteurs GABA-B cerebraux et avec une famille de recepteurs specifiques, exprimes principalement dans le SNC. Par voie orale, le GHB est rapidement absorbe et elimine, avec des fenetres de detection d’environ 4-5 h dans le plasma et 8-10 h dans l’urine. Cependant, l’elimination du GHB suit une cinetique non lineaire, ce qui en fait une molecule difficile a utiliser, avec un risque de surdosage notable [2] . Plusieurs cas d’intoxication impliquant le GHB ont ainsi ete rapportes dans la litterature, dont des cas impliquant sa forme pharmaceutique, l’oxybate de sodium. Les concentrations sanguines et urinaires, dans de tels cas, sont caracterisees par une grande heterogeneite, avec des concentrations allant de 140 mg/L a 390 mg/L et de 300 mg/L a 1700 mg/L dans le sang et l’urine, respectivement. Il est cependant important de noter que, dans ces cas, le GHB est rarement identifie seul, mais associe a d’autres depresseurs du SNC, tels que l’ethanol ou les benzodiazepines [3] . Dans le cas rapporte ici, les concentrations plasmatique (146 mg/L) et urinaire (6923 mg/L) de GHB etaient du meme ordre de grandeur que celles rapportees dans les autres cas. De plus, l’ethanolemie etait elle aussi significative sur le plan toxicologique. En conclusion, et malgre un profil de securite plus eleve que le GHB illicite et les autres analogues du GHB, l’oxybate reste une substance psychotrope relativement dangereuse, devant etre prescrite et utilisee par des medecins experimentes, et devant demeurer strictement reglementee par les autorites.

Summary For the last 10 years, recreational use of new psychoactive substances (NPS) with hallucinogenic properties was more and more described either in a context of consumption during a rave-party or at home alone or in small group. A review of 62 cases (56 M, 6 F, 16–46 y) registered from 2011 to 2016 at the French Grand Ouest centre antipoison of Angers is presented. Some of them (n = 15) presented a severe clinical state (poison severity score, PSS = 3) and only one was a fatal intoxication (PSS = 4). Treatment of acute intoxication was mainly based on supportive care with a quick recovery in less than 48 h. A high number of these cases were documented by plasma (pl) and/or urine analyses using LC-UV, GC-MS and LC-MS2. Several powders or other forms bought on the web market by the patients were also analysed. Six amphetamines derivates were detected such as methiopropamine (pl: 50 – 430 μg/L, n = 6) or 5 others (6-APB, 6-APDB, 5-EAPB, 5-MAPB, 2-FA each once). Four 2,5-dimethoxy-derivates of phenylethylamines (2Cs) or of amphetamines (DOs) were detected as 2C-P (pl

Summary Designer drugs appear to be increasing in popularity because of easy obtaining on the Internet, the lack of ability to identify the compound(s) in routine toxicology screening and being marketed as ‘legal’ substitute of drugs of abuse. 2,5-dimethoxy-4-chloroamphetamine (DOC) is a substituted alpha methylated phenethylamine and acts as a selective serotonin receptor partial agonist. There is limited literature on this particular compound, which is rarely encountered in biological matrices, and only one case-report attributed death to the use of this drug alone. We present five cases of non-fatal exposure to DOC with sever clinical symptoms (ages range 18–23 years). DOC was identified using data from LC/UV and GC/MS screening procedures. DOC in plasma and urine samples was quantified using a validated LC/MS/MS method and results showed that DOC plasma concentrations were less than 18 μg/L and DOC urine concentrations ranged from 300 to 1300 μg/L. This is the first documentation of DOC consumption in France, and in 4 cases, the patients believed that they were ingesting LSD. This indicates the emergence of designer drugs use as ‘legal’ LSD substitutes and we are concerned by the discrepancies in legal status of such compounds in the EU, which limit the effectiveness of drug enforcement policies.

