Franck Morin, Hélène Blons, Fabienne Escande, Denis Moro-Sibilot, Alexandra Langlais, Charlotte Leduc, L'Houcine Ouafik, Antoinette Lemoine, Roger Lacave, Samia Melaabi, P. Missy, Jean-Philippe Merlio, Jacques Cadranel, Fabrice Barlesi, Pierre-Paul Bringuier, Michèle Beau-Faller, Paul Hofman, Marc G. Denis, Erwan Pencreach, Florence de Fraipont, Laboratoire de Biochimie et de Biologie Moléculaire, CHU Strasbourg-Hôpital de Hautepierre [Strasbourg], Interface de Recherche Fondamentale et Appliquée en Cancérologie (IRFAC - Inserm U1113), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre Paul Strauss : Centre Régional de Lutte contre le Cancer (CRLCC)-Fédération de Médecine Translationelle de Strasbourg (FMTS), Service de Pneumologie, Nouvel Hôpital Civil, Université de Strasbourg, Strasbourg, Service de Biochimie (HEGP - Biochimie), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Hôpital Haut-Lévêque [CHU Bordeaux], CHU Bordeaux [Bordeaux], Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), INSERM U1209, Institute for Advanced Biosciences, Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire (LILLE - Biochimie et Biol Moléculaire), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), INSERM UMR S1193, Institut de neurophysiopathologie (INP), Aix Marseille Université (AMU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Transfert d'Oncologie Biologique [Hôpital Nord - APHM], Hôpital Nord [CHU - APHM]-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)-Aix Marseille Université (AMU), Laboratoire de Biochimie et Plateforme de Génétique Moléculaire des Cancers [CHU Nantes], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement (IRCAN), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), CHU Tenon [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Département de Biopathologie [Institut Curie, Paris], Institut Curie [Paris], Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique [Paris] (IFCT), Intergroupe Francophone de Cancérologie thoracique, Unité d'Oncologie Thoracique-Pneumologie, CHU de Grenoble, INSERM U823, Grenoble, France., Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU), Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Aix Marseille Université (AMU), Service de Pneumologie - Oncologie Thoracique - Maladies Pulmonaires Rares [CHU Tenon], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble) (IAB), Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Etablissement français du sang - Auvergne-Rhône-Alpes (EFS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes (UGA), Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital Nord [CHU - APHM], Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Aix Marseille Université (AMU)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de Pneumologie = Pneumologie - Oncologie Thoracique - Maladies Pulmonaires Rares [CHU Tenon], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Ouafik, L'Houcine, Progression tumorale et microenvironnement. Approches translationnelles et épidémiologie, Université de Strasbourg (UNISTRA)-CHU Strasbourg-Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS)-Institut Régional du Cancer-Centre Paul Strauss : Centre Régional de Lutte contre le Cancer (CRLCC), Institut national de recherches archéologiques préventives (Inrap), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Département de pathologie [Hôpital Haut Lévêque], CHU Bordeaux [Bordeaux]-CHU Bordeaux [Bordeaux], Département de biologie intégrée, CHU Grenoble-Hôpital Michallon, Microenvironnement et Physiopathologie de la Differenciation, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Transfert d’Oncologie Biologique, Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital Nord [CHU - APHM], Laboratoire de Biochimie, Unit of Pharmacogenomics, Department of Genetics, Amplitude Systèmes, Clinique de pneumologie, CHU Grenoble, Oncologie multidisciplinaire et innovations thérapeutiques [Hôpital Nord - APHM], École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Tenon [APHP], Institut Curie, Service de pneumologie et réanimation [CHU Tenon], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Tenon [APHP], Institut Régional du Cancer-Université de Strasbourg (UNISTRA)-CHU Strasbourg-Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS)-Centre Paul Strauss : Centre Régional de Lutte contre le Cancer (CRLCC), École pratique des hautes études (EPHE), Aix Marseille Université (AMU)- Hôpital Nord [CHU - APHM]-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), and Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)
T790M mutations inEGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) account for nearly 50% of acquired resistance mechanisms to EGFR-TKIs. Earlier studies suggested that tumor T790M could also be detected in TKI-naïve EGFR-mutated NSCLC. The aim of the study is to assess the prevalence and clinical significance of quantification of tumor pre-treatment T790M subclones.We analyzed 366 EGFR-mutated NSCLC patients of the real-life IFCT Biomarkers France study with available pre-treatment formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor DNA before treatment by first/second-generation EGFR-TKI. We used ultra-sensitive Droplet Digital Polymerase Chain Reaction (ddPCR) QX200 (BIO-RAD®, Hercules, CA, USA). All samples were tested in duplicate.ddPCR identified T790M in 19/240 specimens (8%). T790M-positive and T790M-negative populations were not different for clinical baseline characteristics. T790M Variant Allele Frequency (VAF) was 0.01% 0.1%, 0.1% 1%, 1% 10%, and10% in five (26.3%), six (31.6%), six (31.6%), and two (10.5%) patients, respectively. T790M VAF was0.1% in 11/13 (84%) patients with rapid (3 months) or usual progression (3-20 months) compared to 0/3 with low progression (20 months) (p = 0.02). In a Cox model, T790M mutation positivity was correlated with overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) for 10%VAF1% (hazard ratio [HR] = 2.83, 95% confidence interval [CI] 1.13-7.07, p = 0.03; HR=3.62, 95%CI 1.43-4.92, p = 0.007, respectively) and for VAF10% (HR = 19.14, 95%CI 4.35-84.26, p 0.001; HR = 17.89, 95%CI 2.21-144.86, p = 0.007, respectively).Ultra-sensitive detection of tumor T790M mutation concerned 8% of EGFR-mutated TKI-naïve NSCLC patients and has a negative prognostic value only for T790M VAF over 1%.