Objectifs Le nombre d’intoxications pediatriques au cannabis apparait en constante augmentation depuis 2014 (ANSM, 19/10/2015). Ces intoxications touchent principalement les enfants de moins de 2 ans et font le plus souvent suite a l’ingestion accidentelle de residus cannabiques, presents dans l’environnement familial (ANSM, 19/10/2015). Cependant, bien que l’ingestion corresponde a la voie d’intoxication la plus frequente chez l’enfant, certains cas representent parfois une veritable gageure pour l’expert toxicologue. Ainsi, dans le contexte d’une expertise, il nous a ete demande de repondre a la question suivante : determiner si les concentrations de THC mise en evidence chez une enfant de 18 mois etait la consequence de l’ingestion d’un morceau de resine de cannabis ou liee a l’allaitement maternel (femme consommatrice reguliere). Methode Une fillette de 18 mois a ete controlee positive au cannabis. Trois prelevements (P) sanguins consecutifs (sur 17 heures) ont mis en evidence la presence de THC, de 11 OH-THC et de THC-COOH. Resultats P1 : THC : 37,5 μg/L, OH-THC : 28,0 μg/L ; THC-COOH : 235,0 μg/L ; P2 : THC : 44,0 μg/L, OH-THC : 37,2 μg/L, THC-COOH : 403,0 μg/L ; P3 : THC : 2,9 μg/L, OH-THC : 6,3 μg/L, THC-COOH : 219,0 μg/L. Conclusion Les modes d’exposition au cannabis chez les enfants de parents consommateurs apparaissent multiples et varies : inhalation passive de fumees de cannabis, ingestion de residus cannabiques, principalement. De plus, le THC est egalement retrouve dans le lait maternel ou il tend a se concentrer du fait de sa lipophilie. Chez des meres consommatrices regulieres, il est ainsi possible de retrouver, a des concentrations tres variables, du THC (1–323 μg/L), du 11-OH-THC (1,3–12,8 μg/L) et du cannabidiol (1,3–8,6 μg/L) (mais pas de THC-COOH ou de cannabinol) [1] . Les concentrations de THC decrites (1–323 μg/L) peuvent etre tres elevees (Centre de Reference sur les Agents Teratogenes, 06/03/2018 ; Drugs and lactation Database, 07/02/2019). Celles-ci dependent d’une part du delai ecoule entre le moment du prelevement et la derniere consommation de THC et d’autre part de la composition du lait maternel, variable d’une femme a l’autre. Ici, la mise en evidence de THC et de ses deux principaux metabolites, le 11 OH-THC et le THC-COOH, dans le sang, permet d’affirmer une consommation active : les concentrations sanguines de THC (ainsi que de 11 OH-THC et de THC-COOH) apparaissent en effet, en tant que telles, trop elevees pour pouvoir resulter d’une exposition passive, de nature environnementale [2] . Par ailleurs, les concentrations sanguines de 11 OH-THC sont du meme ordre de grandeur voire superieures aux concentrations sanguines de THC mesurees de facon synchrone, ce qui est tres en faveur d’une administration par voie orale de cannabis. Enfin, bien que l’ingestion de residus cannabiques demeure vraisemblable, l’hypothese que de telles concentrations soient la consequence de l’allaitement maternel ne peut etre formellement ecartee, dans la mesure ou dans les deux cas l’administration suit la voie orale et que la dose (ainsi que la biodisponibilite) de cannabinoides ingeree au cours de l’allaitement demeure largement inconnue. Ainsi, il apparait legitime de penser, eu egard aux donnees relatives a la pharmacocinetique du THC et aux cas rapportes dans la litterature [3] , que le « pattern » toxicologique observe dans les cas de l’allaitement maternel sera tres similaire a celui observe en cas d’ingestion de residus cannabiques. Dans ce contexte, la mesure des glucuronides serait peut-etre a meme d’apporter des elements (exposition chronique versus ponctuelle) permettant de discriminer les deux hypotheses.

Objectif Les nouvelles drogues de synthese dont les cathinones sont de plus en plus consommees pour leurs effets stimulants et entactogenes [1] . D’apres le rapport de l’OEDT publie en 2019, 138 cathinones ont ete repertoriees depuis 1997 en Europe. Des cathinones substituees, comme la N-ethylhexedrone (NEH), ont fait leur apparition depuis quelques annees. Nous decrivons le cas d’un homme ayant consomme a plusieurs reprises de la NEH sur 3 jours, son evolution clinico-biologique et sa prise en charge medicale. Methode Un homme de 39 ans avec des antecedents de syndrome depressif et de polytoxicomanie se presente aux urgences le mardi matin. Il dit avoir consomme du samedi au lundi matin de la NEH qui se presente sous la forme d’une poudre blanche cristalline. La dose totale supposee ingeree est de 1 g par voie sublinguale. Il se plaint d’une douleur buccale et linguale. L’examen clinique retrouve une anxiete, une agitation, un tremblement des extremites, une langue erythemateuse sans lesion ou œdeme. L’examen neurologique et cardiovasculaire est normal (TA 120/80 mmHg, FC 80–85/min, ECG normal). Aucune anomalie biologique n’est constatee. Le patient est simplement surveille pendant moins de 24 h et evolue favorablement en dehors d’une legere agitation psychomotrice persistante. Une recherche toxicologique large est effectuee sur tous les echantillons (sang, urine recueillie dans les 24 heures apres la derniere prise, reste de poudre) par LC-UV et par GC-MS avec ou sans derivation par HFBA. Des prelevements capillaires n’ont pas ete realises suite au refus du patient. Une methode quantitative a ete developpee par LC-MS/MS en mode ESI+ et MRM (220,2 > 202,0 ; 220,2 > 146,0). Apres precipitation des proteines avec du methanol (2/3, v/v) puis dilution ¼ dans l’eau, l’analyse chromatographique 2D (volume injecte : 10 μL) est effectuee par piegeage sur precolonne Strata-X (25 μm on-line extraction 20 × 2 mm) et separation sur colonne Kinetex Phenyl-Hexyl (2,6 μm, 100 × 3 mm). Le gradient d’elution est un melange 90/10 de formiate d’ammonium (2 mM)–0,2 % d’acide formique dans l’eau et dans l’acetonitrile, puis 65/35 en 8,5 min et 10-90 en 0,5 min. Resultats Les analyses ont confirme la presence de NEH et de metabolites dans les prelevements plasmatique (concentration inferieure a 10 ng/mL), urinaire (4810 ng/mL) ainsi que dans la poudre (purete de 60 %). Conclusion Kovacs et al. [2] rapportent des concentrations sanguines de NEH comprises entre 10,2 et 83,9 ng/mL (moyenne : 28,3 ng/mL, N = 1006 prelevements). En l’absence de donnee pharmacocinetique concernant la NEH, il est difficile d’extrapoler la dose ingeree par le patient. D’apres les sites d’utilisateurs, les doses generalement consommees sont comprises entre 5 et 50 mg, par voie intranasale ou orale ( www.psychonaute.org ). Les effets, apres une prise orale, debutent 20–25 minutes apres la prise et sont maximaux apres 1 h environ. Ils sont de differents types : sensation d’augmentation de l’energie physique, euphorie, acceleration de la pensee, augmentation de la motivation, de la concentration et de l’empathie, distorsion du temps, desinhibition.. Cependant, des effets adverses sont egalement possibles : deshydratation, hypersudation, vasoconstriction, augmentation de la frequence cardiaque et de la pression arterielle, bruxisme.. Lors de la phase de descente, il a ete decrit une persistance de la tachycardie et l’apparition d’un etat depressif, une anxiete, une irritabilite, une insomnie et une fatigue cognitive. Ce cas illustre les effets associes a la consommation cumulee importante de NEH sur 3 jours et leur persistance dans le temps.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are well known for their most frequent side effects (digestive, renal and metabolic disorders) but are lesser known for other effects, such as coagulation disturbances. In this issue, we report the case of a 58-year-old woman who ingested 26 g of naproxen in a suicidal attempt and developed cardiovascular shock, hypocoagulability and thrombopenia. Her outcome was positive (extubation 3 days after admission [D3], correction of haemostatic disruptions on D5 and of thrombopenia on D6). Naproxen plasma concentration was at a toxic concentration of 1320 mg/L at 6 hours after drug ingestion. Only few cases of hypocoagulopathy are reported with the NSAIDs, and this is the first case that can be attributed to naproxen. A possible explanation of this phenomenon following naproxen ingestion is an inhibition of thromboxane A2, usually attributed to NSAIDs, combined with an inhibition of activation of downstream the cascade.

International audience; Emerging evidence suggests that bariatric surgery improves pregnancy outcomes of women with obesity by reducing the rates of gestational diabetes, pregnancy-induced hypertension, and macrosomia. However, it is associated with an increased risk of a small-for-gestational-age fetus and prematurity. Based on the work of a multidisciplinary task force, we propose clinical practice recommendations for pregnancy management following bariatric surgery. They are derived from a comprehensive review of the literature, existing guidelines, and expert opinion covering the preferred type of surgery for women of childbearing age, timing between surgery and pregnancy, contraception, systematic nutritional support and management of nutritional deficiencies, screening and management of gestational diabetes, weight gain during pregnancy, gastric banding management, surgical emergencies, obstetrical management, and specific care in the postpartum period and for newborns.

Introduction: Voluntary drug intoxication with benzodiazepines is common and in most cases without consequences. We report an interesting case of voluntary drug intoxication with clobazam (CLB) in ...

A fixed-dose association of bismuth subcitrate, metronidazole and tetracycline (BMT) (Pylera®, Allergan, NJ, USA) was made available in France in 2013 for the eradication of Helicobacter pylori. Due to a historical issue of bismuth encephalopathy, the French Health Authorities requested a study of blood and plasma bismuth concentrations with BMT in daily practice. The aim of the study was to measure eventual bismuth accumulation and neurological toxicity in patients prescribed BMT. Patients initiating BMT for H. pylori between March 2014 and December 2015 were included. A blood sample was taken before first BMT intake and 24 h after the last intake, for assay of bismuth. A concentration > 50 μg/L was considered abnormal. Neurological complaints were assessed at inclusion, at the end of the 10-day treatment course, and 28 days later. 202 patients were included, of whom 190 took at least one dose of BMT, and 167 provided both required blood samples. Mean blood bismuth concentrations after the BMT course were 16.9 μg/L (95% confidence interval 15.6–18.3). Concentrations were > 50 μg/L (56.0 μg/L and 50.9 μg/L) in two elderly patients, one of whom presented mild, transient memory impairment during treatment. Non-serious neurological symptoms occurred in 20% of all patients and treatment failure was documented in 5% of patients. In this study measuring blood bismuth concentrations in real-life practice, in 50 μg/L. No serious neurological adverse events were observed. EU-PAS register EUPAS3142 at www.encepp.eu ; ENCePP study seal.

Objectif Les intoxications a l’argent sont rares. L’argent est absorbe par voies digestive (18 %), pulmonaire (pres de 90 %) et cutanee (tres faiblement). Son elimination est essentiellement fecale, tres faiblement urinaire et sudorale ( Historique du cas Nous rapportons deux cas : – une patiente de 47 ans (patiente 1) presentait une coloration grise au niveau des ongles et consommait des bonbons enrobes d’argent colloidal, ce qui a motive un controle de la concentration d’argent ; – une patiente de 33 ans (patiente 2) brulee (62 % de surface corporelle) ayant presente une toxicite hematologique pour laquelle une origine iatrogenique etait suspectee. En effet, apres moins de 24 heures d’application de sulfadiazine argentique (Flammazine®, 0,2 % d’argent micronise), une agranulocytose (polynucleaires neutrophiles a 0,28 G/L) associee a une thrombopenie (plaquettes a 91,5 G/L) ont ete observees. Methodes Des prelevements sanguins et urinaires ont ete effectues chez les deux patientes. Des bonbons ont ete peses en double (4 bonbons : 1,1698 g et 1,19930 g). Ils ont ete analyses apres delitement de l’enrobage dans l’eau osmosee demineralisee a 40 °C et mineralisation dans l’acide nitrique a 70 °C. Le dosage a ete realise par ICP-MS (7800, Agilent) en mode helium, apres dilution des echantillons au 1/20 dans une solution d’acide nitrique pour le plasma, les mineralisats (dilues avec de l’eau demineralisee) et d’acide chlorhydrique pour les urines, contenant chacune l’etalon interne (rhodium). La gamme s’etendait de 0,5 a 40 μg/L. Les controles de qualite interne etaient Clincheck (Recipe) et QMUQ (INSP Quebec). Resultats Les concentrations en argent etaient de 88,7 μg/L dans le plasma (n Discussion La patiente 1 consomme 50 sachets de 100 g de bonbons par an. La base Poisindex repertorie 4 cas de toxicite a l’argent apres ingestion (deux documentees avec une concentration plasmatique de 12 μg/L) et un cas apres application cutanee et la base Toxinz 3 cas apres ingestion. Outre des signes d’argyrie, des crises epileptiques, des troubles digestifs, renaux, hepatiques ont ete observes. Conclusion Les analyses ont confirme les concentrations elevees d’argent. Pour la premiere patiente, les signes etaient relativement limites et l’exploration d’eventuels signes neurologiques est envisagee. Pour la deuxieme patiente, l’agranulocytose et la thrombopenie ont ete resolutives apres diminution de la frequence d’application de la Flammazine®.

Resume Les AINS sont connus pour leurs effets indesirables les plus frequents (digestifs, renaux, metaboliques) mais d’autres le sont moins, comme les perturbations de la coagulation. Le cas d’une femme de 38 ans ayant ingere plusieurs medicaments dont le naproxene (dose supposee ingeree de 26 g) est rapporte. Elle est admise aux urgences avec un coma (Glasgow score de 4/15), necessitant une intubation endotracheale. Outre des troubles cardiaques (bradycardie sinusale), un allongement de l’espace QT a l’ECG, une acidose metabolique, elle presente une hypocoagulabilite et une thrombopenie a H7. Apres correction des troubles, elle est extubee a j3. L’analyse des prelevements d’admission a montre la presence d’acebutolol, de citalopram, d’oxazepam, de zopiclone et de naproxene (1320 mg/L). Les concentrations en naproxene diminuent sur les prelevements suivants avec une concentration de 250 mg/L a H47. Peu de cas d’hypocoagulopathie sont decrits avec les AINS, il s’agit du premier cas imputable au naproxene. Outre une inhibition des cyclo-oxygenases, des auteurs ont pose l’hypothese d’une action sur les facteurs de coagulation vitamine K dependants ou d’un mecanisme immunologique pouvant expliquer ce phenomene.

Resume Un cas medicolegal de decouverte de cadavre en lien avec une ingestion d’un herbicide, le dimethenamide-P, substance de la famille des chloroacetamides, est rapporte. Plusieurs approches analytiques sont mises en œuvre : CG-SM apres extraction sur microfibre (SPME) pour l’analyse de substances volatiles, CL-UV/BD et CG-SM apres extraction liquide-liquide pour la recherche large de toxiques et CL-SM/SM apres simple precipitation des proteines. L’analyse du liquide gastrique par SPME-CG-SM montre la presence de nombreux hydrocarbures aromatiques : isomeres de tetramethyl- et pentamethyl-benzene, naphtalene et ses derives mono- et dimethyles ou encore biphenyl-methyle, ces differents produits etant caracteristiques de naphta lourd. Le dimethenamide, identifie par son spectre de masse en CG-SM, est confirme par comparaison (spectre UV, MS et MS 2 ) avec la substance pure. La concentration, mesuree par CL-SM/SM 4 mois apres l’autopsie, dans le surnageant de centrifugation du sang cardiaque est egale a 10 mg/L pour l’echantillon conserve a −20 °C mais seulement egale a 1,3 mg/L pour le meme milieu conserve a +4 °C. La concentration dans le sang cardiaque conserve a +4 °C est egale a 0,66 mg/L. Les concentrations dans le liquide gastrique et dans la bile sont respectivement egales a 130 et 6 mg/L. En l’absence d’autre substance mise en evidence et d’autre cause formelle de deces, basee sur les donnees d’autopsie et d’anatomopathologie, la seule explication probable au deces est la presence du dimethenamide, le role du solvant naphta restant difficile a preciser. Aucun cas de deces ni d’intoxication par ce produit n’a ete retrouve dans la litterature.

Summary Alpha-methyltryptamine (AMT) is an analogue of endogenous tryptamine with psychotropic effects and is available on the web as designer drug or new psychoactive substance (NPS). A clinical case of a severe serotoninergic syndrome after ingestion of this substance is reported. The patient (male, 33 years), known as autist and poly-addict with a substitution treatment by methadone, was admitted at hospital (H0) for agitation. Tablets found in a bag at home should be methoxphenidine (MXP). Clinical symptoms suggested serotoninergic syndrome with Glasgow Score 10/15, diaphoresis, mydriasis, hyperthermia and tachycardia (140 beats/min). The major hyperthermia (42 °C) needed to transfer the patient in an intensive care unit (H4). The biological constants showed metabolic and respiratory acidosis with pH at 7.28, PaCO 2 6.5 kPa and lactates at 3.7 mmol/L. Creatinine was 156 μmol/L (325 on day D2), creatine phosphokinase (CPK) was 1973 U/L (26,895 on D2), ASAT and ALAT enzymes were at 75 N on D2 with prothrombin time

Objectif Les cyanures designent un groupe heterogene de composees chimiques. Les proprietes toxiques du cyanure sont connues depuis l’antiquite, mais ont surtout marque l’histoire du XXe siecle. De nos jours, les cas de deces associes au cyanure demeurent rares et restent surtout associes aux deces par inhalation de fumee d’incendie, autrement dit au cyanure d’hydrogene. Cependant, une intoxication au cyanure peut resulter de toute une variete d’exposition du fait, notamment, de son large emploi dans l’industrie et de sa presence, a l’etat naturel, dans certains vegetaux sous forme d’heterosides cyanogenes [1] . Nous rapportons ici le cas d’un suicide au cyanure chez un homme de 32 ans. Methode Le corps sans vie d’un homme de 32 ans a ete decouvert a son domicile. Selon les enqueteurs, il aurait fait part de velleites suicidaires a ses proches (au moyen d’une decoction de laurier cerise, notamment) au cours des jours precedant le deces. Le defunt ne presentait aucun antecedent notable et ne beneficiait d’aucune medication. L’autopsie retrouvait uniquement un syndrome asphyxique aspecifique. Compte tenu du contexte, une recherche large des toxiques, des medicaments et des stupefiants a ete realisee dans le sang (peripherique femoral) et l’urine par HPLC-UV-DAD, GC-MS et LC-MS/MS. La recherche et le dosage des cyanures ont ete realise dans le sang preleve sur fluorure de sodium, l’urine, le contenu gastrique et l’humeur vitree par spectrophotometrie (cellule a microdiffusion de Conway). Resultats Les resultats ont mis en evidence la presence de cyanures dans le sang (38 mg/L), l’humeur vitree (2,1 mg/L) et le contenu gastrique (809 mg/L) ainsi que d’ethanol dans le sang (1,33 g/L) et l’urine (1,69 g/L). Conclusion Bien que rares, plusieurs cas de suicide au cyanure sont rapportes dans la litterature. Ces cas concernent le plus souvent des personnes en contact avec cette substance de par leur profession, ce qui n’etait pas le cas ici. Les voies de penetration des cyanures dans l’organisme sont multiples. En cas d’ingestion, l’absorption est generalement tres rapide et les premiers signes d’une intoxication surviennent en quelques minutes. Chez l’homme, les concentrations sanguines sont considerees comme toxiques a partir de 0,5 mg/L. Celles-ci sont considerees comme letales a partir de 1-3 mg/L. L’interpretation des concentrations sanguines post-mortem demeure cependant delicate. En effet, les ions cyanures semblent particulierement impactes par les phenomenes de redistribution post-mortem: il semblerait notamment qu’ils puissent etre degrades sous l’action des bacteries de la putrefaction [2] . Dans le cas present, la concentration mesuree dans le sang (38 mg/L) apparait tres elevee, bien superieures a celles rapportees dans la litterature [3] . La concentration mesuree dans le contenu gastrique (809 mg/L) oriente franchement vers une ingestion de cyanure. Concernant la substance elle-meme, sa provenance reste mysterieuse. En effet, meme si l’achat de cyanure, via internet par exemple, demeure tres vraisemblable, l’hypothese de la decoction de laurier cerise (plante connue pour contenir des heterosides cyanogenes) telle que rapportee par les enqueteurs ne peut etre formellement ecartee.

Background Therapeutic drug monitoring of carboplatin is based on its unbound clearance (CLU) determined by Bayesian analysis on unbound (U) concentrations. However, the ultrafiltration of plasma samples presents technical and time constraints. Therefore, this study aims to estimate CLU using total plasma (P) concentrations. Methods U and P concentration data of 407 patients were obtained from 2 clinical studies in which actual CLU had been determined for each patient. The patients were then split into development (277 patients) and prospective data sets (130 patients). Two approaches were evaluated. PK-model-only approach: a 3-compartment pharmacokinetic (PK) model based on U and P concentrations and taking into account the protein binding process was developed. The model with patient covariates was also evaluated. Linear regression approach: an equation (CLU = aCLP + b) was obtained by linear regression analysis between actual CLU and CLP, which is the total plasma clearance obtained by analyzing P concentrations according to a 2-compartment PK model. Predictive performance was then assessed within the prospective data set by estimating CLU from P concentrations using each approach and computing the relative percentage error (PE) between estimated CLU and actual CLU. Results The linear regression equation was CLU (L/h) = 1.15 CLP (L/h) + 0.13. The mean PE (MPE) between CLU (estimated using the equation) and the actual CLU was +1.2% (ranging from -31% to +33%) and the mean absolute PE (MAPE) was 9.7%. With the 3-compartment PK model, the MPE was +2.3% (ranging from -41% to +31%) and the MAPE was 11.1%. Inclusion of covariates in the 3-compartment model did not improve the estimation of CLU [MPE = +6.3% (from -33% to +37%); MAPE = 11.4%]. Conclusions The linear equation gives a relatively good estimation of CLU based on P concentrations, making PK-based carboplatin dose adaptation possible for centers without ultrafiltration facilities.

Glioblastoma is the most frequent and aggressive primary malignant tumor of the central nervous system with a gloomy prognosis. Platinum derivatives and one among them, cisplatin, exhibited promising results when locally administered into the brain of glioblastoma bearing rats. Nanovectorization of anticancer agents through polymeric nanoparticles may even promote drug accumulation within cells, thus concentrating the drug efficiently at its target. Anchorage of gadolinium complexes on the corona of such smart drug delivery systems could further allow magnetic resonance imaging (MRI) monitoring of the nanoplatform biodistribution in the damaged parenchyma and its therapeutic benefit. For this purpose, a biocompatible amphiphilic triblock copolymer, made of degradable polyester and polycarbonate and bioeliminable polyethylene oxide (PEO), was synthesized by successive ring-opening polymerizations. After micellization in water, gadolinium complexes were grafted onto the PEO micelle corona and the carboxylate functions, located at the surface of the micelle's core, were able to cross-link with Pt(ii) complexes. A macromolecular prodrug was therefore recovered in which more than one third of the carboxylate functions were linked to a platinum atom. By this strategy, stable cisplatin cross-linked nanoparticles were formulated with a mean size in the range of 100.63 ± 12.04 nm consistent with biological investigations. Relaxometry measurements both in water and in plasma at 7 T, 25 °C, confirmed the intrinsic potential of these hybrid nanoparticles as alternative MRI contrast agents with a substantial increase in the r2/r1 ratio by a factor of 3.3 and 2.7, respectively, compared to the conventional low molar mass Gd-DTPA. As a result, their infusion within the striatum of glioblastoma-bearing mice resulted in a hypersignal on T2-weighted MR images that persisted over time. Ultimately, the formulated prodrug exhibited up to 50-fold increased accumulation in human glioblastoma cell lines and up to 32-fold enhanced subsequent Pt-DNA adduct formation in comparison with free cisplatin, thus supporting the potential of this innovative bimodal tool for further applications.